本明細書中で使用される文言(原子、基、 環等)の定義について以下に詳しく説明する� �

 「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、� ��素又はヨウ素原子を示す。

 「低級アルキル基」とは、炭素原子数が1 ~8個、好ましくは1~6個の直鎖又は分枝のアル� ��ル基を示す。具体例として、メチル、エチ� ��、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘ� �シル、n-ヘプチル、n-オクチル、イソプロピ� ��、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イ� ��ペンチル基等が挙げられる。

 「低級アルケニル基」とは、炭素原子数� ��2~8個、好ましくは2~6個の直鎖又は分枝のア� ��ケニル基を示す。具体例として、ビニル、� ��ロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセ� ��ル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペ� ��ル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-ブテ ニル基等が挙げられる。

 「低級アルキニル基」とは、炭素原子数� ��2~8個、好ましくは2~6個の直鎖又は分枝のア� ��キニル基を示す。具体例として、エチニル� ��プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキ� ��ニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチ� ��ル、イソペンチニル基等が挙げられる。

 「低級シクロアルキル基」とは、炭素原� ��数が3~8個、好ましくは3~6個のシクロアルキ� ��基を示す。具体例として、シクロプロピル� ��シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ� ��シル、シクロヘプチル又はシクロオクチル� ��が挙げられる。

 「アリール基」とは、炭素原子数が6~14個 の単環式芳香族炭化水素基又は2環式若しく� �3環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素1 原子を除いた残基を示す。具体例として、フ ェニル、ナフチル、アントリル、フェナント リル基等が挙げられる。

 「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ� ��の水素原子が低級アルキル基で置換された� ��を示す。具体例として、メトキシ、エトキ� ��、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキシ� ��n-ヘキシルオキシ、n-ヘプチルオキシ、n-オ� ��チルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキ� ��、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペント� ��シ基等が挙げられる。

 「低級シクロアルキルオキシ基」とは、� ��ドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキ� ��基で置換された基を示す。具体例として、� ��クロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ� ��シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオ� ��シ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチ� ��オキシ基が挙げられる。

 「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ� ��の水素原子がアリール基で置換された基を� ��す。具体例として、フェノキシ、ナフトキ� ��、アントリルオキシ、フェナントリルオキ� ��基等が挙げられる。

  「低級アルキルチオ基」とは、メルカ� �ト基の水素原子が低級アルキル基で置換さ� �た基を示す。具体例として、メチルチオ、� �チルチオ、n-プロピルチオ、n-ブチルチオ、n -ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、n-ヘプチル� ��オ、n-オクチルチオ、イソプロピルチオ、� �ソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチル� �オ、イソペンチルチオ基等が挙げられる。

 「低級シクロアルキルチオ基」とは、メ� ��カプト基の水素原子が低級シクロアルキル� ��で置換された基を示す。具体例として、シ� ��ロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シク� ��ペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シク� ��ヘプチルチオ又はシクロオクチルチオ基が� ��げられる。

 「アリールチオ基」とは、メルカプト基� ��水素原子がアリール基で置換された基を示� ��。具体例として、フェニルチオ、ナフチル� ��オ、アントリルチオ、フェナントリルチオ� ��等が挙げられる。

 「低級アルキルカルボニル基」とは、ホル� ��ル基の水素原子が低級アルキル基で置換さ� ��た基を示す。具体例としてメチルカルボニ� ��、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニ� �、n-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニ� ��、n-ヘキシルカルボニル、n-ヘプチルカルボ ニル、n-オクチルカルボニル、イソプロピル� ��ルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチ ルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、イソ� ��ンチルカルボニル基等が挙げられる。

 「低級アルコキシカルボニル基」とは、� ��ルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で� ��換された基を示す。具体例として、メトキ� ��カルボニル、エトキシカルボニル、n-プロ� �キシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、n-� ��ントキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカ� �ボニル、n-ヘプチルオキシカルボニル、n-オ� ��チルオキシカルボニル、イソプロポキシカ� ��ボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブト キシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、� ��ソペントキシカルボニル基等が挙げられる� ��

 
 「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び� ��黄原子から選択される1又は複数個のヘテロ 原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式 複素環又は2環式若しくは3環式の縮合多環式� ��素環を示す。

 飽和の単環式複素環の具体例として、窒� ��原子を環内に有するアジリジン、アゼチジ� ��、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリ� ��ン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサ� ��ドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン� ��ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラ� ��ン等が、酸素原子を環内に有するテトラヒ� ��ロフラン、テトラヒドロピラン、[1,4]ジオ� �サン、[1,2]ジオキシラン等が、硫黄原子を環 内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラ ヒドロチオピラン等が、窒素原子と酸素原子 を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサ ゾリジン、モルホリン等が、窒素原子と硫黄 原子を環内に有するチアゾリジン、イソチア ゾリジン、チオモルホリン等が挙げられる。

 また、それらの飽和の単環式複素環はベ� ��ゼン環等と縮合してジヒドロインドール、� ��ヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミ� ��ゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒ� ��ロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン� ��テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキ� ��ゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒ� ��ロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラ� ��、クロマン、イソクロマン、ベンゾ[1,3]ジ� �キソール、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシ� �、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイ� �ベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチ� �クロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、� �ヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロ� �ンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾー� �、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒド� �ベンゾチアジン、キサンテン、4a-カルバゾ� �ル、ペリミジン等の2環式又は3環式の縮合多 環式複素環を形成してもよい。

 不飽和の単環式複素環の具体例として、� ��素原子を環内に有するジヒドロピロール、� ��ロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール� ��ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジ� ��ドロトリアゾール、トリアゾール、テトラ� ��ドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジ� ��、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリ� ��ジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジ� ��、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テト� ��ヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラ� ��ン等が、酸素原子を環内に有するジヒドロ� ��ラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン等� ��、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフ� ��ン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チ� ��ピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に� ��するジヒドロオキサゾール、オキサゾール� ��ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾ� ��ル、ジヒドロオキサジン、オキサジン等が� ��窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒド� ��チアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチ� ��ゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジ� ��、チアジン等が挙げられる。

 また、それらの不飽和の単環式複素環は� ��ンゼン環等と縮合してインドール、インダ� ��ール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリア� ��ール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒ� ��ロイソキノリン、イソキノリン、フェナン� ��リジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン� ��ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒド� ��キナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキ� ��リン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソ� ��ンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベ� ��ゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チ� ��クロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキ� ��ゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾ� ��キサジン、ベンゾチアゾール、テトラヒド� ��ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール� ��ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カル� ��ゾール、β-カルボリン、フェナントリジン� ��アクリジン、フェナントロリン、フェナジ� ��、フェノチアジン、フェノキサジン等の2環 式又は3環式の縮合多環式複素環を形成して� �よい。

 さらにこれらの複素環において、同一の� ��素原子上に2つの水素原子を有する複素環の 場合、それらの水素原子がオキソ基と置換し て、2-ピロリドン、4-ピペリドン、4-チアゾリ ドン、ピラン-4-(4H)-オン、ピラジン-2-(3H)-オ� �等の複素環式ケトンを形成してもよく、こ� �複素環式ケトンも本発明の複素環の範囲に� �含される。

