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Title:
NOVEL ALKYNYL AMINOBORANES, PROCESS FOR PREPARING SAME AND USES THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2021/064199
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to novel alkynyl aminoboranes, wherein the process for preparing same comprises bringing into contact in a single synthesis step a terminal alkyne, an aminoborane and an organomagnesium, in particular a Grignard reagent.

More Like This:
Inventors:
PUCHEAULT MATHIEU (FR)
BIREPINTE MÉLODIE (FR)
Application Number:
PCT/EP2020/077709
Publication Date:
April 08, 2021
Filing Date:
October 02, 2020
Export Citation:
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Assignee:
UNIV BORDEAUX (FR)
INST POLYTECHNIQUE BORDEAUX (FR)
CENTRE NAT RECH SCIENT (FR)
International Classes:
C07F5/02; C07F7/08
Domestic Patent References:
WO2003053981A12003-07-03
Foreign References:
US20110201806A12011-08-18
EP1458729A12004-09-22
Other References:
IASHIN, VLADIMIR ET AL: "Atom-Efficient Synthesis of Alkynylfluoroborates Using BF3-Based Frustrated Lewis Pairs", ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION, vol. 55, no. 45, 6 October 2016 (2016-10-06), pages 14146 - 14150, XP002799036, ISSN: 1433-7851, DOI: 10.1002/ANIE.201608520 10.1002/ANIE.201608520
J. ORG. CHEM., vol. 489, 1995, pages 51 - 62
ADVANCED SYNTHESIS & CATALYSIS, vol. 360, no. 19, 2018, pages 3649 - 3654
J. ORG. CHEM., vol. 829, pages 11 - 13
CHEMICAL SCIENCE, vol. 6, no. 11, 2015, pages 6572 - 6582
Attorney, Agent or Firm:
GROSSET-FOURNIER, Chantal et al. (FR)
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Claims:
REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d’alcynylaminoborane de formule (I) suivante : dans laquelle R est :

- un groupement alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement alcényle ou alcynyle de 2 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement héterocycloalkyle ou héterocycloalcényle, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement aryle de 2 à 12 atomes de carbone, où l’aryle est choisi dans le groupe des aromatiques ou des hétéroaromatiques, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement alkyl aryle, où l’aryle est choisi dans le groupe des aromatiques ou des hétéroaromatiques, portant éventuellement au moins un substituant,

- un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I,

- un groupement silyle -SiRaRbRc , -RaSiR RcRd, , -RaOSiRbRcRd,

- un groupement -ORa, -NHRa, -NRaR , -SRa, -CF3, -N02, -RaOR , -RaNHR , -RaNR Rc, - RaSRb dans lesquels Ra, R , Rc et Rd identiques ou différents représentent des atomes H, Cl, des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aryles, notamment phényles, ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, de 1 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, où lesdits substituants sont choisis parmi :

- les groupements alkyles de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques

- les halogènes F, Cl, Br et I,

- OH n est un entier de 1 à 3,

Ri et R2 sont des groupements identiques ou différents, choisis parmi : - les groupements alkyles de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OR3 identiques ou différents, dans lesquels R3 est un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique,

- les groupements arylalkyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OR3 identiques ou différents, dans lesquels R3 est un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique,

- les deux groupements R et R2 pouvant éventuellement être reliés pour former ensemble un cycle, comprenant la mise en contact en une étape de synthèse unique:

- d’un alcyne terminal, de formule suivante :

R ayant les significations indiquées précédemment,

- d’un aminoborane de formule BH2-NRIR2,

Ri et R2 ayant les significations indiquées précédemment et

Ri et R2 sont choisis pour permettre un encombrement stérique vis-à-vis de la fonction amine équivalent à celui du diisopropylaminoborane (DIPOB) de formule BH2-N(iPr)2,

- et d’un organomagnésien, en particulier un réactif de Grignard de formule R’-MgX, dans laquelle :

- X est un halogène sélectionné dans le groupe comprenant F, Cl, Br et I

- R’ est sélectionné dans le groupe comprenant :

- un alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,

- un alcényle de 2 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,

- un alcynyle de 2 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,

- un cycloalkyle de 3 à 18 atomes de carbone,

- un cycloalcényle de 3 à 18 atomes de carbone,

- un aryle de 2 à 12 atomes de carbone, où l’aryle est choisi dans le groupe des aromatiques ou des hétéroaromatiques,

- un alkyl aryle, où l’aryle est choisi dans le groupe des aromatiques ou des hétéroaromatiques.

2. Procédé de préparation selon la revendication 1 d’alcynylaminoborane de formule (I), dans laquelle R et R2 sont des groupements isopropyle, ledit alcynylaminoborane répondant à la formule (II) suivante : dans laquelle R et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, et ledit aminoborane est le diisopropylaminoborane (DIPOB) de formule BH2-N(iPr)2.

3. Procédé selon l’une des revendications 1 à 2, dans lequel l’organomagnésien est choisi parmi PhMgBr, VinylMgBr, EtMgBr, MeMgBr, iPrMgBr, iPrMgCI, et est de préférence PhMgBr.

4. Procédé selon l’une des revendications 1 à 3 dans lequel l’aminoborane de formule BHr NR^ est formé in situ lors de l’étape de synthèse unique, par réaction de déshydrogénation d’un complexe amine-borane de formule H3B<— NHR^ et d’un organomagnésien.

