【발명의 명칭】

신규한 2-페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

【기술분야】

본 발명은 신규한 2-페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능 한 염， 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

【배경기술】

염증은 외부의 물리 ·화학적 자극， 박테리아, 곰광이， 바이러스， 각종 알레르기 유발 물질 둥 외부 감염원의 감염에 대한 생체의 방어 반응이다. 염증 반웅은 선천성 면역 반웅의 일부이며, 다른 동물쎄서처럼 인간의 선천성 면역 반웅은 대식세포가 병원체에 특이적으로 존재하는 세포 표면의 패턴을 통해 비자기 (non-sel f )로 인식하고 공격함으로써 시작된다. 염증 반웅 시에는 염증 부위에 혈장이 축적되어 세균이 분비한 독성을 희석시키며， 혈류가 증가하고, 흥반， 통증， 부종， 발열 등의 증상이 수반되게 된다. 이러한 염증 반웅에는 다양한 생화학적 현상이 관여하는데， 특히 산화질소 합성효소 (ni tric oxide synthase , N0S)와 다양한 프로스타글란딘 (prostaglandins)의 생합성과 관련되는 사이클로옥시제나제 (cyclooxygenase , COX)가 염증 반웅의 중요한 매개체로 알려져 있다.

상기 N0S는 세 가지 이성질체가 존재하는데， 칼슘이나 카모듈린 의존성인 eNOS (내피성 N0S)와 nNOS (신경성 N0S)， 그리고 LPS( l ipopolysaccharide)와 같은 세균의 내독소나 IL— 1 β , TNF- α , IL-6 , IL-8, IL-12과 같은 여러 염증성 사이토카인에 의해 유도되는 iNOS (유도성 N0S)가 있으며， L-아르기닌 (L- arginine)으로부터 일산화질소 (N0)를 생성한다. eNOS나 nNOS에 의해 생성되는 일산화질소 (N0)는 혈압 조절 작용， 신경 전달 작용, 학습， 기억 등과 관련된 다양한 생리 반웅을 수행함으로써 인체의 항상성 유지에 중요한 역할을 하지만， iNOS에 와해 생성되는 일산화질소 (N0)는 관절염， 패혈증， 조직이식거부반웅， 자가면역질환， 신경세포의 사멸 등 다양한 염증성 질환에 관여하는 것으로 알려져 있다 (비특허문헌 1 및 2) 그람음성 (gram-negat ive) 박테리아의 세포벽의 구성성분 중에 하나인 LPS는 대식세포를 활성화시키는 능력 때문에 염증유발모델에 종종 이용되고 있다. 일단， LPS에 의해 대식세포가 활성화되면 염증의 전구체인 사이토카인， 키도카인， 그리고 N0 등을 분비하며 이는 암적인 활성까지 보이기도 한다. 사이토카인, 키모카인， 그리고 일산화질소 (N0)는 같은 염증의 중간매개체들이 과발현되는 것은 패혈증， 류마티스 관절염， 자가면역 당뇨 등의 다양한 질병이 유발되었을 ,때 나타난다. 그러므로 대식세포를 매개로 한 염증반웅을 조절하는 것은 이러한 염증질환을 치료하고자 하는 데에 중요한 물질이 될 수 있다. 따라서, 상술한 염증의 중간매개체들의 과발현을 억제하는 물질은 염증 질환의 치료제로 개발될 수 있다. 이에， 본 발명자들은 대식세포에 대한 일산화질소 (NO) , 인터루킨 -6( 11 -6) 및 종양괴사인자 (TNF-alpha)의 억제효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던중, 특정 구조의 2-페닐벤조퓨란 유도체가 대식세포에 대한 NO, IL-6 및 TNF-alpha의 억제효과가 우수함으로써, 염증성 질병의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

【선행기술문헌]

[비특허문헌】

Moncade S . et al , Pharmacol . Rev. , 1991 , 43 , 109；

Perreaul t M. and Marette A. Nature Medi cine , 2001 , 7， 1138；

[발명의 상세한 설명】

【기술적 과제】

본 발명의 목적은 신규한 2-페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다. ^'

본 발명의 다른 목적은 상기 2-페닐벤조퓨란 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 2-페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 았다.

본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 2-페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는데 있다.

[기술적 해결방법]

상기 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 2-페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 2]

상기 화학식 1 및 2에서，

1 , R ² 및 R ³ 는 독립적으로 수소， 하이드록시, 할로겐， 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 d- ₆ 알킬， 직쇄 또는 측쇄의 d- ₆ 알콕시 및 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄의 d- ₆ 알킬로 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이고;

R ⁴ 는 하이드록시, d- ₆ 하이드록시알킬 또는 R ⁶ (C=0)0(CH ₂ )n-이고， 여기서, 상기 R ⁶ 는 직쇄 또는 측쇄의 d- ₃ 알킬이고， n은 1 내지 6의 정수이고; 및

R ⁵ 는 하이드록시 또는 직쇄 또는 측쇄의 d-e알콕시이다. 또한， 본 발명은 상기 2-페닐벤조퓨란 유도체의 제조방법을 제공한다. 나아가， 본 발명은 상기 신규한 2-페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 또한， 본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 2-페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.

【유리한 효과】

본 발명에 따른 신규한 2-페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 대식세포에 의해 유도된 NO, IL-6 및 TNF-alpha를 억제하는 효과가 우수하므로 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

【발명의 실시를 위한 최선의 형태】

이하， 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 2-페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

【화학식 2】

상기 화학식 1 및 2에서，

R ¹ , R ² 및 R ³ 는 독립적으로 수소， 하이드록시 , 할로겐， 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 Cl-6 알킬， 직쇄 또는 측쇄의 ₆ 알콕시 및 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄의 d- ₆ 알킬로 치환된 아미노로 이투어진 군으로부터 선택되는 1종이고;

R ⁴ 는 하이드록시， d- ₆ 하이드록시알킬 또는 R ⁶ (C=0)0(CH ₂ )n-이고， 여기서， 상기 R ⁶ 는 직쇄 또는 측쇄의 d- ₃ 알킬이고， n은 1 내지 6의 정수이고; 및

R ⁵ 는 하이드록시 또는 직쇄 또는 측쇄의 Ci-6알콕시이다. 또한， 상기 R ¹ , R ² 및 R ³ 는 독립적으로 수소， 하이드록시， 염소， 불소， 비치환 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 d- ₄ 알킬， 직쇄 또는 측쇄의 d-4 알콕시 및 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선텍되는 1 종인 것이 바람직하고， 독립적으로 수소， 하이드록시， 염소， 불소， 트라이플루오로메틸， 메톡시, 에톡시， 디메틸아미노 및 디에틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종인 것이 보다 바람직하다.

나아가， 상기 R ⁴ 는 하이드록시메틸， 하이드록시에틸， 하이드록시프로필 및 CH ₃ (C=0)0(C¾) ₃ -로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것이 바람직하다.

또한， 상기 R ⁵ 는 하이드록시， 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것이 바람직하다. 또한, 상기 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 2-페닐벤조퓨란 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 하기와 같다:

1) 3-[2-(3 , 4-디메톡시페닐)ᅳ 7-메톡시벤조퓨란 -5-일]프로판 -1-올;

2) 3-(7-메록시 -2ᅳ(4-메톡시 -2-메틸페닐)벤조퓨란 -5-일)프로판 -1-을;

3) 3ᅳ(7-메특시 -2-m-를일벤조퓨란 -5-일)프로판 -1-을;

4) 3-(7-메록시 -2-P-를일벤조퓨란 -5-일)프로판 -1-을;

5) 3-(7-메특시 2-(3-메톡시페닐 )벤조퓨란 -5-일)프로판 -1-을；

6) 3-[2-(3，5-디플루오로페닐) -7-메특시벤조퓨란 -5—일]프로판 -1ᅳ올;

7) 3ᅳ(7-메특시 -2- -메톡시페닐)벤조퓨란ᅳ 5-일)프로판 -1—올;

8) 3ᅳ(2-(3ᅳ플루오로페닐) -7-메톡시벤조퓨란 -5-일)프로판 -1-을;

9) 3-(2— (4- (디메틸아미노)페닐) -7-메톡시벤조퓨란 -5-일)프로판ᅳ1-올;

10) 3-(7-메특시 -2-(2-메록시페닐)벤조퓨란 -5-일)프로판ᅳ1—올;

11) 3-(7-메톡시 -2-(3- (트리플루오로메틸)페닐)벤조퓨란 -5-일)프로판 -1-을;

12) 3-[2-(3 , 5-디메록시페닐 )-7-메톡시벤조퓨란 -5-일 ]프로판 -1-올；

13) 3— (고메록시 -2-(4- (트리플루오로메틸)페닐)벤조퓨란 -5-일)프로판 -1-을;

14) 2-(3，4-디메톡시펜에틸) -4-(3-히드록시프로필) -6ᅳ메톡시페놀;

15) 4-(3-히드록시프로필) -2-메톡시 -6-(3-메틸펜에틸)페놀; 16) 4-(3-히드록시프로필) -2-메톡시 -6— (4-메틸펜에틸)페놀;

17) 4-(3-히드록시프로필) -2-메톡시 -6-(3-메록시펜에틸)페놀;

18) [2-(3ᅳ 4-디메록시페닐 )-7-메록시벤조퓨란ᅳ 5-일]메탄올;

19) (7-메톡시 -2-(4-메톡시 -2-메틸페닐 )벤조퓨란 -5-일 )메탄올;

20) 2— [2-(3， 4-디메록시페닐 )-7-메톡시벤조퓨란 -5-일]에탄올;

21) 2ᅳ(7-메톡시 -2-(4-메톡시 -2-메릴페닐)벤조퓨란 -5-일]에탄을;

22) 4ᅳ(5-(3ᅳ하이드록시프로필) -7-메록시벤조퓨란 -2ᅳ일) -2-메톡시페놀:

23) 5-(5-(3-하이드록시프로필) -7-메록시벤조퓨란 -2-일) -2-메특시페놀;

24) 5-(5_(3-하이드록시프로필) -7-메톡시벤조퓨란 -2-일)벤젠— 1 , 3—다이을; 25) 4-(5-(3-하이드록시프로필) -7-메톡시벤조퓨란 -2-일)벤젠 -1，2-다이올;

26) 4-(5-(3-하이드록시프로필) -7-메특시벤조퓨란 -2-일) -2 , 6- 다이메록시페놀;