 「窒素原子及び酸素原子からなる群より� ��択される1又は複数個のヘテロ原子を環内に 有する複素環」とは、前記複素環の内、窒素 原子及び/又は酸素原子を1又は複数個、環内� ��有する複素環を示す。

 「複素環基」とは、複素環から水素1原子 を除いた残基を示す。

 
 「環式炭化水素」とは、炭素原子数が3~10個 の飽和又は不飽和単環式炭化水素、2環式若� �くは3環式炭化水素を示す。

 飽和単環式炭化水素の具体例として、シ� ��ロプロパン、シクロブタン、シクロペンタ� ��、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シク� ��オクタン等が挙げられる。

 飽和2環式炭化水素の具体例として、オク タヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン 、デカヒドロナフタレン等が挙げられる。

 飽和3環式炭化水素の具体例として、ビシ クロ[2.2.1]ヘプタン等が挙げられる。

 不飽和単環式炭化水素の具体例として、� ��クロペンテン、シクロヘキセン、シクロペ� ��タジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン� ��が挙げられる。

 不飽和2環式炭化水素の具体例として、イ ンダン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ナ� ��タレン等が挙げられる。

 
 「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が1 ~8個、好ましくは1~6個の直鎖又は分枝のアル� ��レン基を示す。具体例として、メチレン、� ��チレン、トリメチレン、テトラメチレン、� ��ンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメ� ��レン、オクタメチレン、メチルメチレン、� ��チルメチレン基等が挙げられる。

 
 「置換基を有してもよい低級アルキル基」� ��「置換基を有してもよい低級アルケニル基� ��、「置換基を有してもよい低級アルキニル� ��」、「置換基を有してもよい低級アルコキ� ��基」、「置換基を有してもよい低級アルキ� ��チオ基」、「置換基を有してもよい低級ア� ��キルカルボニル基」、「置換基を有しても� ��い低級アルコキシカルボニル基」及び/又は 「置換基を有してもよい低級アルキレン基」 とは、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基 、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ 基、オキソ基、‐OR ^p 、‐SR ^q 、-COR ^r 、-COOR ^s 、-CONR ^t R ^u  及び-NR ^V R ^W  からなる群より選択される1又は複数個の置 換基を有してもよい「低級アルキル基」、「 低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」 、「低級アルコキシ基」、「低級アルキルチ オ基」、「低級アルキルカルボニル基」、「 低級アルコキシカルボニル基」及び/又は「� �級アルキレン基」を示す。

 「置換基を有してもよい低級シクロアルキ� ��基」、「置換基を有してもよいアリール基� ��、「置換基を有してもよい複素環基」、「� ��換基を有してもよい低級シクロアルキルオ� ��シ基」及び/又は「置換基を有してもよいア リールオキシ基」とは、ハロゲン原子、低級 アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ ニル基、低級シクロアルキル基、アリール基 、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基 、‐OR ^p 、‐SR ^q 、-COR ^r 、-COOR ^s 、-CONR ^t R  ^u  及び-NR ^v R ^w からなる群より選択される1又は複数個の置� �基を有してもよい「低級シクロアルキル基� �、「アリール基」、「複素環基」、「低級� �クロアルキルオキシ基」及び/又は「アリー� ��オキシ基」を示す。

 ここで、R ^p 、R ^q 、R ^r 、R ^s 、R ^t 、R ^u 、R ^v 及びR ^W は同一又は異なって、水素原子、低級アルキ ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基 、低級シクロアルキル基、アリール基及び複 素環基からなる群より選択される基を示す。

 本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の� ��が同一であっても異なるものであってもよ� ��、その個数は2又は3個の場合が好ましく、� �に2個の場合が好ましい。また、水素原子や� ��ロゲン原子もこの「基」の概念に含まれる� ��

 本発明において、「l」、「m」、「n」及び/ 又は「o」が2又は3を示す場合、複数存在する 各R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 及びR ⁷ は同一又は異なっていてもよい。尚、「l」� �「m」、「n」及び/又は「o」が0を示す場合と は、各R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 及び/又はR ⁷ が存在しない、すなわち、それらの置換基を 有さない場合を示す。

 本発明でいう「HDAC阻害剤」とは、HDACを阻� �することで、ヒストン等のアセチル化を亢� �させて、医薬的作用を発現させる医薬組成� �をいう。 
本発明でいう「HDAC阻害剤が有効とされる疾� �」とは、HDAC阻害剤で治療効果及び/又は予防 効果が期待されることが知られている疾患を いい、その具体例として、癌、自己免疫疾患 、炎症性疾患、神経変性疾患、感染症、造血 障害、繊維症、循環器疾患等が挙げられる。

より具体的には、急性白血病、慢性白血病 、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、大腸癌、脳 腫瘍、頭頚部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌 、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵癌、膵島細胞癌 、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌 、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状 腺癌、悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性 黒色腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経芽細胞 腫、ウィルムス腫瘍、網膜芽細胞腫等の癌;� �節リウマチ、腎炎、糖尿病、全身性エリテ� �トーデス、ヒト自己免疫性リンパ球増殖性� �ンパ節症、免疫芽細胞リンパ節症、クロー� �病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、炎症性� �疾患、乾癬、変形性関節症、若年性慢性関� �炎、移植片対宿主拒絶反応、喘息、アルコ� �ル性肝炎、シェーグレン症候群、強直性脊� �炎、膜性糸球体腎炎、椎間板痛、アトピー� �皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性� �膜炎、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、加齢� �斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫等� �自己免疫疾患及び/又は炎症性疾患;アルツハ イマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞 踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性、 ポリグルタミン病、線条体黒質変性症、進行 性核上麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸、家 族性振戦、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群 、びまん性レヴィー小体病、ピック病、脳内 出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、 筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性ニューロ パシー 、網膜色素変性症、遺伝性視神経萎� ��症、遺伝性痙性対麻痺、進行性失調症、シ� ��イ・ドレーガー症候群等の神経変性疾患;真 菌感染(カンジダ菌など)、細菌感染、ウィル� ��感染(単純ヘルペス含む)、原虫感染(マラリ� ��など)、トキソプラズマ症、コクシジウム症 等の感染症;貧血、鎌状赤血球貧血、サラセ� �ア等の造血障害;肝線維症、嚢胞性線維症、� ��管線維腫等の線維症;心不全、再狭窄、動脈 硬化症、心肥大等の循環器疾患;前記癌、関� �リウマチ、乾癬、加齢黄斑変性、糖尿病網� �症等の血管新生が関与するとされる疾患等� �挙げられる。

 
 尚、前記した具体的な疾患は、本発明をよ� ��よく理解するためのものであり、本発明の� ��囲を限定するものではなく、HDAC阻害剤が有 効とされる疾患であれば、特に制限はない。

 また、本発明におけるHDACに、ファミリー及 び/又はサブタイプが存在する場合、そのフ� �ミリー及び/又はサブタイプも本発明のHDACの 範囲に含まれる。

 本発明でいう「房水循環及び/又は眼圧が関 与するとされる疾患」とは、房水循環及び/� �は眼圧が関与するとされる疾患であれば特� �制限はないが、好ましくは、緑内障又は高� �圧症が挙げられる

