Nicht invas ives Messverfahren, Vorrichtung und deren Verwendung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren (oder eine Methode) zur Gewinnung von Messdaten, die zur Bestimmung der Gesamthämoglobinmenge eines Lungenatmers geeignet sind, bei dem (oder der) eine vorher festgelegte Dosis eines abatembaren Tracers eingestellt und über eine Körperschleimhaut des Lungenatmers diesem nichtinvasiv zugeführt wird, und für das Verfahren verwendbare Vorrichtungen sowie entsprechende Verwendungen sowie Tracer für entsprechende Anwendungen.

Das Blut von Lungenatmern (Landwirbeltiere wie Menschen) besteht aus Blutzellen und Plasma. Der Anteil der Blutzellen am Gesamtblutvolumen wird, da die roten Blutzellen dominieren, auch als Erythrozytenvolumen bezeichnet. Eng mit dieser Größe verbunden ist die Gesamthämoglobinmenge des Organismus, die für den Sauerstofftransport im Körper eine entscheidende Rolle spielt.

In der klinischen Routine werden Aussagen über die Menge an Blut eines

Organismus zumeist anhand der Konzentrationen von Hämoglobin und den Hämatokritwert getroffen. Da dieses jedoch reine Verhältnismaße sind, sind sie ausgesprochen fehleranfällig. So kann z.B. bei akuten Blutungen ein Blutverlust von mehreren Litern auftreten, ohne dass sich Hämoglobinkonzentration oder Hämatokrit ändern.

Kenntnisse über das Blutvolumen können aber bei verschiedenen Aspekten für nichtkurative, aber mindestens genau so oft auch kurative Zwecke Entscheidungen erleichtern, sei es zur Prüfung der Leistungsfähigkeit von Sportlern oder von Personen, zur Ermittlung des allgemeinen Status des Körpers, oder dergleichen. Auch Prophylaxe- und Therapieentscheidungen können vereinfacht werden. Bislang wird das Blutvolumen bzw. die Blutmenge nur äußerst selten bestimmt. Der Grund für die geringe Anzahl an Messungen liegt in den bislang

sehr belastenden, schwer oder für bestimmte Zwecke nicht praktikablen und teueren Messmethoden.

Alle bekannten Messmethoden zur Blutvolumenbestimmung beruhten auf der invasiven Einbringung eines Tracers (was in der vorliegenden Offenbarung vorzugsweise eine Spurensubstanz bedeutet, die durch Messung verfolgt werden kann), in der Regel einem radioaktivem Material (z.B. ⁵¹ Chrom, ¹²⁵ lod, radioaktiv markiertem Eisen) oder einem Färb- oder Fluoreszenzfarbstoff (z.B. Evans Blue), in die Blutbahn, z.B. durch Injektion oder Infusion. Die Konzentration dieses Ma- terials in einer anschließend entnommenen Blutprobe ist, nach vollständiger Verteilung im Blut, umgekehrt proportional zur Höhe des Blutvolumens. Praktisch werden bislang überwiegend radioaktive Methoden angewandt. Die Nachteile liegen, neben der Radioaktivität, die besondere Maßnahmen und teure radioaktive Substanzen erforderlich macht, in der Invasivität: In der Regel wird Blut entnommen, radioaktiv markiert und wieder reinfundiert. Diese Vorgehensweise ist teuer, apparativ und personell aufwändig und zeitintensiv, so dass sie nur in radiologischen Abteilungen eingesetzt wird. Für den Patienten ist sie sehr belastend und birgt nicht unerhebliche Risiken in Folge der radioaktiven Strahlung und bezüglich Infektionen beim Einstich durch die Haut.

Ein alternatives Verfahren verwendet Kohlenmonoxid als Tracer und basiert auf einem sogenannten Kohlenmonoxid-Rückatmungs-Manöver (Schmidt et. al., Eur. J. Appl. Physiol. 95(5-69, 486-95, 2005). Hierzu wird eine genau definierte Menge an Kohlenmonoxid (CO) über einen kurzen Zeitraum eingeatmet, welches sich im Blut vollständig an das Hämoglobin (als CO-Hb = Carboxyhämoglobin) bindet. Die eingesetzte CO-Menge ist äußerst gering (sie entspricht der CO-Menge, die beim Rauchen von ca. 3 Zigaretten aufgenommen wird) und somit gesundheitlich und hinsichtlich des Gasaustausches unbedenklich. In der Regel ist eine zweiminütige Atemprozedur ausreichend, um den Großteil des im Versuch eingebrachte CO im Blut zu binden. Vor der und unmittelbar im Anschluss an die Atemprozedur wird zu genau definierten Zeitpunkten Blut entnommen und der CO-Hb-Gehalt laborchemisch bestimmt. Die Bestimmung der Gesamtkörperhämoglobinmenge erfolgt dann unter Einbeziehung der eingeatmeten CO-Menge und physikalischer Faktoren, wie des Luftdrucks und der Temperatur, über die Messung des Anstiegs

des durch die CO-lnhalation bewirkten CO-Hb-Anteils. Die Teilvolumina des Blutes (Erythrozytenvolumen, Plasmavolumen) und das totale Blutvolumen können anschließend berechnet werden. Der Fehler der Messmethode liegt bei 0,4 bis 2,8 %.

Der große Schwachpunkt der Methode ist die Notwendigkeit der Blutentnahme, die zudem zu genau definierten Zeitpunkten erfolgen muss, um ein valides Ergebnis zu erzielen. Dies erfordert auch den Betrieb eines zuverlässig kalibrierten CO-Hb-Messgerätes.

Bereits 1948 wurde (siehe Acta physiologica Scandinavia, Vol. 16, 211 -231 (1948)) ein Verfahren veröffentlicht, bei dem eine Abschätzung der CO-Hb-Menge im Blut mittels Analyse der CO-Konzentration der „alveolären" Luft nach Einatmen einer Menge CO während 15 Minuten beschrieben. Hier kann jedoch allenfalls aus der anschließenden Gleichgewichtskonzentration, die erst nach längerer Atmung nach der CO-Zufuhr erreicht wird, auf die Menge an CO-Hb im Blut in der Art rückgeschlossen werden, dass eine Aussage über die Gesamtmenge an Hämoglobin im Körper gemacht werden kann. Da bereits zuvor über 22 Minuten das Rückatmungssystem vorbeatmet werden muss, ist die Messmethode sehr zeitaufwändig und hat sich nicht in der Praxis durchgesetzt. Eine atemzugsabhängige Bestimmung der CO-Konzentration erfolgt nicht, es werden nur Proben aus dem Gesamtsystem entnommen.

