Für beide Enzyme wurden wichtige biologische Funktionen in unterschiedlichen Zellsyste- men nachgewiesen. Dies gilt u. a. für das Immunsystem (U. Lendeckel et al. : Intern. J. Mol.

Med. 4,17, 1999 ; T. Osada et al. : J. Neurosciences 19,6068, 1999 ; Internationale Patentan- meldung WO 01/89569 Al ; Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3 ; Internatio- nale Patentanmeldung PCT/EP 03/07199), das neuronale System (Internationale Patentan- meldung WO 02/053169 A2 und Deutsche Patentanmeldung DE-A 103 37 074.9), die Fibro- blasten (Deutsche Patentanmeldung DE-A 103 30 842. 3), die Keratinozyten (Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3), die Talgdrüsenzellen/Sebozyten (Internationale Pa- tentanmeldung PCT/EP 03/02356), Tumore sowie für Infektionen durch Viren. Der Rezep- tor für Coronaviren, die u. a. die Erkrankung SARS bedingen, ist die Aminopeptidase N. Die Infektion durch Coronaviren wird durch Inhibitoren dieser Peptidase unterdrückt (D. P. Kon- toyiannis et al. : Lancet 361,1558, 2003).

Für beide Alanyl-Aminopeptidasen sind unterschiedliche Inhibitoren bekannt (M.-C. Fournie- Zaluski und B. P. Roques : in J. Langner and S. Ansorge, Ectopeptidases, Kluwer Acade- mic/Plenum Publishers, P. 51,2002 ; M. Komodo et al. : Bioorg. and Med. Chem. 9,121, 2001 ; Y. Hashimoto : Bioorg. and Med. Chem. 10, 461,2002).

Die isolierte Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und analoger Peptidasen, insbesondere die kombinierte Hemmung dieser Peptidasen und der Dipeptidylpeptidase IV und analoger Enzyme führt an Immunzellen zur starken Hemmung der DNA-Synthese und damit der Zell- vermehrung sowie zur Veränderung der Zytokinproduktion, insbesondere zur Induktion des immunregulatorisch wirkenden TGF-ßl (Internatinale Patentanmeldung WO 01/89569 A1, Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3). An regulatorischen T-Zellen bewirken Alanyl-Aminopeptidase-Inhibitoren eine starke Induktion von TGF-ßl (Internationale Pa- tentanmeldung PCT EP 03 07199). Am neuronalen System wurde durch Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen, insbesondere aber durch kombinierte Hemmung der Alanyl- Aminopeptidasen und der Dipeptidylpeptidase IV und analoger Enzyme eine Verminderung bzw. Verzögerung akuter und chronischer zerebraler Schädigungsprozesse nachgewiesen (Internationale Patentanmeldung WO 02/053169 A3 und Deutsche Patentanmeldung DE-A 103 37 074.9). Auch an Fibroblasten (Deutsche Patentanmeldung DE-A D 103 30 842.3), Keratinozyten (Internationale Patentanmeldung WO 02/0531 70) und Sebozyten (Internatio- nale Patentanmeldung PCT EP 03/02356) wurde gezeigt, dass die Inhibition der Alanyl- Aminopeptidasen, insbesondere aber die Hemmung beider Peptidasesysteme, eine Hemmung des Wachstums und eine Veränderung der Zytokinproduktion bewirkt.

Damit ergibt sich der überraschende Sachverhalt, dass die Alanyl-Aminopeptidasen sowie analog wirkende Enzyme fundamentale zentrale biologische Funktionen in unterschiedlichen Organen und Zellsystemen erfüllen und eine Hemmung dieser Enzyme allein, insbesondere aber eine Hemmung dieser Enzyme zusammen mit einer Hemmung der DPIV und analoger Peptidasen, ein neues wirkungsvolles therapeutisches Prinzip für die Behandlung unter- schiedlichster, zumeist chronischer Erkrankungen darstellt.

An akzeptierten Tiermodellen konnten die Anmelder inzwischen zeigen, dass insbesondere die kombinierte Gabe von Inhibitoren der beiden Peptidase-Gruppen in der Tat auch in vivo eine Hemmung des Wachstums verschiedener Zellsysteme und eine Unterdrückung einer überschießenden Immunantwort, chronisch-entzündlicher Vorgänge sowie zerebraler Schädi- gungen bewirkt (Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 Al).

Die bisherigen Ergebnisse wurden überwiegend mit Hilfe bekannter, in der Literatur be- schriebener und z. T. kommerziell zugänglicher Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen al- lein und insbesondere in Kombination erhalten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war, weitere wirksame Inhibitoren der Alanyl-Amino- peptidasen aufzufinden. Insbesondere sollten niedermolekulare, einfach zugängliche Verbin- dungen gefunden werden, die eine effektive, d. h. wirksame Inhibition der Alanyl- Aminopeptidasen und analoger Enzyme zulassen.

Im Rahmen eines high-throughput-screenings von Substanzbanken wurden nun überraschend neuartige, überwiegend nicht-peptidische, niedermolekulare, Inhibitoren für die Gruppe der Alanyl-Aminopeptidasen gefunden.

Die Erfindung betrifft daher Substanzen, die Ala-p-Nitroanilid spaltende Peptidasen spezi- fisch inhibieren.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 nach den Patentansprüchen 1, 3,5, 7,9, 11, 13,15, 17,19, 21,23, 25 und 27 sowie Tautomere und Stereoisomere der genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 und pharmazeutisch annehmbare Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere da- von, für die Verwendung in der Medizin.

In besonderen Ausführungsformen betrifft die Erfindung spezielle, unter die obigen allgemei- nen Formeln Al bis A14 fallende, bevorzugte Verbindungen der besonderen Formeln A1. 001 bis A14.003, die beispielhaft, jedoch nicht beschränkend in den Patentansprüchen 2,4, 6, 8, 10,12, 14,16, 18,20, 22,24, 26 und 28 in Form von Tabellen aufgelistet sind, sowie Tauto- mere und Stereoisomere der genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln A1. 001 bis A14. 003 und pharmazeutisch annehmbare Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.

Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung einer der allgemeinen Formeln Al bis A14 umfassen, gegebenenfalls in Kombi- nation mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.

Die Erfindung betrifft weiter kosmetische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbin- dung einer der allgemeinen Formeln AI bis A14 umfassen, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln AI bis A14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln AI bis A14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl- Aminopeptidasen oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibito- ren der DPIV oder analoger Enzyme.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln AI bis A14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder gegebenenfalls auch kosmetischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und Therapie einer ganzen Anzahl von Erkrankungen, die in den Ansprüchen 33 bis 45 beispielhaft beansprucht sind. In besonderen Ausführungsformen, jedoch nicht beschränkend, können erfindungsge- mäß die Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14, insbesondere die in Table 1 bis 14 aufgeführten, besonders bevorzugten Einzelverbindungen A1. 001 bis A14.003, als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch- entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hau- terkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusin- fektionen (u. a. SARS) genutzt werden.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln AI bis A14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kom- bination mit Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln AI bis A14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Beein- flussung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln AI bis A14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder gegebenenfalls auch kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie einer ganzen Anzahl von Erkrankungen, die in den Ansprüchen 48 bis 60 beispielhaft beansprucht sind. In besonderen Ausführungsformen, jedoch nicht be- schränkend, können erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formeln Al bis A14, insbesondere die in Table 1 bis 14 aufgeführten, besonders bevorzugten Einzelverbin- dungen A1. 001 bis A14.003, als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme zur Herstellung eines Arznei- mittels zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmuner- krankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a.

SARS) genutzt werden.

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Alanylpeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln AI bis A14 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammenset- zungen in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanylpeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln AI bis A14 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Therapie einer der in den Ansprüchen 63 bis 76 beanspruchten Erkrankungen bzw. Zuständen unter Hemmung der Ak- tivität der Alanylpeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der all- gemeinen Formeln Al bis A14 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.

Der Begriff analoge Enzyme", wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den Patentan- sprüchen verwendet wird, bezieht sich auf Enzyme, die eine der membranständigen Alanyl- Aminopeptidase analoge Enzymaktivität aufweisen, wie dies beispielsweise für die zytosoli- sche Alanyl-Aminopeptidase gilt. Der Begriff ist in diesem Sinne auch in der oben zitierten Druckschrift"A. J. Barrett et al. : Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998" erläutert.