 本発明化合物における「塩」とは、医薬と� ��て許容される塩であれば、特に制限はなく� ��塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、� ��酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマ� ��酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒� ��酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプ� ��酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタン� ��ルホン酸、乳酸、馬尿酸、1,2-エタンジスル ホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オ レイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ス テアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トル� ��ンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫� ��メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサ� ��チル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨ� ��化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素� ��オン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロ� ��ンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、� ��リウム等のアルカリ金属との塩、カルシウ� ��、マグネシウム等のアルカリ土類金属との� ��、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの� ��、トリエチレンジアミン、2-アミノエタノ� �ル、2,2-イミノビス(エタノール)、1-デオキシ -1-(メチルアミノ)-2-D-ソルビトール、2-アミノ -2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール� �プロカイン、N,N-ビス(フェニルメチル)-1,2-エ タンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げ られる。

 本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体� ��存在する場合は、それらの異性体も本発明� ��範囲に含まれる。

 また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物� ��形態をとっていてもよい。

 本発明化合物にプロトン互変異性が存在す� ��場合には、それらの互変異性体も本発明に� ��まれる。

 本発明化合物に結晶多形及び結晶多形群(結 晶多形システム)が存在する場合には、それ� �の結晶多形体及び結晶多形群(結晶多形シス� ��ム)も本発明に含まれる。ここで、結晶多形 群(結晶多形システム)とは、それら結晶の製� ��、晶出、保存等の条件及び状態(尚、本状態 には製剤化した状態も含む)により、結晶形� �変化する場合の各段階における個々の結晶� �及びその過程全体を意味する。

 (a)本発明化合物における好ましい例として� ��一般式(1)で示される化合物又はその塩にお� ��て、各基が下記に示す基である化合物又は� ��の塩が挙げられる。

 
(a1)R ¹ 及びR ² が同一又は異なって、水素原子、低級アルキ ル基、ハロゲン原子を置換基として有する低 級アルキル基、メトキシ基を置換基として有 する低級アルキル基、メチルチオ基を置換基 として有する低級アルキル基、シアノ基を置 換基として有する低級アルキル基、メチルア ミノカルボニル基を置換基として有する低級 アルキル基、ジイソプロピルアミノ基を置換 基として有する低級アルキル基、低級アルケ ニル基、低級アルキニル基又は下記一般式(2) で表される基を示し; 及び/又は

(a2)R ³ がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シ クロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、 カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基 、-OCONR ^a R ^b 、-NR ^c R ^d 又は下記一般式(3)で表される基を示し; 及び /又は

(a3)R ⁴ 及びR ⁵ が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級ア ルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ 基を示し;及び/又は
(a4)R ⁶ がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン 原子を置換基として有する低級アルキル基、 シアノ基を置換基として有する低級アルキル 基、低級シクロアルキル基、アリール基、複 素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子を置換基として有する低級アル コキシ基、アリール基を置換基として有する 低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキ シ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低 級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ 基、アリールチオ基、ホルミル基、低級アル キルカルボニル基、カルボキシ基、低級アル コキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基又 は-NR ^e R ^f を示し;及び/又は
(a5)R ⁷ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、 アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ 基、低級シクロアルキルオキシ基又はアリー ルオキシ基を示し;及び/又は
(a6)R ^a 及びR ^b が同一又は異なって、水素原子、低級アルキ ル基、低級シクロアルキル基、アリール基又 は複素環基を示し;及び/又は
(a7)R ^c 、R ^d 、R ^e 及びR ^f が同一又は異なって、水素原子、低級アルキ ル基、低級シクロアルキル基又はアリール基 を示し;及び/又は
(a8)環Aが環式炭化水素又は複素環を示し;及び /又は
(a9)環Bが窒素原子及び酸素原子からなる群よ� ��選択される1又は複数個のヘテロ原子を環内 に有する複素環を示し;及び/又は
(a10)Xが低級アルキレン基を示し;及び/又は
(a11)Y及びZが同一又は異なって、単結合、低� �アルキレン基又はオキソ基を置換基として� �する低級アルキレン基を示し;
(a12)W ¹ -W ² がN-C又はC-Nを示し;及び/又は
(a13)l、m、n及びoが同一又は異なって、0、1、2 又は3を示す。

 
 すなわち、一般式(1)で示される化合物にお� ��て、上記(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)、(a7) 、(a8)、(a9)、(a10)、(a11)、 (a12) 及び(a13)から� ��る群より選択される1又は2以上の各組み合� �せからなる化合物又はその塩が挙げられる� �

 (b)本発明化合物におけるより好ましい例と� ��て、一般式(1)で示される化合物又はその塩� ��おいて、各基が下記に示す基である化合物� ��はその塩が挙げられる。

(b1)R ¹ が低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基と して有する低級アルキル基、メトキシ基を置 換基として有する低級アルキル基、メチルチ オ基を置換基として有する低級アルキル基、 シアノ基を置換基として有する低級アルキル 基、メチルアミノカルボニル基を置換基とし て有する低級アルキル基、ジイソプロピルア ミノ基を置換基として有する低級アルキル基 、低級アルキニル基又は下記一般式(2)で表さ れる基を示し; 及び/又は

(b2)R ² が水素原子を示し;及び/又は
(b3)R ³ がヒドロキシ基、カルボキシ基、低級アルコ キシカルボニル基、-OCONR ^a R ^b 、-NR ^c R ^d 又は下記一般式(3)で表される基を示し; 及び /又は

(b4)R ⁶ がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン 原子を置換基として有する低級アルキル基、 シアノ基を置換基として有する低級アルキル 基、アリール基、モルホリノ基、ヒドロキシ 基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を置換 基として有する低級アルコキシ基、アリール 基を置換基として有する低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニ ル基、ニトロ基、シアノ基又は-NR ^e R ^f を示し;及び/又は
(b5)R ⁷ が低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示 し;及び/又は
(b6)R ^a 及びR ^b が同一又は異なって、水素原子又は複素環基 を示し;及び/又は
(b7)R ^c 、R ^d 、R ^e 及びR ^f が低級アルキル基を示し;及び/又は
(b8)環Aが環式炭化水素又は複素環を示し;及び /又は
(b9)環Bが窒素原子及び酸素原子からなる群よ� ��選択される複数個のヘテロ原子を環内に有� ��る複素環を示し;及び/又は
(b10)X及びYが低級アルキレン基を示し;及び/又 は
(b11)Zが単結合、低級アルキレン基又はオキソ 基で置換された低級アルキレン基を示し;及� �/又は
(b12)W ¹ -W ² がC-N又はN-Cを示し;及び/又は
(b13)l及びmが0を示し;及び/又は
(b14)oが0又は1を示し;
(b15)nが0、1又は2を示す。

 すなわち、一般式(1)で示される化合物にお� ��て、上記(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7) 、(b8)、(b9)、(b10)、(b11)、(b12) 、(b13)、(b14)及� ��(b15)からなる群より選択される1又は2以上の 各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙 げられる。