5. Procédé selon l’une des revendications 1 à 4, dans lequel l’aminoborane est le diisopropylaminoborane (DIPOB) de formule BH2-N(iPr)2, formé in situ lors de l’étape de synthèse unique, par réaction de déshydrogénation du diisopropylamine-borane (DIPAB) de formule H3B<— NH(iPr)2 par un organomagnésien, de préférence PhMgBr.

6. Procédé selon l’une des revendications 1 à 5, dans lequel ledit procédé est réalisé en l’absence d’un catalyseur de type métal de transition.

7. Procédé selon l’une des revendications 1 à 6, dans lequel ledit procédé est réalisé en l’absence de solvant.

8. Procédé selon l’une des revendications 1 à 6, dans lequel ledit procédé est réalisé en présence d’un solvant, en particulier un solvant aprotique, de préférence choisi parmi le groupe comprenant le méthylterbutylether (MTBE), le tétrahydrofurane(THF), le N,N- Diméthylformamide (DMF), le benzène, le benzène deutéré (C6D6), le toluène, le xylène, le diéthylether (Et20) ou un mélange desdits solvants.

9. Procédé selon l’une des revendications 1 à 8, dans lequel l’organomagnésien est utilisé en quantité allant de 5 mol% à 15 mol%.

10. Composé de formule (I) suivante : dans laquelle R est :

- un groupement alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement alcényle ou alcynyle de 2 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement héterocycloalkyle ou héterocycloalcényle, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement aryle de 2 à 12 atomes de carbone, où l’aryle est choisi dans le groupe des aromatiques ou des hétéroaromatiques, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement alkyl aryle, où l’aryle est choisi dans le groupe des aromatiques ou des hétéroaromatiques, portant éventuellement au moins un substituant,

- un halogène choisi parmi F, Cl, Br, et I,

- un groupement silyle -SiRaRbRc , -RaSiR RcRd, -RaOSiRbRcRd,

- un groupement -ORa, -NHRa, -NRaR , -SRa, -CF3, -N02, -RaOR , -RaNHR , -RaNR Rc, - RaSRb dans lesquels Ra, R , Rc et Rd identiques ou différents représentent des atomes H, Cl, des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aryles, notamment phényles, ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, de 1 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, où lesdits substituants sont choisis parmi :

- les groupements alkyles de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques

- les halogènes F, Cl, Br et I,

- OH n est un entier de 1 à 3,

Ri et R2 sont des groupements identiques ou différents, choisis parmi : - les groupements alkyles de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OR3 identiques ou différents, dans lesquels R3 est un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, - les groupements arylalkyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes

OR3 identiques ou différents, dans lesquels R3 est un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, les deux groupements R^ et R2 pouvant éventuellement être reliés pour former ensemble un cycle, dans lequel R^ et R2 sont choisis pour permettre un encombrement stérique vis-à-vis de la fonction amine équivalent à celui du diisopnopylaminoborane (DIPOB) de formule BH2- N(iPr)2.

11. Composé selon la revendication 10, dans lequel f¾ et R2 sont des groupements isopropyle et présente la formule (II) suivante : m dans laquelle R et n ont les significations indiquées dans la revendication 10. 12. Composé de formule (I) selon la revendication 10 répondant à l’une des formules suivantes :

13. Utilisation d’un aminoborane de formule BH2-NRI R2 pour la mise en œuvre d’un procédé de préparation d’un alcynylaminoborane selon l’une quelconque des revendications 1 à

9.

14. Utilisation des composés de formule (I) selon l’une des revendications 10 à 12 comme composés intermédiaires de réaction, en particulier pour des synthèses multiétapes ou de couplage, de préférence pour les réactions de Suzuki, Chan-Lam-Evans et Petasis.

Description:
DESCRIPTION

Titre : Nouveaux alcynylaminoboranes, leur méthode de préparation et leurs utilisations

La présente invention concerne de nouveaux alcynylaminoboranes, leur méthode de préparation et leurs utilisations.

Les alcynylaminoboranes sont des composés présentant à la fois les particularités des alcynylboranes et des aminoboranes.

Les alcynylboranes et leurs dérivés sont des intermédiaires de synthèse utilisés dans de nombreuses stratégies de synthèse. Ces dérivés organoborés permettent par exemple l’introduction de groupements aryles, alcényles ou alcynyles sur des intermédiaires de synthèse grâce à des réactions catalysées par les métaux de transition. Ils sont utilisés dans des réactions de couplage, de cyclisation, de cycloisomérisation ou de polymérisation, pouvant être régiosélectives.

Ces composés peuvent être préparés par déprotonation de l’alcyne terminal avec une base forte (organomagnésiens et organolithiens) en quantité stoechiométrique et l’ajout d’un agent de borylation, tel que le chloroaminoborane (J. Org. Chem. 1995, 489, 51-62) ou tel qu’un alkyle borate (US 2011-0201806). Cependant l’utilisation en quantité stoechiométrique d’une base engendre la formation de sels, ce qui conduit à une perte de rendement et à l’obtention d’un produit de faible pureté.

Les alcynylboranes peuvent être obtenus par couplage déshydrogénant en utilisant des métaux de transitions (Advanced Synthesis & Catalysis, 2018, 360, 19, 3649-3654 ; J. Org. Chem. 829, 11-13) ou le pinacol-borane (Chemical Science, 2015, 6(11), 6572-6582). Cependant ces réactifs sont coûteux et ils nécessitent de travailler dans des conditions drastiques (contrôle de l’addition des réactifs, contrôle de la température).

En outre, ces méthodes de préparation des alcynylboranes ne sont pas entièrement satisfaisantes.