Bekannt wurden in letzter Zeit auch nicht-invasive Messmethoden mit sogenannten Pulsoximetern. Derartige Vorrichtungen konnten bisher CO-Hb nicht de- tektieren, doch gibt es inzwischen (beispielsweise von der Firma Masimo Corp., Irvine, Kalifornien, USA) solche Geräte, die es erlauben, nicht-invasiv den CO-Hb- Spiegel im Blut zu ermitteln. Dies geschieht durch Verwendung elektromagnetischer Strahlung mehrerer verschiedener Wellenlängen im Bereich des UV-, IR- und/oder sichtbaren Lichts, welche es ermöglichen, eine Reihe von Formen des Hämoglobins (Oxy-, Desoxy-, Carboxy- und Methämoglobin) zu bestimmen und den Blut-Hämoglobin-CO-Sättigungsgrad zu ermitteln.

Aufgabe der Erfindung ist vor diesem Hintergrund, eine Methode und Vorrichtungen zu finden, wie auf einfache Weise Messwerte ermittelt und zur

Ermittlung der Gesamtkörperhämoglobinmenge herangezogen werden können. Dabei sollen ein oder mehrere der folgenden Merkmale verwirklicht werden: ein möglichst geringer apparativer Aufwand, eine möglichst geringe Belastung des zu prüfenden Organismus (beispielsweise durch Vermeidung von Radioaktivität und von wiederholten Blutentnahmen), eine hinreichende Genauigkeit, einfache Durchführbarkeit, auch bei verletzten oder geschwächten Probanden, und/oder weitest- gehend automatische Ermittlung des Gesamtkörperhämoglobins, sowie rasche Durchführbarkeit.

Die Aufgabe wird gelöst durch ein eingangs genanntes Verfahren oder entsprechende Vorrichtungen, die dadurch gekennzeichnet sind bzw. ermöglichen, dass die Aufnahme und/oder (vorzugsweise) Elimination des abatembaren Tracers durch nichtinvasive Messung eines mit der Menge des Tracers im Körper des Lungenatmers korrelierten Parameters zu einer Mehrzahl von Zeitpunkten während eines Atemzuges ermittelt wird und vorzugsweise ein oder mehrere der unten genannten weiteren Verfahrensschritte durchgeführt werden.

Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens kann, aufbauend auf der CO-Rück- atmungsmethode, die Hämoglobinmasse nicht-invasiv, d.h. ohne Blutentnahme, bestimmt werden.

CO bindet 300 mal besser an Hämoglobin (Hb) als Sauerstoff und diffundiert nach Bindung langsam wieder ab. Die Halbwertszeit für die Abdiffusion von Hb für CO beträgt 4 Stunden. Das vom Hb abdiffundierende CO wird über die Lunge abgeatmet. So ist bekannt, dass die endalveoläre CO-Konzentration direkt mit der CO-Hb-Konzentration im Blut korreliert (siehe z.B. Heinemann et al., J. Clin. Chem. Clin. Biochem 22(3): 229-35, 1984; oder Vremann et al., Clin. Chem. 42(1), 50-56, 1996).

In einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung ein nichtinvasives Verfahren zur Gewinnung von für die Ermittlung der Gesamthämoglobinmenge eines Lungenatmers geeigneten Messdaten, bei dem eine vorher festgelegte Dosis eines abatembaren Tracers eingestellt und über eine Körperschleimhaut des Lungenatmers diesem nichtinvasiv zugeführt wird und die Aufnahme und/oder

vorzugsweise die Elimination des abatembaren Tracers durch nichtinvasive Messung eines mit der Menge des Tracers im Körper des Lungenatmers korrelierten Parameters zu einer Mehrzahl von Zeitpunkten ermittelt wird.

Dieses Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung geeigneter rechnergestützter Methoden zur automatischen Bestimmung des Gesamtkörper-Hämoglobins verwendet, um eine Automatisierung zu erreichen.

Erfindungsgemäße Verfahren können der reinen Gewinnung von Messdaten dienen, von reinen Messignalen über beispielsweise mit der Konzentration des Tracers korrelierten Parametern bis hin zur bevorzugten Bestimmung des Gesamtkörper-Hämoglobins (Gesamtkörperhämoglobinmasse), oder anderer Messdaten wie unten definiert. Die Messdaten können in weiteren Schritten für verschiedene Zwecke verwendet werden: beispielsweise zur bloßen Feststellung des allgemeinen körperlichen Status hinsichtlich der Gesamtkörperhämoglobinmasse ohne Heilzwecke oder auch im Rahmen eines Diagnoseverfahrens insbesondere für Heilzwecke, wobei dann insbesondere in einem ersten Verfahrensschritt eine Dosismenge des Tracers (vorzugsweise ohne Gegenwart des Probanden) bereitgestellt wird.

Kenntnisse über die Gesamthämoglobinmasse können bei verschiedenen Aspekten für nicht heilungsbezogene, aber auch kurative (= Heil-)Zwecke (dann handelt es sich um ein Diagnostikverfahren im engeren Sinne) nützlich sein, sei es z.B. zur Prüfung der Leistungsfähigkeit von Sportlern (z.B. im Rahmen einer über- prüfung von deren Trainingszustand) oder von Personen z.B. vor Reisen in

Gebiete mit größeren Höhenlagen oder vor Flugreisen oder zur allgemeinen Ermittlung des Status des Körpers, beispielsweise, um zu ermitteln, ob es möglich ist, dessen Leistungsfähigkeit (auch beim Gesunden) weiter zu erhöhen (erhöhtes Gesamtkörperhämoglobin bedeutet besseren Sauerstofftransport und damit mehr Leistungsfähigkeit), die Eignung für bestimmte Aufgaben oder Situationen oder die Fitness zu überprüfen oder dergleichen. Gegebenenfalls können die gewonnenen Werte auch für diagnostische Zwecke im Sinne eines Diagnoseverfahrens (z.B. für Heilzwecke), auch für Therapieentscheidungen, verwendet werden (z.B. in Dialyse, Onkologie, Intensivmedizin, Notfallversorgung oder dergleichen mehr).

Die Erfindung betrifft daher als besonders hervorzuhebenden Spezialfall auch ein erfindungsgemäßes Verfahren (insbesondere ein solches, bei dem die Dosierung durch Einstellung bzw. Bereitstellung einer geeigneten Tracer-Dosis an einer verwendeten Rückatmungsvorrichtung in Abwesenheit des Probanden vorgenommen werden kann bzw. wird), das weiter Deduktionsphase (insbesondere Beurteilung der gefundenen Gesamtkörperhämoglobinmasse und Entscheidung über ein weiteres mögliches therapeutisches Vorgehen durch geeignete Personen, wie ärzte) beinhaltet.

