SECTOR DE LA TÉCNICA Materiales para su aplicación en el sector Médico-farmacéutico. Material de poliuretano biodegradable no-tóxico para liberación controlada de fármacos y para ingeniería de tejidos que contiene en su cadena principal al menos un resto de aminoácido.

ESTADO DE LA TÉCNICA Los polímeros biodegradables se están volviendo cada vez más importantes para varias aplicaciones biomédicas, como Ia ingeniería de tejidos, en Ia cual Ia tendencia actual es desarrollar matrices que promuevan angiogénesis y soportar las células del tejido que intenta reemplazar, pero de los polímeros disponibles comercialmente hay muy pocos que tengan propiedades elastoméricas. Los polímeros que se degradan de forma intencionada pueden evitar diversos problemas y respuestas fisiológicas negativas: encapsulación fibrosa, necesidad de una segunda intervención quirúrgica para Ia extracción del implante, etc.. Por ello se ha investigado mucho sobre ellos, pero Ia mayoría de los disponibles comercialmente son esencialmente materiales rígidos, como por ejemplo el poliglicólico, primer polímero sintético absorbible que apareció a principio de los años 70, Io que hace deseable, al menos en Io que respecta a Ia ingeniería de tejidos, Ia existencia de materiales con una amplia variedad de propiedades físicas que permitan su integración con los varios tejidos encontrados en el cuerpo. Estos polímeros degradables, con un diseño y una elección de monómeros convenientes en Ia síntesis, pueden tener una hidrofilicidad/hidrofobicidad, y consecuentemente una degradabilidad, controlada o ajustada [Yen, M.-S.; Kuo, S.-C J. Appl. Polym. Sci., 65, 883-892, 1997; Cohn, D.; Stern, T.; González, M. F.; Epstein, J. J. Biomed. Mater. Res., 59(2), 273-281 , 2002; Li, S.; Garreau, H.; Vert, M.; Petrova, T.; Manolova, N.; Rashkov, I.. J. Appl. Polym. Sci., 68, 989-998, 1998; Petrova, Ts.; Manolova, N.; Rashkov, I.; Li, S.; Vert, M.. Polym. Int., 45, 419^26, 1998; Li, S.M.; Chen, X.H.; Gross, R.A.; McCarthy, S.P.. J. Mater. Sci.: Mater. Meo1., 11 , 227-233, 2000; Goma, K.; Gogolewski, S.. Polym. Degrad. Stab., 79, 465-474, 2003; Bohlmann, G. M.; Yoshida, Y.. CEH Marketing Research Report, CEH-SRI International, 2000; Saad, B.; Neuenschwander, P.; Uhlschmid, G. K.; Suter, U.W.. Int. J. Biol. Macromol., 25, 293-301 , 1999], siendo muy común el par polióxido de etileno/policaprolactona [Yen, M. -S.; Kuo, S. -C. J. Appl. Polym. Sci., 65, 883-892, 1997; Cohn, D.; Stern, T.; González, M. F.; Epstein, J. J. Biomed. Mater. Res., 59(2), 273-281 , 2002 ; Li, S.; Garreau, H.; Vert, M.; Petrova, T.; Manolova, N.; Rashkov, I.. J. Appl. Polym. Sci., 68, 989-998, 1998; Petrova, Ts.; Manolova, N.; Rashkov, I.; Li, S.; Vert, M.. Polym. Int., 45, 419- 426, 1998; Li, S.M.; Chen, X.H.; Gross, R.A.; McCarthy, S.P.. J. Mater. Sci.: Mater. Med., 11 , 227-233, 2000; Goma, K.; Gogolewski, S.. Polym. Degrad. Stab., 79, 465-474, 2003]. Los poliuretanos (entendido de forma amplia como poliuretanos, poliuretanoureas y poliureas) son una familia de polímeros ampliamente usados en medicina, pero principalmente como materiales bioestables, y en muy pocos casos como materiales biodegradables (Artelon™, relacionado con referencia [Flodin, P. Patente US 6,220,441 B1 (Artimplant, Suecia), 2001]. Aunque en Ia literatura científico-técnica también sea abrumador el porcentaje de publicaciones dedicadas a poliuretanos bioestables, desde hace unos años han aparecido distintas publicaciones y patentes de poliuretanos biodegradables dirigidos a aplicaciones médicas [Flodin, P.. Patente US 6,220,441 B1 (Artimplant, Suecia), 2001 ; Ganta, S.R.; Piesco, N. P.; Lomg, P.; Gassner, R.; Motta, L.F.; Papworth, G. D.; Stolz, D.B.; Watkins, S.C.; Agarwal, S.. J. Biomed. Mater. Res., 64A, 242-248, 2003; Goma, K.; Gogolewski, S.. "Synthetic bioabsorbable polymers for implants, ASTM STP 1396", CM. Agrawal, J. E. Parr, and ST. Lin Eds., ASTM, West Conshohocken, PA. Páginas 39-57, 2000; Skarja, G.A.; Woodhouse, K.A.. J. Biomater. Sci. Polymer Edn., 9(3), 271 -295, 1998; Goma, K.; Gogolewski, S.. Polym. Degrad. Stab., 79, 465-474, 2003; Müller, M.; Henschler, D.; Sabbioni, G.. HeIv. Chim. Acta, 81 , 1254-1263, 1998; Fontaine, L.; M nard, L; Cayuela, O.; Brosse, J.-C; Sennyey, G.; Senet, J.-P.. Macromol. Symp., 122, 287-290, 1997; Chen, H.; Jiang, X.; He, L.; Zhang, T.; Xu, M.; Yu, X.. J. Appl. Polym. ScL, 84, 2474-2480, 2002 ; Kartvelishvili, T.; Kvintradze, A.; Katsarava, R.. Macromol. Chem. Phys., 197, 249-257, 1996; Kartvelishvili, T.; Tsitlanadze, G.; Edilashvili, L.; Japaridze, N.; Katsarava, R.. Macromol. Chem. Phys., 198, 1921 -1932, 1997; Shi, F.Y.; Wang, L.F.; Tashev, E.; Leong, K.W.. "Polymeric Drugs and Drug Delivery Systems", R.L. Dunn and R.M. Ottenbrite Eds., ACS Symposium Series 469, ACS Washington DC. Capítulo 14. 