Une méthode d’obtention d’aminoboranes connue est celle décrite dans le brevet EP 1 458 729. La méthode décrite dans ce brevet comprend la réaction entre le diisopropylaminoborane (DIPOB) de formule (iPr) 2 NBH 2 et un composé de formule A-X, dans laquelle A peut être un groupe alcynyle et X est un groupe partant halogéné, en présence d’un catalyseur au palladium. Le procédé décrit dans ce document s’effectue en deux étapes distinctes et nécessite d’une part une réaction de transformation pour obtenir le DIPOB par chauffage, et d’autre part l’emploi d’un catalyseur métallique coûteux pour préparer l’aminoborane, ce qui limite son utilisation à une échelle industrielle. Dans ce document, la fonction alcynyle portée par le groupe A n’est pas réactive lors du procédé décrit. Ainsi, il existe un besoin de disposer d’un procédé de préparation d’alcynylaminoboranes, permettant de s’affranchir des conditions drastiques (contrôle de la vitesse d’addition, température cryogénique) requises par les procédés de l’art antérieur, ne nécessitant pas l’emploi d’un métal de transition onéreux et/ou d’un agent de borylation instable et/ou onéreux et permettant la préparation sélective d’un alcynylaminoborane ou de l’un de ses dérivés avec des rendements élevés et une excellente pureté.

Un premier aspect de la présente invention est un procédé de préparation d’alcynylaminoboranes avec un procédé nécessitant une seule étape de synthèse.

Un second aspect de la présente invention est l’obtention de nouveaux composés alcynylaminoboranes. Un troisième aspect de la présente invention est l’utilisation d’aminoboranes pour la préparation d’alcynylaminoboranes en une seule étape de synthèse.

Un quatrième aspect de la présente invention est l’utilisation d’un organomagnésien pour la préparation d’alcynylaminoboranes.

Un cinquième aspect de la présente invention est l’utilisation d’alcynylaminoboranes comme intermédiaires de réaction pour des synthèses par couplage ou multiétapes.

Les Inventeurs ont montré qu’il est possible de préparer des alcynylaminoboranes en une étape de synthèse unique par mise en contact d’un alcyne terminal, d’un agent borylant et d’un organomagnésien.

La présente invention a pour objet un procédé de préparation d’un alcynylaminoborane de formule (I) suivante : dans laquelle R est :

- un groupement alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement alcényle ou alcynyle de 2 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement héterocycloalkyle ou héterocycloalcényle, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement aryle de 2 à 12 atomes de carbone, où l’aryle est choisi dans le groupe des aromatiques ou des hétéroaromatiques, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement alkyl aryle, où l’aryle est choisi dans le groupe des aromatiques ou des hétéroaromatiques, portant éventuellement au moins un substituant,

- un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I,

- un groupement silyle -SiR a RbR c , -R a SiR R c Rd, -R a OSiR b R c Rd,

- un groupement -OR a , -NHR a , -NR a R , -SR a , -CF 3 , -N0 2 , -R a OR , -R a NHR , -R a NR R c , - R a SR b , dans lesquels R a , R , R c et R d identiques ou différents représentent des atomes H, Cl, des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aryles, notamment phényles, ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, de 1 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, où lesdits substituants sont choisis parmi :

- les groupements alkyles de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques

- les halogènes F, Cl, Br et I,

- OH, n est un entier de 1 à 3,

Ri et R 2 sont des groupements identiques ou différents, choisis parmi :

- les groupements alkyles de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OR 3 identiques ou différents, dans lesquels R 3 est un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique,

- les groupements arylalkyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OR 3 identiques ou différents, dans lesquels R 3 est un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique,

- les deux groupements R et R 2 pouvant éventuellement être reliés pour former ensemble un cycle, comprenant la mise en contact en une étape de synthèse unique:

- d’un alcyne terminal, de formule suivante : R ( º_ ) n

R ayant les significations indiquées précédemment,

- d’un aminoborane de formule BH^NR^,

Ri et R 2 ayant les significations indiquées précédemment et

Ri et R 2 sont choisis pour permettre un encombrement stérique vis-à-vis de la fonction amine équivalent à celui du diisopropylaminoborane (DIPOB) de formule BH 2 -N(iPr) 2 ,

- et d’un organomagnésien, en particulier un réactif de Grignard de formule R’-MgX, dans laquelle :

- X est un halogène sélectionné dans le groupe comprenant F, Cl, Br et I

- R’ est sélectionné dans le groupe comprenant :

- un alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,

- un alcényle de 2 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,

- un alcynyle de 2 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,

- un cycloalkyle de 3 à 18 atomes de carbone,

- un cycloalcényle de 3 à 18 atomes de carbone,

- un aryle de 2 à 12 atomes de carbone, où l’aryle est choisi dans le groupe des aromatiques ou des hétéroaromatiques,

- un alkyl aryle, où l’aryle est choisi dans le groupe des aromatiques ou des hétéroaromatiques.

Le procédé selon l’invention met en œuvre un organomagnésien comme catalyseur. Un organomagnésien n’est pas un complexe d’un métal de transition.

Dans la formule (I), on comprend que lorsque n varie de 1 à 3, le groupement R présente une valence n de fonctions alcynylaminoboranes et les possibilités structurelles du groupement de R sont adaptées en conséquence.

Par exemple lorsque que R est un groupement alkyle en C1, R est un groupement -CH 3 si n est égal 1, R est un groupement -CH 2 - si n est égal à 2 et R est un groupement CH- si n est égal à 3.

