Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkin-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des ' Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Hintergrund der Erfindung Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass .Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.

Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.

Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).

Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1 R, MCH-2R).

Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1 , 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere. Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den Gαs- gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1 R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.

Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1 R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.

Literatur: 1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7. 2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4. 3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30. 4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77. 5. Marsh, DJ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5. 6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.

In der Patentliteratur werden bestimmte Amiή-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel

in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Adipositas beschrieben.

Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel

in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.

In der WO 2004/024702 werden Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel I

in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten vorgeschlagen.

In der WO 04/039780 A1 werden Alkin-Verbindungen der Formel I

in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten beschrieben. Unter anderem werden auch folgende Substanzen genannt: (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phen oxy}-ethyl)-methyl-prop-2-inyl- amin, (2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-e thyl)-cyclopropylmethyl-prop-2-inyl- amin, {4_[6-(4-Chlor-phenyl)-chinolin-2-ylethinyl]-benzyl}-methyl- (tetrahydro-pyran-4-yl)-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy }-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methy l-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- amin, Allyl-(2-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1 -yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin.

In der WO 04/039764 A1 werden Amid-Verbindungen der Formel I

in der Y1 A und B cyclische Gruppen und X eine Alkylen-Brücke, Z eine Brücke oder Bindung bedeuten können und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CR6aR6b-O-, -CR7a=CR7c-, -CR6aR6b-NR8-, -CR7aR7b-CR7cR7d- und -NR8-CR6aR6b- als MCH-Antagonisten beschrieben.

Aufgabe der Erfindung Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkin-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine besonders hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen. Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Alkin-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.

Gegenstand der Erfindung Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der

R1 C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-C1-3-alkyl, Oxa-C4-7- cycloalkyl, Dihydroxy-C3-7-alkyl,

wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig, voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkyl, C3- 7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl, C^-Alkoxy-C^-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkenyl, C1-4-Alkinyl, Amino, Ci-4-Alkyl-amino und Di-(C1-4-Alkyl)- amino, wobei die Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können; und

R2 weist unabhängig von R1 eine der zuvor für R1 angegebenen Bedeutungen auf oder R2 besitzt eine Bedeutung aus der Gruppe bestehend aus H, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder die Reste R1, R2 bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen - Dihydroxy-cyclo-C^-alkylen-imino, - (Hydroxy-C1-4-aIkyl)-hydroxy-cyclo-C3-7-alkylen-imino, - (Hydroxy-Ci-3-alkyl)-cyclo-C3-7-alkylen-imino, wobei in der letzten Bedeutung die Ci-3-alkyl-Gruppe durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Ci-3-Alkyl-Gruppen substituiert ist, die miteinander unter Ausbildung einer C3-7-Cyloalkyl-Gruppe - verbunden sein können; wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-4-AIKyI, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Ci-4-AIkOXy- C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkenyl, Ci-4-Alkinyl, Amino, C1-4-Alkyl-amino und Di-(C1-4-Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können;

X eine C1-4-Alkylen-Brücke, wobei in der Bedeutung C2-4-Alkylen ein oder zwei C-Atome einfach mit R10 substituiert sein können, oder

eine C3-4-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N- Gruppe unmittelbar benachbarte -CH2-CH2-Gruppe durch -CH=CH-, - C≡C-, -CH2-O-, -CH2-S- oder -CH2-NR4- ersetzt ist,

wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl und C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl sowie- unabhängig ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene C^-Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7- gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können, und

W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine C1-2-Alkylen- Brücke, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C1-4-Alkylen- Brücke miteinander verbunden sein können, und

wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Ci-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und

Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der. bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein können,

B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oder

C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3. 7-Cycioalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3- alkenyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C- Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können,

Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyciische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S,

wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (C1-4-alkyl)-imino-, Methylen-, (C1-4-Alkyl)-methylen- oder Di-(C1-4-atkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und

wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,

R4 H, C1-4-AIkVl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl,

R10 Hydroxy, ω-Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl-,

R11 Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO- O-, Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, d-3-Alkyl, Hydroxy-C-i-3-alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein können;

R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,

R15 H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Phenyl, Phenyl- C1-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C1-3-alkyl, R16 H, C1-6-AIkyl, C3-7-CyCl oa I ky I, C3.7-Cycloalkyl-C1-3-a[kyl, C4-7-Cycloalkenyl, C4-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl, ω-(C1-4-Alkoxy)- C2.3-alkyl, Amino-Qyralkyl, Ci-4-Alkyl-amino-C2-6-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)- amino-C2-6-alkyl oder Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-6-alkyl-,

R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-C-ι-3-alkyl, Ci-4-Alkoxycarbonyl-, C^-Alkoxycarbonyl-C^-alkyl/C^-Alkylcarbonylamino-C^s-alkyl, N-(C1-4-AIkylcarbonyl)-N-(C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Ci-4-Alkylsulfonylamino-C2-3-aIkyl oder N-(Ci.4-Alkylsulfonyl)-N(-Ci. 4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl;

R18, R19 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl,

R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, R22-C1-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,

R21 C1-4-Alkyl, ω-Hydroxy-C2-6-alkyl, ω-C1-4-Alkoxy-C2-6-alkyl, ω-C1-4-Alkyl- amino-C2-6-alkyl, ω-Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl, ω-Cyclo-C3-6- alkylenimino-C2-6-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkyl-carbonyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Ci-4- Alkylaminosulfonyl, Di-C-M-alkylaminosulfonyi oder Cyclo-C3.6-alkylen- imino-sulfonyl,

R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkoxy, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4- alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C1-4-Alkoxy-N=HC-, C1-4-AIkOXy, C1-4- Alkylthio, Carboxy, C^-Alkylcarbonyl, Ci-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-4-a!kyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C^ß-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-sulfonyl, C1-4-Alkyl-sulfinyl, ino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)-amino Cyclo- C3.6-alkylenimino, Phenyl-Ci-3-alkylamino, N-(C1-4-Alkyl)-phenyl-Ci-3-alkyl- amino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy~C2-3- alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1- Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-i-azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1- piperaziny!)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder C1-4- Alkylaminocarbonylamino bedeuten,

wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, X, Z, R4, R10, R13 und R15 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C1-3-Aalkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und

das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,

wobei folgende Verbindungen erfindungsgemäß nicht mit umfasst sind: (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phen oxy}-ethyl)-methyl-prop-2-inyl- amin, (2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-e thyl)-cyclopropylmethyl-prop-2-inyl- amin, {4-[6-(4-Chlor-phenyl)-chinolin-2-ylethinyl]-benzyl}-methyl- (tetrahydro-pyran-4-yl)-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy }-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridiή-2-ylethinyl]-2-meth yl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- amin, Allyl-(2-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1 -yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen im Vergleich zu bekannten, strukturell vergleichbaren Verbindungen eine besondere Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen sehr gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.

Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.

Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.

Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.

Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung. Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimitteis mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität.

Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ Il Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.

Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand. Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.

Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist, zum Gegenstand.

Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Des weiteren betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5

R1 R2N-X-Y-C sC-W-A-B (A.5)

wobei in den Formeln A.1, A.2, A.3, A.4 und A.5 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1 HO-X-Y-HaI (A.1) worin HaI Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2 H-CsC-W-A-B(A.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel A.3 HO-X-Y-C ≡C-W-A-B (A.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird, MsO-X-Y-C ≡C-W-A-B (A.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel B.5 R1R2N-X-Y-Z-C ≡C-A-B (B.5) wobei in den Formeln B.1 , B.2, B.3, B.4 und B.5 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1 HaI-A-B (B.1 ) worin HaI Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2 HO-X-Y-Z-C ≡€-H (B.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel B.3 HO-X-Y-Z-C ≡C-A-B (B.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird, MsO-X-Y-Z-C -C-A-B (B.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird.

Ferner betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel C.3 R1 R2N-X-Y-C eC-W-A-B (C.3) wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R1, R2, -X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1 R1R2N-X-Y-HaI (C.1 ) worin HaI Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2 H-C -C-W-A-B (C.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel D.3

R1R2N-X-Y-Z-C^C-A-B (D.3)

wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R1, R2, X1 Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,

bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2

HaI-A-B (D.2)

worin HaI Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1

R1R2N-X-Y-Z-CsC-H (D.1)

in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird.

Die in der erfindungsgemäßen Synthese verwendeten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte sind ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung. Detailierte Beschreibung der Erfindung Sofern nicht anders angegeben besitzen die vorkommenden Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, Cy, R1, R2, R4, R10, R11, R13 und R15 bis R22, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.

Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Gemäß einer ersten Ausführungsform ist der Rest R1 ausgewählt aus der Gruppe der Bedeutungen C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-Ci.3-alkyl, Oxa-C5-7- cycloalkyl, Dihydroxy-C3-7-alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkenyl, C1-4-Alkinyl, Amino, Ci-4- Alkyl-amino und Di-(C1-4-Alkyl)-amino, wobei in den genannten Substituenten vorhandene Alkyl, Alkoxy, Cyicoalkyl-Gruppen unabhängig voneinander einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, und Hydroxy aufweisen können.

Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind C3-5-Alk-2-enyl, C3-5-Alk-2-inyl, (1 -Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-Ci.3-alkyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran- 4-yl, Dihydroxy-C3.5-alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach wie zuvor angegeben substituiert sein können.

Gemäß dieser ersten Ausführungsform bevorzugte Substituenten sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, CF3, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkyl-amino und Di-(Ci-4- Alkyl)-amino, wobei die Alkyl, Cyicoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Fluor und Hydroxy aufweisen können.

Besonders bevorzugte Substituenten sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Hydroxy, Cyano, CF3, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Ci^-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C^e-Cycloalkyl-methyl, C1-3-Alkoxy-C1-3-Alkyl, Ci-3-AIkOXy, Amino, Ci-3-Alkyl-amino und Di-(C1-3-Alkyl)-amino. Gemäß dieser Ausführungsform besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl, (1-Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-methyI, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxy-C3-5-alkyl. Hierbei ganz besonders bevorzugte Bedeutungen sind Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, (i-Hydroxy-cyclopropyl)methyl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl, 1 ,1- Di(hydroxymethyl)-ethyl.

Gemäß dieser ersten Ausführungsform weist R2 unabhängig von R1 eine der zuvor für R1 angegebenen Bedeutungen auf oder R2 besitzt eine Bedeutung aus der Gruppe bestehend aus H, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe unabhängig voneinander mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R11 sind hierbei F, Cl, Br, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6- Alkinyl, R15-O-, Cyano, R16R17N-, C3-7-Cycloalkyl-, Cyclo-C^e-alkylenimino-, Pyrrolidinyl, N-(C1- 4-alkyl)-pyrrolidinyl, Piperidinyl, N-(C1-4-alkyl)-piperidinyl, Phenyl und Pyridyl, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C1-3-Alkyl oder Hydroxy-C1-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Falls R11 eine der Bedeutungen R15-O-, Cyano, R16R17N- oder Cyclo-C3-6-alkylenimino- aufweist, ist vorzugsweise das mit R11 substituierte C-Atom der Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe nicht unmittelbar mit einem Heteroatom, wie beispielsweise der Gruppe -N-X-, verbunden.

Bevorzugt bedeutet der Rest R2 H, C1-6-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-C2-4-alkyl-, ω-NC-C2-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkoxy-C2-4-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-Ci-4-alkyl-, Carboxyl-C-M-alkyl-, Amino-C2-4-alkyl-, C1.4-Alkyl-amino-C2.4- alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2^-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(C1^-alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-pyrrolidinyl-Ci-3-alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C1-4-Alkyl)-piperidin-3-yl, N-(CM-Alkyl)-piperidin-4-yl, Piperidinyl-Ci-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-piperidinyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-C1-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder -mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, Ci-3-Alkyl oder Hydroxy-C-ι-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cyano, C^-Alkyl, C4-4-AIkOXy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.

Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3- alkyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei in den genannten Resten (mit Ausnahme von H) ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C-i-3-Alkyl oder Hydroxy-C1-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugte Reste R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyimethyl, (i-Hydroxy-cyclopropyl)-methyl, 2- Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform bilden die Reste R1, R2 zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen Dihydroxy-(cyclo-C4-7-alkylen-imino), (Hydroxy-C1-4-alkyl)-hydroxy-cyclo-C3-7-alkylen-imino, (Hydroxy-C1-3-alkyl)-cyclo-C3.7-alkylen-imino, wobei in der letzten Bedeutung die C1-3- alkyl-Gruppe durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene C1-3-Alkyl- Gruppen substituiert sein kann, wovon 2 Alkylgruppen unter Ausbildung einer C3-7-Cyloalkyl-Gruppe verbunden sein können; wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkyl, C3-7-CyClOaIkYl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C1-4- AIkOXy-C1.4-Al kyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Amino, C1-4-Alkyl-amino und Di-(C1-4- Alkyl)-amino, wobei in den genannten Substiuenten vorkommende Alkyl-, Alkoxy- oder Cycloalkyl-Gruppen ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in den genannten Substiuenten vorkommende Alkyl-, Alkoxy- oder Cylcoalkyl-Gruppen ein oder mehrere C-Atome einfach mit Chlor, Brom oder Hydroxy substituiert sein können..!

