HECK REINHARD (DE)
KUEHNLE HANS-FRIEDER (DE)
FREUND PETER (DE)
| US4764623A | 1988-08-16 | |||
| EP0356989A2 | 1990-03-07 |
| 1. | Verbindungen der allgemeinen Formel I ι in welcher A Fluor oder Wasserstoff, n eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und B eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatome bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze. |
| 2. | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge¬ meinen Formel I, in welcher A Fluor oder Wasserstoff, n eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und B eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatome bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der Formel II H2NBCN (II) , in welcher B die oben angegebene Bedeutung besitzt, zunächst mit reaktiven Derivaten von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III A(CF2)nC00H (III), in welcher A und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu Verbindungen der allgemeine Formel IV A(CF2)nCONHBCN (IV) , umsetzt und diese dann durch Erhitzen mit Natriumazid in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt, und anschließend gewunschtenfalls die erhaltenen Ver¬ bindungen in physiologisch unbedenkliche Salze um¬ wandelt. |
| 3. | Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1, neben üblichen Träger und Hilfs¬ stoffen. |
| 4. | Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Anti diabetica. |
In der Patentanmeldung US 4764-623-A sind Anilide von Per- fluoralkansäuren beschrieben, die antidiabetische Eigen¬ schaften besitzen und insbesondere an genetisch diabetischen Tiermodellen für den insulinresistenten Typ-I -Diabetes sowohl anti-hyperglykämisch als auch anti-hyperinsulinämisch wirksam sind.
Überraschend wurde nun gefunden, daß bestimmte aliphatische Amide von Perfluoralkansäuren eine erheblich höhere anti- hyperglykämische und anti-hyperinsulinämische Wirksamkeit besitzen und somit vorteilhaft in wesentlich geringerer Dosis verabreicht werden können. Die geringere Belastung des Organismus durch pharmakologisch wirksame Substanzen bei gleicher Wirksamkeit stellt für die Dauertherapie, wie sie bei Diabetes mellitus erforderlich ist, eine wesentliche Verbesserung des Standes der Technik dar. Gegenstand der Anmeldung sind daher neue aliphatische Amide von Perfluor¬ alkansäuren der allgemeinen Formel I
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in welcher
A Fluor oder Wasserstoff, n eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und
B eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatome bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze,
ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, Prädiabetes und insbesondere zur Behandlung von Alters- diabetes. Zusätzlich zeigen die Substanzen eine ausgeprägte lipidsenkende Wirkung und eignen sich daher auch zur Behand¬ lung von FettstoffWechselerkrankungen.
Unter Alkylengruppen B sind insbesondere die folgenden zu verstehen:
a) als gesättigte, unverzweigte Reste:
-(CH 2 ) m - mit m = 1-12,
b) als gesättigte, verzweigte Reste:
CH 3
I -(CH 2 )o-CH-(CH 2 )p- und -(CH 2 ) 0 -C-(CH 2 )p-, CH 3 CH 3
wobei o und p ganze Zahlen bedeuten, deren Summe zwischen 0 und 11 beträgt.
c) als ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Reste:
-CH 2 -CH=CH-CH 2 -, -CH 2 -C=CH-CH 2 - und -CH 2 -C=C-CH 2 -.
CH 3
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze (sowie gegebenenfalls Salze mit blutzuckersenkenden Biguaniden) infrage.