In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Rückatmungsvorrichtung zur nichtinvasiven Bestimmung der Hämoglobinmasse, welche einen Tracer-Sensor, insbesondere CO-Sensor, mit einem t ₉₀ von 500 ms oder weniger, vorzugsweise von 250 ms oder weniger, insbesondere von 150 ms oder weniger (beispielsweise einen IR-Sensor, ein Massenspektrometer (MS), einen Gaschromatographen (GC) oder eine GC-MS-Kombination (jeweils geeignet zur Analyse der Atemgase), oder ein zur Messung von CO-Hb ausgerüstetes Pulsoximeter (geeignet zur Bestimmung der CO-Hb-Konzentration im Blut), oder zwei oder mehr gleiche oder verschiedene dieser Sensorvorrichtungen) beinhaltet oder als Zubehör umfasst. Diese kann in einem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.

Vorzugsweise ist sie durch entsprechende Programmierung (wie unten exemplarisch dargelegt) und Ausrüstung speziell darauf eingestellt.

Die Erfindung betrifft auch mindestens einen TracerGnsbesondere CO)-Sensor (z.B. als IR-Sensor, als Massenspektrometer (MS), als Gaschromatograph (GC) und/oder als GC-MS-Kombination) (jeweils zur Messung der Tracer- z.B. CO- Konzentration in Atemgas) oder ein Pulsoximeter (insbesondere zur Messung der Hb-Tracer-, z.B. Hb-CO-Konzentration), der/ das mit einer Auswerteeinheit ausgerüstet ist, die zur Bestimmung des Gesamtkörper-Hämoglobins programmiert ist, insbesondere über die Elimination eines in einem oben und unten beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Tracers. Vorzugsweise sind dabei die Schritte und Rechenmethoden der Auswertung wie in den Beispielen implementiert (bei Verwendung von mindeestens einem Pulsoximeter vorzugsweise erst ab der Beschreibung der Messdaten in Fig. 5 und

ohne Berücksichtigung eines Lungenkompartiments, aber optional unter Berücksichtigung anderer Tracer- bzw. CO-Verteilungskompartimente).

Schließlich betrifft die Erfindung auch Kohlenmonoxid zur Anwendung als Tracergas im Rahmen eines nichtinvasiven, insbesondere eines in einem der nachstehenden Ansprüche genannten diagnostischen Verfahrens zur Ermittlung des Gesamtkörperhämoglobingehalts eines Lungenatmers.

Die vor- und nachstehend verwendeten Begriffe haben vorzugsweise die den nachfolgenden Definitionen entsprechenden Bedeutungen, soweit nichts anderes angegeben ist, wobei jeweils einzelne, mehrere oder alle allgemeineren Begriffe durch spezifischere (auch aus dem Beispiel) ersetzt werden können, was bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung ergibt:

Nichtinvasiv bedeutet insbesondere, dass bei einem erfindungsgemäßen Verfahren keine Prozeduren unter Verletzung einer Oberfläche (z.B. Haut, Schleimhaut) eines Lungenatmers mittels medizinischer Instrumente oder Apparate, wie Lanzetten, Kathetern, Infusions- oder Injektionsnadeln oder dergleichen, durchgeführt werden, insbesondere, dass keine Blutentnahme stattfindet. Die bloße Auf- nähme eines Mundstückes oder Einführung eines Tubus in den Atemtrakt ist dabei vorzugsweise nicht ausgeschlossen, wie auch leichter Druck durch Pulsoximeter auf die Haut.

Unter Lungenatmern (nachfolgend auch teilweise als Proband bezeichnet, was für Proband oder Probandin steht) sind insbesondere Vögel, Amphibien, Reptilien oder in erster Linie Säugetiere, vor allem Menschen, zu verstehen.

Unter einer festgelegten Dosis ist eine Menge eines Tracers zu verstehen, die für den Probanden nicht oder nur in tolerierbarem Umfang schädigend wirkt - beispielsweise bei Kohlenmonoxid eine solche Menge, die im Bereich von 0,2 bis 5, vorzugsweise von 0,5 bis 2, insbesondere von 0,7 bis 1 ,0 ml Kohlenmonoxid je kg Körpergewicht des Probanden liegt. Diese Dosis wird vorzugsweise derart bereitgestellt, dass ein versehentliches überdosieren nicht möglich ist, beispielsweise (vorzugsweise vorab) in Form von vorab füllbaren und dann als

Zufuhrreservoir anschließbaren oder bereits angeschlossenen Kammern, vorbefüllten Kartuschen, Beuteln, Flaschen oder Spritzen oder ähnlichen Behältnissen, welche die Zuführung einer eindeutig bestimmten Dosis des Tracers erlauben und z.B. über ein offen- und verschließbares Ventil mit einer Rückatmungs- Vorrichtung verbunden sein können. Vorzugsweise kann, insbesondere sofern das erfindungsgemäße Verfahren im Rahmen eines diagnostischen Verfahrens insbesondere für Heilzwecke stattfindet, die Auswertung der Daten ohne Anwesenheit des Probanden vorgenommen werden. Kenntnis der genauen administrierten Dosis ist für die nachfolgende Messung und Berechnung vonnöten.

Ein abatembarer Tracer ist eine bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 50 ⁰ C gasförmige Spurensubstanz oder ein Vorläufer davon, der einen abatembaren Tracer freisetzt, vorzugsweise ein Gas, insbesondere ein Gas, das mit Hämoglobin eine Komplexbindung eingeht, insbesondere Kohlenmonoxid (CO).

Nichtinvasives Zuführen über eine Körperschleimhaut bedeutet insbesondere Zuführen über eine Schleimhaut des Atem- und/ oder des Magen/Darmtrakts, insbesondere der Lunge, entweder mittels einer Dispersion oder Lösung oder vorzugsweise in Gasform, insbesondere über ein Atemgas (dieser Begriff bein- haltet vor- und nachstehen auch Gemische von Gasen). Vorzugsweise erfolgt das Zuführen mittels einer Rückatmungsvorrichtung, da dann auch eine Korrektur um noch in der Lunge vorhandenes CO aufgrund der steilen Anfangsphase der CO- Abnahme in der Ausatemluft vorgenommen werden kann.