Gemäß dieser zweiten Ausführungsform bevorzugte heterocyclische Gruppen sind 3,4- Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxy-C1-3-alkyl)- hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-C1-3-alkyl)-hydroxy-piperidinyl, (Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)- hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-Cs-e-cycloalkyO-hydroxy-piperidinyl, (C1-3-Alkyl-hydroxy-methyl)- pyrrolidinyl, (Ci-3-Alkyl-hydroxy-methyl)-piperidϊnyl, (Di-Ci-3-alkyl-hydroxy-methyl)-pyrrolidinyl, (Di-Ci-3-alkyl-hydroxy-methyl)-piperidinyl, (1-Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy- C3-6-cycloalkyl)-piperidinyl, wobei die genannten Gruppen wie zuvor angegeben substituiert sein können.

In den angegebenen heterocyclischen Gruppen können auch in einer oder zwei Hydroxy- Gruppen das H-Atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein.

Bevorzugte Substituenten der genannten heterocyclischen Gruppen sind Fluor, Chlor, Hydroxy, CF3, Ci-3-Alkyl und Hydroxy-C1-3-alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl und CF3.

Gemäß dieser zweiten Ausführungsform besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1-Hydroxyethyl)- hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxyethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 -Hydroxy- 1 -methylethyl)-hydroxy- pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-hydroxy-piperidinyl, (i-Hydroxycyclopropyl)-hydroxy- pyrrolidinyl, (1 -HydroxycyclopropyO-hydroxy-piperidinyl, (1 -Hydroxy-cyclopröpyO-pyrrolidinyl, (i-Hydroxy-cyclopropyl)-piperidinyl, (i-Hydroxyethyl)-pyrrolidinyl, (i-Hydroxyethyl)-piperidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-piperidinyl, wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, Ci-3-Alkyl, Hydroxy- Ci-3-alkyl, CF3 aufweisen.

Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der heterocyclischen Gruppen R' sind

worin X wie zuvor und insbesondere nachfolgend definiert ist, und worin die angegebenen heterocyclischen Gruppen R1R2N- nicht weiter substituiert sind, oder

worin Methyl- oder Ethylgruppen durch Fluor ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein können, und worin ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, CN, CF3, C1-3-AIkVl, Hydroxy-C1-3-alkyl, insbesondere C1-3-Alkyl oder CF3, vorzugsweise Methyl, Ethyl, CF3 substituiert sind.

Gemäß einer ersten Ausführungsform ist die Gruppe X vorzugsweise eine C2-4-Alkylen- Brücke, besonders bevorzugt Ethylen oder Propylen, wobei ein oder zwei C-Atome einfach mit Hydroxy, Hydroxy-C-i-3-alkyl oder C1-3-Alkoxy, insbesondere Hydroxy, substituiert sein können, und wobei die Alkylen-Brücke mit C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-6-Cycloalkyl oder C3- 6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl einfach und/oder unabhängig ein-, zwei- oder dreifach mit gleichen oder verschiedenen C1-3-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann, und wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl-Gruppe und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können. In der Gruppe X können ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder Cl, vorzugsweise F substituiert sein.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Gruppe X vorzugsweise eine C3-4-Alkylen- Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe unmittelbar benachbarte -CH2-CH2-Gruppe durch -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-O-, -CH2-S- oder -CH2-NR4- ersetzt ist, besonders bevorzugt eine -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-S- oder -CH2- CH2-NR4-B*rücke, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C2-6-Alkenyl-, C2-6-Al kiny I- , C3-7-Cycloalkyl und C3-7-Cycloalkyl- C-i.3-alkyl und/oder ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene C1-4-Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können. In der Gruppe X können ein oder mehrere C- Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder Cl, vorzugsweise F substituiert sein.

Besonders bevorzugte Bedeutungen von X sind daher Ethylen, Propylen, -CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-S- oder -CH2-CH2-NR4-.

Eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist unsubstituiertes Ethylen oder Propylen oder C1-4-Alkylen, insbesondere Ethylen oder Propylen, das einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und Ci-3-Alkyl und/oder einen C2-6-Alkenyl- oder Cyclopropyl-Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer Ca^-Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer C5-6-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt ist die Alkylen-Brücke ein- oder zweifach mit gleichen ■ oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl und i-Propyl substituiert, wobei zwei Alkyl-Gruppen wie angegeben unter Ausbildung einer cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können.

In der Bedeutung substituiertes Propylen besonders bevorzugte Bedeutungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Darüber hinaus besonders bevorzugte Bedeutungen von X sind -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, - CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-S- oder -CH2-CH2-NR4-, insbesondere -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-O- oder -CH2-CH2-NR4-, worin R4 H oder C^-Alkyl bedeutet, wobei die für X angegebenen Bedeutungen unsubstituiert sind oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und C1-3-Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-6- Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe den Rest R4 darstellt, unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt sind die zuvor für X genannten Bedeutungen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl und i-Propyl substituiert, wobei zwei Alkyl-Gruppen wie angegeben unter Ausbildung einer cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können.

Eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist unsubstituiert.es -CH2-CH2-O- oder substituiertes -CH2-CH2-O- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Ebenfalls eine besonders bevorzugte Bedetung von X ist -CH2-CH2-NH- oder -CH2-CH2- NCH3- oder substituiertes -CH2-CH2-NCH3- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Weiterhin eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist -CH2-CH=CH- oder substituiertes -CH2-CH=CH- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Für X in der Bedeutung substituiertes Alkenylen ist vorstehend lediglich eine der beiden möglichen E/Z-Konfigurationen angegeben. Selbstverständlich ist auch die andere der beiden E/Z-Konfigurationen erfindungsgemäß jeweils mit umfasst.

Die Position der Imino-Gruppe innerhalb der Alkylenbrücke X ist vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe NR1R2 oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome nicht miteinander benachbart sind.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R10 sind -OH, Methoxy und Hydroxymethyl, insbesondere -OH. Gemäß einer dritten Ausführungsform ist die Gruppe X eine -CH2-Brücke, die unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-3-Alkyl-Substituenten und/oder einem Substituenten ausgewählt aus C2.6-Alkenyl-, C2-6-Al kiny I- , C3-6-Cycloalkyl oder C3-6- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl substituiert ist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung eines 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können. Gemäß dieser Ausführungsform ist X in der Bedeutung -CH2- vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit Methyl substituiert, wöbe zwei Methyl-Substituenten miteinander unter Bildung einer Cyclopropyl-Gruppe verbunden sein können. Diese dritte Ausführungsform bezüglich X ist insbesondere dann bevorzugt, wenn Y eine bicyclische Gruppe ist, wobei der-= erste Ring der bicyclischen Gruppe mit X verbunden ist und der zweite Ring mit Z verbunden ist.

Die Brücke W bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, besonders bevorzugt eine Einfachbindung.

Die Brücke Z bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, das einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen kann, die unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt bedeutet Z eine Einfachbindung.

Die Gruppe Y besitzt vorzugsweise eine Bedeutung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Benzothienyl, oder Benzofuranyl, besonders bevorzugt Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können.

Falls die Gruppe Y eine 6-gliedrige cyclische oder heterocyclische Gruppe ist, sind die Brücken X und Z vorzugsweise in para-Stellung mit der Gruppe Y verbunden.

Besonders bevorzugt ist eine Bedeutung der Gruppe Y ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen

insbesondere weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf

ganz besonders bevorzugt weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf

wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein. FaIIs die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten bicyclischen Gruppen

insbesondere falls Y eine der folgenden Bedeutungen aufweist

wobei die vorstehend aufgeführten bicyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein können,

bedeutet die Brücke X vorzugsweise eine -CH2-Gruppe, die gemäß der zuvor beschriebenen dritten Ausführungsform bezüglich X substituiert sein kann.

Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert.

Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-Ci-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy- carbonyl-, ω-(Ci-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, C-M-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C^-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(C1-4-alkyl)-amino- carbonyl-.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-4- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, im Falle eines Phenylrings auch Nitro.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y substituiertes Phenylen der

Teilformel , worin L1 eine der zuvor für R20

angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise F, Cl, Br, I, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Ethinyl, CF3, OCH3, OCF3, -CO-CH3, -COOCH3, CN oder NO2, besitzt oder H bedeutet. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten L1 sind H, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Acetyl oder Methoxy, insbesondere H oder Methyl.

Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen

insbesondere oder

ganz besonders bevorzugt

wobei die aufgeführten Gruppen, wie zuvor angegeben substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, CF3, Amino, Methoxy und C1-3-Alkyl.

Vorzugsweise ist die Gruppen A unsubstituiert oder mit R20, wie angegeben, monosubstituiert.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, eine Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. Vorzugsweise ist die Gruppe B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert, insbesondere unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur Gruppe A.

Bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-AIkVl, Hydroxy, CHF2, CHF2-O-, Hydroxy-Ci-3-alkyl, C1- 4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, ω-(Ci. 4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, C^-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)- amino-, Cyclo-Ca^-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(C1-4- alkyl)-amino-carbonyl-.

Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, Ci-3-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Trifluormethoxy.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom und Methoxy.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Bedeutung der Gruppe B vorzugsweise ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-CyCl oa I ky I, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7- Cycloalkyl-C1-3-aIkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkenyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkinyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können. In den cyclischen Gruppen gemäß der zuvor angeführten Ausführungsform können ein oder mehrere C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen R20 substituiert sein.

Besonders bevorzugt sind gemäß dieser Ausführungsform die Gruppen C3-6-Alkyl, C3-6- Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl,. Cycloheptenyl, Cyclohexenyl-C1-3-alkyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in cyclischen Gruppen ein oder mehrere C-Atome mit gleichen oder verschiedenen R20 substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet B gemäß dieser zweiten Ausführungsform Cyclohexenyl, das unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R20, insbesondere Methyl, aufweist. Nachfolgend werden bevorzugte Definitionen weiterer erfindungsgemäßer Substituenten angegeben:

R4 bedeutet vorzugsweise H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl und Cs-e-Cycloalkyl-methyl, insbesondere H, Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Propyl, Cylcopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexymethyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R4 H oder Methyl.

Bevorzugt weist der Substituent R13 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen auf. Besonders bevorzugt bedeutet R13 H, C-|.4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl-, ω-(Ci-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl-. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder C1-4-Alkyl. Die zuvor angegebenen Alkylgruppen können einfach mit Cl oder ein- oder mehrfach mit F substituiert sein.

Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R15 sind H, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R15 H, CF3, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.

Der Substituent R16 bedeutet vorzugsweise H, C^-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3- alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl- oder ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R16 H, CF3, Ci-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C3-6- Cycloalkyl-C1-3-alkyl-.

Vorzugsweise weist der Substituent R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen • Bedeutungen auf oder bedeutet Phenyl, Phenyl-Ci-3-alkyl, Pyridinyl oder C1-4-Alkylcarbonyl. Besonders bevorzugt besitzt R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen.

Vorzugsweise bedeutet einer oder bedeuten beide der Substituenten R18 und R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, insbesondere Wasserstoff. Der Substituent R20 bedeutet vorzugsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-AlkinyI, C3-7-CyClOaIkYl, C3-7-CyClOaIkYl- C1-3-alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkyl, R22-C1-3-alkyl oder eine der für R22 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-4- Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-3-Alkylcarbonyl und C1-4-AIkOXy, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R20 F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, Acetyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy.

Der Substituent R22 bedeutet vorzugsweise C1-4-Alkoxy, C^-Alkylthio, Carboxy, Ci-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1- 4-alkyl)-aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-sulfonyl, C1-4-Alkyl-sulfonylamino-, Amino- , C1-4-alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl-carbonyl-amino-, Hydroxy-C1-3- alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder C1_4-Alkylaminocarbony!-amino-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R22 sind C1-4- Alkoxy, C1-3-Alkylcarbonyl, Amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, .worin ein oder mehrere H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R21 sind C1-4-Alkyl, C-^-Alkylcarbonyl, C1-4- Alkylsulfonyl-, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-3-alkyl, -SO2-N (C1-3-alkyl)2 und Cyclo-Cs-e-alkylenimino- sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R21 C1-4-Alkyl oder CF3.

Cy bedeutet vorzugsweise eine C3-7-Cycloalkyl-, insbesondere eine C3-6-Cycloalkyl-Gruppe, eine C5-7-Cycloalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy sind C3-6-CyClOaIRyI, Pyrrolidinyl und Piperidinyl, die wie angegeben substituiert sein können.

Der Begriff Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.