Es ist bekannt, daß der lH-Tetrazol-5-yl-Rest leicht zum 2H- Tetrazol-5-yl-Rest tautomerisieren kann:
H
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff lH-Tetrazol-5-yl soll daher auch die tautomere Form 2H-Tetrazol-5-yl mit umfassen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Her¬ stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man in an sich bekannter Weise ein A in der allgemeinen Formel II
H 2 N-B-CN (II) ,
in welcher B die oben angegebene Bedeutung besitzt,
zunächst mit reaktiven Derivaten von Carbonsäuren der all¬ gemeinen Formel III
A- ( CF 2 ) n -COOH ( III ) ,
in welcher A und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu Verbindungen der allgemeine Formel IV
A-(CF 2 ) n -CONH-B-CN (IV) ,
umsetzt und diese dann durch Erhitzen mit Natriumazid in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Als reaktive Derivate der Carbonsäuren III kommen z.B. Halogenide, Azide oder reaktive Ester infrage, insbesondere die Säurechloride. Die Umsetzung von Carbonsäurechloriden aus Carbonsäuren der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgen zweckmäßig unter Zusatz säure¬ bindender Mittel, wie z.B. Alkaliacetat, Natriumhydrogen- carbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Diese Funktion kann aber auch von organischen Basen wie z.B. Pyridin oder Triethylamin übernommen werden, wobei als inertes Lösungs¬ mittel z.B. Ether, Methylenchlorid, Dioxan oder ein Überschuß des tertiären Amins dient. Bei Einsatz anorganischer Säure¬ binder verwendet man als Reaktionsmedium z.B. Ethanol, Butanon-2, Dimethylformamid oder wässrige Gemische daraus.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Natriumazid wird in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel wie z.B. N-Methylpyrrolidon, bei höheren Temperaturen vor¬ zugsweise bei 100-200 ' C, durchgeführt.
Zur Herstellung von Arzneimittel werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit ge¬ eigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe ent-
sprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungs¬ mittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Di- methylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessig- säure) , hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyethylen- Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl- cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure) , Gelatine, Agar-Agar, Calciu - phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole) . Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die verabreichte Dosierung hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlungen und der Art der gewünschten Wirkung ab. üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirk¬ sam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.
Beispiel 1
2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8 ,8-pentadecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)butyl1octanamid
Ein Gemisch von 21.0 g (0.05 mol) Perfluoroctansäure, 7.8 g (0.08 mol) 5-Aminovaleriansäurenitril, 8.5 ml (0.61 mol) Triethylamin und 100 ml Toluol werden unter Rühren tropfen¬ weise mit 6.5 ml (0.71 mol) Phosphoroxychlorid so versetzt, daß die Innentemperatur nicht über 60 β C ansteigt. Dann er¬ hitzt man noch 2 h auf Rückflußtemperatur, dampft das Toluol ab und schüttelt den Rückstand mit einem Gemisch von Essig¬ ester und 1 N Salzsäure. Die organische Phase wird abge¬ trennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Isohexan verrieben. Man erhält 19.2 g (76 % d.Th.) 5- (2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadcafluorooctan- amido)valeriansäurenitril, Fp. 60-63 β C.
18.5 g (37.4 m ol) dieses Nitrils werden in 250 ml 1-Methyl- pyrrolidon gelöst und unter Rühren mit 7.3 g (112.2 mmol) Natriumazid und 7.7 g (56 mmol) Triethylammoniumchlorid ver¬ setzt. Dann erhitzt man 5 Stunden auf 150 β C. Anschließend wird das Gemisch im Hochvakuum eingedampft und der Rückstand in 1 N Natronlauge gelöst. Die alkalische Lösung wird mit Ether gewaschen und angesäuert. Der abgeschiedene Nieder¬ schlag wird abgetrennt, getrocknet und aus einem Gemisch von Essigsäureethylester und Isohexan umkristallisiert. Man erhält 12.9 g (64 % d.Th.) der Titelverbindung, Fp. 144- 146 β C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen herge¬ stellt:
1. 2,2,2-Trifluoro-N-[10-(lH-tetrazol-5-yl)decyl] cetamid
2. 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluoro-N-[10-(lH-tetrazol-5-yl)- decyl]-butanamid
3. 2,2,3,3,4,4,5,5,5-Nonafluoro-N-[4-(lH-tetrazol-5-yl)- buty1]pentanamid
4. 2,2,3,3,4,4,5,5,5-Nonafluoro-N-[8-(lH-tetrazol-5-yl)- octyl]pentanamid
5. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-Tridecafluoro-N-[4-(lH-tetra- zol- 5-yl)butyl]heptanamid
6. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-Heptadecafluoro-N-[4- (lH-tetrazol-5-yl) utyl]nonanamid
7. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Eicosa- fluoro-N-[2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl] ndecanamid
8. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-Tetradecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)butyl]octanamid
9. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-(1H- tetrazol-5-ylmethyl)ocatanamid
10. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentaecaflouro-N-[2-(1H- tetrazol-5-yl)ethyl]octanamid; Fp = 183-184° C
11. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[3-(1H- tetrazol-5-yl)propyl]octanamid; Fp = 168° C
12. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[6-(1H- tetrazol-5-yl) exyl]octanamid
13. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[10-(1H- tetrazol-5-yl)decyl]octanamid
14. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[2-(1H- tetrazol-5-yl)-2-methylethyl]octanamid
15. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)-4-methylbutyl]octanamid
16. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)-4,4-dimethylbutyl]octanamid
17. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)-2-butenyl]octanamid
18. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)-2-butinyl]octanmaid
Versuchsbericht:
Die Wirksamkeit der beschriebenen Substanz(en) bezüglich Blutglukose- und Insulin-Konzentrationssenkung im Blut wurde mit folgendem Modell, ob/ob-Maus, nachgewiesen.