 (c)環Aの好ましい例として、下記の環が挙げ られる。

 環Aがベンゼン、インダン、チオフェン、ベ ンゾ[1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロベンゾフ ラン、1H-ベンゾイミダゾール、イソオキサゾ ール、チアゾール、ベンゾチアゾール、2,3-� �ヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン又はピリジンを 示す。

 
 また、その環Aを有し、上記(a)、(b)及び/又� �下記(d)の条件を充足する化合物又はその塩� �特に好ましい。

 (d)環Bの好ましい別の例として、下記の環が 挙げられる。

 環Bがピロリジン又はモルホリンを示す。

 
 また、その環Bを有し、上記(a)、(b)及び/又� �(c)の条件を充足する化合物又はその塩が特� �好ましい。

 (e)本発明化合物における特に好ましい具体� ��として、下記の化合物又はその塩が挙げら� ��る。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(2,3-ジヒドロベ� �ゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(3-ジメチルアミ� �プロピル)ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボ ン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(4-ジメチルア� ��ノフェニル)-1-(3-(モルホリン-4-イル)プロピ� ��)ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸ア� �ド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-(モルホリン -4-イル)プロピル)-3-フェネチルウレイドメチ� ��]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(3,4-ジフルオ� �フェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)ウレ イドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-ジメチルア� ��ノプロピル)-3-(4-メトキシフェニル)ウレイ� �メチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(4-ジエチルア� ��ノフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)� �レイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド� ��

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-ジメチルア� ��ノプロピル)-3-(3-フルオロフェニル)ウレイ� �メチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-ジメチルア� ��ノプロピル)-3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル )ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミ� ��。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-ジメチルア� ��ノプロピル)-3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル )ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミ� ��。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(4-シアノフェ� ��ル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)ウレイド� �チル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-ジメチルア� ��ノプロピル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェ ニル)ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸� ��ミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(ベンゾ[1,3]ジ� ��キソール-5-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)� �レイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド� ��

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(4-ジメチルア� ��ノフェニル)-1-(2-エトキシカルボニルエチル )ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミ� ��。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(1,3-ベンゾチ� �ゾール-2-イル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル) ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミ� �。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(1H-ベンゾイミ ダゾール-2-イル)-1-(3-ジメチルアミノプロピ� �)ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミ ド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(2,3-ジヒドロ-1 -ベンゾフラン-5-イル)-1-(3-(モルホリン-4-イル )プロピル)ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボ ン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(2,3-ジヒドロ� �ンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(2-ヒドロキシ� �チル)ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸 アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-ジメチルア� ��ノプロピル)-3-(フェニルカルボニルメチル)� ��レイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド 。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-ジメチルア� ��ノプロピル)-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ウレイ ドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-ジメチルア� ��ノプロピル)-3-(6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾ� ��ル-2-イル)ウレイドメチル]ピリジン-2-カル� �ン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-ジメチルア� ��ノプロピル)-3-(6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾ� ��ル-2-イル)ウレイドメチル]ピリジン-2-カル� �ン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-ジエチルア� ��ノプロピル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)ウレ イドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-(モルホリン -4-イル)プロピル)-3-(ピリジン-3-イル)ウレイ� �メチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-ジメチルア� ��ノプロピル)-3-(チオフェン-3-イル)ウレイド� ��チル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-ジメチルア� ��ノプロピル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニ ル)ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸ア� ��ド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(3-クロロ-4-フ� ��オロフェニル)-1-(3-ジエチルアミノプロピル )ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミ� ��。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-ジエチルア� ��ノプロピル)-3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル )ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミ� ��。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(2,3-ジヒドロ� �ンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(2-ジメチルア� �ノエチル)ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボ ン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(2-ジメチルア� ��ノエチル)-3-(3-メトキシフェニル)ウレイド� �チル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(2-ジメチルア� ��ノエチル)-3-(3-フルオロフェニル)ウレイド� �チル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(2-ジメチルア� ��ノエチル)-3-(チオフェン-3-イル)ウレイドメ� ��ル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(ピリジン-3-イ ル)-1-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]ウレイ� �メチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-(モルホリン -4-イル)プロピル)-3-(フェニルカルボニルメチ ル)ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸ア� ��ド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(3-クロロフェ� ��ル)-1-(3-(モルホリン-4-イル)プロピル)ウレイ ドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・ N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(4-フルオロフ� ��ネチル)-1-(3-(モルホリン-4-イル)プロピル)ウ レイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド� �

・N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(4-シアノフェニ ル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)ウレイドメチル] ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(3-フルオロフェ ニル)-1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル] ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミ� �。

・N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(2,3-ジヒドロベ� ��ゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1-[3-(4-メチルピペ� ��ジン-1-イル)プロピル]ウレイドメチル]ピリ� ��ン-2-カルボン酸アミド。

・N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(2-ジメチルアミ ノエチル)-3-(3-メチルフェニル)ウレイドメチ� ��]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(2,3-ジヒドロベ� ��ゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1-[4-(モルホリン-4- イル)ブチル]ウレイドメチル]ピリジン-2-カル ボン酸アミド。

・N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(2-ジメチルアミ ノエチル)-3-(チアゾール-2-イル)ウレイドメチ ル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(2-メトキシフェ ニル)-1-[4-(モルホリン-4-イル)ブチル]ウレイ� �メチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

・N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(3-メチルフェニ ル)-1-[3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロピル] ウレイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミ� �。

・N-(2-アミノフェニル)-5-[3-シクロペンチル -1-[5-(モルホリン-4-イル)ペンチル]ウレイドメ チル]ピリジン-2-カルボン酸アミド。

 
 本発明化合物は、以下の方法により製造す� ��ことができる。尚、個々の具体的な製造方� ��については、後述の実施例[製造例の項]で� �細に説明する。また、下記の合成経路中で� �用されているBocはtert-ブトキシカルボニル基 を示す。下記の式中R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ に酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が含まれ る場合にはこれらを汎用される方法で保護、 脱保護することが出来る。

 本発明化合物の製造方法は、以下に示す方� ��に大別することができ、置換基の種類に応� ��て、適宜その方法を選択することができる� ��

1) 本発明化合物(I)は、合成経路1に従い製造� ��ることができる。すなわち、本発明化合物( I)は、化合物(II)をメタノール等の有機溶媒中 、塩化水素-酢酸エチル等の酸存在下、0℃か� ��室温で30分間から24時間処理することにより 得ることができる。

 化合物(IIa,R ² =H)は、合成経路1-1に従い製造することができ る。すなわち、これは、化合物(III)とイソシ� ��ネート(IV)を塩化メチレン等の有機溶媒中、 0℃から室温で30分間から24時間反応させるこ� ��により得ることができる。

 化合物(III)は、合成経路1-2に従い製造する� �とができる。すなわち、これは、スルホネ� �ト(V)とアミン(VI)を0℃から室温で30分間から2 4時間反応させることにより得ることができ� �。

 化合物(V)は、合成経路1-3に従い製造するこ� ��ができる。すなわち、これは、化合物(VII)� �塩化メタンスルホニル(VIII)を塩化メチレン� �の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基� �在下、0℃から室温で30分間から3時間反応さ� ��ることにより得ることができる。