27) 2-(3，4-다이메톡시페닐) -5-(3-하이드록시프로필)벤조퓨란 -7-올; 및

28) 3— (2-(3，4-다이메톡시페닐) -7，메톡시벤조퓨란 -5-일)프로필 아세테이트 본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 2-페닐벤조퓨란 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며， 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 ( free ac id)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산， 황산， 브름화수소산, 요오드화수소산， 아질산， 아인산 등과 같은 무기산류， 지방족 모노 및 다이카르복실레이트， 페닐-치환된 알카노에이트， 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트， 방향족 산류， 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 ^' 같은 무독성 유기산， 아세트산， 안식향산， 구연산， 젖산 말레인산， 글루콘산, 메탄설폰산， 4-틀루엔설폰산, 주석산ᅳ 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트， 피로설페이트, 바이설페이트， 설파이트， 바이설파이트， 나이트레이트， 포스페이트 모노하이드로겐 포스페이트， 다이하이드로겐 포스페이트， 메타포스페이트 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드， 플루오라이드 아세테이트， 프로피오네이트， 데카노에이트, 카프릴레이트， 아크릴레이트 포메이트, 이소부티레이트， 카프레이트, 헵타노에이트， 프로피올레이트 옥살레이트， 말로네이트， 석시네이트， 수베레이트， 세바케이트, 푸마레이트 말리에이트， 부틴 -1，4-디오에이트， 핵산 -1 , 6-다이오에이트， 벤조에이트 클로로벤조에이트， 메틸벤조에이트， 디니트로 벤조에이트， 하이드록시벤조에이트 메톡시벤조에이트， 프탈레이트， 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트 를루엔설포네이트， 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트， 페닐아세테이트 페날프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시트레이트， 락테이트， β - 하이드록시부티레이트， 글리콜레이트， 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈렌— 2-설포네이트， 만델레이트 등올 포함한다. 본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며， 예를 들면 상기 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 2—페닐벤조퓨란 유도체를 메탄을， 에탄올， 아세톤， 다이클로로메탄， 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과， 건조시켜 제조하거나， 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다. 또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고， 비용해 화합물 염을 여과하고， 여액을 증발， 건조시켜 얻는다. 이때， 금속염으로는 나트륨， 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한， 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예， 질산은)과 반웅시켜 얻는다. 나아가, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 2- 페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라， 이로부터 제조될 수 있는 용매화물， 수화물 등을 모두 포함한다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 2- 페닐벤조퓨란 유도체의 제조방법을 제공한다. 제법 1:

본 발명은 하기 반웅식 1에 나타난 바와 같이，

화학식 3 으로 표시되는 화합물과 화학식 4 로 표시되는 화합물을 팔리듐 /차콜 촉매 및 염기 ^' 존재 하에 소노가시라 (Sonogashira) 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 1) ; 및

상기 단계 1 에서 얻은 화학식 5 로 표시되는 화합물올 소듐보로하이드라이드 존재 하에 환원반웅시켜 화학식 la 로 표시되는 화합물올 얻는 단계 (단계 2) ;를 포함하는 제 1 항의 화학식 1 의 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:

3 4 5 ¹⁸

상기 반웅식 1에 있어서， R ¹ , R ² , R ³ 및 R ⁵ 는 제 1항에서 정의한 바와 같고， 화학식 la로 표시되는 화합물은 제 1항의 화학식 1꾀 유도체에 포함된다. 이하， 상기 제조방법 1을 단계별로 구체적으로 설명한다. 본 발명에 따른 제조방법 1 에 있어서， 상기 단계 1 은 화학식 3 로 표시되는 화합물을 화학식 4 로 표시되는 화합물과 팔리듐 /차콜 촉매 및 염기 존재 하에 소노가시라 (Sonogashira) 반웅 및 고리화 반웅시켜 화학식 5 로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.

구체적으로， 상기 소노가시라 반웅은 유기합성에서 팔라듐 촉매를 사용하여 할로겐을 알킨 (Alkyne)으로 치환시켜 탄소 -탄소 결합을 만드는 반웅이고 상기 고리화 반웅은 상기 소노가시라 반웅을 통해 치환된 알킨에 화학식 3 으로 표시되는 화합물의 히드록시기가 첨가되면서 고리화되는 반웅을 의미한다.

이때, 상기 단계 1 의 소노가시라 반웅에 사용되는 팔라듐 촉매는 소노가시라 반웅에서 통상적으로 사용가능한 것이라면 특별한 제한없이 사용가능하나, 팔라듐 차콜 (Pd/C), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (Pd(PPh ₃ ) ₄ ), 비스트리페닐팔라듐디클로라이드 (PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ )，

트리스디벤질리덴아세톤팔라듐 (Pd ₂ (dba) ₃ ), 1,1- 비스 (디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐 (PdCl ₂ (dppf))，아릴팔라듐클로라이드디 머([1 (：1(31^1)] ₂ )， 디아세테이트팔라듐 (Pd(0Ac) ₂ ), 팔라듐디클로라이드 (PdCl ₂ ) 등을 사용하는 것이 바람직하고, 팔라듐 차콜 (Pd/C)을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

또한， 상기 단계 1 의 염기는 트리에틸아민， Ν,Ν-디이소프로필에틸아민， 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0] -7-운데센 (DBU), 피리딘， L-프를리놀 등과 같은 유기염기 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨， 수산화나트륨， 탄산세슘， 수산화바륨 등과 같은 무기염기를 당량 또는 과량 사용할 수 있다.

나아가, 상기 단계 1 의 용매는 물， 테트라하이드로퓨란， 디옥산， 1，2- 디메톡시에탄， 벤젠， 를루엔， 자일렌， 메탄을， 에탄올， 프로판을， 부탄올， 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드 (DMS0), 아세토나이트릴 등을 단독 또는 흔합하여 사용하는 것이 바람직하고， 물을 사용하는 것이 보다 바람직하다.

더 나아가， 상기 단계 1 의 반웅은 0 ^° C 내지 용매의 비등점 이하에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 제조방법 1 에 있어서， 상기 단계 2 는 상기 단계 1 에서 얻은 화학식 5 로 표시되는 화합물을 환원반웅시켜 화학식 la 로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.

구체적으로， 상기 단계 2 는 화학식 5 로 표시되는 화합물의 알데하이드기를 환원반웅시켜 알코을기로 전환시키는 단계이다.

이때， 상기 환원반응 시약으로는 통상적으로 알데하이드를 환원시킬 수 있는 시약이라면 톡별한 제한없이 사용가능하나， 소듐보로하이드라이드 (NaBH ₄ ), 리튬알루미늄하이드라이드 (Li A1H ₄ ) 등을 사용하는 것이 바람직하고， 소듐보로하이드라이드 (NaBH ₄ )를 사용하는 것이 보다 바람직하다.

또한， 상기 단계 2 의 용매는 테트라하이드로퓨란， 디옥산， 1，2- 디메톡시에탄， 벤젠， 를루엔, 자일렌， 메탄을， 에탄올， 프로판올， 부탄올， 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드 (DMS0), 아세토나이트릴 등을 단독 또는 흔합하여 사용하는 것이 바람직하고, 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것이 보다 바람직하다.

나아가， 상기 단계 2 의 반웅은 0 ^° C 내지 용매의 비등점 이하에서 수행될 수 있다. 제법 2:

본 발명은 하기 반웅식 2에 나타난 바와 같이 화학식 5 로 표시되는 화합물을 메틸트리페닐포스핀 할로겐화물과 반웅시키고 염기 촉매하에 물 제거반응하여 화학식 6 으로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 1) ; 및

상기 단계 1 에서 얻은 화학식 6 으로 표시되는 화합물을 보레인 또는 디보레인을 사용한 수소화붕소반웅 및 과산화수소를 사용한 산화반웅시켜 화학식 lb 로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 2) ;를 포함하는 제 1 항의 화학식 1 의 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:

[반웅식 2]

1b 상기 반응식 2에 있어서， R ¹ , R ² , R ³ 및 R ⁵ 는 제 1항에서 정의한 바와 같고， 화학식 lb로 표시되는 화합물은 제 1항의 화학식 1의 유도체에 포함된다. 이하， 상기 제조방밥 1을 단계별로 구체적으로 설명한다. 본 발명에 따른 제조방법 2 에 있어서， 상기 단계 1 은 화학식 5 로 표시되는 화합물을 메틸트리페닐포스핀 할로겐화물과 반웅시키고 염기 촉매하에 제거반웅하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.

구체적으로， 화학식 5 로 표시되는 화합물의 알데하이드기를 메틸트리페닐포스핀 할로겐화물과 반응시키고， 염기 촉매하에 물을 제거하여 바이닐기를 포함하는화학식 6으로 표시되는 화합물올 얻는 단계이다.

이때， 상기 메틸트리페닐포스핀 할로겐화물은 요오드화 메틸트리페닐포스핀 (CH ₃ PPh ₃ I )을 사용하는 것이 바람직하다.

또한， 상기 단계 1 의 염기로는 소듐하이드라이드， 칼륨하이드라이드， 리튬하이드라이드， 세슘하이드라이드 등을 사용하는 것이 바람직하고, 소듐하이드라이드를 사용하는 것이 보다 바람직하다.

나아가, 상기 단계 1 의 용매로는 디메틸포름아미드， 디메틸설폭사이드， 아세토나이트릴 등을 사용하는 것이 바람직하다.

나아가， 상기 단계 2 의 반응은 0 ^° C 내지 용매의 비등점 이하에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 제조방법 2 에 있어서， 상기 단계 2 는 상기 단계 1 에서 얻은 화학식 6 으로 표시되는 화합물을 수소화붕소반응 및 산화반웅시켜 화학식 lb로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.

구체적으로， 상기 단계 2 는 화학식 6 으로 표시되는 화합물의 알켄기에 수소화 붕소반응시킨 후， 산화반웅시켜 1 차 알코올기를 포함하는 화학식 lb 로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.

이때， 상기 수소화 붕소반웅에서 보론화합물은 보레인 (B¾) 또는 디보레인 ( ¾)을 사용하는 것이 바람직하고， 산화반웅에서 과산화수소 ( 0 ₂ )를 사용하는 것이 바람직하다. 또한， 상기 단계 2 의 염기는 수산화나트륨， 수산화칼륨， 수산화리튬， 수산화바륨， 탄산나트륨， 탄산칼륨， 탄산세슘 등과 같은 무기염기를 당량 또는 과량사용할 수 있다. 제법 3:

본 발명은 하기 반웅식 3에 나타난 바와 같이，

화학식 5 로 표시되는 화합물을 화학식 7 로 표시되는 화합물과 염기 촉매 하에 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 1) ;

상기 단계 1 에서 얻은 화학식 8 로 표시되는 화합물을 산 존재 하에 팔라듐 차콜을 촉매로 하여 수소화 반웅시켜 화학식 9 로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 2)； 및

상기 단계 2 에서 얻은 화학식 9 로 표시되는 화합물을 소듐 보로하이드라이드 존재 하에 환원 반응시켜 화학식 lc 로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 3)를 포함하는 제 1 항의 화학식 1 의 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:

[반웅식 3]

상기 반응식 3에 있어서， R ¹ , R ² , R ³ 및 R ⁵ 는 제 1항에서 정의한 바와 같고， 화학식 lc로 표시되는 화합물은 제 1항의 화학식 1의 유도체에 포함된다. 이하， 상기 제조방법 3을 단계별로 구체적으로 설명한다. 본 발명에 따른 제조방법 3 에 있어서， 상기 단계 1 은 화학식 5 로 표시되는 화합물을 화학식 7로 표시되는 화합물과 반웅시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.

구체적으로， 상기 제조방법 2 의 단계 1 에서 메틸트리페닐포스핀 할로겐화물 대신에 화학식 7 로 표시되는 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 유사하게 수행할 수 있다. 본 발명에 따른 제조방법 3 에 있어서， 상기 단계 2 는 상기 단계 1 에서 얻은 화학식 8 로 표시되는 화합물을 수소화 반웅시켜 화학식 9 로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.

구체적으로， 화학식 8 로 표시되는 화합물의 알켄기를 수소화반웅시켜 알킬기로 제조하는 단계이다.

이때， 상기 수소화 반웅은 통상적인 수소화 반웅의 조건이라면 특별한 제한없이 사용가능하나, 산 존재하에 팔라듐 차콜을 촉매로 하여 수행하는 것이 바람직하다 _,

또한， 상기 단계 2 의 용매는 테트라하이드로퓨란， 1，2-디메톡시에탄, 벤젠， 를루엔， 자일렌， 디메틸포름아미드， 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 흔합하여 사용하는 것이 바람직하고， 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것이 보다 바람직하다.