1991 ; Chauvel-Lebret, DJ. ; Auroy, P.; Bonnaure-Mallet, M.. "Polymeric Biomaterials. Second Edition", S. Dumitriu Ed., Marcel Dekker, Inc. Capítulo 13. 2001]. Entre los poliuretanos biodegradables descritos se encuentran tanto materiales rígidos como materiales elastoméricos. Varios de los reactivos comúnmente usados en Ia elaboración de poliuretanos dan lugar a productos tóxicos en su degradación, Io que excluye su empleo en Ia síntesis de estos poliuretanos. Entre estos se puede citar al toluendiisocianato y sus derivados, el metilendiisocianato y sus derivados, el diisocianato de isoforona y sus derivados, las aminas correspondientes a todos estos isocianatos, y Ia 3,3'-dicloro-4,4'-difenilamino- metano (MOCA o MBOCA). Si se efectúa una adecuada elección de los reactivos, los productos de degradación a los que da lugar el polímero son no- tóxicos [Chauvel-Lebret, DJ. ; Auroy, P.; Bonnaure-Mallet, M.. "Polymeric Biomaterials. Second Edition", S. Dumitriu Ed., Marcel Dekker, Inc.. Capítulo 13. 2001 ; Woodhouse, K.A.; Skarje, G.A.. Patente US 6,221 ,997 B1 , 2001 ; Skarja, G.A.; Woodhouse, K.A.. J. Appl. Polym. ScL, 75, 1522-1534, 2000; Zhang, J.-Y., Beckman, EJ., Hu, J., Yang, G.-G., Agarwal, S., Hollinger, J. O. Tissue Engineering, 8(5), 771-785, 2002; Storey, R.F., Wiggins, J.S., Puckett, A.D. J. Polym. ScL, Polym. Chem., 32, 2345-2363, 1994; Bruin, P., Veenstra, GJ., Nijenhuis, AJ., Pennings, AJ. Makromol. Chem., Rapid Commun., 9, 589- 594, 1988; de Groot, J. H.. Dissertation, U. Groningen, Netherlands. 1995; Zhang, J.Y.; Beckman, EJ., Piesco, N. P., Agarwal, S. Biomaterials, 21 , 1247- 1258, 2000; Kiyotsukuri, T.; Nagata, M.; Kitazawa, T.; Tsutsumi, N. Eur. Polym. J., 28(2), 183-186, 1992; Hettrich, W., Becker, R. Polymer, 38(10), 2437-2445, 1997; Yamanaka, C, Hashimoto, K. J. Polym. ScL, Polym. Chem., 40, 4158- 4166, 2002; Storey, R.F., Wiggins, J.S., Mauritz, K.A., Puckett, A.D. Polym. Compos. 14, 17, 1993]. Entre los posibles reactivos a seleccionar para Ia constitución de polímeros biodegradables están los aminoácidos (o derivados de éstos), Ia mayoría de los cuales forman las proteínas, y que no son por tanto tóxicos. Los aminoácidos se han empleado desde hace tiempo en Ia formación de multitud de polímeros sintéticos [Kemnitzer, J.; Kohn, J.. "Handbook of biodegradable polymers", AJ. Domb, J. Kost, D. M. Wiseman, Eds., Harwood Academic Publishers. Capítulo 13, p.251-272. 1997; Domb, AJ.. Biomaterials, 11 , 686, 1990], entre ellos poliuretanos [Flodin, P.. Patente US 6,220,441 B1 (Artimplant, Suecia), 2001 ; Skarja, G.A.; Woodhouse, K.A.. J. Biomater. Sci. Polymer Edn., 9(3), 271-295, 1998; Goma, K.; Gogolewski, S.. Polym. Degrad. Stab., 79, 465-474, 2003; Fontaine, L.; M nard, L.; Cayuela, O.; Brosse, J.-C; Sennyey, G.; Senet, J.-P.. Macromol. Symp., 122, 287-290, 1997; Chen, H.; Jiang, X.; He, L.; Zhang, T.; Xu, M.; Yu, X.. J. Appl. Polym. Sci., 84, 2474-2480, 2002; Kartvelishvili, T.; Kvintradze, A.; Katsarava, R.. Macromol. Chem. Phys., 197, 249-257, 1996; Kartvelishvili, T.; Tsitlanadze, G.; Edilashvili, L.; Japaridze, N.; Katsarava, R.. Macromol. Chem. Phys., 198, 1921 -1932, 1997; Shi, F.Y.; Wang, L.F.; Tashev, E.; Leong, K.W.. "Polymeric Drugs and Drug Delivery Systems", R.L. Dunn and R.M. Ottenbrite Eds., ACS Symposium Series 469, ACS Washington DC. Capítulo 14. 1991 ; Chauvel-Lebret, DJ.; Auroy, P.; Bonnaure-Mallet, M.. "Polymeric Biomaterials. Second Edition", S. Dumitriu Ed., Marcel Dekker, Inc.. Capítulo 13. 2001 ; Woodhouse, K.A.; Skarje, G.A.. Patente US 6,221 ,997 B1 , 2001 ; Skarja, G.A.; Woodhouse, K.A.. J. Appl. Polym. Sci., 75, 1522-1534, 2000; Zhang, J.-Y.; Beckman, EJ.; Hu, J.; Yang, G.-G.; Agarwal, S.; Hollinger, J.O.. Tissue Engineering, 8(5), 771 -785, 2002; Storey, R.F.; Wiggins, J.S.; Puckett, A.D.. J. Polym. Sci., Polym. Chem., 32, 2345-2363, 1994; Bruin, P.; Veenstra, GJ.; Nijenhuis, AJ.; Pennings, AJ.. Makromol. Chem., Rapid Commun., 9, 589-594, 1988; de Groot, J. H.. Dissertation, U. Groningen, Netherlands. 1995; Zhang, J.Y.; Beckman, EJ.; Piesco, N. P.; Agarwal, S.. Biomaterials, 21 , 1247-1258, 2000; Kiyotsukuri, T.; Nagata, M.; Kitazawa, T.; Tsutsumi, N.. Eur. Polym. J., 28(2), 183-186, 1992; Hettrich, W.; Becker, R.. Polymer, 38(10), 2437-2445, 1997; Storey, R.F.; Wiggins, J.S.; Mauritz, K.A.; Puckett, A.D.. Polym. Compos., 14, 17, 1993]. La entrada de los restos de aminoácido en Ia cadena principal ha sido sobre todo como diisocianato, especialmente de lisina [Fontaine, L.; M nard, L.; Cayuela, O.; Brosse, J.-C; Sennyey, G.; Senet, J.