Lorsque R est un groupement alcényle en C2, R est un groupement CH 2 =CH si n est égal 1, R est un groupement -CH=CH- si n est égal à 2 et R est un groupement C=CH- si n est égal à 3. Lorsque R est un groupement alcynyle en C2, R est un groupement CHºC- si n est égal 1 , R est un groupement -CºC- si est égal à 2 et la valence n ne peut être égale à 3, car le groupement R ne peut pas porter trois fonctions alcynylaminoboranes.

Pour les groupements amines dans les variantes de R, la fonction alcynylaminoborane peut

- être liée directement à l’atome N, par exemple dans le cas des groupements -NHR a et - NR a R b ,

-ou être liée par l’intermédiaire des groupements R a , par exemples dans le cas des groupements -R a NHR et -R a NR b R c ; où l’on comprend que R a ne peut être H ou Cl

Il en est de même pour les groupements de R avec Si, O ou S.

Dans un mode de réalisation du procédé de l’invention, le groupement R est un groupement silyle -SiR a R R c dans lequel R a , R et R c identiques ou différents représentent des atomes H, Cl, des groupements alkyles de 1 à 18 atomes de carbone ou phényles.

Par « encombrement stérique vis-à-vis de la fonction amine équivalent à celui du diispropylaminoborane », on entend au sens de l’invention un encombrement stérique semblable à celui procuré par deux substituants isopropyles empêchant par leur disposition et leur volume l’approche d’un réactif sur la fonction amine. Cet encombrement, a priori, devrait être quantifiable par des techniques appropriées (angle de tolman, distance N-B). L’encombrement recherché a pour effet de permettre à l’aminoborane, en solution, d’être présent à raison d’au moins 10% sous forme monomère.

Le procédé selon la présente invention est effectué en une étape de synthèse unique, soit une procédure dite one-pot, utilisant des matières premières de faibles coûts (alcyne, métaux tels que le magnésium, les aminoboranes ou les complexes amine-boranes) qui permettent la mise en œuvre de la réaction à l’échelle industrielle.

Avantageusement, dans un autre mode de réalisation du procédé de l’invention, l’aminoborane est choisi parmi le groupe comprenant le diisopropylaminoborane (DIPOB), le dicyclohexylaminoborane, le tetramethylpiperidine aminoborane (tmp-BH 2 ), le ter- butylmethylaminoborane (tBuMeN-BH 2 ).

Dans un mode de réalisation du procédé de l’invention, l’aminoborane possède des groupements identiques et R 2.

Dans un autre mode de réalisation du procédé de l’invention, n est égal à 1, 2 ou 3, de préférence n est égal à 1. Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un procédé de préparation d’alcynylaminoborane de formule (I), dans laquelle et R 2 sont des groupements isopropyle, ledit alcynylaminoborane répondant à la formule (II) suivante : dans laquelle R et n ont les significations indiquées précédemment, et ledit aminoborane est le diisopropylaminoborane (DIPOB) de formule BH 2 -N(iPr) 2 ,

Dans un mode de réalisation, l’organomagnésien est choisi parmi le PhMgBr, VinylMgBr, EtMgBr, MeMgBr, iPrMgBr, iPrMgCI, et est de préférence le PhMgBr.

L’aminoborane utilisé dans le procédé de l’invention peut être obtenu commercialement ou par synthèse. Il peut aussi être généré à partir d’un complexe amine-borane lors de la réaction de borylation de l’alcyne dans l’étape unique du procédé selon l’invention.

Au sens de la présente invention, on entend par « complexe amine-borane » de formule H 3 B<— NHR 1 R 2, un composé comprenant un groupe BH 3 dont l’orbitale p vacante est remplie par la paire d’électrons d’une amine NHR 1 R 2 . On peut citer, à titre d’exemple d’un complexe amine-borane, le diisopropylamine-borane (DIPAB) de formule H 3 B<— NH(iPr) 2 .

Dans un mode du procédé selon l’invention, l’aminoborane de formule BH 2 -NR 1 R 2 est formé in situ lors de l’étape de synthèse unique, par réaction de déshydrogénation d’un complexe amine-borane de formule BH 3< — NHR 1 R 2 et d’un organomagnésien.

L’organomagnésien catalyse la réaction de déshydrogénation du complexe amine-borane, formant l’aminoborane, selon le schéma réactionnel suivant :

Organomagnésien

HslEh— NHKiIRz m BH2-NR1R2 + H2

Au sens de la présente invention, on entend par « formé in situ » le fait que l’aminoborane est formé directement pendant la mise en œuvre du procédé en mélangeant le complexe amine-borane et un organomagnésien dans l’étape de synthèse unique. Cet organomagnésien peut être choisi identique à celui R’-MgX utilisé dans la réaction parallèle de borylation de l’alcyne terminal. Le procédé de l’invention peut ainsi s’effectuer en une seule étape simultanée de formation de l’aminoborane et de borylation de l’alcyne.

Le bilan réactionnel peut être schématisé comme suit : n BH 3 -NHR t F¾ R’-MgX permet la réaction de borylation de l’alcyne. L’organomagnésien permet l’apport in situ en continu de l’aminoborane par déshydrogénation du complexe amine-borane.

Les complexes amine-boranes sont connus pour leur stabilité vis-à-vis de l’eau, de l’air et de la lumière. Il est ainsi possible de sélectionner des complexes amine-boranes dont certains sont plus stables chimiquement et/ou disponibles commercialement que leurs homologues aminoboranes.