나아가， 상기 단계 2 의 반응은 0 ^° C 내지 용매의 비등점 이하에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 제조방법 3 에 있어서， 상기 단계 3 은 상기 단계 2 에서 얻은 화학식 9 로 표시되는 화합물을 환원 반응시켜 화학식 lc 로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.

구체적으로， 상기 제조방법 1의 단계 2와 유사하게 수행할 수 있다. 제법 4:

본 발명은 하기 반웅식 4에 나타난 바와 같이，

화학식 7 로 표시되는 화합물을 산 존재하에 팔라듐 차콜을 촉매로 하여 수소화 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 1) ; 및

상기 단계 1 에서 얻은 화학식 10 으로 표시되는 화합물을 소듐 보로하이드라이드 존재 하에 환원반웅시켜 화학식 2a 로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 2) ;를 포함하는 제 1 항의 화학식 2 의 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:

상기 반웅식 4에 있어서, R ¹ , R ² , R ³ 및 R ⁵ 는 제 1항에서 정의한 바와 같고 화학식 2a로 표시되는 화합물은 제 1항의 화학식 2의 유도체에 포함된다. 이하, 상기 제조방법 4를 단계별로 구체적으로 설명한다. 본 발명에 따른 제조방법 4 에 있어서, 상기 단계 1 은 화학식 7 표시되는 화합물을 수소화 반응시켜 화학식 10 으로 표시되는 화합물을 c 단계이다. 구체적으로， 상기 단계 1 은 화학식 7 로 표시되는 화합물을 수소화반웅시켜 알켄기가 알킬기로 전환됨과 동시에 벤조퓨란기의 퓨란 고리가 열려 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.

이때， 상기 수소화반웅은 상기 제조방법 3 의 단계 2 와 동일 또는 유사하게 수행할 수 있다. 본 발명에 따른 제조방법 4 에 있어서, 상기 단계 2 는 상기 단계 1 에서 얻은 화학식 10 으로 표시되는 화합물을 환원반응시켜 화학식 2a 로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.

구체적으로， 상기 제조방법 1의 단계 2와 유사하게 수행할 수 있다. 상기 제조방법 1 내지 4 에서는 각 단계별로 반웅을 수행한 후, 유기용매로 추출， 건조， 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피 또는 재결정을 수행하여 제조할 수 있다. 나아가， 본 발명은 상기 신규한 2-페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

상기 염증성 질환은 피부염， 알레르기， 아토피， 결막염， 치주염， 비염, 중이염, 인후염， 편도염， 폐렴， 위궤양， 위염， 크론병， 대장염， 치질， 통풍， 강직성 척추염， 류마티스염， 루푸스， 섬유근통 ( f ibromyalgi a) , 건선관절염， 골관절염， 류마티스 관절염； 견관절주위염， 건염， 건초염， 건주위염， 근육염， 간염， 방광염， 신장염， 쇼그렌 증후군 (Sjogren ' s syndrome) , 다발성 경화증， 및 급성 및 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 한다. 구체적으로， 본 발명에 따른 2-페닐벤조퓨란 유도체는 세포 생존율이 우수하여 세포독성이 낮고 (실험예 1)， 면역반웅에 의한 일산화질소 (NO)의 생성 억제율이 30¾ 이상을 나타내며 (실험예 2-1)， 면역반웅에 의한 인터루킨 -6( IL— 6)의 생성을 억제하는 효과가 우수하고 (실험예 2-2)， 면역반응에 의한 종양괴사인자 (TNF— alpha)의 생성을 억제하는 효과가 우수함을 알 수 있다 (실험예 2-3) .

따라서， 본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 2- 페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서， 상기 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 2-페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데， 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제， 증량제, 결합제， 습윤제， 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제， 환제， 산제， 과립제, 캡슐제， 트로키제 등이 포함되며， 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 상기 화학식

1 로 표시되는 2-페닐벤조퓨란 유도체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분， 탄산칼슘， 수크로오스 (sucrose) 또는 락토오스 ( lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한， 단순한 부형제 외에 스테아린산 마그네슘， 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제， 내용액제， 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데， 흔히 사용되는 단순 희석제인 물， 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제， 예를 들면 습윤제， 감미제， 방향제， 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제， 현탁용제， 유제， 동결건조제제， 좌제가 포함된다. 비수성용제， 현탁용제로는 ^로필렌글리콜， 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름， 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (wi tepsol ) , 마크로골， 트원 (tween) 61， 카카오지， 라우린지， 글리세를， 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 또한， 본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 2- 페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이， 몸무게， 성별， 투여형태， 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며， 몸무게가 70 Kg 인 성인 환자를 기준으로 할 때， 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며， 바람직하게는 1-500 mg/일이며， 또한 꾀사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로， 또는 수술， 호르몬 치료， 화학 치료 및 생물학적 반웅 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명은 신규한 2-페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.

상기 염증성 질환은 피부염， 알레르기， 아토피， 결막염， 치주염, 비염， 중이염， 인후염, 편도염， 폐렴， 위궤양， 위염， 크론병, 대장염， 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열， 루푸스， 섬유근통 ( f ibromyalgi a) , 건선관절염 골관절염， 류마티스 관절염， 견관절주위염， 건염， 건초염， 건주위염, 근육염， 간염， 방광염, 신장염， 쇼그렌 증후군 (Sj ogren' s syndrome) , 다발성 경화증， 및 급성 및 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 2-페닐벤조퓨란 유도체는 세포 생존을이 우수하여 세포독성이 낮고 (실험예 1)， 면역반웅에 의한 일산화질소 (Ν0)의 생성 억제율이 30% 이상을 나타내며 (실험예 2-1)， 면역반웅에 의한 인터루킨 -6 IL-6)의 생성을 억제하는 효과가 우수하고 (실험예 2-2)， 면역반웅에 의한 종양괴사인자 (TNF-alpha)의 생성을 억제하는 효과가 우수함을 알 수 있다 (실험예 2-3) .

따라서， 상기 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 2-페닐벤조퓨란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 개선용 건강식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제， 육류， 소시지， 빵， 비스킷， 떡， 초콜릿， 캔디류， 스낵류， 과자류, 피자， 라면， 기타 면류， ¾류， 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프， 음료수， 알코올 음료 및 비타민 복합쎄， 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는 2-페닐벤조퓨란 유도체는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고， 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 흔합량은 그의 사용 목적 (예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0. 1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며， 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다. 또한， 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비을로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드， 예를 들어， 포도당, 과당 등; 디사카라이드， 예를 들어 말토스， 슈크로스 둥; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 텍스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당， 및 자일리를， 소르비를， 에리트리를 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴， 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A , 글리시르히진등) 및 합성 향미제 (사카린， 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다. 나아가， 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2 로 표시되는

2-페닐벤조퓨란 유도체는 여러 가지 영양제， 비타민, 광물 (전해질)， 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제 착색제 및 중진제 (치즈， 초콜릿 등)， 펙트산 및 그의 염， 알긴산 및 그의 염， 유기산, 보호성 콜로이드 증점제， pH 조절제, 안정화제, 방부제， 글리세린， 알코올， 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 2-페닐벤조퓨란 유도체는 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이하ᅳ 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단， 하기 실시예 및 실험예는 본 발명올 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.

<제조예 1> 2-(3, 4-디메록시페닐 )-7-메톡시벤조퓨란 -5-카브알데하이드 교반자석을 넣은 50ml 의 밀봉튜브에 5-아이오도바닐린 6 (300 mg, 1.08 隱 ol), 10% 팔라듐 /카본 (34 mg, 0.03 mmol), 트리페닐포스핀 (34 mg, 0.13 mmol), 아이오딘화구리 (12 mg, 0.06 讓 ol), 트리에틸아민 (329 mg, 3.0 mmol)과 물을 넣고 1 시간 동안 아르곤으로 탈가스화하며 교반하였다. 상기 반웅 용액에 4-에티닐ᅳ 1， 2-디메톡시벤젠 (437 mg, 2.70 mmol)을 적가하고 15 분 동안 아르곤 가 탈가스화한 후， 24 시간 동안 고온 교반하였다. 반웅이 종결 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척하였다. 상기 유기층을 분리하여 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후， 여과하여 감압 농축하였다.

잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =7:3)로 정제하여 황색 고체상인 목적 화합물 (360 mg, 62.5%)을 얻었다.

¾ NMR (CDC1 ₃ , 500 MHz) δ 10.01 (1Η, s, CHO), 7.70 (1H, d, J = 1.0 Hz aromaticH), 7.49 (1H, dd, / = 1.9 Hz, 8.3 Hz, aromaticH), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz, aromaticH), 7.36 (1H, s, aromaticH), 6.99 (1H, s, aromaticH), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz, aromaticH), 4.10 (3H, s, CH ₃ ), 4.00 (3H, s, CH ₃ )， 3.95 (3H, s, CH ₃ );

<제조예 2내지 18>

상기 제조예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 하기 표 1 의 화합물을 제조하였다.

[표 1】

제조예 화합물명 수율 ¾匪 R

2 7-메톡시—2— (4- 61.9% δ 10.02 (1H, s, CH0), 7.81 (1H, d, J =되물산스 8.4 메톡시 -2- Hz, aromaticH) , 7.72 (1H, s, aromaticH로로기면) , 메틸페닐)벤조퓨 7.37 (1H, s, aromaticH), 6.85 (3H, d, J = 란 -5- 10 Hz, aromaticH), 4.09 (3H, s, CH3) , 3.86 카브알데히드 (3H, s, C¾), 2.57 (3H, s, CH ₃ );

3 7-메톡시 -2-m- 31.5% δ 10.01 (1H, s, CHO), 7.72 (2H, d, / = 1.5 를일벤조퓨란 -5- Hz, aromaticH), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz, 카브알데히드 aromaticH), 7.38 (1H, d, J = 0.8 Hz, aromaticH), 7.34 (1H, d, J = 7.5 Hz, aromaticH), 7.21 (1H, d, J = 7.5 Hz, aromaticH), 7.09 (1H, s, aromaticH), 4.11 (3H, s, CH ₃ ), 2.44 (3H, s, C¾);

4 그메록시 -2-P- 38.6% δ 10.01 (1H, s, CHO), 7.80 (2H, d, J 8.0 를일벤조퓨란 -5- Hz, aromaticH), 7.71 (1H, s, aromaticH), 카브알데히드 7.37 (1H, s, aromaticH), 7.27 (2H, d, J =

9.6 Hz aromaticH) , 7.05 (1H, s, aromaticH) , 4.10 (3H, s,CH ₃ ), 2.41 (3H, s, CH ₃ ); (12H, m, CH ₃ );

18 2-(4- (털트- 90.4% δ 10.00 (1Η, s, CHO), 7.69 (1H, d, J = 1.2 부틸다이메틸실 Hz, aromatic— H), 7.36 (1H, d, J = 1.2 Hz, 릴록시 )-3， 5- aromatic-H), 7.07 (1H, s, aromatic-H), 6.99 다이메톡시페닐) (1H, s, aromatic-H), 4.09 (3H, s, CH ₃ ) , 3.90

-7- (6H, s, C¾), 1.02 (9H, t, J = 2.8 Hz, CH ₃ ), 메록시벤조퓨란- 0.16 (6H, t, J = 2.8 Hz, CH ₃ );

5칼바이디하이드

<제조예 19> (E)-메틸 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-7-메특시벤조퓨란-5- 일]아크릴에이트

제조예 1 에서 제조한 2-(3，4-디메톡시페닐 )-7-메톡시벤조퓨란 -5- 카브알데하이드 (100 mg, 0.32 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해한 후， 메틸 (트라이페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (1.07g, 3.20 mmol)를 적가하고 12 시간 동안 고은 교반하였다. 반웅이 종결되만 감압 농축하고， 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =8:2)로 정제하여 흰색 고체상인 목적 화합물 (100 mg, 85.5%)를 얻었다.