 化合物(VIIa,Y=CH ₂ )は、合成経路1-4に従い製造することができ� �。すなわち、これは、化合物(IX)をテトラヒ� ��ロフラン(以下、「THF」とする)等の有機溶� �中、テトラヒドロほう素化リチウム等の還� �剤の存在下、0℃から室温で30分間から24時間 反応させることにより得ることができる。

 化合物(IX)は、合成経路1-5に従い製造するこ とができる。すなわち、これは、化合物(X)と 化合物(XI)をN,N-ジメチルホルムアミド(以下、 「DMF」とする)等の有機溶媒中、O-(7-アザベン ゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル� �ロニウム ヘキサフルオロフォスフェート(� �下、「HATU」とする)等の縮合剤及びN,N-ジイ� �プロピルエチルアミン等の塩基存在下、室� �で1時間から24時間反応させることにより得� �ことができる。

 化合物(X)は、合成経路1-6に従い製造するこ� ��ができる。すなわち、これは、化合物(XII)� �二炭酸ジ-tert-ブチル(XIII)をTHF等の有機溶媒� �、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温� �1時間から24時間反応させることにより得る� �とができる。

2) 化合物(II)は、合成経路2に従い製造するこ とができる。すなわち、これは、化合物(III)� ��アミン(XIV)をTHF等の有機溶媒中、1,1’-カル� ��ニルジイミダゾール等のウレア化剤存在下� ��0℃から60℃で30分間から24時間反応させるこ とにより得ることができる。

本発明化合物の薬理活性については、後述の 実施例「薬理試験」の項で詳細に説明するが 、本発明化合物のHDAC阻害活性をHDAC Fluorimetri c Assay/Drug Discovery Kit(BIOMOL社製)を用いて、� �のプロトコールに準じて検討した結果、本� �明化合物が優れたHDAC阻害活性を有すること� ��見出した。すなわち、本発明化合物は、HDAC 阻害剤が有効とされる疾患の予防及び/又は� �療剤として有用であり、特に、癌、自己免� �疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、感染症� �造血障害、繊維症、循環器疾患、血管新生� �関与するとされる疾患等の予防及び/又は治� ��剤として期待される。

また、本発明化合物の線維柱帯細胞に対す る形態変化作用、すなわち、The Journal of Cli nical Investigation, 103, 1141-1150 (1999)に報告さ� �ているCell Shape Index(以下、「CSI」とする)を 指標とした評価系において、本発明化合物の 線維柱帯細胞の細胞形態変化作用を検討した 結果、本発明化合物に優れた線維柱帯細胞の 形態変化作用があることを見出した。

さらに、雄性日本白色ウサギを用いて、本 発明化合物の実際の眼圧下降作用を確認する 為、前眼房内投与における眼圧下降作用につ いて検討した結果、本発明化合物に眼圧下降 作用があることを確認した。すなわち、本発 明化合物は線維柱帯形態変化作用及び眼圧下 降作用を有することから房水循環及び/又は� �圧が関与するとされる疾患、例えば、緑内� �、高眼圧症等の予防及び/又は治療剤として� ��期待される。

 本発明化合物は経口でも、非経口でも投与� ��ることができる。投与剤型として、錠剤、� ��プセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤� ��が挙げられ、それらは汎用される技術を使� ��して製剤化することができる。

 例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤� ��の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプ� ��、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸� ��ルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形� ��、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ� ��、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキ� ��プロピルセルロース、ヒドロキシプロピル� ��チルセルロース、ポリビニルピロリドン等� ��結合剤、カルボキシメチルセルロース、低� ��換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース� ��クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキ� ��プロピルメチルセルロース、マクロゴール� ��シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラ� ��キシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール
等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯 味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用し 、調製することができる。

 また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩� ��ナトリウム、濃グリセリン、プロピレング� ��コール、ポリエチレングリコール、塩化カ� ��ウム、ソルビトール、マンニトール等の等� ��化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナト� ��ウム、酢酸ナトリウム、クエン酸,氷酢酸、 トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベー ト80、ステアリン酸ポリオキシ40、ポリオキ� �エチレン硬化ヒマシ油60等の界面活性剤、ク エン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の 安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン 、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸 エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタ ノール、ソルビン酸等の防腐剤、塩酸、クエ ン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のpH� ��整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等� ��必要に応じて、必要量を使用し、調製する� ��とができる。

 本発明は、本発明化合物の有効な量を患者� ��投与することからなるヒストン脱アセチル� ��酵素阻害方法、および、本発明化合物の有� ��な量を患者に投与することからなるヒスト� ��脱アセチル化酵素阻害剤が有効とされる疾� ��の予防又は治療剤方法にも関する。

 本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤� ��等により適宜選択して使用することができ� ��。例えば、経口剤では通常1日当たり0.01~1000 mg、好ましくは1~100mgを1回又は数回に分けて� �与することができる。また、点眼剤は通常0. 0001%~10%(w/v)、好ましくは0.01%~5%(w/v)の濃度のも のを1回又は数回に分けて投与することがで� �る。

以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬 理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本 発明をよりよく理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定するものではない。

[製造例]
参考例1
2-アミノフェニルカルバミン酸 t-ブチルエス テル(参考化合物1-1)
 O-フェニレンジアミン(22g、200mmol)とトリエ� �ルアミン(30mL、210mmol)のTHF(150mL)溶液に二炭酸 ジ-t-ブチル(44g、200mmol)のTHF(50mL)溶液を滴下し 、室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮して� ��られた固体を酢酸エチルでろ取し、固体を� ��圧下で乾燥して標記参考化合物21gを白色固� ��として得た。またろ液を濃縮して得られた� ��     体を酢酸エチルでろ取し、減圧下で 乾燥することにより、標記参考化合物11gを白 色固体として得た(収率76%)。

参考例2
N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-5-� ��トキシカルボニルピリジン-2-カルボン酸ア� ��ド(参考化合物2-1)
 2-アミノフェニルカルバミン酸 t-ブチルエ� ��テル(参考化合物1-1、10g、50mmol)、5-メトキシ カルボニルピリジン-2-カルボン酸(10g、55mmol)� ��びN-メチルモルホリン(11mL、100mmol)のDMF(100mL) 溶液にHATU(21g、55mmol)を加え、室温で20時間撹� ��した。水(300mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で3� ��抽出した。有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄 した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、析出した固体をろ取 することにより、標記参考化合物15gを淡褐色 固体として得た(収率79%)。

参考例3
N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-5-� ��ドロキシメチルピリジン-2-カルボン酸アミ� ��(参考化合物3-1)
 氷冷下でN-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフ ェニル)-5-メトキシカルボニルピリジン-2-カ� �ボン酸アミド(参考化合物2-1、38g、100mmol)のTH F(400mL)溶液にテトラヒドロほう素化リチウム( 2.1g、100mmol)を加え、3時間撹拌した。氷冷下� �水(200mL)、1.0M塩酸(300mL)を加え、酢酸エチル(3 00mL)で抽出し、有機層を水(500mL)、飽和食塩水 (400mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで� �燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸� �チル(20mL)、ヘキサン(30mL)を加え、析出した� �体をろ取することにより、標記参考化合物18 gを白色固体として得た(収率53%)。