Dans un mode de réalisation avantageux du procédé de l’invention, l’organomagnésien utilisé pour la génération in-situ de l’aminoborane à partir du complexe amine-borane est un réactif de Grignard de formule R’MgX dans lequel X et R’ ont les significations indiquées précédemment, de préférence PhMgBr ou CH 3 MgBr. Avantageusement les organomagnésiens pour la réaction de borylation de l’alcyne et la génération in-situ de l’aminoborane sont identiques et sont constitués par un réactif de Grignard. Ainsi un seul organomagnésien est introduit dans le procédé de l’invention. Cet organomagnésien permet à la fois la déhydrogénéation du complexe amine-borane en aminoborane et la réaction de borylation de l’alcyne terminal. L’introduction du même organomagnésien permet de limiter la nature et la quantité de catalyseur utilisé et ainsi d’éviter des réactions croisées parasitaires.

Selon un mode de réalisation du procédé selon l’invention l’aminoborane est le diisopropylaminoborane (DIPOB) de formule BH 2 -N(iPr) 2 , formé in situ lors de l’étape de synthèse unique. Dans ce cas, le DIPOB est formé par réaction de déshydrogénation du complexe diisopropylamine-borane (DIPAB) de formule H 3 B<— NH(iPr) 2 par un organomagnésien, de préférence PhMgBr ou CH 3 MgBr. Avantageusement, l’organomagnésien est un réactif de Grignard de formule R’-MgX dans lequel X et R’ ont les significations indiquées ci-dessus. R’-MgX est de préférence PhMgBr ou CH 3 MgBr.

Selon un mode de réalisation, le procédé est effectué en l’absence d’un catalyseur de type métal de transition.

Le procédé selon l’invention permet avantageusement de s’affranchir de l’utilisation d’un catalyseur de type métal de transition pouvant être toxique et/ou coûteux. Dans la présente invention, l’organomagnésien est un composé capable de réagir avec l’alcyne et le borane en l’absence d’un métal de transition tel que le palladium, le nickel, le rhodium ou le ruthénium.

Selon un mode de réalisation, le procédé est effectué en l’absence d’une base.

Le procédé selon l’invention permet avantageusement de s’affranchir de l’utilisation dans le milieu d’une base supplémentaire qui peut favoriser la formation de produits secondaires non contrôlés. Dans la présente invention, l’organomagnésien est un catalyseur qui est capable à lui seul de faire réagir l’alcyne et le borane. Le procédé selon l’invention ne nécessite pas l’ajout d’une base telle que la triéthylamine (Et 3 N) contrairement aux réactions mettant en œuvre un métal de transition comme catalyseur.

Selon un mode de réalisation avantageux, le procédé est réalisé en l’absence de solvant. Le procédé selon l’invention a l’avantage de permettre d’utiliser des réactifs bruts liquides ayant le rôle de solvant. Il permet de s’affranchir de l’utilisation de solvant, ce qui présente des avantages en termes économique et écologique.

Selon un autre mode de réalisation avantageux, le procédé est réalisé en présence d’un solvant, en particulier un solvant aprotique. Le procédé selon l’invention permet l’utilisation d’une gamme élargie de solvants. En effet, il peut être mise en œuvre avec des solvants utilisés usuellement en industrie. Le solvant peut ainsi être choisi pour des raisons de coût, de toxicité ou d’adaptation aux éventuelles autres étapes de synthèse.

Avantageusement le solvant est choisi parmi le groupe comprenant le méthylterbutylether (MTBE), le tétrahydrofurane(THF), le N,N-Diméthylformamide (DMF), le benzène, le benzène deutéré (C 6 D 6 ), le toluène, le xylène, le diéthylether (Et 2 0) ou un mélange desdits solvants, de préférence le MTBE.

Selon un mode de réalisation avantageux, l’invention concerne un procédé dans lequel l’organomagnésien est utilisé en quantité allant de 5 mol% à 15 mol%. L’utilisation de l’organomagnésien en quantité substoechiométrique, avantageusement en quantité catalytique, permet d’éviter la formation de sels ou de produits résiduels. Il permet ainsi de favoriser le rendement et la pureté du produit.

Selon un mode de réalisation avantageux, le procédé est effectué à température ambiante, c’est-à-dire à des températures comprises de 10°C à 40 °C, notamment de l’ordre de 20°C à 30 °C. Travailler à température ambiante permet de s’affranchir de la contrainte d’un contrôle en température de la réaction. Il n’est notamment pas nécessaire de chauffer le mélange réactionnel ou de maintenir la réaction à une température cryogénique pour mettre en œuvre le procédé selon l’invention.

Selon un mode de réalisation avantageux, le procédé est effectué en moins d’une heure, de préférence en moins de 5 à 10 minutes. Le procédé selon l’invention a pour effet de ne pas nécessiter le maintien de conditions réactionnelles pendant plus d’une heure, favorisant l’industrialisation du procédé.

Avantageusement, l’invention concerne un procédé dans lequel le taux de conversion de l’alcyne en alcynylaminoborane est supérieur à 80%, de préférence supérieur à 97%. En particulier, le rendement du procédé selon l’invention est quantitatif.

On entend par « taux de conversion », le taux d’alcyne terminal ayant réagi lors du procédé. Ce taux peut être déterminé en analysant par RMN 1 H le produit final obtenu. La comparaison du signal du proton propargylique, sur lequel s’effectue la réaction de déprotonation, avec celui des autres protons de l’alcyne servant de référence, permet d’évaluer la quantité d’alcyne ayant réagi lors du procédé selon l’invention.

L’alcynylaminoborane obtenu selon le procédé de l’invention ne nécessite pas d’étape de purification supplémentaire car la pureté du produit obtenu est supérieure à 90%, en particulier supérieure à 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%.