Der Begriff Heteroaryl umfasst vorzugsweise Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl und Benzoxazolyl.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen können mit einer allgemeinen Formel IIa, IIb, Hc, Nd, He, Nf, Hg, Hh, insbesondere IIa, IIb, He und Hf,

beschrieben werden, in der

R , R , X und Z eine der zuvor genannten bevorzugten Bedeutungen besitzen und

L1 L2 L3, unabhängig voneinander eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzen, und

m, n, p unabhängig voneinander die Werte 0, 1 oder 2, p auch den Wert 3, bedeuten. Insbesondere bedeuten in den Formeln Ha, IIb, Hc, Md, He, Hf, Hg und Hh

Z eine Einfachbindung,

L1 Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C^-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro,

m 0 oder 1 ,

L2 Fluor, Chlor, Brom, CN, Amino, CF3, Methoxy und C1-3-Alkyl,

n O odeM ,

L3 unabhängig voneinander ausgewählt aus den Bedeutungen Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(C1- 4-Alkoxy)-Ci-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, Di- (C1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino- carbonyl- oder Di-(Ci.4-alkyl)-amino-carbonyl-, besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, C1-3-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Trifluormethoxy, mit der Maßgabe, dass ein Phenyl-Ring nur einfach mit Nitro substituiert sein kann, und

p 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2.

Ganz besonders bevorzugt bedeuten in den Formeln IIa, IIb, Hc, Hd, He, Hf1 Hg und Hh

R1 Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl, (1-Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)- methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxy-C3-5-alkyl, und

R2 H, C^-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei in den genannten Resten (mit Ausnahme von H) ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, Ci-3-Alkyl oder Hyd roxy-C-i -3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C- Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, oder

R1, R2 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus 3,4- Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 - Hydroxyethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxyethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 - Hydroxy-1 -methylethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxy-1 -methylethyl)-hydroxy- piperidinyl, (i-Hydroxycyclopropyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1-Hydroxycyclopropyl)- hydroxy-piperidinyl, (i-Hydroxy-cyclopropyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-cyclopropyl)- piperidinyl, (i-Hydroxyethyl)-pyrrolidinyl, (i-Hydroxyethyl)-piperidinyl, (1-Hydroxy- 1-methylethyl)-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxy-1 -methylethyl)-piperidinyl, wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, Ci-3- Alkyl,, Hydroxy-C1-3-alkyl, CF3 aufweisen,

X Ethylen oder Propylen, das unsubstituiert ist oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und C1-3-Alkyl und/oder einen C2-6-Alkenyl- oder Cyclopropyl- Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3- 6-Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer C5-6-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder

-CH2-CH=CH-, -CH2-CsC-, -CH2-CH2-O- oder -CH2-CH2-NR4-, welche unsubstituiert sind oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und C1-3-Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe den Rest R4 darstellt, ' unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können.

Die in dem experimentellen Teil aufgeführten Verbindungen, einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, sind erfindungsgemäß bevorzugt. Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.

Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.

Die Bezeichnung C1-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-H'exyl, iso-Hexyl, etc..

Die Bezeichnung C1-n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1 -Methyl-ethylen (-CH(CHs)-CH2-), 1 ,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1- Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CHs)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1,3-ylen (-CH2-CH(CHs)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.

Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5- Hexenyl etc..

Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..

Der Begriff C1-n-Alkoxy bezeichnet eine Ci-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert- Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc.. Der Begriff C1-n-Alkylthio bezeichnet eine C1-n-Alkyl-S-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso- Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..

Der Begriff C1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..

Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..

Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..

Der Begriff C3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist.

Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl.

Der Begriff Cyclo-C3-6-alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 6 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.

Der Begriff Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo-C3.6- alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist. Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3-Triazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-ThiadiazoIyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazoiinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, " insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem.

Begriffe, wie C3-7-Cycloalkyl-C1-n-alkyl, Aryl-C1-n-alkyl, Heteroaryl-C1-n-alkyl, etc. bezeichnen C1-n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer C3-7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.

Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen. So können beispielsweise in der Gruppe Di-C-M-alkyl-amino die beiden Alkylgruppen die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.

Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.

Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H- Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann.

So kann in dem Beispiel der Substituent R20 im Fall s = 1 an

jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Fall s = 2 können unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten R20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein.

Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C-i.ie-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- , tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Ci-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Ci-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, Ci-s-Alkoxy-Ca^-alkoxy-Ca^-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der

Re eine Ci-8-Alkyl-, Cs^-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- Ci-3-alkylgruppe,

Rf ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und

R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder R8C0-0-(RfCRg)-0-Gruppe, in der Re bis . R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen, wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.

Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.

In den beiden nachfolgenden Reaktionsschemata A und B wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen A.5 und B.5 dargestellt, wobei R1, R2, X, Y, Z, W, A und B eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen aufweisen. HaI bedeutet Chlor, Brom oder lod, insbesondere Brom oder lod, besonders bevorzugt lod.

Gemäß Reaktionsschema A wird die Halogenverbindung A.1 mit der Alkinverbindung A.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Eine hierbei bevorzugte Menge an Kupfer(l)iodid liegt im Bereich von 1 bis 15 mol%, insbesondere von 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1. Geeignete Palladium-Katalysatoren sind beispielsweise Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(CH3CN)2CI2, Pd(dppf)CI2. Der Palladium-Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 15 mol%, insbesondere 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1 eingesetzt. Geeignete Basen sind insbesondere Amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, sowie Cs2CO3. Die Base wird vorzugsweise mindestens in equimölarer Menge bezogen auf das Edukt A.1 , im Überschuss oder auch als Lösungsmittel eingesetzt. Des weiteren sind geeignete Lösungsmittel Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetra hydrofu ran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von etwa 2 bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 9O0C.

Die erhaltene Alkinverbindung A.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann als solche bekannt. Vorteilhafte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise in einem Bereich von 0 bis 30°C.

Die das Methansulfonat-Derivat A.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat A.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Besitzt das Amin H-NR1R2 eine weitere primäre oder sekundäre Aminfunktion, so wird diese vorteilhaft vorher mit einer Schutzgruppe versehen, die nach beendeter Reaktion unter Verwendung literaturbekannter Verfahren wieder abgespalten werden kann. Das so erhaltene Produkt kann beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in die Salzform überführt werden. Ein hierbei bevorzugtes molares Verhältnis des Derivats A.4 zur Aminverbindung liegt im Bereich von 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung zum Produkt A.5 erfolgt vorteilhaft in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 900C. Reaktionsschema A:

HO-X-Y-HaI + H-C≡C-W-A-B

(A.1 ) (A.2)

CuI [Pd]

HO-X-Y-C ≡ C-W-A-B (A.3)

MsO-X-Y-C ≡C-W-A-B (A.4)

R J1rR-.2N- X-Y-C ≡C-W-A-B (A.5)

Gemäß Reaktionsschema B wird die Halogenverbindung B.2 mit der Alkinverbindung B.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden.

Die erhaltene Alkinverbindung B.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind wiederum dem zu Schema A Gesagtem zu entnehmen. Die das Methansulfonat-Derivat B.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat B.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Auch hier finden die Ausführungen zu Schema A Anwendung.

Reaktionschema B:

HO-X-Y-Z- C≡C-H + HaI-A-B

(B.1 ) (B.2)

CuI [Pd]

HO-X-Y-Z- C≡C-A-B (B.3)

MsO-X-Y-Z- C=C-A-B (B.4)

J r-,2 R 1RiM- X-Y-Z- C≡C-A-B (B.5)

Gemäß dem weiteren Reaktionsschema C wird die Halogenverbindung C.1 mit der Alkinverbindung C.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt C.3 umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden. Reaktionsschema C:

R1R2N — X-Y-HaI + H-C≡C-W-A-B

(C.1 ) (C.2)

CuI [Pd]

R1R2N- X-Y-C ≡C-W-A-B (C.3)

Eine hierzu alternative Synthese ist in dem Reaktionsschema D dargestellt. Hiernach wird die Halogenverbindung D.2 mit der Alkinverbindung D.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium- Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt D.3 umgesetzt. Auch hier sind die Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, den Erläuterungen zu Reaktionsschema A zu entnehmen.

Reaktionsschema D:

R1R2N- X-Y-Z- C≡C-H + HaI-A-B

(D.1 ) (D.2)

CuI [Pd]

R ,1ι R-.2 N-X-Y-Z- C≡C-A-B (D.3)

Die Umsetzungen gemäß der Schemata A, B, C und D sind besonders vorteilhaft mit den entspechenden lod-Verbindungen A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 durchzuführen. Für den Fall, dass HaI in den Verbindungen A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 Brom bedeutet, ist es vorteilhaft diese zuvor in die entsprechende lodverbindung zu überführen. Ein hierbei besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Aryl-Finkelstein-Reaktion (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L.. Copper- Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844-14845). So kann beispielsweise die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 mit Natriumiodid in Gegenwart von Λ/,Λ/'-Dimethyl- ethylendiamin und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zur entsprechenden lodverbindung umgesetzt werden. Ein hierbei vorteilhaftes molaren Verhältnis der Halogenverbindung zu Natriumiodid ist 1 : 1 ,8 bis 1 : 2,3. Λ/,Λ/'-Dimethyl-ethylendiamin wird vorteilhaft in einem molaren Verhältnis von 10 bis 30 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 eingesetzt. Bevorzugte Mengen an Kupfer(l)iodid liegen im Bereich von 5 bis 20 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2. Ein hiebei geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise 1 ,4-Dioxan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20 bis 1100C. Die Umsetzung ist nach 2 bis 72 Stunden im wesentlichen beendet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können.

Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (f?)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.

Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine,. Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch, erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)- konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.

Wje vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben. AIs Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Himgängigkeit, auf.

Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.

Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.

Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen.

Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen zählen. Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ Il Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet.

Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.

Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.

Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell geeignet, Abhängigkeiten, wie beispielsweise Alkohol- und/oder Nikotinabhängigkeit, und/oder Entzugssymptome, wie beispielsweise eine Gewichtszunahme bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern, vorzubeugen und/oder zu behandeln. Unter "Abhängigkeit" wird hier allgemein ein unwiderstehlicher Drang, ein Suchtmittel einzunehmen und/oder bestimmte Handlungen auszuführen, insbesondere um entweder ein Gefühl des Wohlbefindens zu erzielen oder um Missempfindungen auszuschalten, verstanden. Insbesondere wird hier unter "Abhängigkeit" eine Suchtmittel-Abhängigkeit verstanden. Unter "Entzugssymptomen" werden hier allgemein Symptome verstanden, die beim Entzug von Suchtmitteln bei von einer oder mehreren solcher Suchtmitteln abhängigen Patienten auftreten oder auftreten können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere potentiell als Wirkstoffe zur Reduzierung oder zum Beenden des Konsums von Tabak, zur Behandlung oder Vorbeugung einer Nikotin-Abhängigkeit und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung von Nikotin Entzugssymptomen, zur Reduzierung des Verlangens nach Tabak und/oder Nikotin und allgemein als Mittel gegen das Rauchen geeignet. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein, um der bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern typischen Gewichtszunahme vorzubeugen oder diese zumindest zu reduzieren. Die Substanzen können weiterhin als Wirkstoffe geeignet sein, die das Verlangen auf und/oder einen Rückfall in eine Abhängigkeit von Suchtmitteln verhindern oder zumindest reduzieren. Unter Suchtmittel werden insbesondere aber nicht ausschließlich psycho-motorisch aktive Substanzen, wie Betäubungsmittel oder Rauschdrogen, insbesondere Alkohol, Nikotin, Kokain, Amphetamin, Opiate, Benzodiazepine und Barbiturate verstanden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.

Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH- Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus - Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes, - Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, - Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck, - Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidetnia, einschließlich Arteriosklerose, - Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis, - Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen, - Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.

Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten.

Insulin Sensibilisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501 , GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.

Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigem sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT- 608.

Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.

Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-lnsulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1 , etc.) erhalten werden. Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden.

α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate.

:ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1 B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide.

Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren.

Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.

Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine.

Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.

DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541 , 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline).

GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).

SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson). Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).

Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.

Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat.

Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin.

Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektiöche Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-lnhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, - Fenfluramine, oder ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356, oder Duloxetine), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Fettsäuresynthase (FAS) Antagonist, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein Gl Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin, AC 2993, CJC-1131 , ZP10 oder GRT0203Y, DPPIV Hemmer und ciliare neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.

Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin Il Antagonisten.

Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).

Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine.

Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671 , NIP-121.

Angiotensin Il Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.

Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.

HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.

Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.

Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen z.B. Medikamente die den HDL Speigel erhöhen, wie z.B. Nikotinsäure und deren Derivate bzw. Zubereitungen, wie z.B Niaspan, sowie Agonisten des Nikotinsäurerezeptors.

Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen. Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.

Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.

Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nicht¬ therapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkungen: Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1 H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung, von DC- Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Arti¬ kel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3-Lösungen beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angebenen Konzentrationen. Bei den asymmetrischen Dihydroxylierungen werden die von der Firma Aldrich vertriebenen „AD-Mix-Alpha" (Artikelnummer: 39,275-8) und „AD-Mix-Beta" (Artikelnummer: 39,276-6) verwendet. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen: Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 300C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden A, B, C und D) Methode A:

Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), Bonus-RP C14; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 300C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μl_; Detektion bei 254 nm (Methode E) Methode E:

Präparative Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 30 x 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm. Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. - Temperaturen werden in Grad Celsius (0C) angegeben; Zeiträume werden in der Regel in Minuten (min), Stunden (h) oder Tage (d) angegeben. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.

Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet: abs. absolut CDI Carbonyldiimidazol Cyc Cyclohexan DCM Dichlormethan DIPE Diisopropylether DMF Dimethylformamid dppf 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen EtOAc Essigsäureethylester EtOH Ethanol i. vac. im Vakuum MeOH Methanol MTBE Methyl-tert-butylether PE Petrolether RT Raumtemperatur (ca. 200C) TBAF Tetrabutylammoniumfluorid-hydrat THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt →* kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests

Amin A1 (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol

A1 a 1 -Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniurnchlorid Zu einer Lösung von 10.0 g (65.94 mmol) 4-Trifluormethyl-pyridin in 40 ml_ Acetonitril wird eine Lösung von 7.59 mL (65.94 mmol) Benzylchlorid in 10 mL Acetonitril zugegeben und das Gemisch 2 h bei 80 0C gerührt. Weitere 1.5 mL Benzylchlorid werden zugegeben und das Gemisch 22 h bei 80 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt und mit MTBE versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit MTBE gewaschen, i. vac. getrocknet und im Exsikkator gelagert. Ausbeute: 14.48 g (80% d. Theorie) C13H11F3N * Cl (M= 273.681 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 238 gef.: Molpeak (M+H)+: 238

A1 b 1 -Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin Zu einer Lösung von 14.48 g (52.91 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniumchlorid in 100 mL EtOH wird unter starker Kühlung bei 0 0C portionsweise 3.0 g (79.36 mmol) NaBH4 zugegeben, anschliessend die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 14 0C gerührt. Unter Kühlung werden innerhalb von 30 min 50 mL Wasser und anschliessend 50 mL EtOH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min gerührt, die entstandene Suspension filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 11.72 g (92% d. Theorie) C13H14F3N (M= 241.252) ber.: Molpeak (M+H)+: 242 gef.: Molpeak (M+H)+: 242 HPLC-MS: 3.60 min (Methode B)

A1c (3S,4R)-1-BenzyI-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol 43.80 g AD-Mix-Beta werden in 3 L tert-Butanol/Wasser (1 :1) vorgelegt und 20 min bei RT gerührt. Das Gemisch wird auf 0 0C gekühlt, 2.97 g (31.25 mmol) Methansulfonamid und 7.54 g (31.25 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin werden zugegeben, das Kühlbad entfernt und 8 d bei RT gerührt. Weitere 22 g AD-Mix-Beta und 1.5 g Methansulfonamid werden zugegeben und erneut 7 d bei RT gerührt. 11.2 g Nätriumsulfit werden zugegeben und 1 h gerührt. 200 ml_ halbgesättigte NaHCO3-Lösung werden zugegeben und die wässrige Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels MPLC-MS (Grom-Sil 120 ODS 4, 10 μm, Gradient 0.15% Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 90:10 → 10:90 in 10 Min.) gereinigt. Die Eluate werden vereinigt, i. vac. eingeengt und mit 100 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. -.: Ausbeute: 1.51 g (17% d. Theorie) C13H16F3NO2 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 276 gef.: Molpeak (M+H)+: 276 Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)

A1d (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol Ein Gemisch von 1.50 g (5.45 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol und 170 mg Pd/C (10%) in 17 mL MeOH wird bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck 5 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 910 mg (90% d. Theorie) C6H10F3NO2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186 Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3)

Amin A2 (3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol

A2a (3R,4S)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1c ausgehend von 5.8 g (24.04 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl- 1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten. Das Rohprodukt wird mittels HPLC-MS gereinigt. Ausbeute: 1.09 g (16% d. Theorie) C13H16F3NO2 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 276 gef.: Molpeak (M+H)+: 276 HPLC-MS: 3.70 min (Methode A) A2b (3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend aus 1.09 g (3.96 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol erhalten. Ausbeute: 665 mg (91% d. Theorie) C6H10F3NO2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186 RrWert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3)

Amin A3 - (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol

A3a 1-Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin Das Produkt wird analog A1 b ausgehend von 10.0 g (45.5 mmol) 1-Benzyl-4-methyl- pyridiniumchlorid erhalten. Ausbeute: 7.15 g (84% d. Theorie) C13H17N (M= 187.281) ber.: Molpeak (M+H)+: 188 gef.: Molpeak (M+H)+: 188 RrWert: 0.95 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)

A3b (3R,4S)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diol Unter Stickstoffatmosphäre werden 14 g AD-Mix-Alpha in 50 ml_ Wasser und 50 ml_ tert- Butanol vorgelegt und die Mischung 20 min bei RT gerührt. Anschliessend wird auf O0C gekühlt, 0.95 g (10.0 mmol) Methansulfonsäureamid und 1.87 g (10.0 mmol) 1-Benzyl-4- methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin zugegeben, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 3.5 g Natriumsulfit zugegeben und 1 h nachgerührt. Man versetzt mit 200 ml_ DCM und 200 ml_ gesättigter NaHCO3-Lösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert diese mit 100 ml_ KHSO4- Lösung. Die wässrige Phase wird mit gesättigter K2CO3-Lösung alkalisch gestellt, mit 200 ml_ EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird das Rohprodukt chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1) gereinigt. Ausbeute: 1.23 g (56% d. Theorie) C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 RrWert: 0.56 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1) A3c (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 1.23 g (5.57 mmol) (3R,4S)-1 -Benzyl-4-methyl- piperidin-3,4-diol erhalten. Ausbeute: 730 mg (quant. Ausbeute) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 HPLC-MS: 0.93 min (Methode C)

Amin A4 (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol

A4a (3S,4R)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 5.0 g (26.7 mmol) 1-Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. Ausbeute: 4.68 g (79% d. Theorie) C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)

A4b (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol Das Produkbwird analog A1d ausgehend von 4.68 g (21.14 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4~ methyl-piperidin-3,4-diol erhalten. Ausbeute: 2.33 g (84% d. Theorie) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 Rf-Wert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)

Amin A5 (3R,4S)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol

A5a 1 -Benzyl-3-methyl-pyridiniumchlorid Das Produkt wird analog A1a ausgehend von 41.8 mL (430 mmol) 3-Methylpyridin erhalten. Ausbeute: 73.8 g (78% d. Theorie) C13H14N * Cl (M= 219.710) ber.: Molpeak(M)+: 184 gef.: Molpeak(M)+: 184

A5b 1-Benzyl-5-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin Das Produkt wird analog A1b ausgehend von 40.0 g (182 mmol) 1-Benzyl-3-methyl- pyridiniumchlorid erhalten. Ausbeute: 14.9 g (44% d. Theorie) C13H17N (M= 187.281 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 188 gef.: Molpeak (M+H)+: 188 Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4: 1 )

A5c (3R,4S)-1-Benzyl-3-methyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 7.5 g (40.0 mmol) 1-Benzyl-5-methyl-1 , 2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten. Ausbeute: 5.73 g (65% d. Theorie) C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)

A5d (3R,4S)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 5.73 g (25.9 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-3-methyl- piperidin-3,4-diol erhalten. Ausbeute: 3.4 g (quant. Ausbeute) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)

Amin A6 (3S,4R)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol

A6a (3S,4R)-1-Benzyl-3-methyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 7.5 g (40.0 mmol) 1-Benzyl-5-methyl-1 , 2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. Ausbeute: 7.42 g (84% d. Theorie) C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 RrWert: 0.63 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)

A6b (3S,4R)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 8.86 g (40.0 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-3-methyl- piperidin-3,4-dioI erhalten. Ausbeute: 5.03 g (96% d. Theorie) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 RrWert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)

Amin A7 (3S,4R)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol

A7a 1-Benzyl-4-ethyl-pyridiniumchlorid Das Produkt wird analog A1a ausgehend von 100 ml_ (933 mmol) 4-Ethylpyridin erhalten. Ausbeute: 143 g (66% d. Theorie) C14H16N * Cl (M= 233.736) ber.: Molpeak (M+H)+: 198 gef.: Molpeak (M+H)+: 198 RrWert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)

A7b 1 -Benzyl-4-ethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin Das Produkt wird analog A1b ausgehend von 143 g (614 mmol) 1-Benzyl-4-ethyl- pyridiniumchlorid erhalten. Ausbeute: 99 g (80% d. Theorie) C14H19N (M= 201.307) ber.: Molpeak (M+H)+: 202 gef.: Molpeak (M+H)+: 202 RrWert: 0.91 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)

A7c (3S,4R)-1-Benzyl-4-ethyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 14.37 g (71.4 mmol) 1-Benzyl-4-ethyl-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. Ausbeute: 11.46 g (68% d. Theorie) C14H2-INO2 (M= 235.322) ber.: Molpeak (M+H)+: 236 gef.: Molpeak (M+H)+: 236 RrWert: 0.58 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)

A7d (3S,4R)-4-Ethyl-piperidin-3,4-cliol Das Produkt kann analog A1d ausgehend von (3S,4R)-1-Benzyl-4-ethyl-piperidin-3,4-diol erhalten werden.

Analog zur beschriebenen Sequenz kann das Enantiomer (3R,4S)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol erhalten werden.

Amin A8 cis-Pyrrolidin-3,4-diol

A8a 1 -Benzyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrol Zu einer Lösung von 10 mL (127 mmol) 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol in 100 ml_ Acetonitril werden 14.6 mL (127 mmol) Benzylchlorid zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch auf 45°C erwärmt. Nach 1.5 h wird zur Suspension 300 mL MTBE gegeben, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1 ) gereinigt. Ausbeute: 4.0 g (20% d. Theorie) C11H13N (M= IOg^S) ber.: Molpeak (M+H)+: 160 gef.: Molpeak (M+H)+: 160 RrWert: 0.60 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1 )

A8b cis-1-Benzyl-pyrrolidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 4.0 g (25.1 mmol) 1-Benzyl-2,5-dihydro-1H- pyfrol und AD-Mix-Beta erhalten. Ausbeute: 0.97 g (20% d. Theorie) C11H15NO2 (M= 193.242) ber.: Molpeak (M+H)+: 194 gef.:. Molpeak (M+H)+: 194 RrWert: 0.15 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)

A8c cis-Pyrrolidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 0.97 g (5.04 mmol) cis-1-Benzyl-pyrrolidin-3,4- diol erhalten. Ausbeute: 0.52 g (quant. Ausbeute) C4H9NO2 (M= 103.120) ber.: Molpeak (M+H)+: 104 gef.: Molpeak (M+H)+: 104 RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)

Amin A9 (3R,4S)-Piperidin-3,4-diol

A9a (3R,4S)-1 -Benzyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 8.0 g (46.17 mmol) 1-Benzyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten. Ausbeute: 6.40 g (67% d. Theorie) C12H17NO2 (M= 207.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 208 gef.: Molpeak (M+H)+: 208 RrWert: 0.24 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)

A9b (3R,4S)-Piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 6.4 g (30.86 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-piperidin- 3,4-diol erhalten. Ausbeute: 3.83 g (quant. Ausbeute) C5HiiNO2 (M= 117.146) ber.: Molpeak (M+H)+: 118 gef.: Molpeak (M+H)+: 118 RrWert: 0.13 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)

Amin A10 (3S,4R)-Piperidin-3,4-diol

A10a (3S,4R)-1-Benzyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 8.0 g (46.17 mmol) 1-Benzyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. Ausbeute: 6.13 g (64% d. Theorie)

ber.: Molpeak (M+H)+: 208 gef.: Molpeak (M+H)+: 208 Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)

A10b (3S,4R)-Piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 6.13 g (29.56 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl- piperidin-3,4-diol erhalten. Ausbeute: 3.75 g (quant. Ausbeute) C5HHNO2 (M= 117.146) ber.: Molpeak (M+H)+: 118 gef.: Molpeak (M+H)+: 118 Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)

Amin A11 4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol

AI 1 a 1 -Benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 3.15 g (16.83 mmol) 1-Benzyl-4-methylen- piperidin und AD-Mix-Alpha erhalten. Ausbeute: 2.92 g (79% d. Theorie) Ci3H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)

A11 b 4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 2.92 g (13.21 mmol) 1-Benzyl-4-hydroxymethyl- piperidin-4-ol erhalten. Ausbeute: 1.88 g (quant. Ausbeute) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 RrWert: 0.06 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5) Amin A12 (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol

A12a 1 -((S)- 1 -Benzyl-pyrrolidin^-yO-cyclopropanol Zu einer auf -150C gekühlten Lösung von 5.0 g (21.43 mmol) N-Benzyl-L-prolinethylester in 80 ml_ trockenem Diethylether werden zuerst langsam 6.91 ml_ (23.57 mmol) Titan(IV)- isopropoxid und dann 14.3 mL (42. 9 mmol, 3 M in Diethylether) Ethylmagnesiumbromid zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschliessend werden bei ca 100C 5.4 mL (42.9 mmol) Bortrifluorid-Diethylether Komplex zugesetzt und weitere 75 h bei RT gerührt. Unter Kühlen wird mit 50 mL 1 M NaOH versetzt, 1 h bei RT nachgerührt, mit 100 mL Diethylether versetzt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc) gereinigt. Ausbeute: 0.745 g (16% d. Theorie) C14H19NO (M= 217.307) ber.: Molpeak (M+H)+: 218 gef.: Molpeak (M+H)+: 218 Rr-Wert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc)

A12b (S)-1 -Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 745 mg (3.43 mmol) 1-((S)-1-Benzyl-pyrrolidin- 2-yl)-cyclopropanol erhalten. Ausbeute: 350 mg (80% d. Theorie) C7H13NO (M= 127.184) ber.: Molpeak (M+H)+: 128 gef.: Molpeak (M+H)+: 128 Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)

Amin A13 (2S,4R)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-4-ol

A13a (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -carbonsäure-fe/if-butylester Zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 5.0 g (21.62 mmol) (2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-ferf-butylester in 25 mL trockenem THF werden 54 mL (54.0 mmol) Boran- THF-Komplex zugetropft, das Reaktionsgemisch weitere 15 min bei 00C und anschliessend 4 h bei RT gerührt. Man versetzt unter Eiskühlung mit 60 mL MeOH, rührt weitere 62 h bei RT und engt anschliessend i.vac. ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH 19:1) gereinigt. Ausbeute: 4.53 g (96% d. Theorie) C10H19NO4 (M= 217.262) ber.: Molpeak (M+H)4": 218 gel: Molpeak (M+H)+: 218 RrWert: 0.50 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 19:1)

A13b (2S,4R)-2-Hydroxymethyl-pyrroIidin-4-ol Zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 4.53 g (20.85 mmol) (2S,4R)-4-Hydroxy-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-ferf-butylester in 200 mL DCM werden 16.0 mL TFA gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein und unterwirft das Produkt einer Gefriertrocknung. Das Produkt fällt als Trifluoracetat-Salz an. Ausbeute: 4.73 g (96% d. Theorie) C5H11NOZC2HF3O2 (M= 231.170) ber.: Molpeak (M+H)+: 118 gef.: Molpeak (M+H)+: 1 18 RrWert: 0.68 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9: 1 )

Beispiel 1 (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-m ethyl-phenoxy}-ethyl)-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol

1 a 2-(4~lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol Unter N2-Atmosphäre werden zu einer auf 00C gekühlten Suspension von 0.48 g (11 mmol) NaH in 50 mL THF 2.34 g (10 mmol) 4-lod-2-methyl-phenol portionenweise zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann werden 0.85 mL (12 mmol) 2- Bromethanol, gelöst in 5 mL THF, zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Man versetzt mit 5 mL DMF und erhitzt das Reaktionsgemisch für 8 h auf 7O0C. Man engt i. vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit EtOAc und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 7:3) gereinigt. Ausbeute: 0.39 g (14% d. Theorie) C9H11IO2 (M= 278.091) ber.: Molpeak (M+H)+: 279 gef.: Molpeak (M+H)+: 279 RrWert: 0.28 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)

1 b 2-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)-ethanol Zu einer entgasten Lösung von 2.23 g (8.00 mmol) 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol, 1.22 mL (8.80 mmol) Trimethylsilylacetylen, 185 mg (0.160 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan- palladium und 2.38 mL (24.00 mmol) Piperidin in 50 mL THF werden unter Argon 31 mg (0.160 mmol) CuI zugegeben und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und die wässrige Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) gereinigt. Ausbeute: 1.70 g (86% d. Theorie) C14H20O2Si (M= 248.393) ber.: Molpeak (M+H)+: 249 gef.: Molpeak (M+H)+: 249 RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2: 1 )

1c 2-(4-Ethinyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol Zu einer Lösung von 16.8 g (67.6 mmol) 2-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)- ethanol in 500 mL THF wird bei RT 20.8 g (74.4 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reingung weiter umgesetzt. Ausbeute: 12.0 g (quant. Ausbeute) C11H12O2 (M= 176.212) ber.: Molpeak (M)+: 176 gef.: Molpeak (M)+: 176 RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)

1 d 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-2-methyl-phenoxy]-ethanol Zu einer entgasten Lösung von 11.98 g (68.0 mmol) 2-(4-Ethinyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol, 16.11 g (68.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin, 0.96 g (1.36 mmol) Bis-triphenylphosphan- palladium(ll)-chlorid und 19.22 mL (136.0 mmol) Diisopropylamin in 500 mL THF werden 0.26 g (1.36 mmol) CuI zugegeben und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und der Rückstand in 800 ml_ EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM/ EtOAc 90:10 → 80:20) gereinigt. Ausbeute: 13.20 g (58% d. Theorie) C16H14BrNO2 (M= 332.192) ber.: Molpeak (M+H)+: 332/334 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 332/334 (Br) Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 1 :1)

1e 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-pheno xy}-ethanol Zu einer Suspension von 13.20 g (39.74 mmol) 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-2-methyl- phenoxy]-ethanol, 9.32 g (59.60 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure und 2.30 g (1.99 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan-palladium in 400 ml_ 1 ,4-Dioxan werden 40 ml_ 2 N NaHCO3- Lösung zugegeben und das Gemisch 12 h unter Rückfluss erhitzt. Weitere 4.66 g A- Chlorphenylboronsäure und 1.14 g Tetrakis-triphenylphosphan-palladium werden zugegeben und das Gemisch erneut 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und der Rückstand mit EtOAc und Wasser verrührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diethlyether gewaschen und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 10.70 g (74% d. Theorie) C22H18CINO2 (M= 363.837) ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 364/366 (Cl) Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, DCM/EtOAc 2:1)

1f * Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-2-methyl-phenoxy}- ethylester Zu einer Lösung von 10.70 g (29.41 mmol) 2-{4~[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethanol und 4.08 mL (29.41 mmol) Triethylamin in 500 mL THF werden bei 0 °C 2.74 mL (35.29 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether und Wasser verrührt, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 11.00 g (85% d. Theorie) C23H20CINO4S (M= 441.928) ber.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (Cl) Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel, DCM/EtOAc 1 :1) 1 g (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phe noxy}- ethyl)-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol Eine Mischung von 82.6 mg (0.187 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 69.2 mg (0.374 mmol) (3S,4R)-4- Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol (Amin A1) und 0.13 mL (0.748 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 40 h bei 6O0C geschüttelt. Nach Filtration über einen Spritzenfilter wird das Rohprodukt via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 20 mL EtOAc und 10 mL gesättigter NaHCO3-Lösung durchgerührt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit DIPE verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 39.2 mg (39% d. Theorie) C28H26CIF3N2O3 (M= 530.966) ber.: Molpeak (M+H)+: 531/533 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 531/533 (Cl) HPLC-MS: 8.2 Min. (Methode A) Analog werden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester (Beispiel 1f) und den entsprechenden Aminen hergestellt:

Beispiel 1.15 (S)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-meth yl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1 ,2~diol

1.15a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phen oxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin Eine Mischung von 1.00 g (2.26 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.99 ml_ (11.32 mmol) C-Cyclopropyl-methylamin und 1.92 mL (11.32 mmol) Ethyldiisopropylamin in 15 mL DMF wird 72 h bei 600C gerührt. Man engt i.vac. ein und reinigt den Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1). Ausbeute: 0.27 g (29 % d. Theorie) C26H25CIN2O (M= 416.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (Cl) RrWert: 0.39 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1)

1.15b (S)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-meth yl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1 ,2-diol Eine Mischung von 70 mg (0.168 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, 56 μl_ (0.672 mmol) (R)-3-Chlor-propan-1 ,2- diol und 0.12 mL (0.672 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 20 h bei 8O0C geschüttelt. Dann erfolgt die Zugabe weiterer 100 μL (1.12 mmol) (R)-3-Chlor-propan-1 ,2-diol und man hält das Reaktionsgemisch weitere 6 Tage bei dieser Temperatur. Man engt i.vac. ein, verteilt den Rückstand zwischen 10 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung und 20 mL EtOAc, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH/NHs 98:2:0.2) gereinigt. Ausbeute: 10 mg (12 % d. Theorie) C29H3ICIN2O3 (M= 491.021) ber.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (Cl) RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 19:1 :0.1)

Beispiel 1.16 (R)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-meth yl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1,2-diol Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.15b ausgehend von 70 mg (0.168 mmol) (2-{4-[5-(4- Chlor-phenyO-pyridin^-ylethinyö^-nnethyl-phenoxyJ-ethyO-cyc lopropylmethyl-amin und 0.28 ml_ (3.35 mmol) (S)-3-Chlor-propan-1 ,2-diol hergestellt. Ausbeute: 29.6 mg (36% d. Theorie) C29H31CIN2O3 (M= 491.021) ber.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (Cl) RrWert: 0.24 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 19:1 :0.1)

Beispiel 1.17 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phen oxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- prop-2-inyl-amin

Zu einer Lösung von 60 mg (0.144 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylrnethyl-amin in 2 mL DMF werden 39.8 mg K2CO3 und 17 μL (0.16 mmol, 80% in Toluol) 3-Brom-propin gegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein, verteilt den Rückstand zwischen 20 mL Wasser und 40 mL EtOAc, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Alox, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 46.1 mg (70% d. Theorie) C29H27CIN2O (M= 454.990) ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (Cl) RrWert: 0.90 (Alox, Cyc/EtOAc 2:1 )

Beispiel 1.18 Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methy l-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amin 1.18a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yIethinyl]-2-methyl-phen oxy}-ethyl)- cyclopentyl-amin Eine Mischung von 1.33 g (3.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- yiethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 1.49 mL (15.0 mmol) Cyclopentylamin und 2.57 mL (15.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 30 mL DMF wird 36 h bei 600C gerührt. Man engt i.vac. ein, verrührt den Rückstand mit Wasser und EtOAc, saugt ab, löst den Niederschlag in DCM, wäscht die organische Phase mit halbgesättigter K2CO3-Lösung und trocknet die organische Phase über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit Diethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.82 g (63 % d. Theorie) C27H27CIN2O (M= 430.969) ber.: Molpeak (M+H)+: 431/433 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 431/433 (Cl) RrWert: 0.21 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)

1.18b Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methy l-phenoxy}-ethyl)- cyclopentyl-amin Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.17 ausgehend von 86.2 mg (0.20 mmol) (2-{4-[5-(4- Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentyl-amin und 42 μL (0.48 mmol) 3-Brom-propen hergestellt. Ausbeute: 5.1 mg (5% d. Theorie) C30H3iCIN2O (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) HPLC-MS: 6.4 min (Methode B)

Beispiel 1.19 Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methy l-phenoxy}-ethyl)-cyclopentylmethyl- amin

1.19a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phen oxy}-ethyl)- cyclopentylmethyl-amin Eine Mischung von 1.33 g (3.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 595 mg (6.0 mmol) Cyclopentyl-methylamin und 2.57 mL (15.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 30 ml_ DMF wird 20 h bei 600C gerührt. Man engt i.vac. ein, nimmt den Rückstand in halbkonzentrierter K2CO3-Lösung auf, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) gereinigt. Ausbeute: 0.57 g (42 % d. Theorie) C28H29CIN2O (M= 444.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl) RrWert: 0.21 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5)

1.19b Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methy l-phenoxy}-ethyl)- cyclopentylmethyl-amin Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.17 ausgehend von 89.0 mg (0.20 mmol) (2-{4-[5-(4- Chlor-phenyO-pyridin^-ylethinyll^-methyl-phenoxyJ-ethyO-cycl opentylmethyl-amin und 21 μl_ (0.24 mmol) 3-Brom-propen hergestellt. Ausbeute: 37.4 mg (39% d. Theorie) C3IH33CIN2O (M= 485.059) ber.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (Cl) HPLC-MS: 6.6 min (Methode B)

Beispiel 1.20 Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methy l-phenoxy}-ethyl)-amin

Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 400 mg (0.91 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester und 0.2 mL (2.72 mmol) Allylamin hergestellt. Ausbeute: 228 mg (63% d. Theorie) C25H23CIN2O (M= 402.916) ber.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (Cl) gef.: Molpeak (M-H-I)+: 403/405 (Cl) HPLC-MS: 5.4 min (Methode B) Beispiel 1.21 2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-ph enoxy}-ethylamino)-propan-1 ,3-diol