Die nichtinvasive Ermittlung der Elimination des abatembaren Tracers mittels eines mit der Menge des Tracers im Körper des Lungenatmers korrelierten Parameters erfolgt vorzugsweise außerhalb (was die Entnahme von Atemgas aus dem Mund nicht ausschließen soll, z.B. über ein Mundstück oder einen Tubus) und/ oder an der Außenseite des Körpers des Lungenatmers, insbesondere über eine Messung der Konzentrationsverringerung des Tracers (als solchem) im

(vorzugsweise ausgeatmeten, also Aus-) Atemgas (Konzentration des Tracers direkt als Parameter) mittels eines oder mehrerer spezifischer Sensoren (bevorzugte Variante), und/oder durch eine Messung mittels Absorptionsmessung im sichtbaren, UV und/oder IR-Bereich am unversehrten Körper beispielsweise

mittels eines Pulsoximeters, das für die Ermittlung eines mit dem Tracer verknüpften Parameters (beispielsweise die Konzentration des Tracer- Hämoglobinkomplexes) ausgerüstet ist.

„Atemgas" ist vorzugsweise das Atemgas in einem geschlossenen System in Mundnähe, oder alternativ oder zusätzlich das Ausatemgas in Mundnähe des Probanden, wobei in einer möglichen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung das endalveoläre Ausatemgas gemeint sein kann, in einer anderen das Ein- und Ausatemgas in einem geschlossenen System in Mundnähe, wobei die CO-Menge dann vorzugsweise wie unten gezeigt integriert wird, so dass auch ohne Berücksichtigung der Tracerkonzentrationen nur im endalveolären Ausatemgas gute Resultate erzielt werden können, was ein besonderer Vorteil des betreffenden Verfahrens ist.

„Ermittlung der Elimination zu einer Mehrzahl von Zeitpunkten" bedeutet, dass während jedes Atemzugs mindestens 2 Messungen, vorzugsweise drei oder mehr Messungen, insbesondere 6 oder mehr Messungen, vorgenommen werden. Der Vorteil einer solchen Vielzahl von Messungen ist, dass Einzelmessfehler besser herausgemittelt werden können. Vorzugsweise kann dies mittels eines Sensors für den Gehalt an Tracer im Atemgas oder eine Pulsoximeters erreicht werden, der/das eine tgo von 500 ms oder weniger, insbesondere von 250 ms oder weniger, vor allem von 150 ms oder weniger aufweist (tgo ist als die Zeit definiert, die erforderlich ist, um 10 % bis 90 % einer Schrittänderung einer Gaskonzentration zu registrieren). Zeitpunkt bedeutet folglich auch Zeitraum. So sind vorzugsweise 2 oder mehr Messungen pro Sekunde möglich, beispielsweise 4 oder mehr Messungen pro Sekunde. Die maximale Zahl möglicher Messungen ist gegebenenfalls durch die t90-Werte der verwendeten Sensoren oder Messgeräte begrenzt.

„Messdaten" sind direkte Sensorsignale und/oder Pulsoximetersignale oder daraus abgeleitete Messgrößen, wie die Tracerkonzentration, die CO-Hb- Konzentration, die Rate der Tracer-Auswaschung (z.B. δCO-Hb = änderung der Carboxyhämoglobinkonzentration) und/oder die Gesamtkörperhämoglobinmasse.

Die rechnergestützte (mindestens weitgehend automatisierte) Bestimmung der Gesamthämoglobinmenge eines Lungenatmers aus den erhaltenen Daten, die einen Schritt einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung darstellt, und die ebenfalls unter den Begriff „Messdaten" fällt, erfolgt gewünschtenfalls vorteilhaft unter jeweils computergestützter Glättung von Rohdaten, (optional aber bevorzugt; beispielsweise nach einem „Moving-Average"-Verfahren, bei dem z.B. jeweils sequentiell für eine bestimmte Anzahl Messwerte (z.B. 10 oder 20) vor und/oder hinter einem zu glättenden Messwert der Mittelwert gebildet wird), Integration (insbesondere z.B. atemzugsweise Integration, wobei die Atemzugserkennung vorzugsweise mittels der Daten eines Flussmessers (Flow-

Meter) durchgeführt wird), beispielsweise der Tracer-Konzentration, Ermittlung des Zeitverlaufs der Tracerkonzentration (vorzugsweise unter Zuhilfenahme vorheriger Kalibrierung, insbesondere bei Elimination des Tracers) anhand der Integralwerte und Anwendung von im Prinzip bekannten Umrechenvorschriften (beispielsweise lineare Abhängigkeit der CO-Konzentration und der CO-Hb-Sättigung nach Gleichung I unten) zur Ermittlung der Carboxyhämoglobin(CO-Hb)-Sättigung und/oder (vorzugsweise und) Anpassung von Kurvenfunktionen (insbesondere auch zur Ermittlung von Verteilungskompartimenten des Tracers und deren Separierung) und deren Verwendung in Rechenvorschriften zur Bestimmung des Gesamt-CO-Hb (z.B. beinhaltend die Verwendung der unten gezeigten Gleichung

V), beispielsweise mittels den unten in den Beispielen genannten Methoden und Gleichungen.

Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung weisen ein oder mehrere der folgenden Merkmale auf:

Die erfindungsgemäße Rückatmungsvorrichtung beinhaltet vorzugsweise eine Kalibrierfunktion für den CO-Gehalt. Beispielsweise kann das Nullsignal (Umgebungsluft oder spezielles Atemgas ohne CO) und das Signal für ein Gas mit de- finiertem CO-Gehalt (z.B. 50 ppm) ermittelt und die Differenz der resultierenden Messwerte zur Kalibrierung dienen.

Die erfindungsgemäße Rückatmungsvorrichtung weist vorzugsweise Anschlüsse oder Kammern auf, welche erlauben, den zu verwendenden Tracer(insbesondere

CO)-Menge aus Kammern oder Behältern mit klar dosierter Tracermenge, z.B. mit Tracer oder tracerhaltigen Gasgemischen vorbefüllte Einzelkartuschen, vorzubereiten und zu administrieren, was die Sicherheit für die Probanden erhöht.

Bei einem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt zwischen einer Rückatemphase (vorzugsweise ca. 2 Minuten) und einer Auswaschphase (beispielsweise 5 bis 60 min, z.B. ca. 10 Minuten) des abatembaren Tracers vorzugsweise die automatische Umschaltung des Probandenmundstücks zwischen Rückatemreservoir und Raumluft oder O ₂ -Vorrat über ein automatisch umschaltbares Ventil, z.B. ein elektronisches Magnetventil.