Par « étape de purification », on entend au sens de la présente invention toute étape consécutive à l’étape de synthèse permettant d’augmenter la pureté de l’alcynylaminoborane. A titre d’exemple d’étape de purification, on peut citer la chromatographie liquide, la chromatographie liquide haute performance, la recristallisation ou la distillation. Ne sont pas comprises dans les étapes de purification, l’étape de filtration du mélange, sur kielselghur ou sur de la terre de diatomée, et d’évaporation du solvant.

De façon avantageuse, dans un mode de réalisation, le procédé a pour objet la préparation d’un alcynylaminoborane de formule (I) répondant à l’une des formules suivantes :

Le procédé selon l’invention se caractérise par un dégagement de dihydrogène quantifiable par des méthodes connues telles que la chromatographie en phase gazeuse.

Lorsque l’aminoborane est utilisé en tant que réactif selon le procédé de l’invention, le bilan réactionnel du procédé selon l’invention est le suivant :

La quantité molaire de dihydrogène générée lors de l’étape de synthèse unique est n fois supérieure à la quantité molaire d’alcynylaminoborane. A titre d’exemple, le procédé de l’invention avec le DIPOB et R’MgX présente le bilan réactionnel suivant :

Il a été constaté une quantité molaire de dihydrogène dégagée identique à la quantité molaire de l’alcynylaminoborane produit lors du procédé.

Lorsque le complexe amine-borane est utilisé en tant que réactif pour la formation in situ de l’aminoborane selon le procédé de l’invention, le bilan réactionnel peut être schématisé comme suit :

Le dégagement gazeux de dihydrogène est deux fois plus important que le procédé ci- dessus utilisant l’aminoborane comme réactif de départ. La quantité molaire de dihydrogène et d’alcynylaminoborane permettent d’indiquer la présence d’une déshydrogénation de du complexe amine-borane en parallèle d’une réaction de borylation de l’alcyne selon le procédé.

A titre d’exemple, la réaction selon le procédé de l’invention avec le DIPAB comme complexe amine-borane et R’MgX, présente bilan réactionnel suivant :

Une déshydrogénation du DIPAB et une déprotonation de l’alcyne ont lieu en tandem dans l’unique étape du procédé de l’invention. Une quantité molaire deux fois plus importante de dihydrogène par rapport à la quantité molaire de l’alcynylaminoborane, est obtenu lorsque le procédé est mise en œuvre. Le ratio molaire entre le dihydrogène généré lors d’un procédé à étape unique et la quantité d’alcynylaminoborane produite par ce procédé est un indicateur de la mise en œuvre d’un procédé selon l’invention. Les Inventeurs ont constaté la présence, sous forme de traces, dans le produit du procédé, de l’hydrure de l’acynylaminoborane de formule (A) suivante :

Cet hydrure de formule (A) est isolable et détectable dans le produit du procédé de l’invention, par exemple par RMN 11 B. Avantageusement cette hydrure est caractéristique d’un procédé selon l’invention et pourra servir de signature du procédé de l’invention.

Sans être liée par la théorie, il est proposé un mécanisme réactionnel selon le schéma ci- dessous dans un procédé de l’invention mettant en œuvre le complexe diisopropylamine- borane (DIPAB), source d’aminoborane, et PhMgBr comme organomagnésien:

La réaction de déshydrogénation du DIPAB en DIPOB et la réaction de borylation de l’alcyne sont mises en œuvre dans l’étape unique de synthèse en tandem.

La transformation du DIPAB en DIPOB se fait par l’intermédiaire d’un hydrure BH 3 -N(iPr) 2 obtenu par réaction d’une autre molécule de DIPAB avec PhMgBr.

La réaction de borylation s’effectue par déprotonation du proton propargylique de l’alcyne par H-MgBr pour former un intermédiaire R-Cº C-MgBr. Cette intermédiaire réagit avec l’agent borylant, le DIPOB, pour former l’hydrure de l’acynylaminoborane de formule (A) correspondant. Ce dernier libère un proton pour former le produit final.

Selon une hypothèse de mécanisme, le procédé fait intervenir les équilibres chimiques suivants dans le procédé de l’invention:

Ainsi la présence de ces équilibres dans une étape de synthèse unique et l’identification des composés en jeux dans ces équilibres permettraient de confirmer l’utilisation d’un procédé selon l’invention.

L’invention concerne les alcynylaminoboranes, appartenant à la famille des alcynylboranes, qui présente une fonction alcynyle directement liée à l’atome de Bore qui porte une fonction amine.

L’invention concerne également un composé de formule (I) suivante : dans lequel R est : - un groupement alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement alcényle ou alcynyle de 2 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant, - un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement héterocycloalkyle ou héterocycloalcènyle, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement aryle de 2 à 12 atomes de carbone, où l’aryle est choisi dans le groupe des aromatiques ou des hétéroaromatiques, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement alkyl aryle, où l’aryle est choisi dans le groupe des aromatiques ou des hétéroaromatiques, portant éventuellement au moins un substituant,

- un halogène choisi parmi F, Cl, Br, et I,

- un groupement silyle -SiR a RbR c , -R a SiR R c Rd, -R a OSiR b R c Rd,

- un groupement -OR a , -NHR a , -NR a R , -SR a , -CF 3 , -N0 2 , -R a OR , -R a NHR , -R a NR R c , - R a SR b dans lesquels R a , R , R c et R d identiques ou différents représentent des atomes H, Cl, des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aryles, notamment phényles, ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, de 1 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, où lesdits substituants sont choisis parmi :