Eine Mischung aus 100 mg (0.23 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.15 mL (0.91 mmol) Ethyldiisopropylamin und 62 mg (0.68 mmol) 2-Amino-propan-1 ,3-diol in 2.5 mL DMF werden bei 6O0C 48 h geschüttelt, wobei nach 8 h mit weiteren 63 mg (0.69 mmol) 2-Amino-propan-1 ,3-diol versetzt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 50 mg (51% d. Theorie) C25H25CIN2O3 (M= 436.930) ber.: Molpeak (M+H)+: 437/439 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 437/439 (Cl) HPLC-MS: 6.9 min (Methode A)

Beispiel 1.22 (3R,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-m ethyl-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin- 3,4-diol

Eine Mischung aus 83 mg (0.19 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.13 mL (0.75 mmol) Ethyldiisopropylamin und 39 mg (0.37 mmol) (3R,4R)-Pyrrolidin-3,4-diol in 1.7 mL DMF werden bei 6O0C 20 h geschüttelt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, auf ca. 10 mL i.vac. eingeengt, mit 5% NaHCO3-Lösung alkalisch gestellt und mit 20 ml heissem EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit wenig DlPE verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 26 mg (31% d. Theorie) C26H25CIN2O3 (M= 448.941) ber.: Molpeak (M+H)+: 449/451 (Cl) gel: Molpeak (M+H)+: 449/451 (Cl) HPLC-MS: 4.6 min (Methode B)

Beispiel 2 (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phe noxy}-ethyl)-4-trifluormethyl- piperidin-3,4-diol

2a 2-(4-lod-phenoxy)-ethanol Eine Suspension von 11 g (50 mmol) 4-lodphenol, 3.88 ml_ (55 mmol) 2-Bromethanol und 8.3 g (60 mmol) K2CO3 in 60 ml_ Aceton wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 7:3) gereinigt. Ausbeute: 2.9 g (22 % d. Theorie) C8H9IO2 (M= 264.064) ber.: Molpeak (M)+: 264 gef.: Molpeak (M)+: 264 RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 )

2b 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethan ol Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 2.9 g (11 mmol) 2-(4-lod-phenoxy)- ethanol und 2.35 g (11 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin in 50 mL Piperidin 253 mg (0.22 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan-Palladium und 42 mg (0.22 mmol) CuI gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit EtOAc verrührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2.1 g (55 % d. Theorie) C21H16CINO2 (M= 349.820) ber.: Molpeak (M+H)+: 350/352 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 350/352 (Cl) RrWert: 0.42 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 1:1) 2c Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-phenoxy} ethylester Das Produkt wird analog zu Beispiel 1f ausgehend von 4.40 g (12.58 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol erhalten. Ausbeute: 4.50 g (84% d. Theorie) C22H18CINO4S (M= 427.901 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (Cl) RrWert: 0.88 (Kieselgel, EtOAc)

2d (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phe noxy}-ethyl)-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog zu Beispiel 1g ausgehend von 80 mg (0.187 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-phenoxy}-ethylester und 69.2 mg (0.374 mmol) (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol (Amin A1) hergestellt. Ausbeute: 43.6 mg (45% d. Theorie) C27H24CIF3N2O3 (M= 516.939) ber.: Molpeak (M+H)+: 517/519 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 517/519 (Cl) HPLC-MS: 7.7 min (Methode A)

Analog werden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 2c) hergestellt:

Beispiel 2.14 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethy l)-cyclopropylmethyl-(tetrahydro- pyran-4-yl)-amin

2.14a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethy l)- cyclopropylmethyl-amin Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 1.71 g (4.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-phenoxy}-ethylester und 2.02 ml_ (20.0 mmol) C-Cyclopropyl-methylamin hergestellt. Ausbeute: 0.70 g (43% d. Theorie) C25H23CIN2O (M= 402.916) ber.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (Cl) HPLC-MS: 5.1 min (Methode B)

2.14b (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethy l)- cyclopropylmethyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin Zu einer Lösung von 80.6 mg (0.2 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin in 10 mL THF werden 37 μL (0.4 mmol) Tetrahydro- pyran-4-on und 1 Tropfen Eisessig zugegeben und das Reaktionsgemisch für 15 min bei RT gerührt, ehe die Zugabe von 170 mg (0.8 mmol) NaBH(OAc)3 erfolgt. Man rührt weitere 16 h bei RT, verdünnt mit Wasser, extrahiert erschöpfend mit EtOAc und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) gereinigt. Ausbeute: 9 mg (9% d. Theorie) C30H31CIN2O2 (M= 487.032) ber.: Molpeak (M+H)+: 487/489 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 487/489 (Cl) RrWert: 0.52 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) Beispiel 2.15 1-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-e thylamino)-methyl]-cyclopropanol

Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 1.71 g (4.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-phenoxy}-ethylester und 0.54 g (4.8 mmol) 1-Aminomethyl-cyclopropanol hergestellt. Ausbeute: 0.55 g (33% d. Theorie) C25H23CIN2O2 (M= 418.915) ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (Cl) RrWert: 0.18 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5) HPLC-MS: 4.9 min (Methode B)

Beispiel 2.16 1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethyl)-(tetrahydro-pyran-4-yl)- amino]-methyl}-cyclopropanol

Das Produkt wird analog zu Beispiel 2.14b ausgehend von 83.8 mg (0.2 mmol) 1 -[(2-{4-[5-(4- Chlor-phenyO-pyridin^-ylethinylJ-phenoxyϊ-ethylamino^methyl J-cyclopropanol und 37 μL (0.4 mmol) Tetrahydro-pyran-4-on hergestellt. Ausbeute: 2.1 mg (2% d. Theorie) C30H3ICIN2O3 (M= 503.032) ber.: Molpeak (M+H)+: 503/505 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 503/505 (Cl) RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 )

Analog werden folgende Beispiele ausgehend von 1-[(2-{4-[5~(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) hergestellt:

Beispiel 2.20 1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]- methyl}-cyclopropanol

Zu einer Lösung von 83.8 mg (0.2 mmol) 1-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) in 2 mL DMF werden 55.3 mg (0.4 mmol) K2CO3 und 36 μl_ (0.4 mmol) 3-Brom-1-propanol gegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. Man gibt erneut 36 μl_ (0.4 mmol) 3-Brom-1-propanol zu und erwärmt das Reaktionsgemisch 8 h auf 500C. Man engt i.vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit DCM und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5) gereinigt. Ausbeute: 22 mg (23% d. Theorie) C28H29CIN2O3 (M= 476.994) ber.: Molpeak (M+H)+: 478/480 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 478/480 (Cl) RrWert: 0.34 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 4:1)

Beispiel 2.21 1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethyl)-propyl-amino]-methyl}- cyclopropanol

Das Produkt wird analog zu Beispiel 2.20 ausgehend von 83.8 mg (0.2 mmol) 1 -[(2-{4-[5-(4- Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-meth yl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) und 23 μl_ (0.25 mmol) 1-Brom-propan hergestellt. Ausbeute: 22 mg (24% d. Theorie) C28H29CIN2O2 (M= 460.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (Cl) RrWert: 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5)

Beispiel 2.22 2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-et hylamino)-propan-1 ,3-diol

Das Produkt wird analog Beispiel 1.21 aus 100 mg (0.23 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5- (4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 128 mg (1.40 mmol) 2-Amino- propan-1,3-diol erhalten. Ausbeute: 48 mg (49% d. Theorie) C24H23CIN2O3 (M= 422.904) ber.: Molpeak (M+H)+: 423/425 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 423/425 (Cl) HPLC-MS: 6.6 min (Methode A) Beispiel 2.23 (3R,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Ch[or-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phe noxy}-ethyl)-pyrrolidin-3,4-diol

Das Produkt wird analog Beispiel 1.22 aus 80 mg (0.19 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyrϊdin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 39 mg (0.37 mmol) (3R.4R)- Pyrrolidin-3,4-diol erhalten. Ausbeute: 34 mg (42% d. Theorie) C25H23CIN2O3 (M= 434.915) ber.: Molpeak (M+H)+: 435/437 (Cl) gef.: Moipeak (M+H)+: 435/437 (Cl) HPLC-MS: 4.4 min (Methode B)

Beispiel 3 2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl} -allylamino)-propan-1 ,3-diol

3a 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin Unter Argonatmosphäre wird zu einer Lösung von 49.90 g (201.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin und 43.0 mL (225.6 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan in 500 mL trockenem THF und 120 mL Triethylamin bei -7 0C 0.80 g (4.20 mmol) CuI und 2.90 g (4.13 mmol) Bis- triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 30 mini bei 0 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3.5 h bei RT gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird in 1 L EtOAc gelöst, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 59.5 g (quant. Ausbeute) C13H18BrNSi (M= 296.278) ber.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1) 3b 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl) -pyridin Zu einer Lösung von 59.5 g (201.0 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silany!)-ethinyl]- pyridin und 36.5 g (233.4 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 600 mL 1 ,4-Dioxan werden 250 mL MeOH, 220 mL 2 N Na2CO3-Lösung und 1.80 g (2.46 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO3- Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 38.5 g (58% d. Theorie) C19H22CINSi (M= 327.923) ber.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (Cl) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1)

3c 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin Zu einer Lösung von 46.50 g (142.0 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin in 1 L DCM werden bei RT 43.66 g (156.0 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit DIPE verrührt, der Niederschlag abfiltriert und mit PE gewaschen. Ausbeute: 26.0 g (86% d. Theorie) C13H8CIN (M= 213.662) ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Cl) RrWert: 0.30 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4: 1 )

3d (E)-3-(4-lod-phenyl)-prop-2-en-1-ol Unter Stickstoffatmosphäre werden zu einer Lösung von 4.26 g (20.0 mmol) (E)-3-(4-Brom- phenyl)-prop-2-en-1-ol und 762 mg (4 mmol) CuI in 20 mL 1 ,4-Dioxan 12.0 g (80.0 mmol) NaI und 0.85 mL (8.0 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin gegeben und die Reaktionsmischung 17 h bei 1100C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt, mit 200 mL EtOAc und 100 mL halbkonzentrierter NH3-Lösung versetzt, kräftig durchgerührt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reingung weiter umgesetzt. Ausbeute: 4.69 g (90% d. Theorie) C9H9IO2 (M= 260.072) ber.: Molpeak (M+H)+: 261 gef.: Molpeak (M+H)+: 261 HPLC-MS: 7.9 min (Methode A) 3e (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pr op-2-en-1-ol Eine Lösung von 3.12 g (12.0 mmol) (E)-3-(4-lod-phenyl)-prop-2-en-1-ol, 3.33 g (15.0 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 4.31 mL (24 mmol) Diisopropylamin in 120 mL trockenem THF wird dreimal evakuiert und anschliessend mit Argon begast. Dann erfolgt die Zugabe von 45 mg (0.24 mmol) CuI und 196 mg (0.24 mmol) PdCI2(dppf). Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 100 mL DCM und 50 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und kräftig durchgerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser und wenig DCM gewaschen, in DIPE aufgeschlämmt, nochmals abgesaugt und bei 5O0C bis zur Gewichtskonstanz im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 4.23 g (quant. Ausbeute) C22H16CINO (M= 345.821) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (Cl) Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)

3f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)-phenylethinyl ]-pyridin Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 6.1 g (17.64 mmol) (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol in 80 ml DCM wird eine Lösung von 2.56 mL (35.28 mmol) Thionylchlorid in 10 mL DCM langsam zugetropft und die Reaktionslösung weitere 2 h bei 00C und 14 h bei RT gerührt. Man kühlt erneut auf 00C ab, tropft vorsichtig 150 mL halbgesättigte NaHCO3-Lösung zu, trennt die organische Phase ab und trocknet diese über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromätographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 3.2 g (50% d. Theorie) C22H15CI2N (M= 364.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (2Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (2Cl) Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)

3g 2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl} -allylamino)-propan-1 ,3-diol Eine Lösung von 70 mg (0.192 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinyFJ-pyridin, 70 mg (0.768 mmol) 2-Aminό-1 ,3-propandiol und 0.13 mL (0.768 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 3.5 h bei 600C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Spritzenfilter filtriert und direkt via HPLC gereinigt. Ausbeute: 37.6 mg (47% d. Theorie) C25H23CIN2O2 (M= 418.915) ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (Cl) HPLC-MS: 4.9 min (Methode B)

Beispiel 3.1 2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl} -allylamino)-2-methyl-propan-1 ,3- diol