In einer möglichen bevorzugten Variante der Erfindung (Verfahren und Rückatmungsvorrichtung) ist das Mundstück mit der Sensoreinheit für den Tracer (insbesondere mit einem CO-Sensor für die CO-Messung), vorzugsweise mit den oben als bevorzugt angegebenen tgo-Werten, von der übrigen Einheit abnehmbar ausgeführt, so dass für den Probanden mehr Bewegungsfreiheit gegeben ist. In diesem Falle kann bei der entsprechenden Rückatmungsvorrichtung auf das oben genannte automatisch umschaltbare Ventil zwischen ü ₂ -Vorrat und Raumluft verzichtet werden.

Vorzugsweise werden die jeweiligen Phasen des Messablaufs z.B. auf einem Display für den Probanden und/oder Bediener der Rückatmungsvorrichung angezeigt, so dass entsprechend eine bevorzugte Rückatmungsvorrichtung gemäß der Erfindung mit einem entsprechenden Auswertemodul (z.B. in Form eines Com- puters) mit Display (z.B. Computermonitor) ausgerüstet ist bzw. im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die erfindungsgemäße Rückatmungsvorrichtung (die dann auch im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird) Sicherungsmechanismen zum Schutz gegen ungünstige Gasverhältnisse (beispielsweise darf die Sauerstoffkonzentration nicht zu niedrig, die Kohlendioxidkonzentration nicht zu hoch ansteigen). Daher ist vorzugsweise vorgesehen, dass bei überschreiten von Schwellenwerten im Notfall auch während der Rückatemphase ein Ventil zur

Raumluft automatisch geöffnet wird.

Bei Verwendung der Atemgaskonzentration des Tracers erfolgt die Messung von dessen Konzentration vorzugsweise (beispielsweise durch Integration mehrerer Messwerte während eines Atemzugs) atemzugsweise („Breath by Breath"). Dies ermöglicht die genaue automatische Analyse der Auswaschkinetik.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die rechnerische (computergestützte) Durchführung einer Integration der ermittelten tracerderi- vierten Messsignale (Sensorsignale) der Auswaschkinetiken und (was insbesondere bei Messung der CO-Konzentration über einen CO-Sensor des ausgeatmeten CO nötig ist) eine rechnerische Trennung des Anteils verschiedener CO bindender Kompartimente, insbesondere von Lungen- und Blutanteil des applizierten CO, vorzugsweise durch Finden angepasster Funktionen (Fitting) und Zerlegung überlagerter Funktionen in Einzelfunktionen. Hierdurch kann eine genaue Verteilung des CO im System errechnet werden. Nur die blutgebundene CO- Menge ist für die Berechnung des Gesamtkörperhämoglobins relevant, die CO- Mengen anderer Kompartimente (wie noch in der Lunge vorhandenes CO oder in anderen Kompartimenten wie Myoglobin gebundenes CO) sind zwar durch Kurvenanpassung der Abatmungskinetik (Fitting) ermittelbar und so entsprechende Korrekturen möglich, können so jedoch herausgerechnet werden, soweit gewünscht oder erforderlich, um genauere Messwerte zu erhalten. Durch dieses Vorgehen erhöhen sich die Exaktheit und die Reproduzierbarkeit des neuen Messverfahrens.

Aufnahme- und Abgabeverlauf können alternativ oder gemeinsam verwendet werden, wobei die Abgabe (= Auswasch)-Kinetik (Elimination) bevorzugt ist.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindungen finden sich in den Ansprüchen, vorzugsweise in den Unteransprüchen, die hier durch Bezugnahme aufgenommen werden, und im nachfolgenden Beispiel.

Das nachfolgende Beispiel dient der Illustration der Erfindung, ohne ihren Umfang einzuschränken (wobei Einzelmerkmale oder spezifischere Definitionen aus den

Beispielen auch zur genaueren Definition von allgemeineren Erfindungsgegenständen, einzeln oder zu mehreren, herangezogen werden können, was zu bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung führt):

Es zeigt:

Fig. 1 : Schematische Darstellung (im Querschnitt) einer erfindungsgemäß anwendbaren und erfindungsgemäßen Rückatmungsvorrichtung. Der Pfeil deutet die Richtung des Luftstroms bei Einatmen eines Probanden an. Fig. 2: Graphische Darstellung (Ausschnitt) des CO-Signals am Mund in Abhängigkeit von der Zeit in der Auswaschphase (Eliminationsphase des CO bei offenem System). Auf der Abszisse (x-Achse) ist die Zeit (min), auf der Ordinate (y-Achse) das CO-Signal (V) angegeben.

Fig. 3: Graphische Darstellung (Ausschnitt) des CO-Signals in Abhängigkeit von der Zeit in der Auswaschphase mit Kurve für atemzugsweise integriertes CO- Signal. Werte auf Abszisse und Ordinate wie in Fig. 2.

Fig. 4: Graphische Darstellung der aus integrierten CO-Signalen (wie in Fig. 3 gezeigt) mit Hilfe einer Kalibrierung ermittelten CO-Konzentrationen in Abhängigkeit von der Zeit. Zeiträume sind als Balken dargestellt. Jeder Punkt entspricht einem Atemzug. X-Achse Zeit (min), y-Achse CO-Konzentration im Atemgas (ppm).

Fig. 5: Graphische Darstellung der aus den CO-Konzentrationen in Fig. 4 ermittelten CO-Hämoglobin (CO-Hb)-Sättigung (% des Hb ₁ die als CO-Hb vorliegen) über der Zeit. x-Achse Zeit (min), y-Achse CO-Hb-Sättigung in %. Fig. 6: Graphische Darstellung der Anpassung (Fitting) an abfallende Exponentialfunktionen für die CO-Elimination aus den zwei Hauptkompartimenten

Blut und Lunge, sowie des Referenz(Null)-wertes für CO-Hb vor Beginn der CO- Applikation (gemessen über die CO-Konzentration in der Atemluft vor CO- Administration) und der (auch durch Addition der abgeleiteten Komponenten resultierenden) Ausgangskurve in Abhängigkeit von der Zeit. X-Achse = Zeit (min), y-Achse = CO-Hb-Sättigung in %.

Fig. 7: Schematische Darstellung einer weiteren Rückatmungsvorichtung gemäß der Erfindung mit fester oder abnehmbarer Einheit aus Mundstück und Messsensoren (wenn diese Einheit abnehmbar ist, kann die Rückatmungsvorrichtung auch ohne das gezeigte Ventil 10 ausgeführt sein, wobei die

Ausschnitte A und B den Weg der Luft bei öffnung des Weges zur Raumluft (A) oder zum Rückatemreservoir (B) zeigen).

