Hintergrund der Erfindung Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens-und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten Obesitas begünstigt. Obesitas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu-einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass Obesitas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz-und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Obesitas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.

Der Begriff Obesitas bedeutet einen Überschuss an adipösem Gewebe. In diesem Zusammenhang ist Obesitas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Adipositas zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Eine Abgrenzung zwischen normalen und an Obesitas leidenden Individuen ist letztlich nicht exakt möglich, jedoch

steigt das mit Obesitas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Adiposität an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Obesitas leidend betrachtet.

Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Obesitas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Obesitas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u. a. WO 01/21577, WO 01/82925).

Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1 R, MCH-2R).

Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d. h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1, 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangen nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH

sind aber Experimente mit MCH knock out Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere.

Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren über den G""-gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6]. Im Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, konnte bei Nagern bisher kein zweiter Rezeptor nachgewiesen werden. Nach Verlust des MCH- 1 R besitzen knock out Mäuse weniger Fettmasse, einen erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH-MCH-1 R Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP- 7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit dem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.

Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP- 7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1 R- System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.

Literatur : 1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996.380 (6571) : p. 243-7.

2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998.396 (6712) : p. 670-4.

3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin- concentratinghormone-1 receptorantagonist. Nat Med, 2002.8 (8) : p. 825-30.

4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity.

Endocrinology, 2002.143 (7) : p. 2469-77.

5. Marsh, D. J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002.99 (5) : p. 3240-5.

6. Takekawa, S., et al., T-226296 : a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002.438 (3) : p.

129-35.

In der Patentliteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel in der Ar'eine cyclische Gruppe, X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R'und RZ zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N- haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u. a. Obesitas beschrieben.

Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel in der Ar'eine cyclische Gruppe, X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N- haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u. a.

Obesitas beschrieben.

In der EP 073 016 A1 (Boehringer Ingelheim) werden 1-Aryloxy-3-alkylamino-2- propanol der allgemeinen Formel

worin R, u. a. Aryloxyalkylen bedeuten kann, zur Verwendung als Herz-bzw. Coronartherapeutica oder auch zur Senkung des Blutdrucks vorgeschlagen. Eine MCH-antagonistische Aktivität dieser Verbindungen wird dagegen nicht beschrieben.

In der US 3,994, 900 werden u. a. n- (4-Alkoxy-phenyl)-3-phenyl-acrylamide, n- (4- Alkylthio-phenyl)-3-phenyl-acrylamide, n- (4-Alkylsulfinyl-phenyl)-3-phenyl-acrylamide und n- (4-Alkylsulfonyl-phenyl)-3-phenyl-acrylamide als Ausgangsstoffe zur Synthese von Dihydrochinolinon-Derivaten genannt.

In der DE 1088955 werden u. a. die Verbindungen N- [4- (2-Diethylamino-ethoxy)- phenyl]-3-phenyl-acrylamid und N- [4- (2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-3-phenyl- propionamid aufgeführt.

In der WO 00/06153, die Verbindungen mit CCR5-Rezeptor-Aktivität vorschlägt, wird u. a. die Verbindung 3- (3, 4-Dichloro-phenyl)-N- [3- (2-diisopropylamino-ethoxy)-4- methoxy-phenyl]-acrylamid genannt.

In der FR 1176918 werden die Verbindungen (N- [4- (2-Morpholin-4-ylethoxy)-phenyi]-3- phenyl-propionamid) und N- [4- (2-Diethylamino-ethoxy)-phenyi]-3-phonyl-propionamid genannt.

In dem Artikel A. P. Tamiz et al., J. Med. Chem. 42 (17), 1999,3412-3420 wird die Verbindung (3- (4-Chlor-phenyl)-N- {2- [4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-ethyl}- acrylamid) angeführt.

In der DE 3016827, die Verbindungen mit einer Wirksamkeit auf das cardiovaskuläre System betrifft, werden auf der Seite 55 u. a. die Verbindungen N- {2- [3- (4- {2- [2- (4- Chlor-phenoxy)-acetylamino]-ethyl}-phenoxy)-2-hydroxy-propyl amino]-ethyl}- isobutyramid, Cyclopentancarbonsäure {2- [3- (4- {2- [2- (4-chlor-phenoxy)-acetylamino]- ethyl}-phenoxy)-2-hydroxy-propylamino]-ethyl}-amid und 2- (4-Chlor-phenoxy)-N- (2- {4-

[2-hydroxy-3- (2-phenylacetylamino-ethylamino)-propoxy]-phenyl}-ethyl)-ace tamid genannt.

Aufgabe der Erfindung Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Amid-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen.

Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Amid-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Obesitas und/oder Diabetes sowie von mit Obesitas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Amid- Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.

Gegenstand der Erfindung Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Amid-Verbindungen der allgemeinen Formel 1 Amid-Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der R1, R2 unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest Rll substituierte C18-Alkyl-oder C37-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine-CH2- Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5,6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch-O-,-S-,-NH-,-N (C1-4-Alkyl)- oder -N(CO-O-C1-4-Alkyl)- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R12 ein-oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl-oder Pyridinylrest, oder R1 und R2 bilden eine C28-Alkylen-Brücke, in der - ein oder zwei-CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch-CH=N- oder-CH=CH-ersetzt sein können und/oder - ein oder zwei-CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch-O-,-S-, -SO-,-(SO2)-,-C=N-O-R18,-CO-,-C (=CH2)-oder-NR13-derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo-oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach-oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems,

- über zwei gemeinsame, benachbarte C-und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C-und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt, R3 H, Ci. 6-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl oder C37-Cycloalkyl-C14-Alkyl-, X eine C18-Alkylen-Brücke, in der -eine-CH2-Gruppe durch-CH=CH-oder-C-C-ersetzt sein kann und/oder - ein oder zwei-CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch-O-,-S-, -(SO)-,-(SO2)-,-CO-oder-NR4-derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S-oder N-Atome oder ein 0-mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, wobei die Brücke X mit R'unter Einschluss des mit R'und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R2 unter Einschluss des mit R2 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei zwei C-Atome oder ein C-und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche Cl. 4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein C-Atom mit Rlo und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Ci-6-Alkyl-, C2. 6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-C13-alkyl-, C47-Cycloalkenyl und C47-Cycloalkenyl-C13-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-und/oder Alkenyl- Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und

W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus-CR6aR6b-O-,-CR7a-CR7C-, -CR CR6aR6b-NR8-, -CR7aR7b-CR7cR7d- und -NR8-CR6aR6b-, Z eine Einfachbindung, C14-Alkylen, worin zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C, _4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, wobei ein C-Atom der Alkylen-Brücke mit R10 und/oder ein oder zwei C- Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Ci _s-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und Y eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei R1 mit Y unter Einschluss der Gruppe X und des mit R'und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/oder wobei X mit Y unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo-oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und A eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, B eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, b den Wert 0 oder 1, Cy eine carbo-oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3-bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4-bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe,

- eine gesättigte 4-bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5-bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, 0-oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5-bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem 0-oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5-oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten 4-, 5-, 6-oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einen Phenyl-oder Pyridin- Ring kondensiert verbunden sein können, und wobei in den zuvor genannten 5-, 6-oder 7-gliedrigen Gruppen eine oder zwei nicht benachbarte-CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch eine-CO-,-C (=CH2)-,-(SO)-oder-(SO2)-Gruppe ersetzt sein können, und wobei die zuvor angeführten gesättigten 6-oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N-(C14-alkyl)-imino-, Methylen-, C14-Alkyl-methylen-oder Di-(C14-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein-oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können, R4 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen, C2-6-Alkenyl oder Cs-e- Alkinyl, R6a, R6b H, C14-Alkyl oder CF3, R7a, R7b,

R, R H, F, C14-Alkyl oder CF3, R8 H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, R10 Hydroxy, #-Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, #-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Amino, C14-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)- amino, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3- alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, <BR> <BR> <BR> Amino-C1-3-alkoxy-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkoxy-, Di- (C1-4-alkyl)-amino-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C13-alkoxy-oder Cyclo-C36-alkylenimino-C13-alkoxy-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cyclo-C3-6- alkylenimino-carbonyl-, R11 C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO-O-, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-, R12 eine der für R20 angegebenen Bedeutungen, R'3 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen, ausgenommen Carboxy, R14 Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15- CO-, R15-CO-O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-C1-3-alkyl- , R15-O-CO- C1-3-alkyl, R15-O-CO-NH-, R15-SO2-NH-, R15-CO-C1-3-alkyl-, R15-CO-O- C1-3-alkyl-, R16R17N-C1-3-alkyl-, R18R19N-CO-C1-3-alkyl- oder Cy-C1-3- alkyl-, R'5 H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Phenyl, Phenyl- Ci-3-alkyl-, Pyridinyl oder Pyridinyl-Cy-3-alkyl-, R H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C4-7- Cycloalkenyl, C4-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, #-Hydroxy-C2-3-alkyl, #-(C1- 4-Alkoxy)-C2-3-alkyl, Amino-C2-6-alkyl-, C1-4-Alkyl-Amino-C2-6-alkyl-, Di-(C1-