In den allgemeinen Formeln AI bis A14, wie sie sich aus den Ansprüchen 1, 3,5, 7,9, 11,13, 15,17, 19,21, 23,25 und 27 in allgemeiner Form ergeben, stehen die Reste Rn, also die Re- ste Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rl l, R12 und R13 jeweils unabhängig vonein- ander für einen Rest, der gewählt ist aus der aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, un- substituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Cl-bis C12-Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl und C2-bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Cl-bis C12-Alkoxy, Cl-bis Cl2- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gege- benenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substitu- iertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino.

Im einzelnen bedeuten die Reste Rn in erfindungsgemäßen Ausführungsformen dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 12 C-Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsfbrmen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, sec-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, 3- Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl sowie für die Reste Heptyl, Octyl, Nonyl. De- cyl, Undecyl und Dodecyl alle geradkettigen und verzweigten Isomere. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 C- Atomen ; von diesen sind die Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec- Butyl und tert-Butyl noch mehr bevorzugt.

In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen bedeuten die Reste Rn dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 12 C-Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Vinyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, sowie für die Reste Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, Undecenyl und Dodecenyl alle geradkettigen und verzweigten und hinsichtlich der Stellung der C=C-Doppelbindung denk- baren Reste. In weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsformen können die Reste Rn auch für geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit mehreren Doppelbindungen stehen. Be- vorzugte Reste aus dieser Gruppe stellen die Butadienyl-Gruppe und die Isoprenyl-Gruppe dar. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Alkenyl- Gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen ; von diesen sind die Reste Vinyl, Allyl, 1-Butenyl und 2- Butenyl noch mehr bevorzugt.

In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsfonnen bedeuten die Reste Rn dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 12 C-Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsfonnen Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, sowie für die Reste Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl, Undecinyl und Dodecinyl alle geradkettigen und verzweigten und hinsichtlich der Stellung der C-C-Dreifachbindung denk- baren Reste. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Al- kinyl-Gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen ; von diesen sind die Reste Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl und 2-Butinyl noch mehr bevorzugt.

Sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinyl-Reste können erfin- dungsgemäß in einer weiteren Ausführungsform substituiert sein. Die Substituenten können an beliebigen Positionen des aus Kohlenstoffatomen gebildeten Grundgerüsts stehen und (-.) können gewählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Halogenatomen wie Fluor, Cnlor, Brom und Iod, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Al- kylrest und unsubstituierten oder mit einem oder zwei Alkylresten mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 C-Atomen substituierten Aminogruppen.

In weiteren Ausführungsformen der Erfindung bedeuten die Reste Rn in den allgemeinen Formeln AI bis A14 Cl-bis Cl2-Alkoxy-Reste oder Cl-bis Cl2-ALkylthio-Reste. Für die Ci- bis Cl2-Alkylgruppen dieser Alkoxy-bzw. Alkylthio-Reste gelten die vorstehend genannten Definitionen der geradkettigen und verzweigten Alkyl-Reste ebenfalls. Besonders bevorzugt sind geradkettige Ci-bis C6-Alkoxy-Reste und geradkettige Ci-bis C6-Alkylthio-Reste, und besonders bevorzugt sind die Reste Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Methylthio, Ethylthio und n-Propylthio.

In weiteren Ausführungsformen der Erfindung können die Reste Rn der allgemeinen Formeln AI bis A14 auch stehen für unsubstituierte oder substituierte Cycloalkyl-Reste. Diese können erfindungsgemäß bevorzugt drei bis acht Atome im Ring enthalten und können entweder aus- schließlich aus Kohlenstoff-Atomen bestehen oder ein oder mehrere Heteroatome enthalten.

Besonders bevorzugt unter den rein carbocyclischen Ringen sind die Reste Cyclopentyl, Cy- clopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl und Cycloheptatrienyl ; Beispiele für Heteroatome enthal- tende Cycloalkyl-Reste sind in weiteren Ausführungsformen der Erfindung die Reste Te- trahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl. Mögliche Substituenten an diesen carbocyclischen oder heterocyclischen Cy- cloalkylresten können gewählt sein aus der obigen Gruppe von Substituenten für lineare Al- kyl-Gruppen.

In weiteren Ausführungsformen der Erfindung können die Reste Rn an den Verbindungen der allgemeinen Formeln Al bis A14 stehen für unkondensierte oder kondensierte gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltende Aryl-Reste. Die Aryl-Reste können aus einem oder mehreren Ringen, bei mehreren Ringen bevorzugt aus zwei Ringen, bestehen ; ein Ring kann weiter bevorzugt fünf, sechs oder sieben Ringglieder aufweisen. Bei aus mehreren aneinander kondensierten Ringen bestehenden Systemen sind Benzokondensierte Ringe besonders bevorzugt, d. h. Ringsysteme, in denen zumindest einer der Ringe ein aromatischer Sechsring ist. Besonders bevorzugt sind die rein aus Kohlenstoff- Atomen bestehenden Aryl-Reste gewählt aus Phenyl, Cyclopentadienyl, Cycloheptatrienyl und Naphthyl ; besonders bevorzugte Heteroatome enthaltende Aryl-Reste sind beispielsweise gewählt aus Indolyl, Cumaronyl, Thionaphthenyl, Chinolinyl (Benzopyridyl), Chinazolinyl (Benzopyrimidinyl) und Chinoxylinyl (Benzopyrazinyl).

Sowohl aus einem Ring bestehende als auch aus mehreren Ringen bestehende, sowohl nur Kohlenstoffatome enthaltende wie auch Heteroatome enthaltende Aryl-Reste können erfin- dungsgemäß in einer weiteren Ausführungsform substituiert sein. Die Substituenten können an beliebigen Positionen des Ringsystems, sowohl an den Kohlenstoffatomen als auch an den Heteroatomen stehen und können beispielsweise gewählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Halogenatomen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alk- oxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest und unsubstituierten oder mit einem oder zwei Alkylresten mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 C-Atomen substituierten Ami- nogruppen.

Die Reste Rn (= RI bis R13) können erfindungsgemäß weiter auch für unsubstituierte Amino- Reste (-NH2) oder unsubstituierte Imino-Reste (-NH-) oder für substituierte Amino-Reste (-NHRm oder NRIRm) oder substituierte Imino-Reste (>NRm) stehen. Darin haben die Sub- stituenten Rl und Rm die oben im einzelnen für die Reste Rn definierten Bedeutungen und können gleich oder verschieden sein.

Die Reste Rn (= Rl bis R13) können erfindungsgemäß weiter auch für unsubstituierte Car- bonyl-Reste (H- (C=0)-) oder unsubstituierte Thiocarbonyl-Reste (H- (C=S)-) oder für substi- tuierte Carbonyl-Reste (Rm- (C=0)-) oder substituierte Thiocarbonyl-Reste (Rm-(C=O)-) ste- hen. Darin haben die Substitenten Rm substituierter Carbonyl-Reste oder substituierter Thio- carbonyl-Reste die oben im einzelnen für die möglichen Substituenten der Reste Rn definier- ten Bedeutungen.

Erfindungsgemäß können die vorgenannten Reste Rn (= R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rl l, R12 und/oder R13) mit den jeweiligen Grundstrukturen der allgemeinen Formeln AI bis A14 über eines ihrer Kohlenstoffatome verbunden sein. Es ist jedoch in einer alterna- tiven Ausführungsform genauso gut möglich, daß die Reste Rn mit den jeweiligen Grund- strukturen der allgemeinen Formeln AI bis A14 über das Heteroatom oder eines ihrer He- teroatome verbunden sind.

In mehreren der allgemeinen Formeln AI bis A14 (beispielsweise in den allgemeinen For- meln Al, A6 (also A6a, A6b und A6c), A8, A14) stehen Y, Yl und Y2 für Reste, die über eine C=Y-Doppelbindung (bzw. C=Yl-Doppelbindung und/oder C=Y2-Doppelbindung) mit der Grundstruktur der jeweiligen Formel verbunden sind. Die Reste Y stehen in den allgemei- nen Formeln, in denen sie vorkommen, jeweils unabhängig voneinander für einen der über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebundenen Reste O, S oder NRn, beispielswei- se NR3 oder NR4 oder NR5, wobei in letzteren die Reste Rn (beispielsweise R3 oder R4 oder R5) die oben genannten Bedeutungen haben können, einschließlich der Bedeutung Wasser- stoff. Besonders bevorzugt steht Y für über eine Doppelbindung an ein C-Atom gebundenes 0.