¾ NMR (CDCls, 500 MHz) δ 7.77 (1Η, d, J = 15.5 Hz, =CH)， 7.47 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz, aromaticH), 7.37 (2H, d, J = 1.0 Hz, aromaticH), 6.97 (1H, s' aromaticH), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz, aromaticH), 6.90 (1H, s, aromaticH), 6.42 (1H, d, J = 15.5 Hz, =CH), 4.08 (3H, s, CH ₃ ), 3.99 (3H, s, CH ₃ ), 3.94 (3H, s, CH ₃ ), 3.83 (3H, s, CH ₃ )； <제조예 20 내지 36>

상기 쎄조예 19 와 동알한 방법으로 수행하여 하거 표 2 의 화합물을 제조하였다.

【표 2】

제조예 화합물명 수율 ¾匪 R

20 (E)-메틸 -3- 90.2% δ 7.78 (2Η, t, J = 8.4 Hz, aromaticH ), 7.35 (7-메특시 -2- (1H, s, aromaticH) , 6.97 (1H, s, aromaticH), ( 4-메톡시 -2- 6.84 (2H, d, J = 6.8 Hz, aromat icH) ,6.77 (1H, 메틸페닐)벤조 s, aromatic H)， 6.42 (1H, d, J = 16.0 Hz, 퓨란 -5ᅳ =CH), 4.07 (3H, s, C¾), 3.85 (3H, s, C¾)， 일)아크릴레이 3.82 (3H, s, CH ₃ ), 2.55 (3H, s, CH ₃ )；

21 (E)-메틸 -3- 83% δ 7.78 (1H, d, / = 16.0 Hz, =CH), 7.70 (2H, (7-메톡시 -2- d, J = 17.6 Hz, aromaticH), 7.36 (2H, s, m- aromaticH), 7.20 (1H, s, aromaticH), 7.36 (2H, 토일벤조퓨란- s, aromaticH), 6.42 (1H, d, /= 16.0 Hz, =CH)， 5- 4.08 (3H, s, CH ₃ ), 3.82 (3H, s, CH ₃ ), 2.42 일)아크릴레이 (3H, s, CH ₃ );

22 (E)-메틸 -3- 85% 6 7.77 (1H, d, J = 16.0 Hz, =CH) , 7.76 (1H, ( 7-메특시 -2- d, / = 8.4 Hz, aromaticH), 7.34 (IH, s, p- aromaticH), 6.96 (2H, d, J = 6.4 Hz, 토일벤조퓨란- aromaticH), 6.42 (IH, d, J = 16.0 Hz, =CH)， 5- 4.08 (3H, s, CH ₃ ), 3.82 (3H, s, CH ₃ ), 2.40 일)아크릴레이 (3H, s, CH ₃ );

(E)-메틸 -3- 57.6% δ 7.77 (IH, d, / = 16.0 Hz, =CH) , 7.47 (IH, (7-메톡시 -2- d, J = 7.5 Hz, aromaticH), 7.37-7.4K3H, m, (3- aromaticH), 6.98 (2H, d, J = 1.0 Hz, 메톡시페닐)벤 aromaticH), 6.92 (IH, dd, J = 2.0 Hz, 8.5 Hz, 조퓨란 -5- aromaticH), 6.42 (IH, d, J = 16.0 Hz, =CH) , 일)아크릴레이 4.08 (3H, s, CH3), 3.89 (3H, s, CH3), 3.82

(3H, s, CH3);

(E)ᅳ메틸 -3- 28.9% δ 7.77 (IH, d, / = 16.0 Hz, =CH) , 7.367.39 (2-(3,5- (3H, m, aromaticH), 7.05 (IH, s, aromaticH), 디플루오로페 7.01 (IH, d, / = 1.0 Hz, aromaticH), 6.8K1H, 닐)ᅳ 7- t, J = 2.0 Hz, 8.5Hz aromaticH), 6.43 (IH, d, 메록시벤조퓨 J = 16.0 Hz, H), 4.08 (3H, s, CH3), 3.83 란 -5- (3H, s, CH3)

일)아크릴레이

(E)-메틸 -3— 60.7% δ 7.82 (IH, s, aromaticH), 7.80 (IH, s, ( 7-메록시 -2- aromaticH), 7.76 (IH, d, J = 16.0 Hz, =CH)， (4- 7.32 (IH, s, aromaticH), 6.98 (IH, s, 메톡시페닐)벤 aromaticH) , 6.96 '(.IH, s, aromaticH) , 6.41 조퓨란 -5- (IH, d, J = 16.0 Hz, =CH), 4.07 (3H, s, CH ₃ ), 일)아크릴레이 3.86 (3H, s, CH ₃ ), 3.82 (3H, s, C¾);

(E)ᅳ메틸 -3- 88.7% δ 7.77 (IH, d, J = 16.0 Hz, =CH), 7.647.66 (2-(3- (IH, m, aromaticH), 7.567.59 (H, m, 플루오로페닐) aromaticH), 7.387.44 (IH, m, aromaticH), 7.36 -7- (IH, s, aromaticH), 7.06-7.08 (IH, m, 메특시벤조퓨 aromaticH), 7.03 (IH, s, aromaticH), 7.00 (IH, 란 -5- s, aromaticH), 6.42 (IH, d, J = 16.0 Hz, =CH) , 일)아크릴레이 4.08 (3H, s, CH ₃ ), 3.82 (3H, s, CH ₃ )；

(E)-메틸 -3- 79.2% δ 7.76 (IH, d, J = 16.0 Hz, =CH)，， 7.70 (2H, (2-(4- d, J = 8.0 Hz aromaticH), 7.30 (IH, s, 디메틸아미노) aromaticH) , 6.93 (IH, s, aromaticH) , 6.79 (3H, 페닐)—그 s, aromaticH), 6.40 (IH, d, / = 16.0 Hz, =CH) , 메록시벤조퓨 4.07 (3H, s, CH ₃ ) , 3.03 (6H, s, CH ₃ )；

란 -5-

<제조예 37 메틸 3-(2-(3,4-디메톡시페닐 )-7-메록시벤조퓨란 -5- 일]프로파노에이트

상기 제조예 14 에서 제조한 (E)-메틸 3-[2-(3，4-디메특시페닐 )-7- 메특시벤조퓨란 -5-일]아그릴에이트 (50 mg, 0.14 隱 ol)를 테트라히드로퓨란 (5 mL)에 용해한 후， 팔라듭 /카본 (29 mg, 0.014醒 ol， 10 \ %)을 적가하고 아세트산 한 두방울을 넣어 수소와 상온에서 30 분 교반하였다. 반웅이 종결돤 후 감압 농축하여， 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =7:3)로 정제하여 흰색 고체상의 목작화합물 (48 mg, 95.4%)을 앋었다.

¾ NMR (CDCls, 400 MHz) δ 7.45 (1Η, dd, J = 2.0 Hz, J = 2.0 Hz, aromaticH), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz, aromaticH), 6.98 (1H, s, aromaticH), 6.92 (1H, d, J= 8.0 Hz, aromaticH), 6.63 (1H, d, J = 1.2， aromaticH), 4.06 (3H, s, CH ₃ ), 3.94 (3H, s, CH ₃ )， 3.91 (3H, s, CH ₃ ), 3.68 (3H, s, CH ₃ )， 3.02 (2H, t, J = 8, CH ₂ ), 2.68 (2H, t, J= 8, CH ₂ )；

<제조예 38 내지 54>

상기 제조예 37 과 동일한 방법으로 수행하여 하기 표 3 의 화합물을 제조하였다.

<제조예 55> 메틸 -3-(3-(3,4-디메톡시펜에틸) -4-히드록시 -5- 메특시페닐)프로파노에이트

상기 제조예 14 에서 얻은 (E)-메틸 3-[2-(3，4-디메록시페닐)-7- 메특시벤조퓨란 -5-일]아크릴에이트를 테트라히드로퓨란 (5 mL)에 용해한 후， 팔라듐 /카본 (0.5 당량, 5 중량 «을 적가하고 수소와 상은에서 10 시간 교반하였다. 반웅이 종결되면 셀라이트에 통과시켜 여과하여 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =7:3)로 정제하여 흰색 고체상의 목적 화합물을 얻었다.

¾ NMR (CDCls, 400 MHz) δ 6.79 (1Η, d, J = 8.0 Hz, aromat icH), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz, aromat icH), 6.72 (1H, d, J = 2.0 Hz, aromat icH), 6.58 (1H, d, J = 2.0 Hz, aromaticH), 6.53 (1H, d, J = 1.6 Hz, aromaticH), 5.58 (1H, s, OH), 3.87 (3H, s, CH ₃ ), 3.86 (3H, s, CH ₃ ) , 3.85 (3H, s, CH ₃ ),3.67 (3H, s,CH ₃ ), 2.82-2.89 (6H, m, CH ₂ ), 2.57 (2H, t, J = 8.0 Hz, CH ₂ ). <제조예 56> 메틸 -3-(4-히드록시 -3-메록시 -5-(3- 메틸펜에틸)페닐)프로파노에이트

상기 제조예 40 에서 얻은 메틸 -3— (7—메톡시 -2-P-를일벤조퓨란 -5- 일)프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 55 와 동일한 방법으로 수행하여 흰섹 고체상의 목적 화합물 (291.2 mg, 96.5%)을 얻었다.

¾ NMR (CDCls, 400 MHz) δ 7.17 (1Η, s, aromaticH), 7.03 (3H, d, J =

14.4 Hz, aromaticH) , 6.58 (1H, s, aromaticH) , 6.55 (1H, s, aromaticH) , 5.57 (1H, s, OH), 3.87 (3H, s, CH ₃ )， 3.67 (3H, s, CH ₃ )， 2.86 (6H, s, CH ₂ ), 2.57 (2H, s, CH ₂ ), 2.33( 3H, s, CH ₃ ) . <제조예 57 메틸 -3-(4-히드록시 -3-메톡시 -5-(4- 메틸펜에틸)페닐)프로파노에이트

상기 제조예 39 에서 얻은 메틸 -3-(7-메톡시 -2-m-를일벤조퓨란 -5- 일)프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 55 과 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체상의 목적 화합물 (28.3 mg, 67%)을 얻었다.

¾ NMR (CDCls, 400 MHz) δ 7.76 (4Η, s, aromaticH), 6.58 (1H, s, aromaticH), 6.52 (1H, s, aromaticH), 5.56 (1H, s, OH), 3.87 (3H, s, CH ₃ ), 3.67 (3H, s, CH ₃ ), 2.86 (6H, s, CH ₂ )， 2.56 (2H, s, CH ₂ ), 2.32 (3H, s, CH ₃ ).

<제조예 58> 메틸 -3-(4-히드록시 -3-메톡시 -5-(3- 메특시펜에틸)페닐)프로파노에이트

상기 제조예 41 에서 얻은 메틸 -3-(7-메톡시 -2-(3-메톡시페닐)벤조퓨란 -5- 일)프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는 상기 제초예 55 와 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체상의 목적 화합물 (154.5 mg, 69.8%)을 얻었다.