4-alkyl)-Amino-C2-6-alkyl- oder Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-6-alkyl-, R17 eine der für R'6 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl, Dioxolan-2-yl, -CHO, C1- 4-Alkylcarbonyl, Carboxy, Hydroxycarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Ci-4-Alkoxycarbonyl-C.3-alkyl-, Ci- 4-Alkylcarbonylamino-C2-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-4-Alkyl)- amino-C2-3-alkyl-, Ci-4-Alkylsulfonyl, C1_4-Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl- oder N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N(C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl- R, R unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl, R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkyl, R22-C1-3-alkyl- oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R21 C1-4-Alkyl, #-Hydroxy-C2-3-alkyl, #-C1-4-Alkxy-C2-6-alkyl, #-C1-4-Alkyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> amino-C2-6-alkyl-, #-Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl-, #-Cyclo-C3-6- alkylenimino-C2-6-alkyl, Phenyl-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-carbonyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl oder Ci-4-Alkylsulfonyl, R22 Phenyl-C1-3-alkoxy, OHC-, HO-N=HC-, C14-Alkoxy-N=HC-, C1-4-Alkoxy, C14-Alkyithio, Carboxy, C14-Alkylcarbonyl, C14-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C14-Alkylaminocarbonyl, Di-(C14-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-Cs-6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-aminocarbonyl, Phenyl-amino- carbonyl, C14-Alkyl-sulfonyl, C14-Alkyl-sulfinyl, C14-Alkyl-sulfonylamino, Amino, C1-4-alkylamino-, Di-(C14-alkyl)-amino-, C, 4-Alkyl-carbonyl-amino- , Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Phenyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-4-Alkyl)- phenyl-C1-3-alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonylamino-, Phenylcarbonylmethylamino-, Hydroxy- alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl) carbonyl, (1-Pyrrolidinyl) carbonyl, (1- Piperidinyl) carbonyl, (Hexahydro-1-azepinyl) carbonyl, (4-Methyl-1-

piperazinyl) carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder Alkylaminocarbonylamino-, wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in insbesondere A, B, W, X, Y, Z, R'bis R, R, R, R, R, R, R, R8, Rlo bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein-oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, l, C14-Alkyl, C14-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Ci-3-alkylamino-, Di- (C1-3-alkyl)- amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-; Cyano, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C13-alkyl-, C13-Alkylamino-C13-alkyl-und Di-(C13-Alkyl)-amino-C13-alkyl- aufweisen und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, mit folgenden Maßgaben (M1), (M2) und (M3) (M1) für den Fall, wenn Y mit-CN substituiertes Phenylen, X-CH2-CH (OH)-CH2-O-, Z eine Einfachbindung, Rl einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen und R2 und R3 H bedeuten, dann W nicht die Bedeutung-CR6aR6b-O-aufweist (M2) für den Fall, wenn W-CH=CH-bedeutet und Y eine Phenylen-Gruppe und Z eine Einfachbindung ist, dann die Brücken X und Z an dem Phenylen-Ring der Gruppe Y in para-Stellung zueinander stehen und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist : (a) die Gruppe Y in der Bedeutung Phenylen mindestens einfach substituiert ist, (b) b den Wert 0 besitzt und der Rest A mindestens zweifach substituiert ist,

(c) b den Wert 1 besitzt ; (M3) dass folgende Einzelverbindungen nicht umfasst sind : N- [4- (2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-3-phenyl-propionamid,<BR& gt; N- [4- (2-Morpholin-4-ylethoxy)-phenyl]-3-phonyl-propionamid,<BR > 3- (4-Chlor-phenyl)-N- {2- [4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-ethyl}-acrylamid,<BR> N- {2- [3- (4- {2- [2- (4-Chlor-phenoxy)-acetylamino]-ethyl}-phenoxy)-2-hydroxy-< ;BR> propylamino]-ethyl}-isobutyramid, Cyclopentancarbonsäure {2- [3- (4- {2- [2- (4-chlor-phenoxy)-acetylamino]-ethyll- phenoxy)-2-hydroxy-propylamino]-ethyl}-amid,<BR> 2- (4-Chlor-phenoxy)-N- (2- {4- [2-hydroxy-3- (2-phenylacetylamino-ethylamino)-<BR> propoxy]-phenyl}-ethyl)-acetamid.

Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.

Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.

Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Amid-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.

Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Amid- Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1), (M2) und (M3) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.

Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1), (M2) und (M3) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Reduzierung des Körpergewichts und/oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1), (M2) und (M3) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH- Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität.

Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1), (M2) und (M3) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1), (M2) und (M3) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Obesitas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1), (M2) und (M3) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Obesitas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.

Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1), (M2) und (M3) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.

Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1), (M2) und (M3) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.

Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Amid-Verbindungen und/oder den entsprechenden Salzen, einschließlich der durch die Maßgaben (M1), (M2) und (M3) ausgeschlossenen Verbindungen, ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Detailierte Beschreibung der Erfindung Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, R'bis R, R6a, R, R7, R R7d, R", R"'bis R sowie der Index b die zuvor angegebenen Bedeutungen.

Gemäß einer Ausführungsform besitzen die Gruppen R1, R2, X, Z, b, R10, R, R'5, R R20, R21, R22 folgende Bedeutungen : R1, R2 unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest R" substituierte C18-Alkyl-oder C37-Cycloalkyl-Gruppe, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R12 ein-oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenylrest, oder R1 und R2 bilden eine C28-Alkylen-Brücke, in der - ein oder zwei-CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch-CH=N- oder-CH=CH-ersetzt sein können und/oder - ein oder zwei-CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch-O-,-S-, -CO-,-C (=CH2)-oder-NR13-derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,

wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R'4 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo-oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach-oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C-und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C-und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt, X eine C, 8-Alkylen-Brücke, in der -eine-CH2-Gruppe durch-CH=CH-oder-C-C-ersetzt sein kann und/oder - ein oder zwei-CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch-O-,-S-, - (SO)-,- (SO2)-,-CO-oder-NR4-derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S-oder N-Atome oder ein O-mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, wobei die Brücke X mit R'unter Einschluss des mit R'und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei zwei C-Atome oder ein C-und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche C, 4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein C-Atom mit R'° und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C, 6-Alkyl-Resten substituiert sein können, und

Z eine Einfachbindung, C1-4-Alkylen, worin zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen Ci-4-Aikyien-Brücke miteinander verbunden sein können, wobei ein C-Atom der Alkylen-Brücke mit Rio und/oder ein oder zwei C- Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C16 Alkyl-Resten substituiert sein können, und b den Wert 0 besitzt, R10 Hydroxy, #-Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, #-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, Amino, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3- alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, Amino-C1-3-alkoxy-, C1-4-Alkyl- amino-C1-3-alkoxy-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkoxy- oder Cyclo-C3-6- <BR> <BR> <BR> <BR> alkylenimino-C1-3-alkoxy-,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R'4 Halogen, Ci-6-Alkyl, R'5-0-, R'5-O-CO-, R15-CO-, R'S-CO-0-, R'6R"N-, R18R19N-CO-, R15-O-C1-3-alkyl- , R15-O-CO-C1-3-alkyl-, R15-CO-C-1-3-alkyl-, R15-CO-O-C1-3-alkyl-, R16R17N-C-1-3-alkyl-, R18R19N-CO-C1-3-alkyl- oder Cy-C1-3-alkyl-, R'5 H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl oder Phenyl-C-3-alkyl-, R17 eine der für R'6 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-C1-3-alkyl- , C1-4-Alkylcarbonylamino-C2-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkylcarobnyl)-N-(C1-4-Alkyl)- amino-C2-3-alkyl-, C, 4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl- oder N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N(C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl- R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C16-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl- C1- 3-alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkyl-, R22-C1-3-alkyl- oder eine der für R22

angegebenen Bedeutungen, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R21 C1-4-Alkyl, #-Hydroxy-C2-3-alkyl, #-C1-4-Alkoxy-C2-6-alkyl, #-C1-4-Alkyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> amino-C2-6-alkyl, #-Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl-, #-Cyclo-C3-6-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> alkylenimino-C2-6-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C1-3-älkyl-, C-4-Alkyl-carbonyl, Carboxy, C'-4-Alkoxy-carbonyl oder C1-4-Alkylsulfonyl, R22 Phenyl, Phenyl-C1-3-alkoxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Carboxy, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylamino- carbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl, C1-4-Alkyl-sulfonyl, C1-4-Alkyl-sulfinyl, C1-4-Alkyl-sulfonylamino-, Amino-, C1-4-alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Phe- nyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-4-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonylamino-, Phenylcarbonylmethylamino-, Hydroxyalkylaminocarbonyl, (4- Morpholinyl) carbonyl, (1-Pyrrolidinyl) carbonyl, (1-Piperidinyl) carbonyl, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino-oder Alkylaminocarbonylamino- wobei die Gruppen und Reste R3, R4, R, R, R, R, R, R, Ra, R", R, R R18, R19, W, Y, A, Cy die zuvor angegebene Bedeutung besitzen.