-P.. Macromol. Symp., 122, 287-290, 1997; Kartvelishvili, T.; Kvintradze, A.; Katsarava, R.. Macromol. Chem. Phys., 197, 249-257, 1996; Kartvelishvili, T.; Tsitlanadze, G.; Edilashvili, L.; Japaridze, N.; Katsarava, R.. Macromol. Chem. Phys., 198, 1921-1932, 1997; Chauvel- Lebret, DJ. ; Auroy, P.; Bonnaure-Mallet, M.. "Polymeric Biomaterials. Second Edition", S. Dumitriu Ed., Marcel Dekker, Inc.. Capítulo 13. 2001 ; Woodhouse, K.A.; Skarje, G.A.. Patente US 6,221 ,997 B1 , 2001 ; Skarja, G.A.; Woodhouse, K.A.. J. Appl. Polym. ScL, 75, 1522-1534, 2000; Zhang, J.-Y.; Beckman, E.J.; Hu, J.; Yang, G.-G.; Agarwal, S.; Hollinger, J. O.. Tissue Engineering, 8(5), 771- 785, 2002; Storey, R.F.; Wiggins, J.S.; Puckett, A.D.. J. Polym. Sci., Polym. Chem., 32, 2345-2363, 1994; Bruin, P.; Veenstra, GJ. ; Nijenhuis, AJ.; Pennings, AJ.. Makromol. Chem., Rapid Commun., 9, 589-594, 1988; de Groot, J. H.. Dissertation, U. Groningen, Netherlands. 1995; Zhang, J.Y.; Beckman, EJ.; Piesco, N. P.; Agarwal, S.. Biomaterials, 21 , 1247-1258, 2000; Storey, R.F.; Wiggins, J.S.; Mauritz, K.A.; Puckett, A.D.. Polym. Compos., 14, 17, 1993], denominado LDI, cuya patente de síntesis se remonta al año 1968 [Merck & Co., Inc.. Patente GB 1 ,118,916, 1968] y disponible comercial mente en Ia actualidad a través de Ia compañía japonesa Kyowa Hakko, aunque también hay ejemplos con diisocianatos derivados de otros aminoácidos [Hettrich, W.; Becker, R.. Polymer, 38(10), 2437-2445, 1997] o con triisocianato de lisina [Kiyotsukuri, T.; Nagata, M.; Kitazawa, T.; Tsutsumi, N.. Eur. Polym. J., 28(2), 183-186, 1992]. Pero también se encuentran referencias en las que el resto de aminoácido entra como extendedor de cadena [Skarja, G.A.; Woodhouse, K.A.. J. Biomater. Sci. Polymer Edn., 9(3), 271-295, 1998; Fontaine, L.; M nard, L.; Cayuela, O.; Brosse, J.-C; Sennyey, G.; Senet, J.-P.. Macromol. Symp., 122, 287-290, 1997; Chen, H.; Jiang, X.; He, L.; Zhang, T.; Xu, M.; Yu, X.. J. Appl. Polym. Sci., 84, 2474-2480, 2002; Kartvelishvili, T.; Kvintradze, A.; Katsarava, R.. Macromol. Chem. Phys., 197, 249-257, 1996; Kartvelishvili, T.; Tsitlanadze, G.; Edilashvili, L.; Japaridze, N.; Katsarava, R.. Macromol. Chem. Phys., 198, 1921-1932, 1997; Shi, F.Y.; Wang, L.F.; Tashev, E.; Leong, K.W. "Polymeric Drugs and Drug Delivery Systems", R.L. Dunn and R.M. Ottenbrite Eds., ACS Symposium Series 469, ACS Washington DC. Capítulo 14. 1991 ; Woodhouse, K.A.; Skarje, G.A.. Patente US 6,221 ,997 B1 , 2001 ; Skarja, G.A.; Woodhouse, K.A.. J. Appl. Polym. Sci., 75, 1522-1534, 2000]. De todos estos poliuretanos con restos de aminoácido en Ia cadena, sólo unos pocos exhiben propiedades elastoméricas [Storey, R. F.; Wiggins, J.S.; Puckett, A.D.. J. Polym. Sci., Polym. Chem., 32, 2345-2363, 1994; Bruin, P.; Veenstra, GJ. ; Nijenhuis, AJ. ; Pennings, AJ.. Makromol. Chem., Rapid Commun., 9, 589-594, 1988; de Groot, J. H.. Dissertation, U. Groningen, Netherlands. 1995] y en algún caso pobres [Storey, R.F.; Wiggins, J. S.; Puckett, A.D.. J. Polym. Sci., Polym. Chem., 32, 2345-2363, 1994].

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Breve descripción de Ia invención El objeto de Ia presente invención es por Io tanto proporcionar nuevos materiales biodegradables de poliuretano con varias potenciales aplicaciones biomédicas, que exhiban desde propiedades elastoméricas con diversos grados de elasticidad y dureza a propiedades plásticas. Este material biodegradable de poliuretano está constituido por tres elementos básicos como son un monómero de cadena larga, denominado poliol o poliamina, un di- o poliisocianato, y un monómero de cadena relativamente corta, denominado extendedor de cadena. El polímero resultante de estructura segmentada, separada o no en fases, contiene en su cadena principal al menos un resto de aminoácido, incorporado en poliisocianato y/o en el extendedor de cadena, para facilitar su reconocimiento por agentes biológicos. Además, resulta novedoso por su diseño ya que Ia incorporación de moléculas de carácter hidrófilo e hidrófobo permite graduar el carácter hidrofílico/hidrofóbico del material resultante, estando los reactivos seleccionados para que los productos de degradación sean no-tóxicos. Así, un objeto de Ia presente invención Io constituye un material de poliuretano biodegradable con ajuste de Ia hidrofilicidad/hidrofobicidad, cuyos productos de degradación son sustancialmente no-tóxicos, caracterizado porque está constituido por el producto resultante de Ia reacción entre un poliol, un poliisocianato y un extendedor de cadena, y porque su estructura incluye al menos un resto de aminoácido natural, donde el poliol es un copolímero de bloque o al azar constituido por monómeros de carácter hidrofílico/hidrofóbico antagónicos o mezcla de éste con otros copolímeros de iguales características y con homopolímeros.