¾ NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.20 (1Η, s, aromaticH), 6.83 (1H, s, aromaticH), 6.76 (2H, s, aromaticH), 6.58 (1H, s, aromaticH), 6.52 (1H, s, aromaticH), 5.57 (1H, s, OH), 3.87 (3H, s, CH ₃ ), 3.79 (3H, s, C¾)， 3.67 (3H, • s, CH ₃ ), 2.85 (6H, d, J = 16 Hz ， CH ₂ ), 2.56 (2H, s, CH ₂ ).

<제조예 59> 2-(3, 4-디메록시페닐 )-7-메톡시 -5-바이닐벤조퓨란

상기 제조예 1 에서 얻은 2-(3，4-디메톡시페닐 )-7-메톡시벤조퓨란 -5- 카브알데히드 (60 mg, 0.19 瞧 ol)와 메틸트리페닐포스포늄 아이오딘 (116 mg, 0.29 隱 ol)을 디메틸포름아마이드 (5 mL)에 용해하여 소듐하이드라이드 (0.023g, 0.95 i ol)를 0°C에서 적가하고 상온에서 12 시간 교반하였다. 상기 반웅물을 에틸아세테이트와 소금물로 추출하였다. 상기 유기층을 분리하여 물로 세척하고 ^' 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하여 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =7:3)로 정제하여 흰색 고체상의 목적 화합물 (0.05 mg, 83.3%)을 얻었다. Ή NMR (CD ₃ OD, 500顧 z) δ 7.47 (1H, dd, _. J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, aromatic- H), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz, aromatic H), 7.18 (1H, s, aromatic-H), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz, aromatic-H), 7.02 (1H, s, aromat i c-H) , 6.98 (1H, s, aromatic— H), 6.79 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 17.5 Hz, -CH=) , 5.74 (1H, d, J = 17.5 Hz, trans-CH=), 5.18 (1H, d, J = 11.0 Hz, cis-CH=), 4.04 (3H, s, CH3), 3.93 (3H, s, CH3), 3.88 (3H, s, CH3);

<제조예 60> 7-메톡시 -2-(4-메톡시 -2-메틸페닐) -5-비닐벤조퓨란

상기 제조예 59 에서 2-(3, 4-디메특시페닐 )-7-메톡시벤조퓨란 -5- 카브알데히드 대신에 상기 제조예 2 에서 얻은 그메록시 -2-(4-메톡시 -2- 메틸페닐)벤조퓨란 -5-카브알데히드 (60 mg, 0.20 隱 ol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 44 와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (0.055g, 91.6%)을 얻었다.

¾ NMR (CD ₃ 0D, 400 MHz) δ 7.79 (1H, d, J = 8 Hz, aromat icH), 7.20 (1H d, J = 1.2 Hz, aromat icH), 6.90 (1H, d, J = 1.2 Hz, aromat icH), 6.746.90 (4H m, aromat icH,=CH), 5.71 (1H, d, J = 17.6 Hz, =CH ₂ ) , 5.22 (1H, d, J =11.2 Hz, =CH ₂ ) , 4.06 (3H, s, CH ₃ ), 3.84 (3H, s, CH ₃ )， 3.88 (3H, s, C¾)， 2.54 (3H, s, CH ₃ );

<제조예 61-65>

하기 실시예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 하기 표 4 의 화합물을 제조하였다.

[표 4】

제조예 화합물명 수율 H NMR

61 '3-(2-(4- (털트- 89.1% δ 7.32-7.35 (2Η, m, aromatic-H), 6.98 부틸다이메틸실록시 (1H, d, / = 0.8 Hz, aromatic-H), 6.89 )-3-메톡시페닐) -7- (1H, d, J = 3.2 Hz, aromatic-H), 6.81 메록시벤조퓨란 -5- ^' (1H, s, aromatic-H), 6.63 (IH, s, 일)프로판 -1-올 aromatic-H), 4.04 (3H，- s, CH ₃ ), 3.90 (3H, s, CH ₃ ), 3.72 (2H, q, J = 12.0 Hz, CH ₂ ), |2.78 (2H, t, J = 3.6 Hz, CH ₂ ), 1.92-1.991 (2H, m, CH ₂ ), 1.01 (9H, d, / = 2.4 Hz tH ₃ ), 0.19 (6H, t, J = 2.4 Hz, CH ₃ );

62 |3-(2-(3-(털트- 87.1% δ 7.46 (1H, dd Λ = 2.0 Hz, J ₂ = 2.4 부틸다이메틸실록시 Hz, aromatic-H) , 7.32 (1H, d, J = 2.4 )-3-메록시페닐) -7- Hz, aromat i c-H) , 6.96 (1H, d, J = 0.8 메록시벤조퓨란 -5- Hz, aromat i c-H) , 6.89 (1H, d, J = 8.4 일)프로판 -1-올 Hz, aromat ie ^~ H) , 6.77 (1H, s, aromat i c- H), 6.62 (1H, d J = 1.2 Hz, aromatic- H), 4.04 (3H, s , 3.84 (3H, s CH ₃ ), 3.71 (2H, q, 12.0 Hz, CH ₂ ) 2.77 (2H, t, ■/ = 7.6 Hz, CH ₂ ), 1.91-1.981 (2H, m, CH ₂ ), 1.02 (9H, d, J - 2.8 Hz

CH ₃ ), 0.19 (6H, t, / = 2.4 Hz, CH ₃ );

<제조예 66> 2-(3 , 4-다이메록시페닐 )-7-하이드록시벤조퓨란 -5- 칼발디하이드

교반자석을 넣은 50ml 의 밀봉튜브에 3, 4-다이하이드록시 -5- 아이오도벤잘디하이드 (250 mg, 0.96 mmol), 10% 팔라듐 /카본 (34 mg, 0.03 薩 ol), 트리페닐포스핀 (34 mg, 0.13 mmol), 아이오딘화구리 (12 mg, 0.06 讓 ol), 트리에틸아민 (329 mg, 3.0 mmol)과 물을 넣고 1 시간 동안 아르곤으로 탈가스화하며 교반하였다. 상기 반웅 용액에 4-에티닐 -1，2-디메록시벤젠 (437 mg, 2.70 mmol)을 적가하고 15 분 동안 아르곤 가스로 탈가스화한 후， 24 시간 동안 고온 교반하였다. 반웅이 종결되면 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척하였다. 상기 유기층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후， 여과하여 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =5:5)로 정제하여 황색 고체상인 목적 화합물 (120 mg, 40%)을 얻었다.

¾ NMR (CD ₃ 0D, 400 MHz) δ 9.91 (1Η, s, CH0), 7.66 (1Hᅳ d, / = 1.2 Hz, aromatic-H), 7.29-7.55 (1H, m, aromatic-H), 7.25 (1H, d, J = 0.8 Hz, aromatic-H), 7.18 (1H, s, aromatic-H), 7.07 (1H, d, / = 7.6 Hz aromatic-H) 3.94 (3H, s, CH ₃ ), 3.89 (3H, s, CH ₃ )；

<제조예 67> (E)-메틸 -3-(2-(3,4-다이메특시페닐) -7-하이드록시벤조퓨란- 5일)아크릴레이트

제조예 66 에서 제조한 2-(3，4—다이메톡시페닐) -7-하이드록시벤조퓨란 -5- 칼발디하이드 (110 mg, 0.37 賺 ol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해한 후， 메틸 (트라이페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (308mg, 0.92 讓 ol)를 적가하고 12 시간 동안 고온 교반하였다..반웅이 종결되면 감압 농축하고， 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =7:3)로 정제하여 흰색 고체상인 목적 화합물 (70 mg, 54%)를 얻었다.

¾ NMR (CD ₃ 0D, 400 MHz) δ 7.65 (IH, d, / = 15.6 Hz, =CH), 7.45-7.48 (2H, m, aromatic-H), 7.38 (IH, s, aromatic-H), 7.29 (IH, s, aromatic-H), 7.07 (IH, d, J = 8.0 Hz, aromatic-H), 7.01 (IH, d, / = 1.2 Hz, aromatic-H), 6.44 (IH, d, J = 16.0 Hz, =CH)， 3.85 (3H, s, C¾)， 3.80 (3H, s, CH ₃ ) , 3.71 (3H, s, CH ₃ );

<제조예 68> 메틸 -3-(2-(3, 4-다이메특시페닐) -7-하이드록시벤조퓨란- 5일 )프로파노에이트

상기 제조예 67 에서 제조한 (E)-메틸 -3-(2-(3，4-다이메특시페닐) -7- 하이드록시벤조퓨란 -5 일)아크릴레이트 (60 mg, 0.17 隱 ol)를 테트라히드로퓨란 (5 mL)에 용해한 후, 팔라듐 /카본 (29 mg, 0.014 mmol, 10 wt«을 적가하고 아세트산 한 두방울을 넣어 수소와 상온에서 30 분 교반하였다. 반웅이 종결된 후 감압 농축하여， 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =7:3)로 정제하여 흰색 고체상의 목적 화합물 (56 mg, 93.3%)을 얻었다.

¾ 醒 R (CD ₃ 0D, 400 MHz) δ 9.99 (IH, s, aromat ic-0H) ,7.43 (IH, dd, Λ = 1.6 Hz, J ₂ = 2.0 Hz, aromatic-H), 7.41 (IH, m, d, J = 2.0 Hz, aromatic-H), 7.17 (IH, s, aromatic-H), 7.06 (IH, d, J = 8.4 Hz, aromatic-H), 6.84 (IH, d, J = 0.8 Hz, aromatic-H), 6.56 (IH, d, J = 1.2 Hz, aromatic-H), 3.85 (3H, s, CH ₃ ), 3.79 (3H, s, CH ₃ ), 3.57 (3H, s, CH ₃ ), 2.82 (2H, t, J = 3.6 Hz, CH ₂ ), 2.61 2H, t, /= 3.6 Hz, CH ₂ )；

<실시예 1> 3- [2-(3, 4-디메톡시페닐 )-7-메특시벤조퓨란 -5-일]프로판 -1-을 상기 제조예 27 에서 얻은 메틸 3-(2-(3，4-디메록시페닐) -그 메톡시벤조퓨란 -5-일]프로파노에이트 (57 mg, 0.15 麵 ol)를 테트라히드로퓨란 (5 mL)에 용해한 혼합용액에 테트라히드로퓨란에 용해한 수소화알루미늄리튬 (2.0M, 0.15 mL, 0.31 麵 ol)을 0 ^° C에서 천천히 적가하고 박층 크로마토그래피로 반웅 종결이 확인될 때까지 교반하였다. 반웅이 종결되면 10% 염산을 적가하고 에틸아세테이트와 소금물로 첨가하였다. 상기 유기층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 한 후， 여과하여 감압 농축하였다. 상기 흔합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =5:5)로 정제하여 흰색 고체상인 목적 화합물 (46 mg, 87.5%)을 얻었다. ¾ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.45 (IH, dd, J = 2.0 Hz, 8.5 Hz, aromaticH), 7.37 (IH, d, J 2.0 Hz, aromaticH), 6.98 (IH, d, J = 1.2 Hz aromaticH), 6.93 (IH, d, / = 8.4 Hz, aromaticH), 6.84 (IH, s, aromaticH), 6.64 (IH, d, J = 1.2 Hz, aromaticH), 4.04 (3H, s, CH ₃ ), 3.99 (3H, s, CH ₃ ), 3.93 (3H, s, CH ₃ ), 3.72 (2H, q, J = 5.6 Hz, CH ₂ ), 2.79 (2H, t' / = 8 Hz, CH ₂ ) , 1.921.99 (2H, m, CH ₂ )；

<실시예 2내지 13>

상기 실시예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 하기 표 5 의 화합물을 제조하였다.