参考例4
N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-5-� ��タンスルホニルオキシメチルピリジン-2-カ� ��ボン酸アミド(参考化合物4-1)
 氷冷下でN-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフ ェニル)-5-ヒドロキシメチルピリジン-2-カル� �ン酸アミド(参考化合物3-1、16g、45mmol)とトリ エチルアミン(16mL、110mmol)の塩化メチレン(150m L)溶液に塩化メタンスルホニル(4.2mL、54mmol)を 加え、1時間撹拌した。水(400mL)を加え、酢酸� ��チル(500mL)で5回抽出した。有機層を水(500mL)� ��洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、� ��圧下で溶媒を留去した。残渣にヘキサン(80m L)、酢酸エチル(20mL)を加え、析出した固体を� ��取することにより、標記参考化合物18gを白� ��固体として得た(収率94%)。

参考例5
N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-5-( 3-ジメチルアミノプロピルアミノメチル)ピリ ジン-2-カルボン酸アミド(参考化合物5-1)
 N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン(3.0mL、24mm ol)と炭酸カリウム(3.3g、24mmol)のDMF(40mL)懸濁液 にN-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)- 5-メタンスルホニルオキシメチルピリジン-2-� ��ルボン酸アミド(参考化合物4-1、4.9g、12.0mmol )を加え、室温で6時間撹拌した。飽和重曹水( 100mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で2回抽出した� ��有機層を水(100mL)で3回洗浄し、無水硫酸マ� �ネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し� �。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ� �ー(クロロホルム-メタノール)で精製するこ� �により、標記参考化合物1.9gを黄色アモルフ� ��スとして得た(収率38%)。

以下、参考化合物4-1及び市販化合物から選択 される化合物を使用し、参考化合物5-1の製造 方法に準じて、参考化合物5-2~5-19を得た。ま� ��、参考化合物11-1及び市販化合物から選択さ れる化合物を使用し、参考化合物4-1及び5-1の 製造方法に準じて、参考化合物5-20を得た。

参考例6
N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-5-[ 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-フェネチルウ レイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド(� ��考化合物6-1)
 N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-5 -(3-ジメチルアミノプロピルアミノメチル)ピ� ��ジン-2-カルボン酸アミド(参考化合物5-1、27m g、0.060mmol)の塩化メチレン(1.0mL)溶液にフェネ チルイソシアネート(15μL、0.11mmol)を加え、室 温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣� �シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ� ��ホルム-メタノール)で精製することにより� �標記参考化合物32mgを無色アモルファスとし� ��得た(収率88%)。

以下、参考化合物5-1~5-20、市販化合物及び既� ��化合物から選択される化合物を使用し、参� ��化合物6-1の製造方法に準じて、参考化合物6 -2~6-141を得た。

参考例7
5-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-1-(3-ジメチ� ��アミノプロピル)ウレイドメチル]-N-(2-t-ブト キシカルボニルアミノフェニル)ピリジン-2-� �ルボン酸アミド(参考化合物7-1)
 氷冷下でN,N’-カルボニルジイミダゾール(98 mg、0.60mmol)のTHF(3.0mL)溶液に2-アミノ-1,3-ベン� �チアゾール(100mg、0.60mmol)を加え、2時間撹拌� ��た。さらにN-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ フェニル)-5-(3-ジメチルアミノプロピルアミ� �メチル)ピリジン-2-カルボン酸アミド(参考化 合物5-1、90mg、0.20mmol)を加え、60℃で3時間撹� �した。水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で2回� ��出し、有機層を水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で� ��浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、� ��圧下で溶媒を留去することにより、標記参� ��化合物を含有する220mgの混合物を白色アモ� �ファスとして得た。

以下、参考化合物5-1~5-20及び市販化合物から� ��択される化合物を使用し、参考化合物7-1の� ��造方法に準じて、参考化合物7-2~7-49を得た� �

参考例8
6-メチルピリジン-3-カルボン酸メチルエステ� �� N-オキシド(参考化合物8-1)
 6-メチルピリジン-3-カルボン酸メチルエス� �ル(3.0g、20mmol)に30%過酸化水素水(5.7mL、50mmol)� ��タングステン酸ナトリウム2水和物(270mg、0.8 0mmol)を加え、60℃で70分間、80℃で4時間半撹� �した。氷冷し、メタノール(10ml)と酸化マン� �ン(0.51g、6.0mmol)を加え、室温に戻し16時間撹� ��した。セライトで不溶物をろ去し、ろ液を� ��縮することにより、標記参考化合物3.2gを薄 茶色固体として得た(収率98%)。

参考例9
6-アセトキシメチルピリジン-3-カルボン酸メ� ��ルエステル(参考化合物9-1)
 6-メチルピリジン-3-カルボン酸メチルエス� �ル N-オキシド(参考化合物8-1、2.1g、13mmol)の� ��酸(14mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミ ン(2.2mL、13mmol)と無水酢酸(3.5mL、38mmol)を加え� ��120℃で135分撹拌した。放冷後、飽和重曹水( 100mL)を加え、さらに泡が出なくなるまで重曹 を加えた。酢酸エチル(100mL、50mL)で抽出し、� ��機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、� ��圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲル� ��ラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エ� �ル)で精製し、得られた固体をヘキサンと酢� ��エチルを用いて濾取することにより、標記� ��考化合物1.2gを薄黄色固体として得た(収率48 %)。

参考例10
6-ヒドロキシメチルピリジン-3-カルボン酸(参 考化合物10-1)
 氷冷下、6-アセトキシメチルピリジン-3-カ� �ボン酸メチルエステル(参考化合物9-1、0.60g� �2.9mmol)のメタノール(6.0mL)溶液に2規定水酸化� ��トリウム水溶液(3.0mL)を加え、氷冷で40分間� ��室温で4時間撹拌した。氷冷下、2規定塩酸(3 .1mL)を加え、減圧下で溶媒を留去することに� ��り、標記参考化合物を橙色固体として得た� ��

参考例11
N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-6-� ��ドロキシメチルピリジン-3-カルボン酸アミ� ��(参考化合物11-1)
 参考例10で得られた6-ヒドロキシメチルピリ ジン-3-カルボン酸(参考化合物10-1)をDMF(10mL)に 懸濁させ、2-アミノフェニルカルバミン酸 t- ブチルエステル(参考化合物1-1、0.60g、2.9mmol), N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.6mmol) ,HATU(1.1g、2.9mmol)を加えて2時間撹拌した。水(2 00mL)を加え、酢酸エチル(100mL、50ml)で抽出し� �有機層を飽和食塩水(100mL)で2回洗浄した。無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製す ることにより、標記参考化合物0.66gを褐色油� ��物として得た(収率67%(2工程))。

実施例1
N-(2-アミノフェニル)-5-[1-(3-ジメチルアミノプ ロピル)-3-フェネチルウレイドメチル]ピリジ� ��-2-カルボン酸アミド(化合物1-1)
 N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-5 -[1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-フェネチル� ��レイドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド (参考化合物6-1、31mg、0.060mmol)のメタノール(2. 0mL)溶液に4.0M塩化水素-酢酸エチル(1.0mL)を加� �、室温で4時間撹拌した。飽和重曹水(30mL)を� ��え、酢酸エチル(30mL)で3回抽出した。有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(クロロホルム-メタノー� ��)で精製することにより、標記化合物24mgを� �色アモルファスとして得た(収率84%)。