- les groupements alkyles de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques

- les halogènes F, Cl, Br et I - OH n est un entier de 1 à 3,

Ri et R 2 sont des groupements identiques ou différents, choisis parmi : les groupements alkyles de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OR 3 identiques ou différents, dans lesquels R 3 est un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, les groupements arylalkyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OR 3 identiques ou différents, dans lesquels R 3 est un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, les deux groupements R et R 2 pouvant éventuellement être reliés pour former ensemble un cycle, dans lequel R et R 2 sont choisis pour permettre un encombrement stérique vis-à-vis de la fonction amine équivalent à celui du diisopropylaminoborane (DIPOB) de formule BH 2 - N(iPr) 2 ,

Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un composé de formule (I), dans laquelle n est égal à 1 et présente la formule (1-1) suivante :

/

Ri (1-1) dans laquelle R, R et R 2 ont les significations indiquées précédemment.

Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un composé de formule (I), dans laquelle n est égal à 1 ,

R est un groupement silyle -SiR a R b R c, en particulier R a , R b et R c identiques ou différents sont choisis parmi des atomes H, Cl, des groupements alkyles de 1 à 18 atomes de carbone ou phényles,

Ri et R 2 sont identiques, et présente la formule (1-1-1) suivante :

(1-1-1) dans laquelle R a les significations indiquées précédemment. Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un composé de formule (I) dans laquelle n est égal à 2 et présente la formule (I-2) suivante : dans laquelle R, R et R 2 ont les significations indiquées précédemment. Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un composé de formule (I), dans laquelle n est égal à 3 et présente la formule (I-3) suivante : (1-3) dans laquelle R, R^ et R 2 ont les significations indiquées précédemment.

Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un composé dans laquelle R^ et R 2 sont des groupements isopropyle et présente la formule (II) suivante : dans laquelle R et n ont les significations indiquées précédemment. Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un composé de formule (II), dans laquelle n est égal à 1 et présente la formule (11-1) suivante : dans laquelle R a les significations indiquées précédemment. Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un composé de formule (II), dans laquelle n est égal à 2 et présente la formule (11-2) suivante : (ü-2) dans laquelle R a les significations indiquées précédemment. Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un composé de formule (II), dans laquelle n est égal à 3 et présente la formule (11-3) suivante : dans laquelle R a les significations indiquées précédemment.

Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un composé de formule (I) répondant à l’une des formules suivantes :

Un autre objet de l’invention concerne l’utilisation d’un aminoborane de formule BH 2 -I\^^ 2 pour la mise en œuvre d’un procédé de préparation d’un alcynylaminoborane selon l’invention. Dans un mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation d’un aminoborane de formule BH 2 -I\^^2 pour la mise en œuvre d’un procédé de préparation d’un dérivé alcynylaminoborane de formule (I) suivante: où n, R, Ri et R 2 ont les significations indiquées ci-dessus, à partir d’un composé de formule suivante : en présence d’un organomagnésien, éventuellement d’un solvant, en une étape de synthèse unique. Dans un mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation du DIPOB pour la mise en œuvre d’un procédé de préparation d’un composé de formule (II) : où n et R ont les significations indiquées ci-dessus, à partir d’un composé de formule suivante : en présence d’un organomagnésien, éventuellement d’un solvant, en une étape de synthèse unique.

Dans un autre mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation d’un complexe amine- borane de formule BH 3< — NIHR^ pour la mise en œuvre d’un procédé de préparation d’un alcynylaminoborane selon l’invention.

Dans un autre mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation du diisopropylamine- borane (DIPAB) de formule H 3 B<— NH(iPr) 2 pour la mise en œuvre d’un procédé de préparation d’un alcynylaminoborane selon l’invention.

Un autre objet de l’invention est l’utilisation d’un organomagnésien, de préférence un réactif de Grignard de formule R’-MgX où R’ et X ont les significations indiquées ci-dessus, pour la mise en œuvre d’un procédé de préparation d’un alcynylaminoborane selon l’invention.

Dans un autre mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation d’un organomagnésien en quantité substoechiométrique, de préférence de 5 à 15 mol%, pour la mise en œuvre d’un procédé de préparation d’un alcynylaminoborane selon l’invention. Un autre objet de la présente invention concerne l’utilisation des composés de formule (I) selon l’invention comme composés intermédiaires de réaction.

Un autre objet de la présente invention est l’utilisation des composés de formule (I) selon l’invention pour des synthèses multiétapes ou de couplage, de préférence pour les réactions de Suzuki, Chan-Lam-Evans et Petasis.

Les composés alcynylaminoboranes de l’invention sont des composés intermédiaires permettant l’introduction de groupements aryles, alcényles ou alcynyles sur des intermédiaires de synthèse grâce à des réactions catalysées par les métaux de transition (Pd, Cu, Rh, Ni) telles que les réactions de Suzuki, de Chan-Lam-Evans et Petasis. Ils peuvent utilisés comme réactifs dans des réactions de couplage, de cyclisation, de cycloisomérisation ou de polymérisation, pouvant être régiosélectives.

La présente invention est illustrée au moyen des exemples non-limitatifs décrits ci-après.

Exemples relatifs à la préparation des alcynylaminoboranes :

Exemple 1 Protocole général de préparation des alcynylaminoboranes:

A une solution de l’alcyne terminal (10 mmol, 1 éq ) et de l’aminoborane ou le complexe amine-borane (10 mmol, 1 éq) dans 20 mL de solvant, sont ajoutés l’organomagnésien en quantité catalytique (0.5 mmol, 5mol%) initiant la réaction de borylation de l’alcyne.