Hergestellt analog Beispiel 3g aus 70 mg (0.192 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor- propenyl)-phenylethinyl]-pyridin und 80.7 mg (0.768 mmol) 2-Amino-2-methyl-1 ,3-propandiol. Ausbeute: 38.2 mg (46% d. Theorie) C26H25CIN2O2 (M= 432.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (Cl) HPLC-MS: 4.9 min (Methode B)

Gemäß dem in Beispiel 3g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

Gemäß dem in Beispiel 2.14b beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen ausgehend von Beispiel 3 hergestellt:

Beispiel 4 (3R,4S)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ ib]thiophen-2-ylmethyl}-4-methyl- piperidin-3,4-diol

4a 5-lod-benzo[ib]thiophen-2-carbonsäuremethylester Unter Argonatmophäre werden zu einer Lösung von 5.0 g (18.4 mmol) 5-Brom- benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 18 mL 1 ,4-Dioxan 0.35 g (1.84 mmol) CuI, 5.53 g (36.88 mmol) NaI und 0.39 mL (3.67 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin zugegeben und nach erneutem Spülen mit Argon wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 30% NH3-Lösung und Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit DIPE und MTBE verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 3.4 g (58% d. Theorie) C10H7IO2S (M= 318.132) ber.: Molpeak (M)+: 318 gef.: Molpeak (M)+: 318 HPLC-MS: 6.4 min (Methode B)

4b 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ό]thiophen -2-carbonsäuremethyl ester Unter Argonatmophäre werden zu einer Lösung von 3.4 g (10.69 mmol) 5-lod- benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester und 2.48 g (10.69 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin in 20 mL THF 3.7 mL (26.72 mmol) Triethylamin gegeben und das Reaktionsgemisch dreimal evakuiert und jeweils mit Argon begast. Dann werden 195 mg (0.267 mmol) PdCI2(dppf)*DCM-Komplex und 51 mg (0.267 mmol) CuI zugegeben und das Reaktionsgemisch 70 h bei RT gerührt. Man versetzt mit EtOAc, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht dieses mit wenig EtOAc nach und trocknet an der Luft. Ausbeute: 3.0 g (70% d. Theorie) C23H14CINO2S (M= 403.881 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 404/406 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 404/406 (Cl) HPLC-MS: 7.3 min (Methode B)

4c 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[b]thiophen- 2-carbonsäure Zu einer Suspension von 3.0 g (7.43 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 100 mL EtOH werden 22.3 mL 1 N NaOH gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird auf O0C gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 1 N HCl auf pH 6 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit EtOH gewaschen und an der Luft getrocknet. Da das Produkt noch Edukt enthielt wird die oben beschriebene Hydrolyse wiederholt. Ausbeute: 2.7 g (93% d. Theorie) C22H12CINO2S (M= 389.855) ber.: Molpeak (M+H)+: 390/392 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 390/392 (Cl) RrWert: 0.89 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)

4d {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[jb]thiophe n-2-yl}-methanol Zu einer Suspension von 1.9 g (4.87 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- benzo[£>]thiophen-2-carbonsäure in 40 mL DMF werden 2.37 g (14.62 mmol) CDI gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht auf 50°C erwärmt. Nach Abkühlen auf RT wird die Reaktionslösung so zu einer Lösung von 552 mg (14.62 mmol) NaBH4 in 5 mL Wasser zugegeben, dass die Temperatur 30°C nicht überschreitet. Man rührt 2 h bei RT nach, versetzt vorsichtig mit KHSO4-Lösung bis zur sauren Reaktion, stellt mit gesättigter Na2CO3- Lösung basisch, extrahiert erschöpfend mit DCM, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit PE verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 1.1 g (60% d. Theorie) C22H14CINOS (M= 375.871) ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (Cl) HPLC-MS: 6.2 min (Methode B) 4e 2-(2-Chlormethyl-benzo[6]thiophen-5-ylethinyl)-5~(4-chlor-ph enyl)-pyridin Zu einer auf O0C gekühlten Lösung von 1.1 g (2.93 mmol) {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-benzo[jb]thiophen-2-yl}-methanol in 20 ml_ DCM werden 1.07 mL (15 mmol) Thionylchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 70 h bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein, versetzt den Rückstand mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung, extrahiert erschöpfend mit DCM, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3) gereinigt. Ausbeute: 0.65 g (56% d. Theorie) 10. C22H13CI2NS (M= 394.317) ber.: Molpeak (M+H)+: 394/396/398 (2Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 394/396/398 (2Cl) HPLC-MS: 7.6 min (Methode B)

4f (3R,4S)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ ib]thiophen-2-ylmethyl}-4- 15 methyl-piperidin-3,4-diol Zu einer Lösung von 60 mg (0.15 mmol) 2-(2-Chlormethyl-benzo[d]thiophen-5-ylethinyl)-5-(4- chlor-phenyl)-pyridin in 2 mL DMF werden 39.9 mg (0.30 mmol) (3R,4S)-4-Methyl-piperidin- 3,4-diol (Amin A3) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 700C gerührt. Nach Filtration über einen Spritzenfilter wird das Reaktionsgemisch via HPLC gereinigt. 0 Ausbeute: 30 mg (40% d. Theorie) C28H25CIN2O2S (M= 489.029) ber.: Molpeak (M+H)+: 489/491 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 489/491 (Cl) HPLC-MS: 5.4 min (Methode A)

25 Gemäß dem in Beispiel 4f beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 5 (3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethi nyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- piperidin-3,4-dio!

5a 2,5-Dibrom-3-fluor-pyridin Zu einer Lösung von 6.50 g (25.80 mmol) 2,5-Dibrom-pyridin-3-ylamin und 15 mL konzentrierter HCl (180.62 mmol) in 15 mL Wasser wird bei -5°C eine Lösung von 1.78 g (25.80 mmol) Natriumnitrit in 3.5 mL Wasser zugetropft und das Gemisch 30 min gerührt. Bei 00C werden 11.41 mL (77.41 mmol) Hexafluorphosphorsäure (60% in Wasser) zugegeben und das Gemisch 1 h bei 00C gerührt. Das gebildete Diazoniumsalz wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Exsikkator i. vac. getrocknet. PE (100-1400C) wird auf 90 0C erhitzt, das Diazoniumsalz wird portionsweise zugegeben und das Gemisch gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet werden kann. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt, mit gesättigter Na2CO3-Lösung alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit MTBE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Na2CO3-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird in DCM gelöst, über Kieselgel filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. - Ausbeute: 3.30 (51 % d. Theorie) C5H2Br2FN (M= 254.883) ber.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (2Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (2Br) RrWert: 0.63 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1)

5b 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor-pyr idin Unter Argonatmosphäre wird bei 15°C zu einer Lösung von 3.20 g (12.56 mmol) 2,5-Dibrom- 3-fluor-pyridin in 30 mL trockenem THF 5.22 mL (37.67 mmol) Triethylamin, 2.62 mL (13.81 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-siian, 59.8 mg (0.31 mmol) CuI und 220.3 mg (0.31 mmol) Bis-triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Dann werden erneut 1 mL tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wird mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung, 5% NH3-Lösung.ond Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 9:1 ) gereinigt. Ausbeute: 1.62 g (41 % d. Theorie) Ci3H17BrFNSi (M= 314.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) HPLC-MS: 7.85 Min (Methode B) 5c 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl) -3-fluor-pyridin Zu einer Lösung von 1.61 g (5.14 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3- fluor-pyridin und 0.90 g (5.65 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 30 ml_ 1 ,4-Dioxan werden 10 mL MeOH, 10 ml_ 2 N Na2CO3-Lösung und 94 mg (0.13 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und das Gemisch 15 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 1 :1) gereinigt. ■.-. Ausbeute: . 1.25 g (70% d. Theorie) C19H2iCIFNSi (M= 345.913) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (Cl) HPLC-MS: 8.83 Min (Methode B)

5d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin Zu einer Lösung von 1.25 g (3.61 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin in 30 mL DCM werden bei RT 1.14 g (3.61 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit PE verrührt, der Niederschlag abfiltriert, mit PE gewaschen und an Luft getrocknet. Ausbeute: 0.72 g (86% d. Theorie) C13H7CIFN (M= 231.653) ber.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (Cl) HPLC-MS: 5.81 Min (Methode B)

5e 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenox y}-ethanol Unter Argonatmosphäre wird zu einer Lösung von 0.82 g (3.11- mmol) 2-(4-lod-2-methyl- phenoxy)-ethanol, 0.72 g (2.11 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin, 57 mg (0.078 mmol) PdCI2(dppf) und 0.86 mL (6.22 mmol) Triethylamin in 20 mL THF 14.8 mg (0.08 mmol) CuI zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc versetzt, der Niederschlag abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat und die organischen. Waschlösungen werden mit 5% NH3-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 1:1) gereinigt. (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 1 :1) Ausbeute: 0.20 g (18% d. Theorie) C21H15CIFNO2 (M= 367.800) ber.: Molpeak (M+H)+: 368/370 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 368/370 (Cl) HPLC-MS: 5.9 min (Methode B)

5f Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin- 2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester Zu einer Lösung von 0.20 g (0.54 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethanol und 0.11 mL (0.82 mmol) Triethylamin in 10 mL DCM wird bei 0 0C 63 μL (0.82 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Weitere 0.11 mL (0.82 mmol) Triethylamin und 63 μL (0.82 mmol) Methansulfonsäurechlorid werden zugegeben und das Gemisch 8 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit DCM verdünnt, die organische Phase mit Wasser und verdünnter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.24 g (99% d. Theorie) C22H17CIFNO4S (M= 445.892) ber.: Molpeak (M+H)+: 446/448 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 446/448 (Cl) HPLC-MS: 6.2 min (Methode B)

5g (3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethi nyl]-phenoxy}-ethyl)-4- methyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60 mg (0.135 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin- 2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 35.3 mg (0.269 mmol) (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol (Amin A3) erhalten. Ausbeute: 47 mg (73% d. Theorie) C27H26CIFN2O3 (M= 480.958) ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) gel: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) HPLC-MS: 5.2 min (Methode A) Gemäß dem in Beispiel 5g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 5.7

1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-f[uor-pyridin-2-ylet hinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]- cyclopropanol

Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60 mg (0.135 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin- 2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 34.2 mg (0.269 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. Ausbeute: 12 mg (19% d. Theorie) C28H26CIFN2O2 (M= 476.969) ber.: Molpeak (M+H)+: 477/479 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 477/479 (Cl) HPLC-MS: 5.6 min (Methode A)

Beispiel 6

1-[(S)-1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin -2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin- 2-yl]-cyclopropanol

6a 2-(2-Brom-4-iod-phenoxy)-ethanol Das Produkt wird analog Beispiel 1a aus 30.8 g (103 mmol) 2-Brom-4-iod-phenol hergestellt. Ausbeute: 18.5 g (52% d. Theorie) C8H8BrIO2 (M= 342.956) Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1) 6b 2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl] -phenoxy}-ethanol Das Produkt wird analog Beispiel 5e ausgehend von 1.5 g (4.37 mmol) 2-(2-Bom-4-iod- phenoxy)-ethanol und 1.01 g (4.37 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin hergestellt. Ausbeute: 1.60 g (82% d. Theorie) C21H14BrCIFNO2 (M= 446.697) ber.: Molpeak (M+H)+: 446/448/450 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 446/448/450 (BrCI) HPLC-MS: 6.4 min (Methode B)

6c Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-p yridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethylester Das Produkt wird analog zu Beispiel 5f ausgehend von 1.6 g (3.58 mmol) 2-{2-Brom-4-[5-(4- chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol hergestellt. Ausbeute: 1.00 g (53% d. Theorie) C22H16BrCIFNO4S (M= 524.788) ber.: Molpeak (M+H)+: 524/526/528 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 524/526/528 (BrCI) HPLC-MS: 6.6 min (Methode B)

6d 1 -[(S)-1 -(2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-f luor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol » Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60.0 mg (0.114 mmol) Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-p yridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester und 29.1 mg (0.229 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. Ausbeute: 11 mg (17% d. Theorie) C28H25BrCIFN2O2 (M= 555.865) ber.: Molpeak (M+H)+: 555/557/559 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 555/557/559 (BrCI) HPLlC-MS: 5.7 min (Methode A) Gemäß dem in Beispiel 6d beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 7

1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylet hinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol

7a 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol Das Produkt wird analog Beispiel 1a ausgehend von 10 g (42.7 mmol) 4-lod-2-methyl-phenol hergestellt. Ausbeute: 11.4 g (96% d. Theorie) C9H11IO2 (M= 278.087) RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2)