In mehreren der allgemeinen Formeln AI bis A14 (beispielsweise in den allgemeinen For- meln A3, A9, A12, A14) stehen X, X1, X2 und Z für Reste, die über je eine C-X- Einfachbindung (bzw. C-Xl-Einfachbindung oder C-X2-Einfachbindung) oder eine C-Z- Einfachbindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind. Die Reste X und Z stehen in den allgemeinen Formeln, in denen sie vorkommen, jeweils unabhängig voneinan- der für einen der über je eine Einfachbindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebun- denen Reste >NH, >NRn (z. B. >NR5 oder >NR10),-O-,-S-,-CH2-,-CHRn-oder-CRn2-, worin die Reste Rn die oben angegebene Bedeutung haben, oder stehen für einen der über je eine Einfachbindung an drei verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen Reste >N-, >CH- oder >CRn- (z. B. >CR8-oder >CR9-), worin Rn (z. B. R8, R9) die oben angegebenen Be- deutungen haben.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel A6 steht Z für P oder S.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel A8 stehen X und Z unabhängig voneinander für Reste aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Cl-bis Cl2-Alkoxy, Cl-bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gege- benenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NHz, NHR1, NR1R2), worin alle vorgenannten Bedeutungen von X und Z denjenigen für Alkoxy, Alkylthio, Aryl, Cycloalkyl und Amino entsprechen, die oben für die Reste Rn der allgemeinen Formeln AI bis A14 im einzelnen definiert wurden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel A12 können X1 und X2 gleich oder verschie- den sein und sind unabhängig voneinander gewählt aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Cl-bis Cl2-Alkoxy, Cl-bis Cl2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, un- kondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatom (e) aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl oder Cycloalkyl, Hydroxy, Thiol, und Amino (NH2, HNR1, NR1R2). Darin haben Rl und R2 die oben angegebenen Bedeutungen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel A14 stehen X für N oder CH oder CR8, P, P=O, P (OH) 2, P (OH) (OR8) oder P (OR8) (OR9) und Z für NH, NR10, O oder S. Darin haben die Reste R8, R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen.

Die Verbindungen der in den Ansprüchen 1, 3,5, 7,9, 11,13, 15,17, 19,21, 23,25 und 27 definierten allgemeinen Formeln AI bis A14 im allgemeinen'und die Verbindungen A1. 001 bis A14.003 in Table 1 bis 14 in den Ansprüchen 2,4, 6,8, 10,12, 14,16, 18,20, 22,24, 26 und 28 im besonderen können nach an sich aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden bzw. sind kommerziell erhältlich.

Beansprucht werden die den allgemeinen Formeln AI bis A14 entsprechenden Verbindungen im allgemeinen und die in Table 1 bis 14 genannten speziellen Verbindungen A1. 001 bis A14.003 in bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung zur Verwendung in der Medizin.

Der Begriff"zur Verwendung in der Medizin"wird hier wie in den Patentansprüchen in sei- ner breitesten Bedeutung verstanden und bezieht sich auf alle denkbaren Anwendungsgebiete, in denen die durch die vorliegende Erfindung definierten Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis 14, und in bevorzugten Ausführungsformen die Verbindungen A1. 001 bis A14.003, wie sie speziell in Table 1 bis 14 aufgeführt sind, Wirksamkeit im Zusammenhang mit medizinisch relevanten Zuständen des Säugerkörpers, insbesondere des menschlichen Körpers, entfalten können.

Im Zusammenhang mit solchen medizinisch relevanten Zuständen findet eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 in allgemeinen und eine Verwendung der bevorzugten Verbindungen A1. 001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 entweder in Form der Verwendung einer Einzelverbindung oder in Form der Verwendung mehrerer Verbindun- gen der allgemeinen Formeln AI bis A14 (insbesondere der bevorzugten Verbindungen A1. 001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14) statt. Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegt eine Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14, bevorzugt einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe, die gewählt ist aus den Verbindungen A1. 001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14, in Kombination mit anderen Wirk- stoffen, beispielsweise mit einer oder mehreren Verbindungen, die Wirksamkeit in der Inhi- bition von Alanyl-Aminopeptidasen oder von analogen Enzymen (also Enzymen mit gleicher Substratspezifität) und/oder Wirksamkeit in der Inhibition anderer Enzyme, beispielsweise der Dipeptidylpeptidase IV (DPIV) oder von analogen Enzymen (also Enzymen mit gleicher Substratspezifität), aufwiesen. Beispiele solcher als Enzyminhibitor wirksamen Verbindungen werden in am gleichen Anmeldetag wie die vorliegende Anmeldung eingereichten parallelen Anmeldungen derselben Anmelder und in den eingangs zitierten Anmeldungen der Anmelder genannt, die durch die Inbezugnahme hinsichtlich ihres Offenbarungsgehalts in die vorliegen- de Beschreibung übernommen werden.

Spezielle Beispiele von als Inhibitor der Alanylaminopeptidase wirksamen Inhibitoren, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind und gegebenenfalls zusammen mit den Verbin- dungen gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere mit einer oder mehreren der Ver- bindungen A1. 001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14, verwendet werden können, schließen beispielsweise ein : Actinonin, Leuhistin, Phebestin, Amastatin, Bestatin, Probestin, ß- Aminothiole, a-Aminophosphinsäuren, a-Aminophosphinsäurederivate, vorzugsweise D- Phe-g-PO (OH) -CH2] -Phe-Phe. Besonders bevorzugte bekannte und gemeinsam mit den Verbindungen gemäß der Erfindung zu verwendende Inhibitoren für die Alanyl-Amino- peptidase sind Bestatin (Ubenimex), Actinonin, Probestin, Phebestin, RB3014 oder Leuhistin.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine, gegebenenfalls auch zwei oder sogar noch mehr, Verbindung (en) der allge- meinen Formeln AI bis A14, besonders bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen A1. 001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14, umfassen. Solche pharmazeutischen Zubereitungen um- fassen eine oder mehrere der genannten Verbindungen jeweils in einer solchen Menge, wie sie zur Entfaltung einer pharmazeutischen Wirkung erforderlich ist. Solche Mengen kann der Fachmann im einzelnen anhand von wenigen Routinetests leicht und ohne erfinderisches Zu- tun ermitteln ; sie liegen im allgemeinen in Bereichen von 0,01 bis 1000 mg jeder der Verbin- dungen der allgemeinen Formeln AI bis A14, besonders bevorzugt der Verbindungen A1. 001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14, pro Darreichungseinheit, noch weiter bevorzugt in Berei- chen von 0,1 bis 100 mg jeder der genannten Verbindungen pro Darreichungseinheit. Auf den jeweiligen einzelnen Säugerorganismus bzw. menschlichen Organismus abgestimmte Mengen kann darüber hinaus der Fachmann leicht ermitteln und gegebenenfalls auch vorsehen, daß eine ausreichende Konzentration der zu verwenden Verbindun (en) durch Darreichung geteil- ter oder mehrerer Darreichungsformen erreicht wird.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft kosmetische Zubereitungen, die minde- stens eine, gegebenenfalls auch zwei oder sogar noch mehr, Verbindung (en) der allgemeinen Formeln AI bis A14, besonders bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen A1. 001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14, umfassen. Solche kosmetischen Zubereitungen umfassen eine oder mehrere der genannten Verbindungen jeweils in einer solchen Menge, wie sie zur Ent- faltung einer gewünschten, beispielsweise kosmetischen Wirkung erforderlich ist. Solche Mengen kann der Fachmann im einzelnen anhand von wenigen Routinetests leicht und ohne erfinderisches Zutun ermitteln ; sie liegen im allgemeinen in Bereichen von 0,01 bis 1000 mg jeder der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14, besonders bevorzugt der Ver- bindungen A1. 001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14, pro Darreichungseinheit, noch weiter bevorzugt in Bereichen von 0,1 bis 100 mg jeder der genannten Verbindungen pro Darrei- chungseinheit. Auf den jeweiligen einzelnen Säugerorganismus bzw. menschlichen Organis- mus abgestimmte Mengen kann darüber hinaus der Fachmann leicht ermitteln und gegebe- nenfalls auch vorsehen, daß eine ausreichende Konzentration der zu verwendenden Verbin- dung (en) durch Darreichung geteilter oder mehrerer Darreichungsformen erreicht wird.