표 5】

실시예 화합물명 ¾ NMR

2 3-(7—메톡시 -2-(4- 89.1% δ7.78 (IH, d, J - 2.0 Hz, 7.2 Hz, 메록시 -2- aromaticH), 7.01 (IH, d, J = 1.2 Hz, 메틸페닐)벤조퓨란 aromaticH), 6.826.84 (2H, m, aromaticH) , -5-일)프로판 -1-올 6.72 (IH, s, aromaticH), 6.65 (IH, d, J =

1.2 Hz, aromaticH), 4.04 (3H, s, CH ₃ ), 3.84 (3H, s, CH ₃ ), 3.72 (2H, d, J = 5.2 Hz, 6.0 Hz, CH ₂ ), 2.81 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH ₂ ), 1.922.04 (2H, m, CH ₂ );

3 3-(7—메톡시— 2-mᅳ 50% 67.71 (IH, s, aromaticH) 7.66 (IH, d, J = 를일벤조퓨란 -5- 8 Hz, aromaticH), 7.31， (IH, t, J = 8 Hz, 일)프로판 -1-올 aromaticH), 7.15 (IH, d, J = 8 Hz ， aromaticH), 7.00 (IH, s, aromaticH), 6.93 (IH, s, aromaticH) , 6.65 (IH, s, aromaticH), 4.05 (3H, s, C¾), 3.71 (2H, q, J = 8 Hz, CH ₂ ), 2.79 (2H, t, J = 8 Hz, CH ₂ ), 2.41 (3H, s, CH ₃ ), 1.931.97 (2H, m, CH ₂ ), 0.88 (IH, t, J = 8 Hz, OH)

4 3-(7-메특시-2-으 80.3% 57.76 (2H, d, / = 8.0 Hz, aromaticH), 틀일벤조퓨란 -5- 7.23 (2H, d, / = 8 Hz, aromaticH), 6.99 일)프로판 -1-올 (IH, s, aromaticH), 6.89 (IH, s, aromaticH) , 6.64 (IH, s, aromaticH) , 4.04 (3H, s, CH ₃ ), 3.71 (2H, q, / = 8 Hz, CH ₂ ), 2.78 (2H, t, J = 8 Hz, CH ₂ ), 2.39 (3H, s, CH ₃ ), 1.911.98 (2H, m, C¾), 1.27 (IH, t, / = 8 Hz, OH),

5 3-(7-메톡시 -2-(3_ 75.8% 57.46 (IH, d, / = 8 Hz, aromaticH), 7.40 메톡시페닐)벤조퓨 (IH, s, aromaticH), 7.34 (IH, t, J = 8 Hz, 란 -5-일)프로판 -1- aromaticH), 7.00 (IH, s, aromaticH), 6.95 요 (IH, s, aromaticH) 6.89 (IH, q, J = 8 Hz, aromaticH) , 6.66 (IH, s, aromaticH), 4.04

<실시예 14> 2ᅳ (3，4-디메톡시펜에틸) -4-(3-히드록시프로필) -6-메특시페놀 상기 제조예 55 에서 얻은 메틸 -3-(3-(3，4-디메록시펜에틸) -4-히드록시 -5- 메록시페닐)프로파노에이트 (50 mg)를 테트라히드로퓨란 (3 mL)에 용해하여 테트라히드로퓨란에 용해된 수소화알루미늄리튬 (2.0M, 1.0 당량)을 0 ^° C에서 천천히 적가하고 박층 크로마토그래피로 반응 종결이 확인될 때까지 교반하였다. 반웅이 종결된 후， 10% 염산을 적가하고 반웅물을 에틸아세테이트와 소금물로 추출하였다.상기 유기층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후， 여과하여 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체상의 목적화합물 (38 mg, 83.5%)을 얻었다.

¾ NMR (CDC1 ₃ , 500 MHz) δ 7.45 (1Η, dd, J = 2.0 Hz, 8.5 Hz, aromaticH), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz, aromaticH), 6.98 (1H, s, aromaticH), 6.93 (1H, d, J= 8.5 Hz, aromaticH), 6.84 (1H, s, aromaticH), 6.64 (1H, d, J = 0.5 Hz, aromaticH), 4.04 (3H, s, CH ₃ ), 3.99 (3H, s, CH ₃ ), 3.93 (3H, s, C¾), 3.72 (2H, t, / = 6.5 Hz, CH ₂ )， 2.79 (2H, t, J = 7.5 Hz, C¾)， 1.931.98 (2H, m, CH ₂ );

<실시예 15> 4-(3-히드록시프로필 )-2-메록시 -6-(3-메틸펜에틸 )페놀 상기 실시예 14 에서 메틸 -3-(3-(3，4-디메특시펜에틸) -4-히드록시 -5- 메록시페닐)프로파노에이트 대신에 상기 제조예 56 에서 얻은 메틸— 3-(4- 히드록시 -3-메록시 -5-(3-메틸펜에틸)페닐)프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 14 와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (246 mg, 92.5%)을 얻었다. ·

¾ NMR (CDCls, 400 MHz) δ 7.17 (1Η, /= 8Hz, aromaticH) 7.056.99 (3H, m, aromaticH), 6.58 (1H, s, aromaticH), 6.53 (1H, s, aromaticH), 5.55 (1H, s OH), 3.87 (3H, s, CH ₃ ) , 3.693.62 (2H, m, CH ₂ ), 2.87 (4H, q , J= 12 Hz, CH ₂ ). 2.60 (2H, t, J = 8 Hz, CH ₂ ) 2.33 (3H, s, CH ₃ ), 1.871.80 (2H, m, CH ₂ ), 0.88 (1H, t, 8Hz, OH).

<실시예 16> 4-(3-히드록시프로필) -2-메록시 -6-(4-메틸펜에틸)페놀

상기 실시예 14 에서 메틸 -3— (3-(3，4-디메톡시펜에틸) -4-히드록시 -5- 메록시페닐)프로파노에이트 대신에 상기 제조예 57 에서 얻은 메틸 -3-(4- 히드록시 -3-메톡시ᅳ5-(4-메틸펜에틸)페닐)프로파노에� �트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 14 와 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체상의 목적화합물 (79.7 mg, 67.3«을 얻었다.

¾ NMR (CDCls, 400 MHz) δ 7.12-7.07 (4Η, m, aromaticH), 6.57 (1H, s, aromaticH), 6.52 (1H, s, aromaticH), 5.54 (1H, s, OH), 3.87 (3H, s, CH ₃ ), 3.63 (2H, q, J = 18 Hz, CH ₂ ), 2.872 (4H, s , C¾) , 2.59 (2H, t, J = 8 Hz, CH ₂ ), 2.31 (3H, s' CH ₃ ), 1.86-1.80 (2H, m, CH ₂ )ᅳ 1.18 (1H, t, J= 8Hz, OH).

<실시예 17> 4-(3-히드록시프로필 )-2-메톡시 -6— (3-메톡시펜에틸)페놀

상기 실시예 14 에서 메틸ᅳ 3-(3-(3，4-디메톡시펜에틸) -4-히드록시 -5- 메톡시페닐)프로파노에이트 대신에 상기 제조예 58 에서 얻은 메틸 -3-(4- 히드록시 -3-메톡시 -5-(3-메톡시펜에될)페닐)프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 14 와 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체상의 목적화합물 (130 mg, 92.5%)을 얻었다.

¾ NMR (CDCls, 400 MHz) δ 7.19 (1Η, t, J= 8Hz, aromaticH), 6.82 (1H, d, J = 8Hz, aromaticH), 6.74 (2H, d, / = 12Hz, aromaticH), 6.58 (1H, s, aromaticH), 6.51 (1Hᅳ s, aromaticH), 5.55 (1H, s' OH), 3.87 (3H, s, CH ₃ ), 3.78 (3H, s, CH ₃ ), 3.65 (2H,q, J = 16 Hz,CH ₂ ), 2.89 (4H, s ， CH ₂ ), 2.59 (2H, t, J = 8 Hz, C¾), 1.861.79 (2H, m, CH ₂ ), 1.23 (1H, t, J= 10Hz, OH). <실시예 18> [2-(3，4-디메톡시페닐 )-7-메록시벤조퓨란 -5-일]메탄올

상기 제조예 1 에서 얻은 2-(3, 4-디메톡시페닐 )-7-메톡시벤조퓨란 -5- 카브알데히드 (O.lg, 0.32 圆 ol)를 테트라히드로퓨란 (5 mL)에 용해하여 소듐보로하이드라이드 (0.036g, 0.96 讓 ol)를 0 ^° C에서 적가하고 박층 크로마토그래피로 반웅 종결이 확인될 때까지 상온에서 교반하였다. 10% 염산을 적가하고 반웅물을 에틸아세테이트와 소금물로 추출하였다. 상기 유기층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후， 여과하여 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =6:4)로 정제하여 흰색 고체상의 목적 화합물 (85 mg, 84.6%)을 얻었다. -NMR (CDCls, 500 MHz) δ 7.50 (IH, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, aromatic- H), 7.47 (IH, d, / = 1.5 Hz, aromat ic-H) , 7.15 (IH, s, aromat ic-H) , 7.12 (IH, s, aromat ic-H) , 7.07 (IH, d, J = 8.5 Hz, aromat ic-H), 6.92 (IH, s, aromat ic- H), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH ₂ ), 4.14 (IH, t, J = 6.0 Hz, OH), 4.02 (3H, s, CH ₃ ), 3.92 (3H, s, CH ₃ ), 3.87 (3H, s, CH ₃ )；

<실시예 19> (7-메특시 -2-(4-메톡시 -2-메틸페닐)벤조퓨란 -5-일)메탄을 상기 실시예 18 에서 2-(3，4-디메록시페닐) -그메톡시벤조퓨란 -5- 카브알데히드 (O.lg, 0.32 mmol) 대신에 상기 제조예 2 에서 얻은 7-메톡시 -2-(4- 메톡시ᅳ 2-메틸페닐)벤조퓨란 -5-카브알데히드 (O.lg, 0.35 隱 ol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 18 과 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체상의 목적화합물 (89 mg, 88.6%)을 얻었다.

-醒 (CDCls _, 400 MHz) δ 7.80 (IH, d, J = 8.0 Hz, aromat i c-H) , 7.17 (IHᅳ s, aromat ic-H), 6.83 (13H, d, J = 8.8 Hz, aromat ic-H) , 6.75 (IH, s, aromat ic-H), 4.76 (2H, d, / = 6.0 Hz, CH ₂ ), 4.05 (3H, s, CH ₃ ) , 3.85 (3H, s, CH ₃ ), 2.55 (3H, s, CH ₃ ), 2.64 (IH, t, J= 12.4 Hz, OH), ;

<실시예 20> 2-[2-(3，4-디메록시페닐 )-7-메톡시벤조퓨란 -5-일 ]에탄을

상기 제조예 59 에서 얻은 2-(3，4-디메톡시페닐 )-7-메톡시 -5- 바이닐벤조퓨란 (30 mg, 0.10 mmol)을. 테트라히드로퓨란 (2 mL)에 용해한 후, 테트라히드로퓨란에 용해된 보레인테트라히드로퓨란 컴플랙스 (1.0M, 0.11 mL, 0.11 mmol)를 0 ^° C에서 적가하고 상온에서 3 시간 교반하였다. 다음으로, 10% 수산화나트륨수용액 0.1ml 과 30% 과산화수소 0.1ml 을 적가하고 상은에서 30 분 교반 및 55 ^° C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반웅이 종결된 후， 상기 반웅물을 에틸아세테이트와 소금물로 추출하였다. 상기 유기충을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후， 여과하며 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =5:5)로 정제하여 흰색 고체상의 목적화합물 (0.014g, 43.8%)을 얻었다.