La réaction s’opère à température ambiante (TA) pendant 10 minutes. Un dégagement de dihydrogène H 2 est observé au cours de la réaction.

Le produit final est obtenu après filtration sur Celite de la solution et évaporation du solvant. Le rendement des produits est évalué.

Les produits sont analysés en RMN 1 H et 11 B. r.t. et Ta sont utilisés pour indiquer : température ambiante. Taux de conversion :

La conversion est relative à la disparition de l’alcyne. Le taux de conversion est déterminé à l’aide des signaux RMN 1 H par comparaison entre les signaux des protons de l’alcyne non mise en jeu lors de la réaction qui servent de référence et le signal du proton propargylique. Ainsi une conversion totale de 100% correspond à la disparition totale de la quantité d’alcyne de départ introduite indiquant que tous les alcynes ont été transformés lors du procédé.

Exemple 2 : Variation des organomagnésiens (nature et quantité) L’alcynylaminoborane 2a est obtenu à partir de l’alcyne 1a et du diisopropylaminoborane (DIPOB) de formule BH 2 -N(iPr) 2 dans le méthylterbutylether (MTBE) en présence d’un organomagnésien (R’-MgX ) selon le protocole général décrit dans l’exemple 1, suivant le schéma réactionnel suivant : Des essais ont été effectués afin de déterminer l’influence de la nature de l’organomagnésien et de la quantité d’organomagnésien introduite (en mol% par rapport à l’alcyne) sur le taux de conversion de l’alcyne 1a en alcynylaminoborane 2a. Le taux de conversion est évalué par RMN 1 H et 11 B sur le produit final obtenu. Les résultats ont été reportés dans le tableau 1. Un taux de conversion de 100% est obtenu pour les réactifs de Grignard en quantité de 5 mol%. Lorsque le taux d’organomagnésien diminue de 5% à 1%, le taux de conversion diminue jusqu’à 87%, et donc reste supérieur à 80%.

Essais RMgX Quantité Conversion 131 (%) d’organomagnésien

(mol%)

1 PhMgBr 5 100

2 VinylMgBr 5 100

3 EtMgBr 5 100

4 iPrMgCI 5 100

5 MeMgBr 5 100

6 MeMgBr 4 91

7 MeMgBr 3 89

8 MeMgBr 2 89 9 MeMgBr 1 87

[al Evalué par RMN 1 H et 11 B.

Tableau 1 : Variation des organomagnésiens

Exemple 3 : Variation du solvant

L’alcynylaminoborane 2a est obtenu à partir de l’alcyne 1a et du DIPAB en présence du PhMgBr à 5 mol% dans différents solvants selon le protocole décrit dans l’exemple 1 suivant le schéma réactionnel suivant :

H Vr solvent, ri, 10' NIPr 2

1a DIPAB 2a

Des essais ont été effectués afin de déterminer l’influence de la nature du solvant sur le taux de conversion de l’alcyne 1a en alcynylaminoborane 2a. Un essai 9 avec les réactifs bruts a été réalisé sans solvant. Le taux de conversion est évalué par RMN 1 H et 11 B sur le produit final obtenu. Les résultats ont été reportés dans le tableau 2.

La réaction dans le toluène présente un taux de conversion de 73%. Un taux de conversion de 100% est obtenu avec les autres solvants testés MTBE, THF, C 6 D 6 , Et 2 0 ainsi qu’avec les réactifs bruts. A noter que l’essai avec les réactifs bruts permet, sans solvant, une conversion totale de l’alcyne terminal en alcynylaminoborane.

Essai Solvant Quantité Conversion 131 (%) d’organomagnésien

(mol%)

1 MTBE 5 100

2 THF 5 100

3 C 6 D 6 5 100

4 Toluene 5 73

5 Et 2 Q 5 100 9 Brut 5 100

[al Evalué par RMN 1 H et 11 B.

Tableau 2 : Variation du solvant

Exemple 4: Composés alcynylaminoboranes

Différents alcynylaminoboranes 2 sont obtenus à partir de l’alcyne terminal 1 et du diisopropylamine borane (DIPAB) en présence du PhMgBr à 5 mol% dans le MTBE selon le protocole décrit dans l’exemple 1 suivant le schéma suivant :

Des essais ont été effectués avec plusieurs groupements R dont des groupements alkyles (2a, 2b, 2c, 2I), des groupements cycliques (2f, 2h), des groupements aryles ou alkylaryles (2d, 2e, 2m), des groupements alkylaromatiques (2n, 2o), des groupements silyles (2g), des groupements amines (2k), des groupements substitués par des halogénures (2i, 2j). Le composé 21 est un exemple illustratif d’un composé de formule (I) où n=2. Le composé 2k est un exemple illustratif d’un composé de formule (I) où n=3. Le taux de conversion est évalué par RMN 1 H et 11 B. Les résultats du taux de conversion et le rendement après purification des produits finaux ont été reportés dans le tableau 3.

Un taux de conversion de 100% est obtenu pour tous les composés, permettant un rendement quantitatif des produits finaux obtenus, allant de 83% à 98%.

Tableau 3 : Composés alcynylaminoboranes Les composés 2a et 2n ont été préparés avec MeMgBr au lieu de PhMgBr.

Le composé 2h présente un point d’ébullition inférieur à celui du MTBE.

Le composé 2k est préparé avec 3 équivalents de DIPAB, le composé 21 avec 2 équivalents de DIPAB. Le composé 2o est préparé dans le THF au lieu du MTBE.