Die eine oder mehreren Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung oder diese enthal- tende pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen werden simultan mit bekannten Trä- gerstoffen und/oder Hilfsstoffen (Adjuvantien) verabreicht. Solche Träger-und Hilfsstoffe sind dem Fachmann als solche und auch hinsichtlich ihrer Funktion und Anwendungsweise bekannt und bedürfen daher an dieser Stelle keiner detaillierten Erläuterung.

Von der Erfindung umfaßt sind auch pharmazeutische Zubereitungen, die umfassen : einen oder mehrere der Inhibitoren der DP IV bzw. der Inhibitoren von Enzymen mit DP IV- analoger Enzymaktivität oder/und der Inhibitoren der APN bzw. der Inhibitoren von Enzymen mit APN-analoger Enzymaktivität gemäß dem Stand der Technik, zusammen mit einer oder mehreren Verbindung (en) der allgemeinen Formeln AI bis A14, insbesondere bevorzugt zusammen mit einer oder mehreren der Verbindungen, die aus den Verbindungen A1. 001 bis A14.003 von Table 1 bis 14 ausgewählt sind, in räumlich getrennter Formulierung in Kombination mit an sich bekannten Träger-, Hilfs-und/oder Zusatzstoffen zur gleichzeitigen oder zeitlich unmittelbar aufeinanderfolgenden Verabreichung mit dem Ziel einer gemeinsamen Wirkung.

Die Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen A1. 001 bis A14. 003 gemäß Table 1 bis 14 bzw. pharma- zeutischer oder kosmetischer Zubereitungen, die eine oder mehrere der vorgenannten Verbin- dungen zusammen mit an sich üblichen Träger-, Hilfs-und/oder Zusatzstoffen umfassen, er- folgt einerseits als topische Applikation in Form von z. B. Cremes, Salben, Pasten, Gelen, Lö- sungen, Sprays, Liposomen und Nanosomen, Schüttelmixturen,"pegylierten"Formu- lierungen, degradierbaren (d. h. unter physiologischen Bedingungen abbaubaren) Depot-Ma- trices, Hydrokolloidverbänden, Pflastern, Mikroschwämmen, Prepolyomeren und ähnlichen neuen Trägersubstraten, Jet-Injektion bzw. anderen dermatologischen Grundlagen/Vehikeln einschließlich instillativer Applikation, und andererseits als systemische Applikation zur ora- len, transdermalen, intravenösen, subcutanen, intracutanen, intramuskulären, intrathekalen Anwendung in geeigneten Rezepturen bzw. in geeigneter Galenik.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 im allge- meinen und bevorzugt die Verbindungen Al. 001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV und Inhibitoren analoger Enzyme verwendet.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen A1. 001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch pharmazeutische oder kosmeti- sche Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV und Inhibitoren analo- ger Enzyme verwendet.

In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindun- gen der allgemeinen Formeln AI bis A14 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen A1. 001 bis A14. 003 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch eine Ver- wendung von pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder meh- rere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen wie beispielsweise Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, und anderen Autoim- munerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen, Asthma bronchiale und anderen aller- gischen Erkrankungen, Haut-und Schleimhauterkrankungen, beispielsweise Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzie- rungszuständen von Fibroblasten, benigner fibrosierender und sklerosierender Hauterkran- kungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszustände, akuten neuronalen Erkran- kungen, wie beispielsweise Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämi- schen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen, von chronischen neuronalen Erkrankungen, beispielsweise von Morbus Alzheimer, der Pick'schen Erkrankung, der Progressiven Supra- nukleären Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Mor- bus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17, von Morbus Hun- tington, von durch Prionen bedingten Krankheitszuständen und von Amyotropher Lateralskle- rose, von Artherosklerose, arterieller Entzündung, Stent-Restenose, von Chronisch Obstrukti- ven Lungenerkrankungen (COPD), von Tumoren, Metastasierungen, von Prostatakarzinom, von Schwerem Akutem Respiratorischen Syndrom (SARS) und von Sepsis und Sepsis- ähnlichen Zuständen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 im allgemeinen und bevorzugt die Ver- bindungen A1. 001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von trans- plantierten Geweben und Zellen. Als ein Beispiel einer solchen Anwendung kann die Ver- wendung einer oder mehrerer der vorgenannten Verbindungen oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen enthält, bei allogenen Nieren-oder Stammzell-Transplantationen genannt werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 im allgemeinen und bevorzugt der Ver- bindungen A1. 001 bis A14. 003 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßungs-oder Ent- zündungsreaktionen an oder durch in einen Organismus implantierte medizinische Gegen- stände ("medical devices"). Dies können beispielsweise Stents, Gelenkimplantate (Kniege- lenk-Implantate, Hüftgelenk-Implantate), Knochen-Implantate, Herz-Schrittmacher oder an- dere Implantate sein. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Al bis A14 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen A1. 001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, in der Weise, daß die Verbin- dung (en) oder Zusammensetzung (en) in Form einer Beschichtung oder Benetzung auf den Gegenstand bzw. die Gegenstände aufgebracht werden oder mindestens eine der Verbindun- gen oder Zusammensetzungen stofflich dem Material des Gegenstandes/der Gegenstände beigemischt wird. Auch in diesem Fall ist natürlich möglich, mindestens eine der Verbindun- gen oder Zusammensetzungen-gegebenenfalls zeitlich abgestuft oder parallel-lokal oder systemisch zu verabreichen.

In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben-und für die vergleichbaren Zwecke bzw. zur Prophylaxe und Therapie der vorstehend beispielhaft, jedoch nicht abschließend genannten Erkrankungen und Zustände-können die Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 im allgemeinen und die Verbindungen A1. 001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 in be- vorzugten Ausführungsformen, sowie die vorstehend beschriebenen, die genannten Verbin- dungen enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen allein oder in Kombination mehrerer von ihnen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der o. g. Krankheiten oder Zustände verwendet werden. Diese können die genannten Verbindungen in den vorstehend genannten Mengen umfassen, gegebenenfalls zusammen mit an sich be- kannten Träger-, Hilfs-und/oder Zusatzstoffen.

Die Erfindung betrifft abschließend auch ein Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der obigen detaillierten Be- schreibung in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge. Die Mengen einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 im allgemeinen bzw. der Ver- bindungen A1. 001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 liegen-wie oben angegeben-im Be- reich von 0,01 bis 1000 mg einer Verbindung pro Verabreichungseinheit, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Verabreichungseinheit.

Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibito- ren der DPIV oder analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der vorstehenden detaillierten Beschreibung in einer für die Beeinflussung der Enzymaktivität erforderlichen Menge. Auch in diesen Fällen bewegen sich die Mengen der Verbindung (en) im oben angegebenen Bereich.

Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Prophylaxe und Therapie einer Vielzahl von Erkrankungen, beispielsweise Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Au- toimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch- entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hau- terkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusin- fektionen (u. a. SARS) und insbesondere der oben im einzelnen genannten Erkrankungen, durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der vorstehenden detaillierten Beschreibung in einer für die Pro- phylaxe oder Therapie der jeweiligen Erkrankung erforderlichen Menge. Auch in diesen Fäl- len bewegen sich die Mengen der Verbindung (en) im oben angegebenen Bereich von 0,01 bis 1000 mg einer Verbindung pro Verabreichungseinheit, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Verabreichungseinheit.

Die Erfindung wird nachfolgend durch spezielle bevorzugte Ausführungsbeispiele näher er- läutert. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen jedoch nicht der Beschränkung der Erfindung, sondern ausschließlich deren beispielhafter Erläuterung.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 : Inhibitonscharakteristika neuartiger Hemmstoffe der Alanyl-Aminopeptidasen.

In den nachfolgenden Table 1 bis 14 sind neue Hemmstoffe zusammengefasst, für die durch die Anmelder gezeigt werden konnte, dass diese in der Lage sind, Alanyl-Aminopeptidasen in ihrer enzymatischen Aktivität zu inhibieren. Die gemessenen Inhibitions-charakteristika sind als IC-50-oder ID-50-Werte (letztere markiert mit"*") für beide Enzyme angegeben. Die enzymatische Aktivität wurde mit Hilfe des fluorogenen Substrates/Produktes (Ala) 2- Rhodamin 110 ermittelt.