¾ NMR (CD ₃ 0D, 500 MHz) δ 7.46 (IH, dd, J = 2.0 Hz, 8.5 Hz, aromaticH), 7.44 (IH, d, J = 2.0 Hz, aromaticH), 7.03 (IH, d, J = 8.0 Hz, aromaticH), 7.01 (IH, s, aromaticH), 6.98 (IH, s, aromaticH), 6.74 (IH, d, J = 0.5 Hz, aromaticH), 4.01 (3H, s, CH ₃ ) , 3.92 (3H, s, CH ₃ ), 3.87 (3H, s, CH ₃ ), 3.79 (2H, t, J = 7.0 Hz, CH ₂ 0H) , 2.88 (2H, t, J = 7.0 Hz, C¾); <실시예 21> 2-(7-메톡시ᅳ2-(4-메톡시 -2-메틸페닐)벤조퓨란 -5-일]에탄올 상기 실시예 20 에서 2-(3，4ᅳ디메록시페닐 )-7-메록시 -5-바이닐벤조퓨란 대신에 상기 제조예 60 에서 얻은 7-메톡시ᅳ 2-(4-메록시 -2-메틸페닐 )-5ᅳ 비닐벤조퓨란올 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 20 과 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체상의 목적 화합물 (0.016g, 50.1%)을 얻었다.

¾ NMR (CD ₃ 0D _, 400 MHz) δ 7.78 (IH, d, J = 9.6 Hz, aromaticH), 7.04

(IH, s, aromaticH), 6.83 (2H, d, / = 7.6 Hz, aromaticH), 6.71 (IH, s, aromaticH), 6.66 (IH, d, J = 1.2 Hz aromaticH), 4.04 (3H, s, CH ₃ ), 3.91 (2H, s, CH ₂ ), 3.84 (3H, s, C¾), 2.95 (2H, t, J - 6.4 Hz, (¾), 2.54 (3H, s, CH ₃ )； <실시예 22> 4-(5-(3ᅳ하이드록시프로필 )-7-메록시벤조퓨란 -2 일) -2- 메톡시메놀

제조예 61 에서 제조한 3-(2-(4- (털트-부틸다이메틸실록시) -3- 메톡시페닐) -7-메록시벤조퓨린: -5ᅳ일)프로판 -1—올 (70 mg, 0.16 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 용해한 후, 테트라부틸암모니움 푸로라이드 (Tetrabutylammonium f luor ide)(0.32麵 ol)를 0 섭시도에서 적가하고 30 분 동안 상온 교반하였다. 반웅이 종결되면 감압 농축하고， 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =5:5)로 정제하여 흰색 고체상인 목적 화합물 (45 mg, 86.1%)를 얻었다.

¾ MR (CD ₃ 0D, 400 MHz) δ 7.39 (IH, dd, Ji = 2.0 Hz, J ₂ = 2.0 Hz, aromatic-H), 7.37 (IH, d, J = 1.2 Hz, aromatic-H), 6.97 (2H, d, J = 7.6 Hz, aromatic-H), 6.81 (IH, s, aromatic-H), 6.63 (IH, s, aromatic-H), 4.03 (3H, s CH3), 3.99 (3H, s, CH3), 3.71 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2), 2.78 (2H, t, J = 3.6 Hz, CH2), 1.91-1.98 (2H, m, CH2)；

<실시예 23> 5-(5-(3-하이드록시프로필) -7-메톡시벤조퓨란 -2 일) -2- 메톡시메놀

상기 실시예 22 에서 3ᅳ (2-(4- (털트-부틸다이메틸실록시) -3-메톡시페닐) - 7-쩨톡시벤조퓨란 -5-일)프로판 -1-을 대신에 상기 제조예 62 에서 얻은 3-(2-(3- (털트-부틸다이메틸실록시) -3-메톡시페닐) -7-메톡시벤조퓨란 -5-일)프로판 -1-올 사용한 것을 제외하고는 실시예 22 와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (40 mg, 67.8%)을 얻었다.

¾ NMR (CD ₃ 0D _, 400 MHz) δ 7.35 (IH, dd, J _x = 2.4 Hz, J ₂ = 1.6 Hz, aromatic-H), 7.30 (IH, d, V = 2.0 Hz, aromatic-H), 7.00 (IH, d, / ^' = 8.4 Hz, aromatic-H), 6.97 (IH, d, J= 0.8 Hz, aromatic-H), ^' 6.88 (IH, s, aromatic-H), 6.70 (IH, s, aromatic-H), 4.01 (3H, s, CH ₃ ) , 3.90 (3H, s, CH ₃ ), 3.59 (2H, t, /= 7.6 Hz, CH ₂ ), 2.74 (2H, t, / = 8.0 Hz, CH ₂ ), 1.86-1.90 (2H, m, CH ₂ ); <실시예 24> 5-(5-(3-하이드록시프로필) -그메톡시벤조퓨란 -2 일)벤젠 -1,3- 다이을

상기 실시예 22 에서 3-(2-(4- (털트-부틸다이메틸실록시 ) -3-메록시페닐) - 7-메록시벤조퓨란 -5-일)프로판—1-올 대신에 상기 제조예 63 에서 얻은 3-(2-(3，5ᅳ 바이스 (털트-부틸다이메틸실릴록시 )페닐) -7-메록시벤조퓨란 -5-일 )프로판 -1-을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22 와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (90 mg, 85.5%)을 얻었다.

¾ NMR (CD ₃ 0D, 400 MHz) δ 7.35 (2Η, s, OH), 7.12 (IH, s, aromatic-H), 6.97 (IH, s, aromatic-H), 6.74 (IH, s, aromatic-H), 6.72 (IH, d, / = 2.4 Hz. aromatic-H), 6.22 (IH, t, J = 2.4 Hz ， aromatic— H), 4.46 (IH, t, J = 4.8 Hz , OH), 3.93 (3H, s, C¾), 3.42 (2H, q, / = 6.4 Hz, CH ₂ ), 2.65 (2H, t, / = 8.0 Hz, GH ₂ ), 1.71-1.78 (2H, m, CH ₂ ); <실시예 25> 4-(5-(3-하이드록시프로필) -7-메톡시벤조퓨란 -2 일)벤젠 -1,2- 다이을

상기 실시예 22 에서 3-(2-(4- (털트-부틸다이메틸실록시) -3-메특시페닐) - 7-메록시벤조퓨란ᅳ 5-알)프로판 -1-을 대신에 상기 제조예 64에서 얻은 3-(2-(3，4- 바이스 (털트 -부틸다이메틸실릴록시)페닐) -7-메톡시벤조퓨란ᅳ 5-일)프로판 -1-을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22 와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (70 mg, 74.5%)을 얻었다.

¾ NMR (CD ₃ 0D, 400 MHz) δ 7.12 (1Η, ά, J = 2.0 Hz, aromatic-H), 7.16 (IH, dd, / = 2.0 Hz, /= 2.0 Hz, aromatic-H), 6.98 (IH, s, aromatic-H), 6.94 (IH, s, aromatic-H), 6.81 (IH, d, / = 8.4 Hz, aromatic-H), 6.71 (IH, s ， aromatic-H), 3.94 (3H, s, CH ₃ ), 3.43 (2H, t, J = 6.8 Hz, C¾)， 2.66 (2H, t, J = 8.0 Hz, CH ₂ ), 1.71-1.78 (2H, m, CH ₂ )；

<실시예 26> 4-(5-(3-하이드록시프로필) -7-메톡시벤조퓨란 -2 일) -2,6- 다이메톡시페놀

상기 실시예 22 에서 3-(2-(4- (털트-부틸다이메틸실록시) -3-메록시페닐) - 7-메톡시벤조퓨란 -5-일)프로판 -1-을 대신에 상기 제조예 65 에서 얻은 3-(2-(4- (털트-부틸다이메틸실릴록시 )-3， 5-다이메록시페닐 ) -그메록시벤조퓨란 -5- 일)프로판 -1-올 사용한 것을 제외하고는 실시예 22 와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물 (80 mg, 74.8%)을 얻았다.

¾證 (CD ₃ 0D, 400 MHz) δ 8.79 (IH, s, OH), 7.21 (IH, s, aromatic-H), 7.10 (2H, s, aromatic-H), 6.96 (IH, s, aromatic-H), 6.74 (IH, d, / = 1.2 Hz, aromatic-H), 6.22 (IH, t, J = 2.4 Hz , aromatic-H), 4.47 (IH, s ， OH), 4.03 (3H, s, CH ₃ ), 3.86 (6H, s, CH ₃ ) , 3.44 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH ₂ ) , 2.67 (2H, t, J = 8.0 Hz, CH ₂ ) , 1.73-1.80 (2H, m, CH ₂ );

<실시예 27> 2-(3， 4-디메톡시펜에틸 )-5-(3-히드록시프로필 )-7-을

상기 제조예 68 에서 제조한 메틸 -3ᅳ(2-(3，4—다이메톡시페닐) -그 하이드록시벤조퓨란 -5 일)프로파노에이트 (56 mg, 0.16 麵 ol)를 테트라히드로퓨란 (5 mL)에 용해한 흔합용액에 테트라히드로퓨란에 용해한 수소화알루미늄리튬 (2.0M, 0.15 mL, 0.31 mmol)을 0 ^° C에서 천천히 적가하고 박층 크로마토그래피로 반웅 종결이 확인될 때까지 교반하였다. 반응이 종결되면 10% 염산을 적가하고 에틸아세테이트와 소금물로 첨가하였다. 상기 유기층을 분리하여 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 한 후， 여과하여 감압 농축하였다. 상기 흔합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =5:5)로 정제하여 흰색 고체상인 목적 화합물 (36 mg, 67.9%)을 얻었다.

¾ 證 (CD ₃ 0D, 400 MHz) δ 9.88 (IH, s, aromat ic-0H) ,7.43 (IH, dd, h = 1.6 Hz, J ₂ = 2.0 Hz, aromatic-H), 7.41 (IH, m, d, J - 2.0 Hz, aromatic-H), 7.16 (IH, s, aromatic-H), 7.06 (IH, d, 8.4 Hz, aromatic-H), 6.81 (IH, d, J = 0.8 Hz, aromatic-H), 6.55 (IH, d, J = 1.2 Hz, aromatic-H), 3.85 (3H, s, CH ₃ ), 3.79 (3H, s, CH ₃ ), 3.36-3.44 (2H, m, CH ₂ ), 2.57 (2H, t, J = 8.4 Hz, CH ₂ ), 1.67-1.74 (2H, m, CH ₂ ); <실시예 28> 3-(2-(3, 4-다이메톡시페닐) -7-메톡시벤조퓨란 -5-일)프로필 아세테이트

상기 실시예 1 에서 제조한 3-[2-(3，4-디메특시페닐 )-7-메톡시벤조퓨란 -5- 일]프로판 -1-올 (50 mg, 0.09 隱 ol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해한 후， 트릴에틸아민을 적가하고 10 분 동안 교반한 후 아세틸클로라이드를 0 ^° C에서 적가한후 상온에서 12 시간 교반 하였다. 반웅이 종결되면 감압 농축하고， 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (핵산：에틸아세테이트 =6:4)로 정제하여 흰색 고체상인 목적 화합물 (40 mg, 기 ¾)를 얻었다.