以下、参考化合物6-2~6-141、参考化合物7-1~7-49� ��ら選択される化合物を使用し、化合物1-1の� ��造方法に準じて、化合物1-2~1-190を得た。

実施例2
N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(4-ジメチルアミノフ ェニル)-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ウ� �イドメチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド(化 合物2-1)
N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-5-[ 3-(モルホリン-4-イル)プロピルアミノメチル)] ピリジン-2-カルボン酸アミド(参考化合物5-10� ��25mg、0.053mmol)の塩化メチレン(1.0mL)溶液に4-� �メチルアミノフェニルイソシアネート(23mg、 0.14mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応� �をNH基修飾シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することに より、無色の化合物を得た。得られた化合物 をメタノール(0.5mL)に溶解し、4.0M塩化水素-酢 酸エチル(1.0mL)溶液を加え、室温で4時間撹拌� ��た。飽和重曹水(30mL)を加え、酢酸エチル(30m L)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウ� ��で乾燥し、減圧下で溶媒を留去することに� ��り、標記化合物27mgを無色アモルファスとし て得た(77%)

 
以下、参考化合物5-1、5-2、5-6、5-7、5-9及び5-1 0から選択される化合物を使用し、化合物2-1� �製造方法に準じて、化合物2-2~2-15を得た。

実施例3
N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(4-ヒドロキシフェニ ル)-1-[5-(モルホリン-4-イル)ペンチル]ウレイ� �メチル]ピリジン-2-カルボン酸アミド(化合物 3-1)
 窒素雰囲気下、N-(2-アミノフェニル)-5-[3-(4-� ��ンジルオキシフェニル)-1-[5-(モルホリン-4-� �ル)ペンチル]ウレイドメチル]ピリジン-2-カ� �ボン酸アミド(化合物1-182,45mg、0.072mmol)の酢� �エチル(2.0ml)とメタノール(3.0ml)の混合溶液に 10%パラジウム-炭素(30mg)を加えた後、水素雰� �気下、室温で2時間撹拌した。セライトで不� ��物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリ� ��ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル ム-メタノール)で精製することにより、標記� ��合物32mgを黄色油状物質として得た(収率84%)� ��

[製剤例]
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す 。

1)錠剤(150mg中)
  本発明化合物                  1m g
  乳糖                     100mg
  トウモロコシデンプン              40mg
  カルボキシメチルセルロースカルシウム       4.5mg
  ヒドロキシプロピルセルロース           4mg
  ステアリン酸マグネシウム            0.5mg

上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、� �ドロキシプロピルメチルセルロース、マク� �ゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーテ� �ング剤)3mgを用いてコーティングを施し、目� ��とする錠剤を得ることができる。また、本� ��明化合物並びに添加物の種類及び/又は量を 適宜変更することで、所望の錠剤を得ること もできる。

2)カプセル剤(150mg中)
  本発明化合物                       5mg
  乳糖                   135mg
  カルボキシメチルセルロースカルシウム     4.5mg
  ヒドロキシプロピルセルロース          4mg
  ステアリン酸マグネシウム           1.5mg

 本発明化合物並びに添加剤の種類及び又は� ��を適宜変更することで、所望のカプセル剤� ��得ることができる。

3)点眼剤(100ml中)
  本発明化合物                100mg
  塩化ナトリウム               900mg
  ポリソルベート80                � �500mg
  水酸化ナトリウム              適� ��
  塩酸                    適量
  滅菌精製水                 適量

 本発明化合物及び添加物の種類及び/又は量 を適宜変更することで、所望の点眼剤を得る ことができる。

[薬理試験]
1.HDAC阻害活性評価試験
本発明化合物のHDAC阻害活性の評価は、HDAC Fl uorimetric Assay/Drug Discovery Kit(BIOMOL社製)を用� �、キットのプロトコールに準じて実施した� �キットには、Buffer、HeLa細胞核抽出液(HDACが� �まれている)、Substrate、Developer及びTrichostatin� �A(HDAC Inhibitor)が含まれている。

(被験化合物溶液の調製)
被験化合物をジメチルスルホキシド(以下、� �DMSO」とする)に溶解して2mg/mL溶液を調製し、 これを5%DMSO含有Bufferで希釈して150μMの被験化 合物溶液を調製した。

(試験方法及び測定方法)
1)384穴プレートに被験化合物溶液を1穴あたり 2μLずつ添加した。

2)Bufferにて30倍希釈したHeLa細胞核抽出液を1 穴あたり3μLずつ添加し、37℃で2時間インキ� �ベーションした。

3)Bufferにて500倍希釈したSubstrateを1穴あたり 5μLずつ添加し、37℃で10分間インキュベーシ� ��ンした(被験化合物濃度:30μM)。

4)Bufferにて20倍希釈したDeveloper(2μM Trichostat in A含有)を1穴あたり10μLずつ添加し、室温で 15分間インキュベーションした。

5)マルチラベルカウンター ARVO(Wallac社製)� �用いて、各穴の蛍光強度(励起波長:360nm、蛍� ��波長:460nm)を測定した。

6)被験化合物溶液に代えて5%DMSO含有Bufferを� ��いて、他は前記1~5)と同じ操作を行い、その 結果をコントロールとした。

7)被験化合物溶液に代えて5%DMSO含有Bufferを� ��また、HeLa細胞核抽出液に代えてBufferを用い て、他は前記1~5)と同じ操作を行い、その結� �をブランクとした。

(酵素阻害率の計算式)
酵素阻害率(%)は以下の式により算出した。

酵素阻害率(%)=100×{1-(被験化合物溶液の蛍光� �度-ブランクの蛍光強度)/(コントロールの蛍� ��強度-ブランクの蛍光強度)}

(試験結果)
被験化合物として、化合物1-2、化合物1-3、化 合物1-4、化合物1-6、化合物1-8、化合物1-10、� �合物1-13、化合物1-14、化合物1-20、化合物1-21� ��化合物1-24、化合物1-25、化合物1-27、化合物1 -30、化合物1-31、化合物1-38、化合物1-40、化合 物1-41、化合物1-42、化合物1-44、化合物1-46、� �合物1-51、化合物1-53、化合物1-55、化合物1-56� ��化合物1-58、化合物1-63、化合物1-68、化合物1 -79、化合物1-90、化合物1-96、化合物1-115、化� �物1-116、化合物1-141、化合物2-1、化合物2-3及� ��化合物2-10を使用した場合の酵素阻害率を表 Iに示す。

2.線維柱帯細胞に対する形態変化作用の評価� ��験
細胞の形態変化を評価する方法の一つとして 、Cell Shape Index(以下、「CSI」とする)を指標� ��した評価系が、The Journal of Clinical Investiga tion, 103, 1141-1150 (1999)に報告されている。そ こで、前記文献記載の方法に準じ、本発明化 合物の線維柱帯細胞に対する形態変化作用を 評価した。