Vorzugsweise besitzt der Rest R3 die Bedeutung H oder C14-Alkyl, besonders bevorzugt H oder Methyl, insbesondere H.

Sind R1 und R2 nicht über eine Alkylenbrücke miteinander verbunden, so bedeuten R und R2 unabhängig voneinander vorzugsweise eine gegebenenfalls mit dem Rest R11 substituierte C1-8-Alkyl- oder C37-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine-CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5,6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch-O-,-S-oder -NH-, -N(C1-4-Alkyl)- oder -N(CO-O-C1-4-Alkyl)- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R12 ein-oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl-oder Pyridinylrest, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann.

Bevorzugt bedeuten die Reste R1, R2 unabhängig voneinander H, C16-Alkyl, C3 7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, #-Hydroxy-C2-3-alkyl-, #-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl-, <BR> <BR> <BR> <BR> Cl-4-Alkoxy-carbonyl-C1-4-alkyl-, Carboxyl-C1-4-alkyl-, AminO-C2-4-alkyl-, Ci-4-Alkyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> amino-C2-4-alkyl-, Di- (C1-4-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cyclo-C3 6-alkylenimino-C2-4-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(C1-4-alkyl)-pyrrolidinyl, Pyrrolidinyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-4-alkyl)- pyrrolidinyl-C1-3-alkyl, Piperidinyl, N-(C1-4-alkyl)-piperidinyl, Piperidinyl-C1-3-alkyl-, N-(C14-alkyl)-piperidinyl-C13-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C13-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-C1-3- alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C- Atome ein-oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein-oder mehrfach mit dem zuvor definierten Rest R12 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl-oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, Cl-4- alkyl, C1-4-alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C13-alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)- amino-C1-3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewähit aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, #-Hydroxy-C2-3-alkyl, #-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl-C1-4-alkyl-, Carboxyl-C14-alkyl, wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann.

Besonders bevorzugt weist mindestens einer der Reste R1, R2, ganz besonders bevorzugt beide Reste, eine von H verschiedene Bedeutung auf.

Bilden R1 und R2 eine Alkylen-Brücke, so handelt es sich hierbei bevorzugt um eine C37-Alkylen-Brücke, in der - eine nicht mit dem N-Atom der R'R2N-Gruppe benachbarte-CH2-Gruppe durch -CH=N- oder -CH=CH- ersetzt sein kann und/oder - eine-CH2-Gruppe, die vorzugsweise nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbart ist, durch-O-,-S-,-C (=N-o-R13)-,-CO-,-C (=CH2)- oder-NR'3-, besonders bevorzugt durch durch-O-,-S-oder-NR13-, derart ersetzt sein kann,

dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Afome durch R14 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer carbo-oder heterocyclischen Gruppe Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach-oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C-und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder über drei oder mehrere C-und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt.

Weiterhin bevorzugt bilden R1 und R2 derart eine Alkylen-Brücke, dass R'R2N-eine Gruppe ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2, 5-Dihydro-1 H-pyrrol, 1,2, 3,6-Tetrahydro-pyridin, 2,3, 4, 7-Tetrahydro-1 H-azepin, 2,3, 6, 7-Tetrahydro-1 H- azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R'3 substituiert ist, Piperidin-4-on, Piperidin-4-on-oxim, Piperidin-4-on-O-C1-4-alkyl-oxim, Morpholin und Thiomorpholin bedeutet, wobei gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 ein-oder mehrere H- Atome durch R14 ersetzt sein können, und/oder die zuvor genannten Gruppen in einer gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo-oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann. Hierbei besonders bevorzugte Gruppen Cy sind C37-Cycloalkyl, Aza-C47-cycloalkyl-, insbesondere Cyclo-C36-alkylenimino-, sowie 1-C14-Alkyl-aza-C4 7-cycloalkyl-.

Die von R1 und R2 gebildete C28-Alkylen-Brücke, in der wie angegeben-CH2-Gruppen ersetzt sein können, kann, wie beschrieben, mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo-oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein Einfachbindung verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3 7- Cycloalkyl, Cyclo-C36-alkylenimino-, 1 H-lmidazol, Thienyl und Phenyl.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein gemeinsames C- Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C37-Cycloalkyl, Aza-C4-8- cycloalky-, Oxa-C4-_s-cycloalkyl-, 2, 3-Dihydro-1 H-chinazolin-4-on.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über zwei gemeinsame, benachbarte C-und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C4-7-Cycloalkyl, Phenyl, Thienyl.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems verbunden ist, bedeutet Cy bevorzugt C4-8-Cycloalkyl oder Aza-C48-cycloalkyl.