¾ NMR (CD ₃ 0D _, 400 MHz) δ 7.45 (IH, dd, J = 2.0 Hz, J = 2.0 Hz, aromat ic-H), 7.36 (IH, d, J = 2.0 Hz, aromat ic-H) , 6.96 (IH, d, J = 1.2 Hz, aromat ic-H), 6.93 (IH, d, J = 8.4 Hz, aromat ic-H), 6.84 (IH, s, aromat ic-H) , 6.61 (IH, d, J = 1.2 Hz, aromat ic-H), 4.13 (2H, d, J = 6.8 Hz, CH ₂ ), 4.04 (3H, s, CH ₃ ), 3.99 (3H, s, CH ₃ ), 3.93 (3H, s, CH ₃ ), 2.76 (2H, d, J = 7.6 Hz, CH ₂ ), 2.07 (3H, s, CH ₃ ), 1.97-2.04 (2H, m, CH ₂ ) ,

<실험예 1>대식세포의 세포생존율 평가

10% 우태아혈청 (Fetal Bovine Serum, FBS), 2mM 글루타민， 페니실린 (100 unit/ O 및 스트렙토마이신 (100 g/m£)이 첨가된 DMEM(Dulbecco' s modified Eagle medium; Wei gene, Korea) 배지에 마우스 유래의 대식세포인 Raw 264.7(ATCC TIB71)를 96 웰 플레이트의 웰당 1X10 ⁴ .의 세포 농도로 접종하여 4 시간 동안 > C0 ₂ 및 37 ^° C의 조건에서 세포를 부착시켰다. 다음으로， 시료를 각각와 농도로 처리한 후， 24 시간 더 배양하였다. 세포의 생존율을 확인하기 위하여 5 mg/n 의 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸 -2-일)— 2，5-디페닐테트라졸리움브로마이드， Amresco, OH, USA)를 각 웰에 10 ^씩 분주하고， 4 시간 더 배양한 후， 상등액을 제거하고, 미토콘드리아에 의해 MTT 가 환원된 형태인 포르마잔을 100 ^의 DMS0 용매로 용해시켜 570 nm 의 파장에서 흡광도를 측정하였다. 음성대조군은 시료를 제조하였던 DMS0 0.2%를 사용하였으몌 음성대조군의 흡광도를 100%로 하여 그 비율을 세포생존율로 계산하여 하기 표 6에 나타내었다.

【표 6]

실시예 세포 생존율 % 등급 (in 10 μΜ )

1 A

2 A

3 A

4 A

5 A

6 A

7 A

8 A

9 A

14 C

15 ^' A 16 A

17 B

18 A

20 B

22 A

23 B

24 A

25 A

26 A

27 B

28 A

(상기 표 6 에 있어서， 실시예 화합물 10 μΜ 로 처리시 세포 생존율 (¾>)에 따라서 하기 등급으로 분류하여 기재하였다:

90 < A < 100；

80 < B < 90;및

70 < C < 80.) 상기 표 6 에 나타난 바와 같이 , 본 발명에 따른 2-페닐벤조퓨란 유도체는 10 μΜ 에서 세포 생존율 (%)이 우수함으로써， 대식세포에 미치는 영향이 적어 세포독성이 낮아 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

<실험예 2> 염증유도된 대식세포에 미치는 화합물의 영향

1. 일산화질소 (NO) 생성 저해율

상기 실험예 1 과 동일한 배지에 Raw2 64.7 를 96 웰 플레이트의 웰당 1X10 ⁵ 의 세포 농도로 접종하여 4 시간 동안 5% C0 ₂ 및 37°C의 조건에서 세포를 부착시킨 후， 시료를 각각의 농도로 처리하여 1 시간 더 배양한 후， 염증 유도된 대식세포 (LPS)를 최종농도 500 ng/ 이 되도톡 처리하여 24 시간 더 배양하였다. 상등액 100 ^를 취하여 새로운 플레이트에 옮기고， 동량의 그리스 시약 (Griess reagent； 1% 설파닐아미드， 0.1% N-[l-나프틸] -에틸렌디아민 디하이드로클로라이드 5% 인산의 흔합액)과 흔합하여 10 분간 반웅시킨 후， 540 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 일산화질소 생성량은 동일배지에 녹인 여러 농도의 아질산나트륨 (sodium nitrite) 표준곡선을 이용하여 정량하고， 염증 유도된 대식세포의 일산화질소 생성량을 100%로 하여 일산화질소 생성 저해율로 하기 표 7에 나타내었다.

【표 7]

실시예 NO 생성 저해율 (%) 등급

1 D

2 A

3 A

4 B 5 C

6 B

7 D

8 C

9 C

14 C

15 A

16 C

17 C

18 c

20 A

22 A

23 C

24 A

25 A

26 A

27 D

28 B

(상기 표 7 에 있어서， 실시예 화합물에 따 NO 생성 저해율 (%)에 따라서 하기 둥급으로 분류하여 기재하였다:

35 < A < 100；

25 < B < 35；

15 < C < 25； 및

5 < D < 15. ) 상기 표 7 에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 2-페닐벤조퓨란 유도체들은 일산화질소 생성 저해율 이 30% 이상올 나타냄으로써， 일산화질소 (NO)의 생성 억제효과가 우수하므로 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

2. 인터루킨 -6 IL-6) 생성 저해 농도

상기 실험예 2-1 과 동일한 방법으로 Raw 264.7 를 분주하고， 각 시료의 농도로 처리한 상등액에 포함된 IL-6 를 효소면역학적 방법 ( IL-6 ELISA ki t , BD

Bioscience , San Diego, CA)을 이용하여 측정하였다.

구체적으로, 10 배 희석한 상등액을 IL-6 항체가 부착된 96 웰 플레이트에 분주하여 2 시간 동안 부착시킨 후， 세척액으로 여분의 상등액을 세척하였다. 세척한 플레이트에 detect ion 항체를 HRP 와 함께 1 시간 동안 부착시킨 후， 여분의 항체를 세척하고, TMB substrate 이용하여 발색 반웅한 후， 황산용액으로 반응을 중지시키고， 450 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 상등액의 IL-6 양은 키트 내의 표준 IL-6 을 이용하여 작성한 표준곡선에 따라 정량하였다. IL-6 의 생성 저해율은 LPS 를 처리한 군의 IL-6 의 생성량을 50%로 저해하는 시료농도를 계산하여 하기 표 8에 나타내었다. 【표 8】

(상기 표 8 에 있어서， 실시예 화합물에 따른 IL-6 생성량의 IC ₅₀ ( y M)에 따라서 하기 등급으로 분류하여 기재하였다:

A A < 10；

B 10 < B < 20；

C 20 < C < 30；

D 30 < D < 40； 및

E 40 < E < 50. ) 상기 표 8 에서와 같이， 본 발명에 따른 2-페닐벤조퓨란 유도체들은 낮은 농도로 인터루킨 -6GL-6)의 생성을 저해함으로써, 인터루킨 -6GL-6)의 생성 억제효과가 우수하므로, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

3. 종양괴사인자 (TNF-alpha) 생성 저해 농도

상기 실험예 2-1과 동일한 방법으로 Raw 264.그를 분주하고， 일산화질소와 인터루킨 생성저해효과가 높은 시료를 선정하여 농도별로 처리한 후， 상등액에 포함된 TNF-alpha 를 효소면역학적 방법 (TNF-alpha EL ISA ki t , R&D Systems , 画， USA)을 이용하여 측정하였다.

구체적으로， 100 배 회석한 상등액을 TNF-alpha 항체가 부착된 96 웰 플레이트에 분주하여 2 시간 동안 부착시킨 후， 세척액으로 여분의 상등액을 세척하였다. 세척한 플레이트에 detect ion 항체를 HRP 와 함께 2 시간 동안 부착시킨 후， 여분의 항체를 세척하고， TMB substrate 이용하여 발색 반응한 후， 황산용액으로 반웅을 중지시키고， 450 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 상등액의 TNF-alpha 양은 키트 내의 표준 TNF-alpha 을 이용하여 작성한 표준곡선에 따라 정량하였다. TNF-alpha 의 생성 저해율은 LPS 를 처리한 군의 TNF-alpha 의 생성량을 50%로 저해하는 시료농도를 계산하여 하기 표 9 에 나타내었다.

【표 9】

(상기 표 9 에 있어서， TNF-alpha 생성량의 Κ: ₅₀ ( μ Μ)에 따라서 하기 등급으로 분류하여 기재하였다:

A 1 < A < 3；

B 3 < B < 5；

C 5 < C < 10；

D 10 < D < 15； 및

E 15 < E < 17. ) 상기 표 9 에서와 같이， 본 발명에 따른 2-페닐벤조퓨란 유도체들은 낮은 농도에서 TNF-alpha 의 생성올 저해함으로써， TNF-alpha 의 생성 억제효과가 우수하므로, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

<제제예 1> 약학적 제제와 제조

<1-1>산제의 제조

화학식 1 또는 2로 표시되는 유도체 2 g 유당 1 g 상기의 성분을 흔합한 후， 기밀포에 층진하예산제를 제조하였다.

<1-2>정제의 제조 화학식 1 또는 2로 표시되는 유도체 100 nig 옥수수전분 100 mg 유 당 100 mg 스테아린산 마그네슘 ² mg 상기의 성분을 혼합한 후， 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.

<1-3> 캡술제의 제조

화학식 1 또는 2로 표시되는 유도체 100 nig 옥수수전분 100 nig 유 당 100 nig 스테아린산 마그네슘 2 nig 상기의 성분을 흔합한 후， 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 층전하여 캡슐제를 제조하였다.

<1-4>주사액제의 제조

화학식 1 또는 2로 표시되는 유도체 10 μ /ηί 묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지 주사용 염화나트륨 BP 최대 1 m 적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 화합물을 용해시키고， 생성된 용액의 pH 를 풁은 염산 BP 를 사용하여 pH 3.5 로 조절하고， 주사용 염화나트륨 BP 를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 흔합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 타입 I 앰플 중에 층전시키고， 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고， 120 ^° C에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

<제조예 2>건강식품의 제조

화학식 1 또는 2로 표시되는 유도체 500 ng 비타민 흔합물 적량

비타민 A 아세테이트 70 iig

비타민 E 1.0 nig

비타민 0. 13 mg

비타민 B2 0. 15 nig

비타민 B6 0.5 nig

비타민 B12 0.2

비타민 C 10 nig

비오틴 10 i g

니코틴산아미드 1.7 nig

엽산 50 nig

판토텐산 칼슘 0.5 mg

무기질 흔합물 적량 - 황산제 1철 1.75 nig

산화아연 0.82 nig 탄산마그네슘

제 1인산칼륨

제 2인산칼슘

구연산칼륨

탄산칼슘

염화마그네슘

상기의 비타민 및 미네랄 흔합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만， 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하몌 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 흔합한 다음， 과립을 제조하고， 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.

<제제예 3>건강음료의 제조

화학식 1 또는 2로 표시되는 유도체 500 ng

구연산 1000 mg 올리고당 100 g

매실농축액 2 g

타우린 1 g

정제수를 가하여 전체 900 mi

통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 흔합한 다음， 약 1 시간 동안 85 ^° C에서 교반 가열한 후， 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다. 상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만 수요계층이나， 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.