Table 1 : Compound ID. Structure IC50APN liMI A1. 001 NsO~ 0. 8* f ci -o 0 Al. 002 J CI 5. 6 c. 0-6C1 C ! Br 6. 3 Al-003 HO-N 0 0 o H 6. 4 f = % W H I Ho'nip I I Ho-N A I. 005 zu HONO 0 zu zon Zon o0 A1. 007 ° r o 0 N O O O A1. 008 H 11. 5 0 HONS Al. 008 N O ci A 1. 009 H o 14. 1 HON N \ o A1. 010 H4. 2 O zu '17. I F Ho N F F Al. 012 'F l. ö HO N 0 hui \/ F A1. 013 Al. 013 25. 2 Ho IN ° tC Al. 014 ° t3 HON \ I HO*'0 0 A1. 015 - N 80. 6 0 O-N Table 2 : Compound ID. Structure IC50APN [M] A2. 001 2. 2 w HO-N 0 N A2. 002 I pro o 0 fi 0 A2. 003 XN N 10. 9 N N N N N A2. 004 -0 12. 5 H2N-- O N zon N-N \ N \ 0 oye A2. ors 13. 7 zon 0 A2. 006 ~ fl/=\ F-13. 4 2, o s F A2-006 < F s °' Vs A2. 07 NH2 NH I4. 6 N N % NN \ 0-N A2. 008 46. 6 nu own O N N N-N W A2. 010 0 93. 6 Nu /=0 a Nv/ s Table 3 : Compound ID. Structure IC50APN [ILtM] A3. 001 O O"very high ac- 0 0 tire" S'N N 0 A3. 002 0 0. 9* --cl N H2N 0 011-1 A3. 003ou2* ci ° N o ci N o CI \N A3. 006 2. 2* HO-N 0 - i N A3. 007 N- 2. 6* N-H han A3. 008 N 2. 6* 0 0 O A3. 009 !" _T N 0 O 3. 4 -0 neo A3. 010 0 zu N=N\ N-N 11 M N ho /==/ er O N N O N ci A3. 012o4J 4, zon : 13 A3. 014 i I 4. 5 N/ 0 O UT A3 (l4 D 4. 5 A3. 015 Br 4. 7 0 ORS O 0 \ N NoX 0 0 A3. 016 gar 4. 8 zon ly N- O 4. 9 N A3. OI'7 N Am fur ci , O V'ber cri 0 o i O A3. 019 5. 2 nu N O N O A3. 020 5. 4 o =S== (NH2 N O NH \ non 6. 2 A3. 022 6. 2 N 0 0 N I , CI 0 0 A3. 023 6. 3 AoNhocl o 0 0 N 0 A3. 024 Vs (V N-N non N N A3. 025 0 6. 9 N N 0 NoN. N N-0/ A3. 026 7. 3 ; NS N 0 0 O O F A3. 027 0 7. 4 o ° N l ö 0 0 0 A3, 029 8. 0 ös, ö I non O A3. 030/8 1 ! N N cri N 0 A3. 031 0 8. 2 v N \ N O Br Br ) 0 8. 3 O 0 O A3. 033 032 /\ I N 0 O r A3. 035 i 0 i A3. 037 0 \ \ vN /0 N-'O 0 A3. 038 9. 8 0 0 F O 0 10. 5 O CI A3. 040 0 0 No 10. 6 O N --i 0 A3. 041 0 10. 9 w wN. 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Structure IC50APN [, UM] A4. 001 3. 4 + ° N=0 ouzo N-N N N N-' 0" ! ! 0 A4. 002 4. 8 o rY .-IN N p/ o raz N Br-0- A4. 003 0 5. 0 o I o zu Br 0 Br Br O A4. 004 5. 1 o i o N N. N I I I \ A4. 005 ci 5. 8 /\ \ i I t O-N-O 0 p O A4. 006 6. 6 o j ""N", O i A4. 007 Nez VS - N 0 N-0/ N N A4. 008 f N 6. 9 Br 11, N, o- - N, N-0 A4. 009 O o 7. 0 Bu N. Nw \ A4. 010 Br - N-"*0 Br Br O Br Br S 4 g X N-N t O ß S AA O/Z S N, N<B N : A4. 011 7. 6 N N-N \ 0 - Zu A4. OI2 0 7. 8 brio NNNw \ I Br r A4. 013 0 ol, _NAN \ I N. Ni o A4. OI4--- N-N N F a A4. 015 ; NN 0 O CI A4. 016 10. 9 N, N Neo N-d N N 11. 0 N'0\ o\ I 11. 0 O O A4. oui8 11. 4 r N N N \ Nazi la 0 o-N.. o A4. 019 12. 0 NNN/\ i A4. 020 0 12. 2 o cO 0 A4. 021 N, N r 12. 3 12-nI / N N A4. 023 12. 9 N- - N O N-0 ion Y -o NoN.. N ri0 NN r--1-0 I2. 9 A4. 024Br132 Zon ION W A4. 024 13. 2 Br p, O oN. 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N 0V A4. 157 S--yN-N--66. 0* oA o o A4. 158 67. 1 * 0 0 N N_N 0 A4. 159 68. 9 0 N N y_CF 0 A4. 160 0 69. 3 --- S N-- o O A4. 161o73. 1* NIT non NO 0 A4. 162 % ° 74. 7 N i A4. 163 ci 75. 8* C C N 1 N, N 0 N- '/ O O A4. 164 Br 76. 4* \ I N. N 0 Br Br in O A4. 166\ P79. 8* N 0 zon /N NN_ S A4. 167 0 80. 4* i o. ° NNN w \ O 0 A4. 168 0 81. 8* N w N o NA I N\N N-N A4. I 70 r'° o non ho A4. A4. 170 W /N II NN \ I O A4. 172 \ v _N 91. 2 0 0 NU <J/0 A4. 173 0 98. 8* N-O cl N 0 O A4. I74 112. 8* I N-\ z N 0 N I31. 9* Nez N. N O A4-176 146. 5* N e nez cozy N II 0 A4. 177 0 142. 2 N' O 0 A4. 178 0 143. 1 'S v N-N O A4. 179 152. 4 N-No N-N o"\ A4. 180 F 155. 0* oI 0o \ I NNN./ 0 A4. 181 160. 7* 0 N. NJ/N-N Ö A4. 182 161. 2* o O O N- N 0 N.-// "+ Zu N-O 0 0 N- 0 N 0 O A4. 184 0 293. 8* I w N- o L,/7 A4. 185 0 305. 2* lu+ O 'O N N ( A4. 186 0 322. 8* N-N //N 0 A4. 187 422. 4* / °\ zu / 0 ou NÖ Table 5 : Compound ID. Structure IC50APN [ILIM] A5. 001o36 N--9 N /l 0 /Z 3 cl A5. 003 0 0a0 8. 2 ,''N N O zur Br A5. 004 N 20. 0 N, \ razz / A5. 005 0 77. 3 CN. wF ci/ ci A5. 006 93. 6 0 0 Nb A5. 007 (3 197. 4* 0 Ou O-- ( \ Table 6 : Compound ID. Structure IC50APN [ILtM] A6. 001 p o g, q. S i 00g Ou 0nu / (SO /n iN I I I o A6. 003 R R 11. 5 11. 5 N ! ! rr-i H 0 N 11 CI A6. 004 SX 11. 8 Y Oi =O HN 0 HO HN'NH2O A6. 005 11. 8 "Co s s A6. 006 0 13. 4 2 0 o o S F O /F s F s F S F A6. 007 16. 3 0=P--0 I 0 ob A6. 008 16. 4 fuzz Nit ION \ gO / 'p CI 0 ci A6. 009 19. 2 o=s=o o Arz- ' q A6. 010 0 22. 3 ONO N /O o, o A6. 011 18. 0 Cl ösr" / s ce S C ! A6. 012 N-21. 6 N Zu O rv ° aso A6. 013 0 q., g N S-N O O O A6. 015 3, CI CI eN=o 0 (/O N A6. 016 Co 55. 6 , o zizi O O A6. 017 o p 69. 3 O 0 Table 7 : Compound ID. Structure IC50APN [, uM] A7. 001 6. 0 N / OS A7. 002 6. 7 Nez S N, N k-N. \/--Y N N A7. 004 11. 8 ,- o S A7. 005 OH 12. 0 O 0S Razz I j N, N S rNs N AOTo S . YNN A7. 006 12. 4 ozon NUAS S N A7. 007 o S 12. 9 i NN S A7. 008 0 14. 1 Nez s S A7. olo I o ls. o cl s ci A7. 011 21. 3 HO H O-N 0 N--s A7. 012 X 36. 9 s 0 N O Table 8 : Compound ID. Structure IC50APN [M] A8. 001009* 0 N PO OU H2N 0 0 A8. 002 --0 N=0 o== (cl N-N NN'))- \N+N N xi O A8. 003 u Y zozo O r CO) N 0 A8. 004 \ fiv NS ZON '--N ( ! N N A8. 005 Br 7, 3 xi S 0 0 F A8. 006 8. 0 0. N f) =N On 0 A8. 007 H3 8. 0 hic Nez S A. 008 ON O i N A8. 009 12. 4 zon OZN- N N A8. 010 o S J 12. 9 N N-y S A8. 011 0 13. 5 y 10 N A8. ol 0 14. 1 /I Ns zon S A8. 013 0 14. 3 Nez VS A8. 014//0 14. 4 S- N aN N Ci V A8. 015 14. 9 HAN --N In H nu nu N Q 0 A8. 016 14. 9 s N A8. 017 p 15. 6 o 0 0 N N N 0 Ö 0Ö A8. 018 18. 2 0 N-N N N=0 A8. 019 HO 21. 3 H NUS N N A. 020 26. 1 O Nez . N , N A8. 021 0 25. 0 H3CN s NI S 0 N N*' 1 A8. 022 0 26. 4 F- Su N zon O A8. 023 0 22. 6 H \\ 0 N N-'N H H A8. 024 27. 6 \=o N A8. 025 28. 0 0 Y"0 zu Nu soh \\ 0 A8. 026 2. 6 0o NI 4 \ O v SNN O A8. 027 31. 4 NH (N_ N F I NN O N HN N N O F / H A8. 028 34. 4 N-N N=0 Nô 0 A8. 029 N 36. 9 s o 0 O A8. 030CH, 424 O \/nu 0 nui- CH 3 y, CH +,-, 0 N H3C1, 0 CH3 A8. 03148. 1* N N NN 0 S 0 0 A8. 032 SN 50. 0 zon ¢RSNN 0 A8. 033 53. 2* oN o N N==< °" 0 A8. 034 H, 59. 8 N"N . i N ¢), NyN I A. 035 b6. 6 o o N N s A8. 037 79. 8 0 0 non", o non S lol A8. 037 0 79. 8* N- 0 N N"-, N- N nez O zip 96774 NO'NJ A8. 040 54. 4* fuzz R-YNYN A8. 041/231. 1 * . 1 un neo \ H, Table 9 : Structure IC50APN [RM| A9. 001 0 0'veryhighac- 0 0 tive', beyond S N N measure 0 A9. 002oL2* /=t 1 OtN O ci O ON' 0 A9. 003 \ N- i ö- 0 \ (° o A9. 005 o <=N 0 A9. 006 Br 4. 7 O Own O O S 6 0 N 0 s 0 A9. 007 4. 8 N N p/ N 0 0 N ONO o N p O N O 0 A9. 009 6. 2 iN 0 zon CI 10 O A9. 010 6. 3 zon p ò 0 0 A9. 01. 7 Nez Vs NU -N/ zu N N A9. 012 O o 5. 9 0 kN\4 o Wo- A9. 013 ON 3 XBr 7. 3 0 N C7 N S N tuf F A9. 014 H3CYO 7. 3 0 NH HO OH OH A9. 015 8. 1 Cl 0 N N 0 ci A9. 016 8. 9 L X XN4 0 U 0 A9. 017 Q 8. 9 O-N+ o \ 0 N A9. 018 8. 9 Oo NH 0 cl3 ZON NU cl3 CH3 A9. 019 9. 7 N+ H N 0 N A9. 020 _N o 9 g N-N w O A9. 021 10. 2* /o N Q 0 A9. 022 \ 0 nô 10. 6 N N Q O A9. 0231LO 0 N 0 N A9. 024 H3C, 11. 8 0 HO H3C N Yin N N N' A9. 025 (O) 11. 7 N0 cri CI A9. 026 11. 8 _ zon NOM A9. 027 13. 1 N 0 zu Zon F F N'0 -N "-\ O A9. 029 o o N 13. 5 o 0 A9. 030 A9. osa 13. 7 o \ i "o- Han 13. 4 F O 1 S A9. 032 OH 14. 1 O NH J /I wN N I O A9. 033 N N 14. 3 : S A9. 034 14. 3 \ I N-N N-N \ N/ O cil A9. 035 0 14. 6 H N N 0 O A9. 036 0-15. 2 0 Cil 0 N ou \ O N O 0 A9. 037 16. 0 Br XN O 0 A9. 038 F 17. 1 HO" OU OH OH A9. 039 N_ 17. 9 N S \N CI Ocrc ! A9. 040 0 18. 1 0 N 0 0 0 ci ce o I/ N A9. 041 18. 2 L O N-N NXO N-O A9. 042 18. 2 0 I I N A9. 043 X~ 19. 0 eN O N A9. N 0 N O A9. 044 p-N+ N 19. 1 N 0 0 A9. 045 ci 19. 2 N-O N N N N-0 A9. 046 19. 2 o o 0 O 0/ A9. 046\IM °Y o > N yQ- A9. 047 0 19. 9 p-N O p A9. 048 CH3 20. 3 N N H 3c N N N Nu2 NH NH A9. 049 20. 8 cri N "k CI O A9. 050 20. 9 c6 fo Ä9. 051 ! ~ N 21. 