(使用細胞)
Investigative Ophthalmology & Visual Science, 43,  151-161 (2002)に報告されている、ヒト線維柱帯 細胞株(以下、「TM-1細胞」とする)を使用した 。

(試薬の調製)
培養液1:Dulbecco’s Modified Eagle Medium(以下、� �D-MEM」とする)にウシ胎児血清(10%)、L-グルタ� ��ン(2mM)、アンフォテリシンB(2.5μg/mL)及びゲ� �タマイシン(25μg/mL)を添加し、培養液1とした 。

培養液2:D-MEMにウシ胎児血清(3%)、L-グルタ� �ン(2mM)、アンフォテリシンB(2.5μg/mL)及びゲン タマイシン(25μg/mL)を添加し、培養液2とした� ��

細胞染色液:Calcein-AM溶液(細胞質染色試薬、 DOJINDO社製)及びHoechst 33342溶液(核染色試薬、D OJINDO社製)を、L-グルタミン(2mM)、アンフォテ� ��シンB(2.5μg/mL)及びゲンタマイシン(25μg/mL)を 添加したD-MEMで希釈し、Calcein-AM(16μM)、Hoechst� �33342(40μM)の混合液を調製した。

(細胞の調製)
37℃、8%炭酸ガス雰囲気下で継代培養したTM-1� ��胞を、後述の薬物処理24時間前にトリプシ� �-EDTA溶液(0.05%トリプシン、0.53mMエチレンジア ミン四酢酸四ナトリウム)で処理して96穴培養 プレートに播種した。細胞の継代培養には培 養液1を用いた。プレート播種後の細胞培養� �は培養液2を用いた。

(被験化合物溶液の調製)
被験化合物をDMSOに溶解して5mM溶液を調製し� �これを培養液2で希釈して200μMの被験化合物� ��液を調製した。

(陽性対照化合物溶液の調製)
Rhoキナーゼ阻害剤であるY-27632が線維柱帯細� �の形態変化を誘導することがInvestigative Ophth almology & Visual Science,42,137-144(2001)に報告� �れている。そこでY-27632(国際公開第90/05723号� ��ンフレットに記載の方法に従い製造)を陽性 対照として設定し、被験化合物と同様にY-2763 2をジメチルスルホキシドに溶解して5mM溶液� �調製し、これを培養液2で希釈して200μMの溶� ��の陽性対照化合物溶液を調製した。

(試験方法及び測定方法)
1)96穴培養プレートに1.6×10 ⁴ cells/mLに調製したTM-1細胞を1穴あたり95μL(1.5× 10 ⁴ cells)ずつ添加した。

2)8%炭酸ガス雰囲気下、37℃で24時間培養を� ��った。

3)被験化合物溶液または陽性対照化合物溶� ��を1穴あたり5μLずつ添加した(被験化合物ま� ��は陽性対照化合物の最終濃度:10μM)。またコ ントロールとしては、DMSO(4%)を含有する培養� ��2を1穴あたり5μLずつ添加した。

4)8%炭酸ガス雰囲気下、37℃で24時間培養を� ��った。

5)細胞染色液を1穴あたり10μLずつ添加した� ��

6)8%炭酸ガス雰囲気下、37℃で1時間インキ� �ベーションし細胞を染色した。

7)37%ホルムアルデヒド溶液を1穴あたり10μL� ��つ添加した。

8)室温で1時間インキュベーションし細胞を 固定した。

9)リン酸緩衝生理食塩液による洗浄を行っ� ��。

10)Array Scan Vti HCS reader(Cellomics社製)を用� �て、20倍の対物レンズで、1被験化合物添加� �あたり80視野(10視野×8穴)につき染色細胞の� �像を取り込んだ。

11)各細胞につきCSIを算出し、各被験化合物 添加群ごとの平均値を求めた。

(CSIの計算式)
CSIは以下の式により算出した。

CSI=4π×細胞の面積/(細胞周囲の長さ) ²

(試験結果)
被験化合物として、化合物1-2、化合物1-3、化 合物1-4、化合物1-6、化合物1-8、化合物1-10、� �合物1-13、化合物1-14、化合物1-20、化合物1-21� ��化合物1-24、化合物1-25、化合物1-27、化合物1 -30、化合物1-31、化合物1-38、化合物1-40、化合 物1-41、化合物1-42、化合物1-44、化合物1-46、� �合物1-51、化合物1-53、化合物1-55、化合物1-56� ��化合物1-58、化合物1-63、化合物1-68、化合物1 -79、化合物1-90、化合物1-96、化合物1-115、化� �物1-116、化合物1-141、化合物2-1、化合物2-3、� ��合物2-10及びY-27632を使用した場合のCSIを表II に示す。

3.眼圧下降作用の評価試験
本発明化合物の眼圧下降作用を評価するため 、雄性日本白色ウサギを用いた本発明化合物 の前房内投与による眼圧下降作用の評価試験 を実施した。

(被験化合物投与液の調製)
被験化合物を0.5%のDMSO含有生理食塩液に溶解� ��せ、1mMの被験化合物投与液を調製した。

 
(試験方法及び測定方法)
雄性日本白色ウサギの両眼に0.4%塩酸オキシ� �プロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局所麻� �した後、圧平式眼圧計を用いて眼圧を測定� �た。次いで、30G針の注射器を用い、片眼に� �験化合物投与液(20μL)を前房内投与した。コ� ��トロールとしては、被験化合物の溶媒(0.5%DM SO含有生理食塩液)を20μL前房内投与した。被� ��化合物又は溶媒を投与してから一定時間の� ��に、投与眼に0.4%塩酸オキシブプロカイン点 眼液を一滴ずつ点眼し局所麻酔した後、圧平 式眼圧計を用いて眼圧を測定した。

(眼圧下降率の計算式)
被験化合物の眼圧下降作用は眼圧下降率を算 出することにより評価した。眼圧下降率(%)は 以下の式により算出した。

眼圧下降率(%)=100×(コントロール群の眼圧の� �均値-各被験化合物投与群の眼圧の平均値)/� �ントロール群の眼圧の平均値

(試験結果及び考察)
被験化合物として、化合物1-96を使用した場� �の眼圧下降率を表IIIに示す。尚、以下の眼� �下降率は、各被験化合物を投与してから9時� ��後のものである(一群あたり6例)。

表Iで示したとおり、本発明化合物は優れたHD AC阻害活性を有しており、HDAC阻害剤が有効と される疾患、例えば、癌、自己免疫疾患、炎 症性疾患、神経変性疾患、感染症、造血障害 、繊維症、循環器疾患、血管新生が関与する とされる疾患の予防及び/又は治療剤として� �待される。又、表IIで示したとおり、かかる 化合物は線維柱帯細胞に対して、陽性対照と したY-27632と同程度またはそれ以上の優れた� �胞形態変化作用を有した(尚、表IIにおいて� �、CSIが小さい程、細胞形態変化が大きいこ� �を示す)。さらに表IIIで示したとおり、かか� ��化合物は実際の動物モデル試験においても� ��れた眼圧下降作用を有していることから、� ��かる化合物は、房水循環及び/又は眼圧が関 与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤� �特に緑内障、高眼圧症等の予防及び/又は治� ��剤としても有用であることが期待される。