Una realización preferente de Ia presente invención Io constituye un poliol formado por copolímeros de bloque, en concreto de tribloques, resultante de Ia combinación de polietilenglicol-caprolactona, en adelante PEG/CL, de manera que se obtiene una estructura CL-PEG-CL. La incorporación del resto de aminoácido en Ia cadena se hace a través del poliisocianato o del extendedor de cadena. El procedimiento de obtención proporciona un poliuretano lineal segmentado obtenido a partir de los reactivos en una relación molar 1 :1 entre los grupos isocianato y los grupos que reaccionan con el grupo isocianato, llevándose a cabo mediante el método del prepolímero o por el método one- shot, en masa o en disolución, en un reactor continuo o discontinuo. Las propiedades mecánicas de los poliuretanos resultantes pueden variarse desde elastómeros blandos a plásticos rígidos. Aunque existen numerosos ejemplos comerciales de polímeros rígidos biodegradables, muchos de ellos resultan ser demasiado rígidos y en ocasiones frágiles, mientras que los poliuretanos suelen ser tenaces. Por otra parte, existe Ia posibilidad de obtener elastómeros degradables con diversos grados de elasticidad o dureza, de los cuales hay pocos ejemplos comerciales, Io que hace que los materiales descritos en esta invención puedan ser comercialmente muy atractivos. Es aplicable industrialmente como material para liberación controlada de fármacos y para ingeniería de tejidos.

Descripción detallada Así, un objeto de Ia presente invención Io constituye un material de poliuretano, en adelante material de poliuretano de Ia presente invención, biodegradable con ajuste de Ia hidrofilicidad/hidrofobicidad, cuyos productos de degradación son sustancialmente no-tóxicos, caracterizado porque está constituido por el producto resultante de Ia reacción entre un poliol, un poliisocianato y un extendedor de cadena, porque su estructura incluye al menos un resto de aminoácido natural, y porque el poliol es un copolímero de bloque o al azar constituido por una combinación de monómeros de carácter hidrofílico/hidrofóbico antagónicos o mezcla de éste con otros copolímeros de iguales características y con homopolímeros. El resto de aminoácido natural hace a este material de poliuretano reconocible por agentes biológicos. Una característica de este material de poliuretano Io constituye el ajuste de Ia hidrofilicidad/hidrofobicidad que viene determinado por Ia elección del poliol, molécula de cadena relativamente larga con dos o más grupos susceptibles de reaccionar con el grupo isocianato. El término "poliuretano" tal como utiliza en Ia presente invención debe entenderse de forma amplia como poliuretano, poliuretanourea y poliurea. El término "sustancialmente no-tóxico" tal como utiliza en Ia presente invención se refiere a materiales que cuando están presentes en el cuerpo, son físicamente tolerables, y más específicamente, no causan muerte celular apreciable (citotoxicidad) o una alteración negativa de Ia función celular normal (respuesta mutagénica). El término "agente biológico" tal como utiliza en Ia presente invención se refiere a moléculas que se unen y reconocen aminoácidos, ya estén flotando libremente en el medio extracelular incluyendo enzimas, o sean proteínas unidas a superficies celulares tales como receptores. El término "extendedor de cadena" tal como utiliza en Ia presente invención hace referencia a una molécula multifuncional de peso molecular relativamente bajo, inferior a 300 gr mol"1, con un número de grupos reactivos frente al grupo isocianato igual o mayor de 2, preferiblemente grupos alcohol o amina, pero también otros como fenol o tiol. El término "resto de aminoácido" tal como utiliza en Ia presente invención incluye uno o más residuos de aminoácido de Ia configuración ocurrente en Ia naturaleza y que sean sustancialmente no-tóxicos. Éstos restos de aminoácido se incorporan en Ia cadena principal ya sea vía el poliisocianato o vía el extendedor de cadena o ambos. Un objeto particular de Ia invención Io constituye el material de poliuretano de Ia presente invención caracterizado porque el poliol resulta de Ia combinación de los siguientes monómeros, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de Ia invención, del siguiente grupo: a) óxido de etileno y caprolactona, óxido de etileno y ácido láctico, óxido de etileno y ácido glicólico, óxido de etileno y carbonato de alquilo, óxido de etileno y valerolactona, óxido de etileno y butirolactona, óxido de etileno-óxido de propileno y caprolactona, óxido de etileno- óxido de propileno y ácido láctico, óxido de etileno-óxido de propileno y ácido glicólico, óxido de etileno-óxido de propileno y carbonato de alquilo, óxido de etileno-óxido de propileno y valerolactona, óxido de etileno-óxido de propileno y butirolactona, polietilenglicol y caprolactona, una mezcla de ellos o una mezcla con sus homopolímeros, o b) óxido de etileno (u óxido de etileno-óxido de propileno)/diácido o anhídrido/glicol siendo el diácido o anhídrido el malónico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico, azelaico, sebácico, maleico, fumárico, y en general cualquiera que de lugar a productos de degradación sustancialmente no-tóxicos, y siendo el glicol el etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, hexametilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, glicerina, trimetilolpropano, y en general cualquier glicol que de lugar a productos de degradación sustancialmente no-tóxicos, o una mezcla de ellos o con los polioles del apartado a) y/o con sus homopolímeros. El poliol tiene un peso molecular entre 150 y 6000 gr-mol"1 preferentemente entre 1000 y 3000 gr mol"1, y Ia estructura de Ia cadena debe ser, en el caso de querer obtener elastómeros, suficientemente flexible por Io que debe ser amorfo o, si es cristalino, tener