Besonders bevorzugt besitzt die Gruppe eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln worin ein-oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R'R2N-gebildeten Heterocyclus durch R14 ersetzt sein können und der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein-oder mehrfach an einem oder mehreren

C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und X', X"unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder C13-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X'bzw. X"verbunden ist, auch -C1-3-Alkylen-O-, -C1-3-Alkylen-NH- oder -C1-3-Alkylen-N(C1-3-alkyl)-, und X" zusätzlich auch -O-C1-3-Alkylen, -NH-C1-3-Alkylen oder -N (C1-3-alkyl)-C1-3-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X"verbunden ist, auch -NH-, -N(C1-3-alkyl)- oder -O- bedeutet, wobei in den zuvor für X', X"genannten Bedeutungen jeweils ein C-Atom mit R10, vorzugsweise mit einem Hydroxy-, o)-Hydroxy-C1-3-alkyl-, ffl- 4-Alkoxy)-C13-alkyl-und/oder C14-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C1_6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7- Cycloalkyl, C37-Cycloalkyl-C13-alkyl, C47-Cycloalkenyl und C4-7- Cycloalkenyl-C1-3-alkyl substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und wobei in X', X"unabhängig voneinander jeweils ein oder mehrere C-Atome ein-oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und worin R2, R10, R, R14, R18, R20, R und X die zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

In den zuvor aufgeführten bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen von R'R2N sind folgende Definitionen des Substituenten R14 bevorzugt : C14-Alkyl, C2-4-

Alkenyl, C24-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy, co-Hydroxy-C1-3-alkyl-, Cl-4-Alkoxy, CO- (C1-4-Alkoxy)-Ci-3-alkyl-, Cl-4-Alkyl-carbonyl-, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-C1-3-alkyl, Amino-, C14-Alkyl-amino-, C37-Cycloalkyl-amino-, N-(C37-Cycloalkyl)-N-(C14-alkyl)-amino-, Di- (C1-4-alkyl)-amino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- amino-C1-3-alkyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)- amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl- amino-carbonyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-carbonyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)- amino-carbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl, Pyridinyl-oxy-, Pyridinyl-amino-, Pyridinyl-C1-3-alkyl-amino-.

Ganz besonders bevorzugten Bedeutungen des Substituenten R14 sind C1-4-Alkyl, Hydroxy, #-Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, #-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl, Amino-C1-3-alkyl- , C1_4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-Ci 3-alkyl-, N- (C3-7-Cycloalkyl)-N- (C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl- und Cyclo-C3-6- alkylenimino-C1-3-alkyl-.

Vorzugsweise bedeutet X eine C16-Alkylen-Brücke, in der - eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte-CH2-Gruppe durch -CH=CH-oder-C_C-ersetzt sein kann und/oder - eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -O-, -S-, -CO- oder -NR4-, besonders bevorzugt durch-O-,-S-oder-NR4-, derart ersetzt sein kann, dass jeweils zwei O-, S-oder N-Atome oder ein O-mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, wobei R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein kann, wobei die Brücke X mit R'unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R2 unter Einschluss des mit R2 und X verbundenen N- Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und

wobei zwei C-Atome oder ein C-und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche C14-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein C-Atom mit R1° und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C16-Alkyl-, C26-Alkenyl-, C26-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl, C37-Cycloalkyl-C13-alkyl-, C4-7-Cycloalkenyl und C4 7- Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-und/oder Alkenyl- Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems, insbesondere einer Cyclopropyl-, Cyclobutyl-oder Cyclopentylgruppe, miteinander verbunden sein können.

Vorzugsweise ist in der Gruppe X eine unmittelbar mit der Gruppe R'R2N- benachbarte-CH2-Gruppe nicht durch-O-,-S-,- (SO)-,- (SO2)-,-CO-oder-NR4- ersetzt.

Ist in der Gruppe X eine-CH2-Gruppe der Alkylen-Brücke erfindungsgemäß ersetzt, so ist diese-CH2-Gruppe vorzugsweise nicht mit einem Heteroatom, einer Doppel-oder Dreifachbindung unmittelbar verbunden.

Vorzugsweise weist die Alkylen-Brücke X, X'oder X"keine oder maximal eine Imino- Gruppe auf. Die Position der Imino-Gruppe innerhalb der Alkylenbrücke X, X'oder X" ist vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe NR'R2 oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome nicht miteinander benachbart sind.