Fig. 1 zeigt eine exemplarische Rückatmungsvorrichtung 1 zur nichtinvasiven Ermittlung der Hämoglobinmasse. An ein Mundstück 2 schließt sich ein Bereich mit Messsensoren und/oder -geraten 3 (insbesondere einem CO-Sensor und einem Durchflussmesser, auch weitere Sensoren oder Messgeräte wie Sauerstoffoder Cθ ₂ -Sensoren oder Messgeräte sind hier möglich) an, gefolgt von einer CO ₂ - Absorptionskammer 4. Ein Aufsatz 5 ermöglicht die Verbindung zu einem CO- Applikator (beispielsweise einer Kartusche oder einer Spritze mit definierter CO-

Menge). Die CO-Zufuhr wird über ein Ventil 6 geregelt, das zur CO-Zufuhr geöffnet wird, während ein weiteres Ventil 7 die Verbindung zu einem Rückatemreservoir 8, beispielsweise in Form eines sogenannten Douglassacks, der beispielsweise ein Innenvolumen von 3 I haben kann, ermöglicht. Die Ventile 6 und 7 können beispielsweise gekoppelt ausgeführt sein, so dass Ventil 7 zeitversetzt nach Ventil 6 geöffnet werden kann, beispielsweise als gekoppeltes, automatisiertes Unterdruckventilsystem 9 mit Durchfluss/Volumenmesser. Ein weiteres Ventil 10 kann die Zufuhr von Frischluft oder Sauerstoff ermöglichen. Die Daten der Messsensoren und/oder -gerate im Bereich 3 und die Steuerung der Ventile können über ein (auch mehrkomponentig ausführbares) Auswertemodul 11 (das auch eine Steuerung beispielsweise der CO-Dosierung, der Ventile und anderer relevanter Komponenten der Rückatmungsvorrichtung 1 beinhalten kann und z.B. als anschließbarer Computer ausgeführt sein kann und vorzugsweise die erforderlichen Programme, insbesondere für die Durchführung der nachfolgenden Rechenvorschriften (z.B. die Formeln und Algorithmen, wie unten angegeben), beinhaltet) gesammelt und ausgewertet bzw. vorgenommen werden.

Die in Fig. 7 gezeigte alternative Ausführungsform zeigt eine Variante, bei der anstelle des Douglassackes als Rückatemreservoir 8 ein (hier ziehharmonikaähnlich aufweitbarer) Balg vorgesehen ist, was eine einfachere Bestimmung des Volumens (beispielsweise durch Messen der Höhe des Balges oder eine parallele kalibrierte Anzeige) im Rückatemreservoir ermöglicht und so eine einfachere Korrektur um nicht eingeatmetes CO in der Rückatemvorichtung ermöglicht. In einer möglichen Ausführungsform kann hier das Ventil 10

weggelassen werden, nämlich, wenn ein Trennbereich 24 (z.B. als auf oder in den übrigen Bereich aufsteckbares Ende des Verbindungsstückes mit dem Mundstück 2) vorgesehen ist - dann kann nach Einatmen des CO das Mundstück mit den Messsensoren und -geraten 3 von der übrigen Rückatemvorrichtung getrennt 5 werden und die CO-Abatmung ohne diese übrigen Komponenten durchgeführt werden, was hohe Beweglichkeit für einen Probanden ermöglichen kann. In einer anderen Ausführungsform kann auch der Trennbereich 24 vorgesehen sein und dennoch ein Ventil 10, oder der Trennbereich 24 kann ganz weggelassen werden und dann ein Ventil 10 vorgesehen sein, um zwischen Raumluft und Luft in der o übrigen Rückatmungsvorrichtung umzuschalten. Ein Computer 23 (entsprechend dem Auswertemodul 11 in Fig. 1) ermöglicht das Sammeln und Auswerten der Daten.

Ansonsten gelten für die in Fig. 7 gezeigte Vorrichtung die vor- und nachstehend 5 zu Fig. 1 gemachten Beschreibungen.

Als CO-Sensor wird ein solcher mit einer tgo von 500 ms oder weniger, beispielsweise von 250 oder vorzugsweise von 125 ms, verwendet bzw. ist in der Vorrichtung vorgesehen, um die Gewinnung einer Vielzahl von Messwerten zu 0 ermöglichen, beispielsweise vorteilhaft ein entsprechend ausgerüsteter IR-Sensor. Dieser kann beispielsweise so ausgestattet sein, dass ein Aliquot des durch die Vorrichtung strömenden Gases abgezweigt und dem eigentlichen Sensor zugeführt wird.

5 Im Verfahren kann zunächst kann eine 2-Punkt-Kalibrierung des CO-Sensors mit

Standardgas (z.B. 50 ppm CO) und gegen den Leerwert (Raumluft oder CO-freies Standardgas (0 ppm) durchgeführt werden (auch ohne Probanden), wie im vorliegenden Beispiel.

0 Ebenfalls ohne Probanden kann (und wird im vorliegenden Beispiel), basierend auf Kenntnis von dessen Körpergewicht, die Rückatmungsvorrichtung 1 zur Dosierung einer bestimmten Menge an CO eingerichtet werden, beispielsweise durch Anbringung einer Kartusche, Flasche, Spritze, eines Beutels, einer Kammer oder eines sonstigen eine geeignete vorbestimmte Menge an CO beinhaltenden

Behälters, Zupumpen einer solchen Menge oder dergleichen. Geeignete Mengen CO liegen bei 0,7 bis 1 ,0 ml pro Kilogramm Körpergewicht des Probanden. Die Rückatmungsvorrichtung wird mit einem geeigneten Atemgas gefüllt, wie beispielsweise reinem Sauerstoff. Auch diese Befüllung kann noch ohne Gegenwart des Probanden erfolgen.

Anschließend wird ein Proband über das Mundstück 2 (alternativ wäre z.B. ein Tubus möglich) angeschlossen (wenn er nicht bereits bei den vorhergehenden Schritten angeschlossen ist).