1- N N zu N Ou 0-_ 0 0 N \==N A9. 051 nid 21. 1 zu 0 0 N O A9. 052 0 21. 2 / Ho O A9. 053 21. 3 0 o 0 C N INS 0 N \ N A9. 054 21. 4 ci N N-O ci A9. 055 H3C CH3 21. 6 NH po \N-O CH3 N N H H CRI ci A9. 056 H N O 21. 9 0 0."yin o 0 oN ZIP 0 0 o, o A9. 05 22. 4 0 N. , JN O A9. N- 0 N 0 0 HO ONN ), N HA zon zur F Nez F F A9. 061 0 23. 1 s N N S, N N O A9. 062 0 0 23. 3 N Br o-0 O-N ; ON 0 0'N+ 23. 6 o, +--23. 6 N \/ \/°O ° ° o o A9. 064 23. 8 o 0 Cil 0 N Cl N O 02 0 A9. 065 o N OY'NN N A9. 066 ci 25. 5 t N zozo 0 A9. 067 KO 26. 7 0 N o'n, N' 1' N,-NN N N, 0'N A9. 068 26. 9 OYE N N z s A9. 069CH, o276 l u -u /N+NCH3 HsCwN \ CHs CH3 CHg A9. 070 CH3 28. 0 H3 N/ ZON Nez , oh OH O A9. 0671 28. 1 0 N C) N - 0 A9. 072M286 X f-° N ce O O A9. 073 COÇ 28. 8 N N 0 N 0 N O A9. FN DW 28. 9 zozo N A9. 075 29. 1 0 o i r A, N Nul / CI A9. 076 0 + 29. 3 N-O O 0 0 N \ A9. 077 o-29. 9 I+ oY Nu 0 F F F F A9. 078/=\300 N N_ 0 0-N'0 \_ O N CH3 A9. 079NP301 N-N N po O A9. 080 o N 30. 3 ° cri ci A9. 081 N o 30. 5 zoo N N O A9. 082 0 31. 1 OH H3C, 0 s O I N CH3 CH3 A9. 083 (# 32. 0 r'°-o 0 p O O A9. 084 F 32. 1 F F NON N-N NNN i Ou A9. 085 ci 32. 4 N , nu Cl 11 ci N \ zani A9. 086 33. 2 o 0 o L o N N A9. 087 33. 9 Bu \ S Nez 0 'I N'S N O f/ O A9. 088 33. 6 N O 0 nu N N 0 A9. 089 0 0 34. 5 öl wN O A9. 090 O-36. 8 N+ N<NsNJ A9. 091 O N9O 36. 8 own o o /_o. _ 1 ci n9- A9. 092 \D 37. 2 Null , s ° li o N A9. 093 CO OX 37. 3 0 0 N 0 H HO zon A9. 094 41. 0 0 0 ON"0 N 0 O A9. 095 CH3 42. 4 \N+/O CH cl, !' Y" H3C0 \ CH3 A9. 096 45. 0 0 NU zon A9. 097 0 oH 4. 4 N bzw CM- N mMb a) A9. 098 N 49. 9 o C) 0 0 Br °/o 0 0 Br A9. 099 52. 1 0 Cl 11 0 NI H 9 % . r oo \ S <H H3C'IN OH A9. 101 54. 0 0 N \s0CI $<N o ou r o o 0 o Y" ..... zon 'o A9. 103 55. 0* 0 0 'Nl V"o o V A9. 104 0 0 0 o 55. 6 O N II NN O A9. 105NH, 598 V ! A ERZ HN N \ 3 CI CI A9. 106 0 CL 61. 5 N (N) zon 0 S F A9. 107 65. 1* 0 C Non Zon O/ N H A9. 108 0 0 65. 8 Nec \N O N0 A9. 109 68. 9 N ouzo N O '° su N-N O A9. 1 11 74. 6 \/ /N O N'j A9. 112 0 77. 4 OH s NAZI N-", 1 CH3CH3 A9. 113P79. 8* N 0 N N N- / 0 A9. 114 0, 80. 4* 80. 4* N zu Cl ; A9. 115 90. 2 zozo N N \O/H, F F F F A9. 116 93. 6 ou 0 Nb A9. 117 I o I 94. 8* i i O ON A9. 118 C) N 96. 7* Neo N HIC A9. 119 CHS H3C 102. 6* H3c H N 0 hic ion ZON A9. 120117. 3* H3 Ö \ N H3C\ O nec 0 N Wo HO OH A9. 121 125. 4 I/ cl ci 0 0 0 A9. 122 133. 7* zon N\/ / zu F 0 3 0 H, C Hic O O A9. 123 Ho 138. 4 HN N 0 N N 0=N+ 0 A9. 124142. 9 0 N ici /° J A9. 125 186. 0* 0 0 IN-+N 0 /HF\- F A9. 126 -\ 197. 4* if z O-- ( nit A9. 127 208. 5* czar N ( ZU 0 O A9. 128o252. 2* c7, m N Table 10 : Compound Structure IC50APN [ILIM] ID. A10. 001oBr0 Br 0 1 A10. 002 8. 0 Yl P fizz 0 AIO. 003 8. 1 N% p ci 0 0 I A10. 004 HoN 8. 6 1 CH3 CH rj 0 3 0 N OH 0fo O A10. 005, I 11. 0 N 8 NU /N s I 0 O A10. 006 11. 8 o o ., 0 N t A10. 007 \N 32. 1 (N N ouzo 0 N 0 i A10. 008 Br 99. 8* 0 fez - N zu Bu Bu Table 11 : Compound ID. Structure IC50APN [RM] Al 1. 001 N 0-7. 6 m N. NN. N, O Al 1. 002 7. 6 N-N 0 0 N + N \\ NO O Al 1. 003 7. 0 Br /, NNw \ Al 1. 004 $. 9 0=N+ N 0 J/ O \ N, Al 1. 005 I I 10. 7 ) O N'N-O Ö F----F F Ail 1, 006 N 0 o 10. 8 U N w w I *=O 0 i_ 11. 4 AI I. 007 11. 4 N N \ Ö-N I i O A11. 008 HacNcN3 11. 8 0 HO N Nez J N / zon N N+ O A1 I. 009 All. rv. _ 12. 1 0 00 00 A11. 010 o-o 15. 6 ion Cl N-N ci All. 011, I 16. 3 0=P -, N+ 0"0 All. 012 0-19. 1 N te A11. 013 0 20. 2 . Nw \ I. O O A1 1. 014 ON+o-20. 3 () jNN 1 OU 0 .. All. 015 20. 8 0 N-0 N-0 A11. 016 23. 3 ö N-o- v + 0 Br O ONsx 0 A11. 017 0 23. 6 + \N OUZO 0 0 0 N O O A11. 018 N_O 26. 4 neo NEZ No All. 019 28. 9 N N N 0 //I \ /N O 5 AI l. 020o N29J N-O O II 1 O \ W Al 1. 021 0 29. 9 I+ Nu Han 0 F F F F A11. 022 30. 0 / N 0 O N 0 0--\ CL3 N CH, All. 023 N, 31. 1 N O O + I,/ 11 il O Al 1. 024 0-32. 8 zu ozon je A11. 025 O-O 33. 2 1 N NH Al 1. 026 0-36. 8 Cl NNI N/N N N Al 1. 027 0 37. 4 F N 0N'-0 -0- 1- r J ? p o II+ onc o O Al 1. 029.'45. 4 N- I N, N ... All. 030 zu NH O 0 0- 0 A11. 031 Q, + 54. 2 S0 X f-0 O N BrßO o Br O N-O O Br A11. 032 ANS 60. 0 N, \ Ö O N- 0, N== F N N 0 Al 1. 033 XBr 99. 8* n 0 N 01 + BER Ber Bu 0 F O N F A11. 035, O, 221. 8* N+ SN 0 N--Sy O N- 0'-N N- O A11. 036 0 0 238. 4* in+ o lui Ouzo 0 AI 1. 0370243. 8* O O 0 N O N C + 0 O Al 1. 038 422. 4* 0 0 N N- zon - Al 1. 039 ci /\ \ i I 0-N\ 0 zozo p p O Table 12 : Compound ID. Structure IC50APN [RM] A12. 002 o Br 0. 7* Br o 0 0 A12. 003 NsO-0. 8* ci also ce A12. 004 2. 7* 0 ONO 0 0 O N O 0 A12. 005 5. 0 0 0 N ont 0 N 0 m A12. 006 Br 5. 6 ZON 0 O A12. 007 6. 3 Zon hou 0 Jl 4 0 O A12. 008 'ber 6. 3 HO-N 0 0 O A12. 009 6. 4 0 HOp n O A12. 010 6. 7 VS N "-"N/ \ -Y S N N A12. 011 Choral H O/0 = H N 3 0.. \Nf O H O A12. 013. H 7. 5 Ho 0 A12. 015.... 7. 5 0 7. 5 zon 0 N 0 0 O A12. 016 8. 6 0 0 0 0 4N N 0 0 CNtN A12. 017 HWN 8. 6 N C° YCH3 0 0 CH 3 N soh \ Po A12. 018 ou 9. 7 N-O 0 N / \ N \ON 0 0 N 0 A12. 019 11. 0 N zizi N 0 A12. 021 HON S p 11. 5 0 ci N_C 0 11. 5 A12. 022 \ 23. 8 o Cil 0 N > O O N O 02 A12. 023H, c cH, TLS 0 N H3CNy N N N 0 zany O A12. 024 o 12. 0 ou NyN N l ; ni A12. 025 0 0 13. 1 Co 0 A12. 026 X N'N 0* ci A12. 027 R 14. 1 s \ I/rN S\ S A12. 028 H O 14. 1 Ho NY"N 0 O HO V \ W . z. oz N 0 0"N""0 Br 0 N 16. 0 a . w N o r o 0 A12. 031 0 OH 17. 1 NiN39 N'-N N i \ 'F F A12. 032 N 17, 9 -... N S N. ;/ , r Ci oc o A12. a33 ___. _ I7. 9 Ci l l 0' a A12. 034 18. 2 0 0 N w a r -..... r . =- A12. 034 O 18. 2 W o Fo 1 ! 0 A12. 035 19. 0 wN o N, J zu p O N O A12. 036 19. 0 0 0 0 0 N nT N Hu \/ N H H 'FI A12. 037 J N N 0 Ow O H N A12. 03 0 2I. 1 -9 N o N 0 21. 2 HA nu A12. 040 21. 7 o oo 9 0 0 0 0 N o F F CL A12. 041 H < F 21. 8 Ho, N<O 0 O F A12. 042 H3CNN'CH3 23. 0 0 HO--1) hic N N 1/' F F A12. 044 H 25. 2 HO IN dz A12. 045 26. 9 ZIZI 0 N N- N A12. 047 28. 1 I I zon zu A12. 048 28. 6-j 28. 6 °c fi tu cri O O A12. 049 29. 9 0 0 0 N N 'FI F F A12. 052 0 32. 5 0 N Y-N/ O N A12. 053 33. 0 H "ö 0 , A 2. osa. 33. 9 0 34. 0 H''S N H O A12. 055 H3C CH3 HN Nez RU, A12. 056 N N N F F g F O . l A12. 058 l 47. 2*- 47*. 2 O'Il fV 0 N 03, A 12. 060 0 48. 4 OH H N CL3 S-CH3 N A12. 061 F F 51. 2 F I 0 0 HN N OU OU o- A12. 063 / 55. 0 0 N 0 l N O O L A12. 065 61. 5 0 N c N H O N N s F H S F A12. 069 N 80. 6 0 O-N A12. 070 0 94. 8 0 0 Nj nu A12. 072 117. 3* hic O \\N H3 c\ 0 N CH3 HO OH HO OH Table 13 : Compound ID. Structure IC50APN liMI A13. 001ou2* Cl AN 10 N 0 ON'0 o cri N A13. 002 2. 7* 0 0 N Ont O N O O A13. 003 5. 0 0 0 N ont 0 0 A13. 004 6. 3 W N zur N \0 A13. 005 10. 5 N-N 0 u A13. 006 0 15. 2 cri 0 N 0 0 A13. 007 16. 0 Ber 0 N 0 N 0 O''N'O O A13. 007j160 0 18. 1 0 0 of cri N A13. 009 p 18. 2 0 0 - °/\ N 11 20"l N N \ 20. 0 N i A13. 010N."N200 // r o L ! ° cl o \ A13. 012 21. 4 0 ci o \ 0 0 11 0 N 28. 1 6° ZON o N O A13. 014 28. 6 CL<Av° Or-11 N Cl Cul N il A13. OI5 29. 3 N+ O_ /ö I/i O ZON 0 A13. 016 0 36. 8 o" c ci o ---XI3. 017- 0 0 A13. 017JN320 H°X 0 cri 0 0 0 0 A13. 018 I I 32. 4 Nez C ! 11 0 N 0 A13. 0 19- X Al 3 019 % w 5 B, 33 9 X gar 33. 9 N&ls t 0'0 /N S \N Our 41. 0 - 0 cri CI i/ W W N 0 o 0 A13. 021 47. 2* 47. 2* Ber 0 Or f1 tV il 0 A13. 022 / 0 Y - N F S F F A13. 023 _ 54. 0 CI /i ,, N \40S o o A13. 024 125. 4 ''pic jazz o m Table 14 : Compound ID. Structure IC50APN [RM] A14. 001 0 0"positively very high active", means beyond measurement- scale" A14. 002/oo9 S N N S N 0 O A14. 003 23. 1 S N N 0 I I N O Beispiel 2 : Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme sowie der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender En- zyme auf die Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) der Maus als Tier- modell der Multiplen Sklerose.