Bevorzugt bedeutet X eine unverzweigte C14-Alkylen-Brücke und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X verbunden ist, auch -CH2-CH=CH-,-CH2-C-C-, C24-Alkylenoxy oder C24-Alkylen-NR4-, wobei R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein kann, wobei die Brücke X mit R'unter Einschluss des mit R1 und X verbunden N-Atoms

unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei in X ein C-Atom mit Rlo und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C16-Alkyl-, Cs-e- Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C4-7-Cycloalkenyl und C4-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und worin R1, R4 und R10 wie zuvor und nachstehend definiert sind.

Besonders bevorzugt bedeutet X-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-oder - CH2-CH2-NR4-CO-und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X verbunden ist, auch - CH2-CH=CH-,-CH2-C=C-,-CH2-CH2-O-,-CH2-CH2-CH2-O-oder -CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-, wobei R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein kann, wobei die Brücke X mit R'unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei in X ein C-Atom mit R10, vorzugsweise einem Hydroxy-, #-Hydroxy-C1-3-alkyl-, 0)- (C1 4-Alkoxy)-C13-alkyl-und/oder C14-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Ci- 4-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-Reste unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und

wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein-oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet X für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C- Atom mit X verbunden ist,-CH2-CH2-O-, das wie angegeben substituiert sein kann.

Für den Fall, das R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden ist, besitzt Y vorzugsweise die Bedeutung Phenyl und R4 vorzugsweise die Bedeutung C26-Alkyl oder C26-Alkenyl. Hierbei bevorzugte heterocyclische Ringsysteme sind Indol, Dihydroindol, Dihydrochinolin und Tetrahydrochinolin.

Der Rest R weist vorzugsweise nur dann die Bedeutung Vinyl auf, wenn R4 mit Y unter Ausbidlung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden ist.

Die Gruppe X weist vorzugsweise keine Carbonyl-Gruppe auf.

Vorteilhafterweise weist die Gruppe X in der Bedeutung C24-Alkylenoxy, insbesondere -CH2-CH2-CH2-O-, keinen Hydroxy-Substituenten auf.

Ist in X, X'oder X"ein C-Atom substituiert, so sind bevorzugte Substituenten ausgewählt aus der Gruppe der C14-Alkyl-, C24-Alkenyl-, C24-Alkinyl-, C37-Cycloalkyl, C3_7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl, Hydroxy-, Hydroxy-C13-alkyl-, ors (C14-Alkoxy)-C13-alkyl- und C14-Alkoxy-Reste. Des weiteren können in X, X'oder X"ein C-Atom zweifach und/oder ein oder zwei C-Atome ein-oder zweifach substituiert sein, wobei bevorzugte Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe C14-Alkyl-, C2-4-Alkenyl- C2-4-Alkinyl-, C37-Cycloalkyl und C37-Cycloalkyl-C13-alkyl, und zwei C1-4-Alkyl- und/oder C2-4- Alkenyl-Substituenten auch unter Ausbildung eines gesättigten oder einfach ungesättigten carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten ein oder zweier C-Atome in X, X'oder X" sind ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl,

wobei zwei Alkylsubstituenten an einem C-Atom auch unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können.

Bedeutet Y ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem, so ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe X-CH2-,-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-, insbesondere-CH2- oder-CH2-CH2-, die wie angegeben substituiert sein können.

Sind in der Gruppe X, X'oder X"ein oder mehrere C-Atome mit einem Hydroxy- und/oder C14-Alkoxy-Rest substituiert, so ist das substituierte C-Atom vorzugsweise nicht unmittelbar mit einem weiteren Heteroatom benachbart.

Bevorzugt ist Z eine Einfachbindung, -CH2-oder-CH2-CH2-, wobei ein oder zwei C- Atome unabhängig voneinander ein-oder zweifach mit F, CH3 oder CFs und/oder einfach mit Ci substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Z sind Einfachbindung,-CH2-oder -CH2-CH2-, insbesondere eine Einfachbindung.

Gemäß einer ersten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Brücke W auf, die ausgewählt aus der Gruppe-CR6aR6b-O-,-CR6aR6b-NR3-, - NRs CR6aR6b Gemäß einer zweiten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Brücke W auf, die-CR7a=CR7C-bedeutet.

W bedeutet vorzugsweise-CH2-O-,-CH2-NR3-,-CH2-CH2-oder-GH=CH-, wobei in . den beiden zuletzt genannten Bedeutungen jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit F, Ci, CH3 oder CF3 substituiert sein können. In den zuvor genannten Bedeutungen-CH2-O-und-CH2-NR3-ist die Gruppe A vorteilhaft über ein C-Atom mit der Brücke W verbunden.

Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R3 sind H und Methyl.