In einem ersten Schritt atmet der Proband durch den Bereich mit Messsensoren und/oder -geraten 3 bei geöffnetem Ventil 10 (oder, falls ein Trennbereich 24 vorliegt, bei an die übrige Rückatemvorrichtung angeschlossener Einheit aus Mundstück 2 und Messensoren und -geraten 3 und (falls vorhanden) geöffnetem Ventil 10) beispielsweise 10 Atemzüge ruhig ein und aus. Dabei können folgende

Größen als Referenzen erhoben werden:

Durchfluss (Flow) in l/s fraktionale CO ₂ -Konzentration (%) (optional) fraktionale O ₂ -Konzentration (%) (optional) fraktionale CO-Konzentration (ppm)

In einem nächsten Schritt wird über die Rückatmungsvorrichtung 1 , die beispielsweise zuvor mit reinem Sauerstoff oder Luft gefüllt ist, die vorher eingestellte kör- pergewichtsadaptierte Menge an CO über z.B. ca. 2 Minuten im geschlossenen

Zustand des Systems (Ventil 10, falls vorhanden, geschlossen) rückgeatmet. Wegen seiner hohen Affinität zu Hämoglobin wird das CO während dieser Phase in hohem Umfang vom Hämoglobin gebunden. Ein weiterer wesentlicher Anteil des CO-Bolus, der auf diese Weise nicht ans Hb gebunden werden konnte, befindet sich im Abschluss der Rückatmungsphase im Kompartiment Lunge.

Nach Ende der z.B. ca. 2-minütigen Rückatmungsphase mit geschlossenem System erfolgt in der sich anschließenden Auswaschphase die kontinuierliche Registrierung der Atemzüge über z.B. 10 Minuten analog zur Messung vor der

Applikation des Kohlenmonoxids bei offenem Ventil 10 und/oder bei unter Nutzung eines ggf. vorhandenen Trennbereichs 24 abgenommener Einheit aus Mundstück 2 und Messensoren und -geraten 3. Die nötigen (CO-Konzentration, Durchfluss) und ggf. optionalen Daten werden erhoben (beispielsweise kann, sofern nur die endalveoläre Konzentration des CO gemessen werden soll, dies durch parallele Ermittlung der CO ₂ -Konzentration (beispielsweise mittels Gas-Chromatographie), die ebenfalls im endalveolären Gas am höchsten ist, bestimmt und mit den zeitlich entsprechenden Messwerten für die CO-Konzentration korreliert werden). Im nachfolgend weiter beschriebenen Beispiel wird nicht nur die endalveoläre, sondern die CO-Konzentration jeweils während des gesamten Atemzuges genutzt.

Es werden in der Auswaschphase Rohdaten (Signale) 12 erhalten (Fig. 2), die wie hier gezeigt vorteilhaft computergestützt durch ein sogenanntes „Moving-Ave- rage"-Verfahren geglättet werden können (beispielsweise, indem jeweils ein Datenfenster von jeweils 20 Werten auf das Messsignal (nachfolgend auch als V bezeichnet) des Sensors appliziert wird). Aus dem resultierenden geglätteten (oder auch ungeglätteten) Kurvenverlauf 13 bzw. den entsprechenden Zahlenwerten kann die CO-Konzentration nun automatisch computergestützt atemzugsweise ermittelt werden (Fig. 3). Die CO-Signale (V) werden hier (Fig. 3) im Gerät selbst atemzugsweise („Breath-by-Breath") computergestützt integriert.

Kurve 14 entspricht dem unkalibrierten, atemzugsweise integrierten CO-Signal . Die Atemzugserkennung fußt beispielsweise auf der Analyse des hier nicht dargestellten Signals für den Atemgasfluss (Flow, l/s).

Aus dem integrierten Signal und der Anwendung der Kalibrierung (Nullpunkt, 50 ppm) werden die Werte für den atemzugsweisen Verlauf der expiratorischen CO- Konzentration [CO] computergestützt ermittelt (Fig. 4). Hier entspricht jeder dargestellte Datenpunkt einem Atemzug im Zeitverlauf (Zeit(min)). Dargestellt sind einige Referenzwerte aus einem Zeitraum 15 vor dem Zeitraum des Rückatem- manövers 16 und Messdaten im Zeitraum 17 nach dem Ende der Rückatemphase. Im hier gezeigten Versuch erfolgt keine Atemgasanalyse während der Phase der Rückatmung, doch kann eine solche auch in diesem Zeitintervall durchgeführt werden (um beispielsweise anstelle der oder ergänzend zur Elimina- tions(=Auswasch)phase die Aufnahmephase zu beobachten, was insbesondere

bei Verwendung von Pulsoximetern anstelle oder ergänzend zu dem CO-Sensor in 3 möglich ist).

Mittels der so ermittelten Werte, und da zwischen der CO-Konzentration [CO] in der Atemluft (vorzugsweise Ausatemluft) und der CO-Hb-Sättigung ein linearer Zusammenhang besteht, wird computergestützt aus den CO-Konzentrationen die CO-Hb-Sättigung in % anhand einer geeigneten Formel berechnet, z.B. mittels Gleichung I (aus Vreman et al., Clin. Chem. 42(1), 50-56 (1996)):

CO-Hb (%) = 0,25 x [CO] Ausatemluft (ppm) - 0,01 (I)

[CO] = Volumen-Konzentration an CO

Anhand dieser Werte (oder alternativ unter Verwendung eines Pulsoximeters direkt) kann die CO-Hb-Sättigung graphisch (oder rechnerisch) dargestellt werden

(Hg. 5).

Die Auswaschung des CO aus dem Organismus nach der Rückatemphase bei Messung des CO im Atemgas erfolgt zur Hauptsache aus zwei Kompartimenten:

1 ) „Schnelleres" Kompartiment: Das nach der Rückatemphase in der Lunge verbliebene CO. Bei einer Atemzugstiefe von beispielsweise ca. 300 ml pro Atemzug ist davon auszugehen, dass ein durchschnittlicher Proband mit z.B. 5 Litern intrathorakalem Gasvolumen (ITGV) dieses nach etwa 15 Atemzügen (ca. 1 -2 Minuten) zum größten Teil umgewälzt hat. Dieser Austausch erfolgt um so schneller, da der Proband nach der Rückatmungsphase hyperventiliert.

2) „Langsameres" Kompartiment: Das nach der Rückatemphase ans Blut gebundene CO.

Die Auswaschung aus den beiden Kompartimenten wird computergestützt aus den Werten für die CO-Hb-Konzentrations/Zeit-Abhängigkeit über abfallende Exponentialfunktionen abgebildet bzw. automatisch rechnerisch analysiert („gefittet"). Fig. 6 verdeutlicht die nichtlineare Modellierung der Auswaschung der

beiden Kompartimente nach der allgemeinen Gleichung II, erhalten hier unter Verwendung z.B. des Levenberg-Marquardt-Algorithmus (andere Anpassungs- algorithmen wären ebenfalls verwendbar, wie z.B. der Gauss-Newton-Algorithmus oder die Methode des steilsten Abstiegs („Method of Gradient Descent")):

CO-Hb (%) = Asiut ^' e ^{"λBlut ■ ι} + A _Lungθ ^■ e ^{"ALunge ι} + s (II)

Hierbei ist t der Zeitpunkt nach Abschluss der Rückatemphase und s der Referenzwert für den Anteil CO-Hb (%) am Gesamt-Hb vor Beginn der CO- Verabreichung. A und λ sind die jeweiligen Makroparameter der Auswaschfunktionen für Blut und Lunge.