Männliche C57BL/6J ob/ob-Mäuse wurden im Alter von 6-8 Wochen von Harlan Olac Ltd. , Blackthorn, England bezogen. Für die Untersuchung wurden Tiere mit einem Alter von 12-14 Wochen verwendet; die Unterbringung der Tiere erfolgte zu fünft in einem Käfig unter Standardbedingungen. Zu Versuchsbeginn wurden die Tiere gewogen und 5 /ul Blut via kupieren der Schwanzspitze gewonnen. Das gewonnene Blut wurde sofort 1:51 mit Hämolyse-Reagenz von Boehringer Mannheim GmbH Deutschland (Digitonin 0.04 M, Maleinimid > 1.0 M, gelöst in agua dest.) verdünnt. Anschließend wurde die Blutglukose mit Hilfe der Testkombination Gluko-guant Glukose von Boehringer Mannheim
GmbH Deutschland (UV-Test, Hexokinase-Methode nach F. H. Schmidt, Klin. Wschr. .39., 1244, 1961) mit einem EPOS Analyzer 5060, Eppendorf Gerätebau, Hamburg, bestimmt. In die Unter¬ suchung wurden Tiere mit einer Blutglukose-Konzentration von mindestens 250 mg/dl einbezogen. 10 Tiere der Kontrollgruppe erhielten nur den Lösungsvermittler Methylcellulose (1 % w/v) , 10 Tiere der Substanzgruppe eine Dosis von 100 mg/kg. Am 5. Tag der Substanzapplikation wurden die Tiere nochmals gewogen und Blut für die Blutglukose-Bestimmung, wie oben beschrieben, gewonnen. Für die Insulin-Bestimmung wurde ein entsprechendes Blutvolumen nach Dekapitation und Durch¬ trennung der Karotiden erhalten. Nach mindestens lOminütigem Ruhen des erhaltenen Blutes wird es bei Raumtemperatur, 10 min und 9.000 x g zentrifugiert. Das Serum wird bis zur Bestimmung der Insulin-Konzentration mittels eines kommer¬ ziell erhältlichen Insulinradioimmunoassays der Firma Pharmacia-Diagnostiks AB, Uppsala, Schweden (Phar acia- Insulin-RIA 100) bei -20° C aufbewahrt.
Wie der Tabelle zu entnehmen ist, zeigten die ob/ob-Mäuse, die nur 1 %ige Methylcellulose erhielten, nahezu keine Ver¬ änderungen der Blutglukose-Konzentrationen am 5. Tag der Applikation, wohingegen die Blutglukose-Konzentration der mit 100 mg/kg Substanz versehenen Gruppe auf etwa 110 mg/dl gesenkt wurden. Die Insulin-Konzentrationen der Substanz¬ gruppe wurden auf normoinsulinämische Werte gesenkt.
Wirkung von Substanz A und einem Perfluoranilid auf die Blutglukose und Insulinkonzentrationen bei ob/ob-Mäusen, x +/- SE M. n=10
o I
A = Verbindung des Beispiels 1
B = Perfluoranilid (Beispiel 2 aus US-A-4,764,623