una temperatura o intervalo de fusión preferiblemente por debajo de 6O0C. El contenido relativo de los monómeros es variable siendo mayor que 0 y menor que 1. La síntesis de los copolímeros en bloque resulta muy conveniente porque permite un control muy preciso de las cantidades de monómero que se incorporan en el copolímero, del peso molecular final y de Ia longitud de los bloques, que siguen de forma independiente manteniendo su comportamiento hidrófilo/hidrófobo. Una realización preferente de Ia presente invención Io constituye un material de poliuretano de Ia presente invención caracterizado porque el poliol está formado por copolímeros de bloque, preferentemente de tribloques, resultante de Ia combinación de polietilenglicol-caprolactona, en adelante PEG/CL (entendiéndose como PEG cadenas de polietilenglicos desde trietilenglicol -grado de polimerización 3- en adelante), de manera que se obtiene una estructura CL-PEG-CL. En este caso, en el que ambos bloques pueden cristalizar, se puede controlar Ia longitud de los bloques y por tanto su cristalización, que influye en Ia velocidad de degradación. En el caso de copolímeros al azar, Ia hidrofilicidad/hidrofobicidad es menos predecible y controlable, dependiendo de las secuencias de los monómeros desapareciendo Ia capacidad de cristalización que tienen los homopolímeros. La síntesis de copolímeros de bloque de PEG/CL, en concreto de los tribloques, puede hacerse por apertura de anillo de Ia ε-caprolactona usando PEG como iniciador, sin Ia presencia de catalizadores, siguiendo el método de Cerrai (Cerrai, P.; Tricoli, M.; Andruzzi, F.; Paci, M.; Paci, M.. Polymer, 30, 338- 343, 1989), o con catalizadores (Cohn, D.; Stern, T.; González, M. F.; Epstein, J. J. Biomed. Mater. Res., 59(2), 273-281 , 2002) en cuyo caso se usa preferentemente 2-etil-hexanoato de estaño, cuya presencia en etapas posteriores en Ia síntesis de poliuretanos no es problemática, por emplearse en muy pequeña cantidad, 0,1% en moles respecto al glicol o PEG, y porque a su vez actúa, si no se ha desactivado, como catalizador de Ia reacción del grupo isocianato con los grupos alcohol. La preferencia por el 2-etil-hexanoato de estaño, habitualmente denominado octoato de estaño, se debe a que su empleo como catalizador está aprobado por Ia FDA norteamericana [FDA (Food and Drugs Administration), EE.UU., 2002. Title 21 , Chapter I, Part 175, Subpart C, Sec.175,300. Resinous and polymeric coatings] en recubrimientos en contacto con alimentos a temperaturas por debajo de 8O0C y a un nivel que no supere el 1% en peso de Ia resina. El resto de aminoácido se incorpora a Ia cadena principal a través del poliisociananto o a través del extendedor de cadena. De forma particular cuando el resto de aminoácido se incorpora a través del extendedor, los poliisocianatos que se emplean en Ia formación del poliuretano son diisocianatos y triisocianatos, preferentemente butanodiisocianato y hexametilendiisocianato. Por otro lado, cuando el resto de aminoácido se incorpora a través del poliisocianato, los poliisocianatos que se emplean en Ia formación del poliuretano son un diisocianato o triisocianato derivado del éster de un monoalcohol, preferentemente metílico o etílico, de Ia L-lisina o de Ia L- omitina. Cuando el aminoácido se incorpora a través del poliisocianato, los extendedores de cadena que se emplean son glicoles difuncionales como etilenglicol, propilenglicol, butanodiol y hexanodiol, glicoles polifuncionales como glicerina, trimetilolpropano, glucosa, fructosa, ribosa y desoxirribosa, diaminas como etilendiamina, propilendiamina, butilendiamina, hexametilendiamina, piperacina, diaminodifenilsulfona y Polacure 740M (diamina de Ia compañía Air Products, producto de Ia reacción de 1 ,3- propilenglicol con el ácido p-aminobenzóico) o moléculas con grupos alcohol y amina como Ia etanolamina y el p-aminofenol. Cuando el extendedor de cadena es el que incorpora el resto aminoácido, se emplea como extendedor un éster de un monoalcohol, preferentemente metílico o etílico, de un aminoácido portador de dos o más grupos susceptibles de reaccionar con el grupo isocianato, como Ia L-lisina o Ia L-omitina, con dos grupos amina, Ia L-serina o Ia L-treonina, con un grupo alcohol y un grupo amina, Ia L-tirosina con un grupo fenol y un grupo amina, o Ia L-cisteina, con un grupo tiol y un grupo amina. Cuando aparte del grupo ácido, el aminoácido solamente porta un grupo susceptible de reaccionar con el grupo isocianato, como extendedor de cadena se emplea un compuesto resultante de Ia reacción de un aminoácido con una molécula sustancialmente no-tóxica que aporte los grupos funcionales necesarios para convertirse Ia molécula resultante en polifuncional respecto al grupo isocianato. Para ello se hace reaccionar un aminoácido, entre los que se incluyen los aminoácidos proteicos frecuentes como Ia lisina, Ia tirosina, Ia serina, Ia treonina, Ia cisteina, Ia glicina, Ia alanina, Ia valina, Ia leucina, Ia isoleucina, Ia fenilalanina, Ia prolina, Ia asparagina, Ia glutamina, el triptófano, Ia metionina, el ácido aspártico, el ácido glutámico, Ia arginina y Ia histidina, proteicos poco frecuentes como Ia 4-hidroxiprolina, Ia 5-hidroxilisina, Ia desmosina, Ia isodesmosina, Ia epsilon-N-metil-lisina, Ia epsilon-N-trimetil-lisina y Ia 3-metil-histidina, no-proteicos como Ia omitina, Ia beta-alanina, el ácido gamma-aminobutírico, Ia homocisteína, Ia homoserina y Ia citrulina, con un gran exceso molar de un diol, como el etilenglicol o propilenglicol, para obtener extendedores de cadena derivados de aminoácidos con un grupo alcohol y un grupo amina, como se esquematiza en Ia Figura 1. O se puede hacer reaccionar el aminoácido con Ia mitad en moles de un diol, como el etilenglicol o propilenglicol, para dar lugar a un derivado con dos grupos amino y dos