7b 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-meth yl-phenoxy}-ethanol Das Produkt wird analog Beispiel 5e ausgehend von 1.5 g (5.39 mmol) 2-(4-lod-2-methyl- phenoxy)-ethanol und 1.25 g (5.39 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin hergestellt. Ausbeute: 1.40 g (68% d. Theorie) C22H17CIFNO2 (M= 381.827) ber.: Molpeak (M+H)+: 382/384 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 382/384 (Cl) HPLC-MS: 6.3 min (Methode B) 7c Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin- 2-ylethinyl]-2-methyl- phenoxy}-ethylester Das Produkt wird analog zu Beispiel 5f ausgehend von 1.4 g (3.67 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethan ol hergestellt. Ausbeute: 0.77 g (46% d. Theorie) C23H19CIFNO4S (M= 459.918) ber.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (Cl) HPLC-MS: 6.5 min (Methode B)

7d 1 -[(S)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fiuor-pyridin-2-ylethinyl]-2-me thyl-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60.0 mg (0.130 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin- 2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- ethylester und 33.2 mg (0.261 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. Ausbeute: 22 mg (34% d. Theorie) C29H28CIFN2O2 (M= 490.996) ber.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (Cl) HPLC-MS: , 5.8 min (Methode A)

Gemäß dem in Beispiel 7d beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 8 (3R,4S)-1-((E)-3-{5-[5-(4-Chlor-pheny])-pyridin-2-ylethinyl] -pyridin-2-yl}-allyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol

8a (E)-3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol Zu einer auf -5°C gekühlten Suspension von 4.7 mL (4.7 mmol, 1 M in THF) Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in 20 mL THF wird eine Lösung von 1.0 g (4.71 mmol) 3-(5- Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-in-1-ol in 5 mL THF so zugetropft, dass die Temperatur 00C nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe wird weitere 2 h bei O0C gerührt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch vorsichtige Zugabe von 0.13 mL Wasser, 0.13 mL 15% NaOH und 0.38 mL Wasser zersetzt. Der Niederschlag wird filtriert und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.91 g (63% d. Theorie) C8H8BrNO (M= 214.059) ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Br) HPLC-MS: 4.2 min (Methode B)

8b (E)-3-(5-iod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 910 mg (4.25 mmol) (E)-3-(5-Brom- pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol in 4.5 mL 1 ,4-Dioxan 81 mg (0.43 mmol) CuI, 1.27 g (8.5 mmol) NaI und 90 μL N,N'-Dimethylethylendiamin gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 870 mg (78% d. Theorie) C8H8INO (M= 261.060) ber.: Molpeak (M+H)+: 262 gef.: Molpeak (M+H)+: 262 HPLC-MS: 4.2 min (Methode B)

8c (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2- yl}-prop-2-en-1-ol Eine Lösung von 870 mg (3.33 mmol) (E)-3-(5-lod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol, 712 mg (3.33 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 0.97 mL (7.0 mmol) Triethylamin in 10 mL trockenem Acetonitril wird dreimal evakuiert und anschliessend mit Argon begast. Dann erfolgt die Zugabe von 70 mg (0.37 mmol) CuI und 300 mg (0.37 mmol) PdCI2(dppf). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, mit wenig Acetonitril gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 980 mg (85% d. Theorie) C21H15CIN2O (M= 346.809) ber.: Molpeak (M+H)+: 347/349 (Cl) gef.: Molpeak (M+H) : 347/349 (Cl) HPLC-MS: 5.6 min (Methode B)

8d (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2- yl}-allyl)-chlorid Zu einer auf -100C gekühlten Lösung von 450 mg (1.30 mmol) (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol in 25 mL DCM wird eine Lösung von 160 μL Thionylchlorid in 5 mL DCM tropfenweise zugegeben. Die Reaktionslösung wird weitere 30 min bei 00C und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 mL hälbgesättigter NaHCO3-Lösung versetzt, erschöpfend mit DCM extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 450 mg (95% d. Theorie) C21H14CI2N2 (M= 365.255) ber.: Molpeak (M+H)+: 365/367/369 (2 Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 365/367/369 (2 Cl) HPLC-MS: 6.8 min (Methode B)

Gemäß dem in Beispiel 3g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 9 (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phe noxy}-ethyl)-4-methyl-piperidin- 3,4-diol

9a 5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin Zu einer Lösung von 8.70 g (174 mmol) 5-Brom-pyrazin-2-ylamin und 7.98 g (156 mmol) 4- Chlorphenylborpnsäure in 150 mL 1 ,4-Dioxan und 50 mL MeOH werden 50 ml_ 2 N Na2CO3- Lösung und 1.16 g (1.00 mmol) Pd(PPh3)4 zugegeben und das Reaktionsgemisch 2.5 h auf 11O0C erhitzt. Man engt i. vac. ein, verdünnt mit EtOAc, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM zu DCM/MeOH 20:1) gereinigt. Ausbeute: 8.30 g (81% d. Theorie) C10H8CIN3 (M= 205.643) ber.: Molpeak (M+H)+: 206/208 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 206/208 (Cl) HPLC-MS: 7.2 min (Methode A)

9b 2-(4-Chlor-phenyl)-5-iod-pyrazin In einem gegen Lichteinfluß geschützten Kolben werden zu einer Lösung von 4.80 g (23.5 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin in 100 mL Tetrachlorkohlenstoff und 50 mL DCM 4.90 mL (40.0 mmol) tert-Butylnitrit und 7.61 g (30.0 mmol) lod gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei RT gerührt und dann mit 100 mL Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, je zweimal mit je 50 mL 10% Natriumthiosulfat-Lösung und 50 mL Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration über Aktiv-Kohle und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient PE zu PE/EtOAc 8:2) gereinigt. Ausbeute: 3.40 g (46% d. Theorie) Ci0H6CIIN2 (M= 316.525) ber.: Molpeak (M+H)+: 317/319 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 317/319 (Cl) RrWert: 0.55 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1)

9c 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethan ol Unter Argonatmosphäre werden zu einer mehrfach entgasten Lösung von 535 mg (3.30 mmol) 2-(4-Chlor-phenyl)-5-iod-pyrazin, 950 mg (3.30 mmol) 2-(4-Ethinyl-phenoxy)-ethanol und 0.59 mL (6.00 mmol) Piperidin in 50 mL THF 49 mg (0.06 mmol) PdCI2(dppf) und 11 mg (0.06 mmol) CuI zugegeben und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit wenig Acetonitril gewaschen. Die beiden Niederschläge werden vereinigt. Ausbeute: 700 mg (67% d. Theorie) C20Hi5CIN2O2 (M= 350.798) ber.: Molpeak (M+H)+: 351/353 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 351/353 (Cl) RrWert: 0.30 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)

9d Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethi nyl]-phenoxy}-ethylester Zu einer Lösung von 700 mg (2.00 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyrazin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethanol und 0.65 ml_ (7.98 mmol) Pyridin in 20 mL DCM werden bei RT 0.62 mL (7.98 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0.33 mL (3.99 mmol) Pyridin und 0.32 mL (4.12 mmol) Methansulfonsäurechlorid im Ultraschallbad wird das Reaktionsgemisch weitere 2 h bei RT gerührt. Die Lösung wird mit 30 mL DCM verdünnt, die organische Phase abgetrennt, dreimal mit je 60 mL Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM) gereinigt. Ausbeute: 600 mg (70% d. Theorie) C21H17CIN2O4S (M= 428.889) . ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (Cl) RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 )

9e (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-eth yl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol Eine Lösung von 64 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyrazin-2- ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 59 mg (0.45 mmol) (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol in 1.8 mL DMF wird 2 h bei 6O0C und anschliessend 65 h bei 300C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 33 mg (47 % d. Theorie) •: . C26H26CIN3O3 (M= 463.956) ber.: Molpeak (M+H)+: 464/466 gef.: Molpeak (M+H)+: 464/466 HPLC-MS: 5.3 min (Methode E)

Beispiel 10 (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phe nyl}-ethyl)-4-methyl-piperidin-3,4- diol 10a 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethano l Unter Argonatmosphäre wird zu einer mehrfach entgasten Lösung von 2.0 g (8,06 mmol) 2- (4-lod-phenyl)-ethanol, 1.74 g (8.06 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 2.6 mL Triethylamin in 25 mL Acetonitril 79 mg (0.10 mmol) PdCI2(dppf) und 18 mg (0.10 mmol) CuI zugegeben und das Gemisch 24 h bei RT gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert und mit wenig Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird mit DCM extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und zu obigen Niederschlag gegeben. Man engt i.vac. ein und reinigt den Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient PE zu DCM). Ausbeute: 1.80 g (67 % d. Theorie) C21H16CINO (M= 333.811) ber.: Molpeak (M+H)+: 334/336 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 334/336 (Cl) HPLC-MS: 6.0 min (Methode B)

10b Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethi nyl]-phenyl}-ethylester Zu einer Lösung von 167 mg (0.50 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- ethanol und 81 μL (1.00 mmol) Pyridin in 5 mL DCM werden bei 0 0C 58 μL (0.75 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend 1 h bei 00C gerührt. Dieses wird erneut mit Pyridin (80 μL) und Methansulfonsäurechlorid (58 μL) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Dann werden 140 μL (1.00 mmol) Triethylamin zugegeben und nach 20 min bei RT mit Eiswasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und anschliessend das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 185 mg (90% d. Theorie) C22H18CINO3S (M= 411.902) ber.: Molpeak (M+H)+: 412/414 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 412/414 (Cl) HPLC-MS: 6.3 min (Methode D)

10c (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-ChIor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethy l)-4-methyl- piperidin-3,4-diol Eine Lösung von 60 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-ethylester und 39 mg (0.30 mmol) (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol in 1 mL DMF wird 4 h auf 500C erhitzt, anschliessend mit 69 mg (0.5 mmol) K2CO3 versetzt und weitere 2 h auf 500C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und der Niederschlag filtriert. Dieser wird mit wenig Wasser gewaschen und via HPLC gereinigt. Ausbeute: 24 mg (37 % d. Theorie) C27H27CIN2O2 (M= 446.968) ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449 (Cl) HPLC-MS: 4.5 min (Methode B)

Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.

MCH-1 Rezeptorbindungstest Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R transfizierten Zellen Spezies: Human Testzelle: hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen Resultate: IC50 Werte Membranen aus mit humanem hMCH-1 R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt. 200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM 125l-tyrosyl melanine concentrating hormone (125I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard). Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode. Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer Rezeptorbindungsstelle. Standard: Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM. Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.

MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca Mobilisierungstest

Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384) Spezies: Human Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen Resultate: : 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10"6M) 2. Messung: pKB Wert

Reagentien: HBSS (IOx) (GIBCO) HEPES Puffert M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Probeneeid (Sigma) MCH (Bachern) Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin " (Invitrogen)

Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L- Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 ml_ 10% FCS1 1 % PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte.(schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo- 4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 370C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384- Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.

Datenanalyse: 1. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximaisignals der Referenz (MCH 10"6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz. 2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis- Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve. Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt:

pKB=lθg(EC50(Testsubstanz+MCH) / ECSOJMCH) "1 ) "Og C(Testsubstanz)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10~10 bis 10"6 M, insbesondere von 10"10 bis 10"7 M, erhalten.

Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt:

Verbindung IC50-Wert gemäß Beispiel- Substanzname Nr.

2.20 1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- 13.8 nM phenoxy}-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]- methyl}-cyclopropanol

1.5 (3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chloro-phenyl)-pyridin-2- 10.9 nM ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-3-methyl- piperidine-3,4-diol

Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff1 eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff1 auch die weiteren Wirksubstanzen. Beispiel A Kapseln zur Puiverinhalation mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg Hartgeiatinekapseln 50.0 mg 71.0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgeiatine¬ kapseln abgefüllt.

Beispiel B Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mg Wasser gereinigt ad 15.0 μl

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.

Beispiel C Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält: Wirkstoff 0.1 g Natriumchlorid 0.18 g Benzalkoniumchlorid 0.002 g Wasser gereinigt ad 20.0 ml

Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.

Beispiel D Treibqas-Dosieraerosol mit 1 mα Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Lecithin 0.1 % Treibgas ad 50.0 μl

Herstellungsverfahren: Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.

Beispiel E Nasalspray mit 1 mq Wirkstoff Zusammensetzung: Wirkstoff 1.0 mg Natriumchlorid 0.9 mg Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Dinatriumedetat 0.05 mg Wasser gereinigt ad 0.1 ml

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.

Beispiel F Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml Herstellung: Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Beispiel G Iniektionslösunq mit 100 mα Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg

Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4-2H2θ 2 mg Natriumchlorid 180 mg Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml

Herstellung: Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro¬ genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel H Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg

Herstellung: Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.

Lösungsmittel für Lyophilisat: Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml

Herstellung: Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel I Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz . Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg Magnesiumstearat 2 mg Povidon K 25 18 mg

Herstellung: Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.

Beispiel J Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Maisstärke 80 mg Kieselsäure, hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg

Herstellung: Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.

Beispiel K Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg

Herstellung: Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 350C in vorgekühlte Formen ausgiessen.

Beispiel L Iniektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml

Herstellung: Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.