In Fig. 6 kann eindeutig zwischen den beiden Hauptkompartimenten der CO- Verteilung in der Rückatemphase (Blutkompartiment, gefittete Kurve 18, Lungenkompartiment: gefittete Kurve 19) unterschieden werden, die Gerade 20 steht für den Referenzwert für CO-Hb (%) vor Beginn der CO-Applikation. Eine allgemeingültig Referenz für die Berechnung der Hb-Masse stellt dabei die Größe A _B iut 21 dar.

Möglich ist alternativ auch, das Fitting und die Zerlegung in eine Lungen- und

Blutkomponente bereits auf der Ebene der integrierten CO-Signale oder der CO- Konzentrationen vorzunehmen und nur die Messdaten für die abgeleitete Funktion für die Blutwerte direkt zur Ermittlung des (linear abhängigen) CO-Hb zu verwenden.

Die so erhaltenen Werte erlauben eine Berechnung der Hämoglobinmasse: Anhand des durch die Messdaten feststellbaren Anstiegs der CO-Hb-Sättigung während der Rückatemphase zu einem optimierten Zeitpunkt wird aus der verabreichten CO-Menge die Hämoglobinmasse beispielsweise nach Gleichung III ermittelt (Schmidt et al., Eur. J. Physiol. 95(5-6): 486-95, 2005 und Bürge et al., J.

Appl. Physiol. 79_: 623-631 , 1995).

Hb-Masse (g) = K ^■ D _co ' 100 ^• (δHbCO% ^■ 1 ,39) ^"1 (III)

Barometrischer Druck (mm Hg) ^• 273 ⁰ K)

Hierbei ist K =

(760 mmHg ^• Umgebungstemperatur (°C) + 273)

Dco ist die applizierte CO-Dosis, δHbCO% ist der Anstieg von HbCO (%) (Anstieg in absoluten %) durch die Rückatemphase und 1 ,39 entspricht der Hüfner-Zahl (Maß, wie viel ml Sauerstoff oder Kohlenmonoxid ein g Hb binden kann).

Aufgrund einer dynamischen änderung ist für die Qualität der Hb-Masse- Berechnung die Auswahl des Fensters für δHbCO% relevant. Idealerweise sollte hierfür der Moment maximaler Bindung und Verteilung der in der Rückatemphase eingeatmeten CO-Menge verwendet werden. Dieser Zeitpunkt variiert jedoch aufgrund individueller CO-Kinetiken von Proband zu Proband. Das gezeigte Verfahren zur exakten numerischen Erfassung der dynamischen änderung eignet sich daher u.a. auch für die Optimierung dieses Wertes.

Andererseits kann als Standard und zur Automatisierung des Systems auch der Zeitpunkt 0 (null) als Moment der maximalen HB-CO-Sättigung verwendet werden. Rechnerisch ergibt sich dieser Wert aus der gezeigten nichtlinearen Modellierung nach Umformung aus dem Auswasch-Term für Blut aus der Gleichung II:

,(-λ 0)

Hb-CO (%)zeιtpunkt Null = AsIUt = Aßlut (IV)

Des Weiteren kann D _C o anhand des gezeigten Modells mit der über das Lungenkompartiment „verlorenen" CO-Menge nach Gleichung V korrigiert werden:

(V)

COsystem ist dabei die verbliebene Menge an CO im Rückatemsystem am Ende des Versuchs - dieser Wert wird über die gemessene CO-Konzentration und das (bekannte und bei Verwendung z.B. eines Balges als Rückatemreservoir 8 in wie in Fig. 7 gezeigt sehr leicht bestimmbare) Volumen des Systems bestimmt. Beispielsweise kann hierzu mittels einer in Fig. 1 dargestellten, beispielsweise nur

zur Messung offenbaren Leitung 22 ein aliquoter Teil des Gases im Rückatemsystem zu den Messsensoren oder -geraten 3 geleitet und dort die CO- Konzentration bestimmt werden. Andere Anordnungen (auch separate Sensoren für die CO-Konzentration in der Rückatemvorrichtung) können alternativ verwendet werden bzw. vorgesehen sein.

Aus dem oben dargestellten Beispiel (Fig. 6) kann die Gesamtkörperhämoglobinmasse exemplarisch berechnet werden: Die relevante CO-Dosis ergibt sich aus Gleichung V mit A _Lung e = 14,916, λ _Lu nge= 3,395, A _B iut= 6,412, λ _B iut = 0,0362:

Dco(ml) = 87,7 = (92,9 - 3,32) ^• (1 - 0,02099) (VI)

K errechnet sich nach C. Bürge et al., J. Appl. Physiol. 79(2), 623-631 , 1995) bei einer Temperatur von 26,8 °C und einem barometrischen Druck von 735,5 mm Hg als:

K = 0,88108 (VII)

Nach Einsetzen in Gleichung III erhält man das Ergebnis für die Hb-Masse über Gleichung VIII:

Hb-Masse (g) = 866,9 g = (0,88108-87,7-100)/A _B iut- 1 ,39 (VIII)

Entsprechende Rechenschritte sind über geeignete Computersoftware in der Auswerteeinheit 11 oder dem Computer 24 (Auswerteeinheit und Computer werden in der vorliegenden Anmeldung synonym verwendet) rechnerimplementiert, so dass das Gesamtkörperhämoglobin automatisch ermittelt werden kann.

Alternativ oder auch ergänzend zur Messung der ausgeatmeten CO- Konzentrationen kann die Bestimmung der Abnahme der CO-Hb-Konzentration auch durch andere nichtinvasive Verfahren, beispielsweise mittels eines PuIs- Oximeters, das auch für die Messung von CO-Hb ausgerüstet ist, durchgeführt werden.

Diese Messwerte können beispielsweise zur Feststellung des allgemeinen Körperstatus oder auch für diagnostische Zwecke für Heilzwecke verwendet werden.

Die sich an die Ansprüche anschließende Zusammenfassung wird hier durch Bezugnahme aufgenommen zum Zwecke der weiteren Darlegung der Erfindung.

/ Ansprüche