restos de aminoácido, como se esquematiza en Ia Figura 2. Los extendedores derivados de aminoácidos, pueden aislarse como sales, en cuyo caso a cada grupo amino Ie acompaña un resto ácido (HCI o ácido p-toluensulfónico, por ejemplo), o por tratamiento de Ia sal con un exceso molar de base en solución acuosa [Skarja, G.A.; Woodhouse, K.A.. J. Biomater. Sci. Polymer Edn., 9(3), 271-295, 1998.; Woodhouse, K.A.; Skarje, G.A.. Patente US 6,221 ,997 B1 , 2001 ; Huang, S.L.; Bansleben, D.A.; Knox, J.R.. J. Appl. Polym. Sci., 23, 429-437, 1979], los grupos amina quedan en su forma libre. El resto de aminoácido se incorpora preferentemente por cada molécula de isocianato o de extendedor que entre a formar parte de Ia cadena de poliuretano. Sin embargo, ocasionalmente puede ser deseable que el aminoácido esté presente en un contenido menor o en localizaciones al azar en Ia cadena, para Io cual se puede combinar, en proporción molar variable, dos poliisocianatos distintos, uno que contenga al menos un resto de aminoácido y otro que no contenga restos de aminoácido, o dos extendedores de cadena distintos, uno que contenga al menos un resto de aminoácido y otro que no contenga restos de aminoácido, siendo en cada caso el poliisocianato o el extendedor de cadena que no contenga al menos un resto de aminoácido, de naturaleza tal que al degradar sus productos de degradación sean sustancialmente no-tóxicos. El procedimiento de obtención del material poliuretano de Ia invención proporciona preferiblemente un poliuretano lineal segmentado, para Io cual se parte de reactivos difuncionales en una relación molar 1 :1 entre los grupos isocianato y los grupos que reaccionan con el grupo isocianato. Al ser lineal, el polímero podría sintetizarse previamente por un método como el del prepolímero o el método one-shot, en un reactor discontinuo o en un reactor continuo, en masa o en disolución, y transformarse posteriormente en su forma final, Io cual supone una ventaja frente a los materiales entrecruzados, en los cuales alguno de los reactivos tiene funcionalidad superior a dos, y deben polimerizarse directamente en su forma final o pre-acabada. Cuando el material de poliuretano resultante no es lineal, Ia relación molar entre los grupos isocianato y los grupos que reaccionan con el grupo isocianato no tiene necesariamente que ser 1 :1 , pudiéndose usar un exceso de grupos de cualquiera de los dos tipos, por ejemplo de grupos isocianato para dar lugar a entrecruzamiento por formación de enlaces alofanato con los grupos uretano o de enlaces biuret con los grupos urea. Aunque preferiblemente el extendedor de cadena se añade en Ia formulación del poliuretano durante Ia síntesis, es posible generarlo in situ en el medio de reacción. Por ejemplo se puede preparar una formulación con poliol, LDI y agua, en Ia cual el agua, que se añade en Ia cantidad molar necesaria para generar los grupos amina requeridos para Ia estequiometría fijada, reacciona con los grupos isocianato del LDI para generar el grupo amina correspondiente y una molécula de dióxido de carbono. El dióxido de carbono generado, en algunas aplicaciones puede resultar útil para Ia formación de un material espumado. En Ia síntesis de los poliuretanos, cuando se parte de un extendedor de cadena en forma de sal, como el dihidrocloruro del éster etílico de Ia lisina, debe añadirse a Ia mezcla de reacción una base que secuestre los grupos ácido del medio de reacción, y que no reaccione con los grupos isocianato. Como base se pueden emplear aminas terciarias, como Ia trietilamina. Si no se secuestran los grupos ácido, éstos retardan mucho Ia reacción de polimerización del grupo isocianato con los grupos reactivos del extendedor de cadena, al tiempo que puede llevar a una mayor proporción de reacciones secundarias y por tanto un crecimiento insuficiente del polímero final. Cuando Ia síntesis se realiza en disolución, y en previsión de que puedan quedar restos de disolvente en el polímero final, se emplean preferentemente disolventes clasificados como de Clase 3 en Ia industria farmacéutica ["Handbook of solvents", G. Wypych Ed., ChemTec Publishing, Toronto. Capítulo 16, p.1143-1145. 2001], entre ellos dimetilsulfóxido (DMSO), tetrahidrofurano (THF), metiletilcetona (MEK) y metilisobutilcetona (MIBK), o en su defecto, de Clase 2 como N,N-dimetilacetamida (DMAc), N1N- dimetilformamida (DMF) y N-metil-2-pirrolidona (NMP), evitándose, siempre que sea posible, los disolventes de Clase 1 como el 1 ,2-dicloroetano (DCE). En Ia síntesis de los poliuretanos, sobre todo para Ia reacción entre los grupos alcohol y el grupo isocianato, si Ia reacción es demasiado lenta se hace necesario Ia adición de catalizadores. Como catalizador se empleará preferentemente el 2-etil-hexanoato de estaño, habitualmente denominado octoato de estaño. También es válido cualquier otro catalizador de tipo amínico u organometálico sustancialmente no-tóxico. Las propiedades mecánicas a tracción de los poliuretanos preparados según Ia presente invención pueden variar entre plásticos rígidos y elastómeros blandos. Las propiedades, suponiendo que se alcanza siempre un peso molecular del polímero final Io suficientemente elevado como para que no influya apenas, dependen de los reactivos elegidos que constituyen Ia cadena del polímero, y de Ia morfología resultante. Por ejemplo, si el poliol cristaliza a Ia temperatura de uso, el polímero tendrá un comportamiento plástico, en el que a partir de un cierto alargamiento el polímero se deformará permanentemente, mientras que si a Ia temperatura de uso el poliol se mantiene amorfo, el material puede tener, dependiendo de otra serie de factores, un comportamiento elastomérico. En Ia Figura 3 se puede observar los polímeros derivados de varios tribloques dihidroxílicos, unos muy blandos con bajas propiedades