Die Erkrankung EAE wurde durch tägliche Injektion von SJL/J-Mäusen (n = 10) mit PLP139- 151 (myelin antigen proteolipid protein peptide 139-151) induziert. Nach Ausbruch der Er- krankung erfolgte am 11. Tag nach Immunisierung eine therapeutische Intervention durch in- traperitoneale Injektion von jeweils 1 mg der Peptidase-Inhibitoren am ersten Tag und weite- ren Injektionen von 0,5 mg der Inhibitoren jeden zweiten Tag. Die Krankheitsscores [vDl] sind durch unterschiedlich stark ausgeprägte Lähmungsgrade definiert. Gesunde Tier haben den Krankheitsscore 0. Als Alanyl-Aminopeptidase-Inhibior wurde Actinonin, als Dipepti- dylpeptidase-IV-Inhibitor Lys [Z (N02) ]-Pyrrolidid verwendet. Die Behandlung erfolgte über 46 Tage nach Immunisierung. Die Ergebnisse sind Figur 1 zu entnehmen. Die Kurvenverläufe belegen eindeutig einen stärksten und anhaltendsten [vD2] therapeutischen Effekt nach kom- binierter Hemmung beider Peptidasen.

Beispiel 3 : Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme sowie der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender En- zyme auf die Dextransulfat-induzierte Colitis der Maus als Tiermodell für chronisch entzündliche Darmerkrankungen.

Eine vorwiegend das Colon betreffende Entzündung (äquivalent zum Krankheitsbild der Co- litis ulcerosa am Menschen) wurde durch Verabreichung von 3% Natriumdextransulfat im Trinkwasser bei 8 Wochen alten, weiblichen Balb/c-Mäusen induziert. Nach 3 Tagen zeigen alle Tiere eine deutliche, erkrankungstypische Symptomatik. Die Peptidase-Inhibitoren bzw. die Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung als Placebo wurden intraperitoneal ab Tag 5 an drei aufeinander folgenden Tage verabreicht. Der Schweregrad wird anhand eines anerkannten Bewertungssystems (Score) ermittelt. Dabei fließen folgende Parameter in die Bewertung ein : Stuhlkonsistenz (fest = 0 Punkte (Pkt. ), pastös = 2 Pkt., flüs- sig/durchfallartig = 4 Pkt) ; Blutnachweis im Kot (negativ = 0 Pkt., okkult = 2 Pkt., deutlich sichtbar = 4 Pkt. ) ; Gewichtsverlust (0-5% = 0 Pkt., 5-10% = 1 Pkt., 10-15% = 2 Pkt., 15-20% = 3 Pkt., <20% = 4 Pkt. ). Gesunde Tiere haben einen Score-Wert von 0 Punkten, maximal erreichbar sind 12 Punkte. Ab einem Scorewert von 10 Punkten ist die Erkrankung potentiell tödlich. Im Erkrankungsverlauf erhöht sich der Scorewert zunächst durch Veränderung der Stuhlparameter, im späteren Verlauf (ab Tag 5) führt der Gewichtsverlust zur Steigerung des Punktewertes. Figur 2 zeigt die Erkrankungsstärke bei unbehandelten und behandelten Tieren am Versuchstag 7 nach dreitägiger Therapie.

Bei Applikation von long der einzelnen Inhibitoren (N=14 pro Gruppe, siehe Legende) wur- de eine leichte, jedoch nicht signifikante Verringerung des Erkrankungsschweregrades erzielt (-16,5% durch Actinonin ; -12, 3% durch Lys [Z (N02) ]-Pyrrolidid). Bei i. p. -Applikation einer Kombination beider Peptidaseinhibitoren erfolgte eine statitisch signifikante (p=0, 00189) Verbesserung des Erkrankungsschweregrades um 40%.

Beispiel 4 : Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme sowie der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender En- zyme auf das Ovalbumin-induzierten Asthma bronchiale der Maus als Tiermodell für das humanen Asthma bronchiale. Dargestellt ist der Einfluß der kombinierten Peptida- se-Hemmung auf den Abfalls des mittelexpiratorischen Flusses EF 50 als Maß der Lungenfunktion (Figur 3 A) sowie auf die Eosinophilie als Charakteristikum der Ent- zündung der Lunge bei Asthma bronchiale (Figur 3 B).

Die Sensibilisierung für das Asthma bronchiale induzierende Antigen Ovalbumin erfolgte an weiblichen Balb/c-Mäusen durch intraperitoneale Gabe von je 10 ug Ovalbumin an den Ta- gen 0,14 und 21. Am Tag 27/28 wurden die Tiere mit Ovalbumin inhalativ geboostert [vD3].

Nach intraperitonealer Applikation der Peptidase-Inhibitoren an den Tagen 28-35 erfolgte am Tag 35 eine intranasale Ovalbumin-Challenge und eine Überprüfung der allergischen Frühre- aktion über die Lungenfuktion. Gemessen wurden der mittelexpiratorische Fluß EF50, das Atemzugvolumen, die Atemfrequenz und das Minutenvolumen sowie die Zahl der eosino- philen Granulozyten in der bronchoalveolären Lavage.

Für jede Versuchsgruppe wurden 8-10 Tiere eingesetzt. In der Abbildung sind beispielhaft die Wirkungen der Peptidase-Inhibitoren auf die Reduktion des Abfalls von EF50 zusammenge- stellt. Sowohl der Alanyl-Aminopeptidase-hhibitor Actinonin (Gruppe B ; 0.1 mg) als auch der Dipeptidylpeptidase-Inhibitor Lys [Z (N02)]-pyrrolidid (Gruppe C ; 0.1 mg) zeigten thera- peutische Wirkungen. Signifikante therapeutische Effekte wurden allerdings nur mit Kombi- nationen beider Inhibitoren (Gruppe D ; je 0,1 mg) erzielt. [vD4] Gruppe E repräsentiert Tiere, die nicht OVA-sensibilisiert wurden, jedoch ansonsten allen Prozeduren unterzogen wurden, die die Tiere der Gruppen A bis D durchlaufen haben. Es handelt sich bei dieser Gruppe somit um gesunde, nicht-allergische Tiere, die es aber ermöglichen Stress induzierte Effekte auf die Lungenfunktion kalkulieren zu können.