mecánicas, y otros con propiedades mejores que se comporta como plásticos tenaces, en el que el esfuerzo aumenta mucho al inicio, con un punto de fluencia a baja deformación a partir del cual Ia deformación es permanente y el esfuerzo aumenta despacio con el aumento en Ia deformación hasta Ia rotura. Así mismo se comprobó, con modelos, que los segmentos duros derivados de LDI y éster etílico de aminoácido son amorfos. Cuando están formando parte de un poliuretano, si el poliol no cristaliza, se comprobó Ia ausencia de separación de fases en el sistema, o Io que es Io mismo, los segmentos duros se mezclan con los segmentos blandos formados por el poliol y forman una sola fase. Si el poliol cristaliza, se forma una fase de poliol prácticamente pura, mientras que es de esperar que Ia parte amorfa del poliol y los segmentos duros formen una fase mezclada. La irregularidad estructural que introducen los restos de aminoácido en Ia cadena del polímero impiden Ia cristalización de los segmentos duros, que promovería Ia separación de fases, y por ello, cuando los segmentos duros no contengan anillos aromáticos u otras unidades estructurales rígidas, es de esperar que no tenga lugar Ia separación de fases. Si los segmentos duros contienen anillos aromáticos u otros elementos estructurales rígidos, por ejemplo usando p-aminofenol como extendedor, aunque siga siendo muy improbable Ia cristalización, Ia incompatibilidad termodinámica con los segmentos blandos del poliol es mayor, y podría tener lugar Ia separación de una fase de segmento duro amorfo. Dependiendo de Ia aplicación, Ia separación de fases podría ser ventajosa, ya que en general mejora las propiedades mecánicas del material, consiguiendo en el mejor escenario posible un material elastomérico con un segmento blando amorfo y un segmento duro separados en fases con muy buenas propiedades mecánicas. El material de poliuretano biodegradable puede formularse con aditivos, entre los que se incluyen cargas y plastificantes, para ajustar las propiedades del material o su comportamiento bajo condiciones específicas, siendo aditivos biodegradables o eliminables y ellos y sus productos de degradación no tóxicos. Las principales aplicaciones se basan en su uso como material para Ia elaboración de productos destinados al sector farmacéutico y biotecnológico, en concreto su principal aplicación es para el transporte y liberación controlada de productos farmacológicos o biotecnológicos y para ingeniería de tejidos. BREVE DESCRIPCIÓN DEL CONTENIDO DE LAS FIGURAS Figura 1. Esquema de Ia reacción de un aminoácido con un exceso molar de un diol para formar un compuesto difuncional con un grupo alcohol y un grupo amina. Figura 2. Esquema de Ia reacción de un aminoácido con un diol en relación molar 2:1 para formar un compuesto difuncional con dos grupos amina. Figura 3. Curvas de tensión-deformación para una serie de polímeros de PCL/PEG/PCL-LDI-éster etílico de lisina. La nomenclatura de los polímeros como Ia de Ia Tabla 3.

EJEMPLO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN Ejemplo 1.- Síntesis de tribloques de polietilenqlicol v caprolactona Materiales: El trietilenglicol (peso molecular 150), los polietilenglicoles (PEG) 400, 900 y 2000, el 2-etil-hexanoato de estaño y Ia epsilon-caprolactona (CL) se obtuvieron de Aldrich. Los glicoles se secaron a vacío y 750C durante toda Ia noche, y se mantuvieron en desecador hasta su uso. Los otros reactivos se emplearon directamente. El peso molecular (Mn) de los polietilenglicoles se determinó por resonancia magnética nuclear (RMN) de protón en cloroformo deuterado y añadiendo unas gotas de anhídrido trifluoroacético para desplazar Ia señal de los grupos terminales. Los resultados obtenidos fueron 474, 912 y 2466 g/mol para los PEG 400, 900 y 2000 respectivamente. Síntesis del tribloque de polietilenglicol 400 y epsilon-caprolactona con un peso molecular aproximado de 2000 g/mol: En un matraz redondo de 250 mi seco se añaden 0,0241 moles de polietilenglicol 400, 0,3377 moles de epsilon- caprolactona y 0,0000241 moles de 2-etil-hexanoato de estaño. Se calienta Ia mezcla a 13O0C con agitación durante 8 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Tras ese tiempo se deja enfriar Ia masa de reacción y se obtiene un sólido blanco de consistencia pastosa que se caracteriza por RMN de protón, calorimetría diferencial de barrido (DSC), y difracción de rayos X de ángulo alto (WAXD). Siguiendo el mismo procedimiento se sintetizaron una serie de tribloques que se recogen en Ia tabla 1. La relación molar CL/PEG se fue variando, y el catalizador de estaño se añadió siempre en una relación molar del 0,1% respecto a los moles de glicol. Por RMN de protón, y siguiendo el procedimiento usado para los PEG, se calculó el Mn para los tribloques, cuyo resultado se incluye en Ia tabla 1. La denominación del tribloque hace referencia al Mn del glicol de partida y a Ia relación molar CL/PEG de Ia alimentación. Todos los tribloques obtenidos resultaron sólidos blancos a temperatura ambiente, de consistencia más o menos pastosa para los de Mn menor o alrededor de 2000 g/mol. Ejemplo 2.- Sínteis del polímero de LDI y éster etílico de L-lisina. L-omitina. L- serina y L-tirosina. Materiales: La L-lisina, Ia L-omitina, Ia L-serina, y Ia L-tirosina se obtuvieron de Fluka, el diisocianato del éster metílico de L-lisina (LDI) de Kyowa Hakko, el 2-etil-hexanoato de estaño de Aldrich, Ia trietilamina, el cloruro de tionilo, el etanol y Ia dimetilacetamida de Scharlau. A partir de Ia L-lisina, Ia L-omitina, Ia L-serina y Ia L-tirosina, por reacción con etanol y cloruro de tionilo, se sintetizaron los esteres etílicos correspondientes siguiendo el procedimiento encontrado en Ia bibliografía [Shi, F.Y.; Wang, L.F.; Tashev, E.; Leong, K.W.. "Polymeric Drugs and Drug Delivery Systems", R.L. Dunn and R.M. Ottenbrite Eds., ACS Symposium Series 469, ACS Washington DC. Capítulo 14. 1991 ; Huang, S.L.; Bansleben, D.A.; Knox, J. R.. J. Appl. Polym. Sci., 23, 429-437, 1979]. Los esteres resultantes se caracterizaron por RMN de protón y análisis elemental, coincidiendo con los esteres etílicos correspondientes cristalizados, para Ia L-lisina y Ia L-omitina con dos moléculas de HCI, y para Ia L-serina y Ia L-tirosina con una molécula de HCI. La trietilamina se secó por destilación sobre potasa, recogiéndose en un frasco topacio con tamices moleculares. La dimetilacetamida se purificó por destilación a presión reducida sobre isocianatos. Los isocianatos reaccionan con los restos de agua y de aminas presentes en el disolvente, que desequilibrarían el balance estequiométrico en Ia reacción de polimerización. La temperatura de destilación se mantuvo siempre por debajo de los 6O0C de temperatura, y el disolvente destilado, almacenado bajo nitrógeno en un matraz sellado, se utilizó siempre dentro de los siete días siguientes al de destilación. El resto de reactivos se emplearon directamente. Síntesis del polímero de LDI y éster etílico de L-lisina: En un matraz redondo de 25 mi seco se añaden 0,004 moles del éster etílico de Ia L-lisina, 0,004 moles de LDI y 15 mi de dimetilacetamida. Se calienta Ia mezcla a 8O0C con agitación bajo atmósfera de nitrógeno hasta que se disuelve el éster etílico de Ia L-lisina, se deja enfriar a temperatura ambiente y se añaden 0,008 moles de trietilamina. Aparece un precipitado de trietilamina.HCI, y tras unos minutos de reacción se comprueba por IR que el diisocianato se ha consumido, y Ia mezcla se vierte sobre hielo/agua. Se separa un sólido viscoso en forma de gel, Ia disolución se decanta, se lava el sólido con agua un par de veces, y se seca a vacío. El sólido resultante se caracteriza por RMN de protón y DSC. Siguiendo el mismo procedimiento se sintetizó el polímero de LDI+éster etílico de omitina. Para los polímeros LDI+éster etílico de L-serina y LDI+éster etílico de L-tirosina, el procedimiento varió simplemente en Ia adición de 0,00004 moles de 2-etil-hexanoato de estaño y Ia mitad de moles de trietilamina. Estos polímeros se prepararon para estimar las propiedades térmicas de los segmentos duros compuestos de LDI+éster etílico de los aminoácidos mencionados, en poliuretanos compuestos de estos segmentos duros+un poliol. En Ia Tabla 2 se recogen los modelos de segmentos duros preparados y su temperatura de transición vitrea (todos resultaron ser amorfos) obtenida por DSC.

Ejemplo 3.- Síntesis de poliuretano a partir de tribloques de PEG/CL. LDI y éster etílico de L-lisina. Materiales: Los tribloques dihidroxílicos obtenidos según el ejemplo 1 se secaron por el mismo procedimiento empleado en el ejemplo 1 para los PEG. El resto de reactivos como en ejemplo 1 y ejemplo 2. Síntesis del polímero de 150-16, LDI, y éster etílico de Ia lisina con relación molar 1 :2,5:1 ,5 (PU 150-16): En un matraz se añaden el tribloque 150- 16 y el LDI en relación molar 1 :2,5, dimetilacetamida para dar una disolución de aproximadamente 1 M de concentración de tribloque, y 0,01 moles de 2-etil- hexanoato de estaño. La mezcla se calienta a 8O0C con agitación y bajo corriente de nitrógeno durante 3 horas para efectuar Ia pre-polimerización. Transcurrido ese tiempo, que por pruebas anteriores se sabe es suficiente para que reaccionen completamente los grupos alcohol, se deja enfriar, se añaden 1 ,5 moles de éster etílico de lisina y 4,5 moles de trietilamina, y se vuelve a calentar Ia mezcla de reacción a 8O0C durante 2,5 horas. Transcurrido ese tiempo, se comprueba por IR que Ia reacción ha llegado a término y se enfría Ia dispersión resultante (el hidrocloruro de trietilamina formado durante Ia reacción se mantiene precipitado) y se vierte sobre una mezcla de hielo/agua destilada. El precipitado resultante se decanta, se lava con agua destilada y se filtra con ayuda de un embudo Büchner. Se vuelve a lavar con agua en el embudo y el polímero blanco que queda se seca a vacío. Las muestras de polímero para Ia realización de ensayos de caracterización se prepararon mediante casting a partir de una disolución al 10% peso/volumen del polímero en cloroformo. La película se extendió sobre un vidrio nivelado y se cubrió con un embudo para evitar Ia contaminación con polvo y una evaporación demasiado rápida del disolvente. Tras 48 horas de evaporación a temperatura ambiente dentro de una vitrina se despegó Ia película de polímero y se secó a vacío otras 24 horas a temperatura ambiente. De Ia película seca se cortaron las muestras para Ia caracterización de las propiedades térmicas por DSC (temperatura de transición vitrea - Tg, en el segundo barrido - y temperatura de fusión - Tf, en el primer barrido -) y mecánicas a tracción según Ia norma ISO 37. Siguiendo el mismo procedimiento de reacción en dos pasos se sintetizaron el resto de polímeros. La relación molar tribloque:LDI:éster etílico de lisina se mantuvo siempre 1 :2,5:1 ,5, Ia concentración de dimetilacetamida 1 M respecto al poliol, los moles de 2-etil-hexanoato de estaño 0,01 , y los moles de trietilamina 4,5. Para Ia obtención de las películas de polímero se empleó siempre cloroformo como disolvente. En Ia tabla 3 se recoge Ia denominación y composición de los polímeros sintetizados y sus propiedades térmicas y mecánicas. La denominación de los polímeros consta de las letras PU, que indican poli(uretano-urea), seguidas de Ia referencia al tribloque según se encuentra en Ia tabla 1. TABLA 1.- Tribloques sintetizados de Ia combinación de PEG-CL.

TABLA 2.- Modelos de segmentos duros preparados y su temperatura de transición vitrea obtenida por DSC.

TABLA 3. - Denominación y composición de los poliuretanos sintetizados y sus propiedades térmicas y mecánicas.