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe W sind-CH2-O-,-CH2-NH-, -CH2-NCH3-und-CH2-CH2-, insbesondere-CH2-O-.

Besitzt die Gruppe W die zuvor angegebene Bedeutung einer gegebenenfalls substituierten-CH=CH-Brücke, so ist die Gruppe Z vorzugsweise eine Einfachbindung.

Bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen daher Verbindungen, die jeweils durch die nachfolgenden Formeln la, lb, lc und Id beschrieben werden können : worin R1, R2, X, Y, Z, R3, R8, A, B und b die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen, insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei R8 vorzugsweise H oder Methyl bedeutet.

Die Gruppe Y besitzt vorzugsweise eine Bedeutung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl oder Tetrahydro-isochinolinyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein-oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R2°, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit

Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können.

Hierbei kann R'mit Y und/oder X mit Y wie zuvor angegeben verbunden sein.

Besonders bevorzugt ist eine Bedeutung der Gruppe Y ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen insbesondere weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf

wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein-oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20 substituiert sein können, im Falle einer Phenylgruppe

auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R substituiert sein.

Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein-oder zweifach substituiert.

Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Hydroxy, #-Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4- Alkinyl, Cl 4-Alkoxycarbonyl-, o} (C14-Alkoxy)-C13-alkyl-, C14-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1_4-Alkyl-amino-, Di- (C1_4-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, Ci-4-Alkyl-amino- carbonyl-, Di- (C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-,-CH=N-OH und-CH=N-O-C1-4-alkyl.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R2 () der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C13-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, im Falle eines Phenylrings auch Nitro.

Ist Y eine Phenyl-oder Pyridinyl-Gruppe, so ist, insbesondere für den Fall, dass die Gruppe W gegebenenfalls substituiertes-CH=CH-oder-CH2-CH2-bedeutet, die Phenyl-bzw. Pyridinyl-Gruppe mindestens einfach substituiert.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y substituiertes Phenylen der Teilformel worin L'eine der zuvor für R20 angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, OCF3, CN oder N02, besitzt oder H bedeutet.

Die Gruppe Y weist bevorzugt die Bedeutung monosubstituiertes Phenylen gemäß obiger Teilformel auf, wenn die Brücke W die Bedeutung -CH=CH- besitzt.

Eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe A ist Aryl oder Heteroaryl.

Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl oder Naphthyl, die ein-oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit R2°, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können.

Besitzt b den Wert 0, so ist die Gruppe A vorzugsweise ein-, zwei-oder dreifach substituiert.

Besitzt b den Wert 1, so ist die Gruppe A vorzugsweise unsubstituiert oder ein-oder zweifach substituiert.

Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen wobei die aufgeführten Gruppen wie angegeben mit R20 ein-oder mehrfach substituiert sein können. Die angegebenen Bedeutungen der Gruppe A Phenyl und Pyridyl sind in dem Fall bevorzugt, dass b den Wert 1 besitzt.

Besonders bevorzugte Substituenten R der Gruppe A sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-4-Alkyl, C2-6-Alkenyl, -CHO, Hydroxy, osHydroxy-C13-alkyl, Cl 4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4- Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, #-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy- carbonylamino-, Amino-, C14-Alkyl-amino-, Di-(C14-alkyl)-amino-, Cyclo-C3 6- alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino- carbonyl-,-CH=N-OH und-CH=N-O-C14-alkyl.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-4-Alkyl, C14-Alkoxy,

Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, C14-Alkoxycarbonyl-, C1. 4-Alkyl-amino-, Di- (Cl. 4-alkyl)-amino-, Für den Fall, dass b den Wert 0 besitzt, ist eine besonders bevorzugte Bedeutung der Gruppe A substituiertes Phenyl der Teilformel worin L2 eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzt oder H, vorzugsweise F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, OCF3, CN oder N02 bedeutet, L3 eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzt oder H, vorzugsweise F, Cl, Br, l, CF3, OCF3, CN, N02, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1- 3-alkyl, C1-4-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl-O-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkoxy, -COO- C14-alkyl oder-COOH bedeutet, q den Wert 0,1 oder 2 besitzt. mit der Maßgabe, dass die Phenyl-und Naphthyl-Gruppe lediglich maximal einfach mit Nitro substituiert sein kann.

Besonders bevorzugt ist A substituiertes Phenyl gemäß obiger Teilformel, in der q 1 oder 2 bedeutet und/oder mindestens ein Substituent L2 zum Substituenten L3 in meta- Stellung steht.

Die Gruppe A weist bevorzugt die Bedeutung substituiertes Phenyl gemäß obiger Teilformel auf, wobei q den Wert 1 oder 2 besitzt, wenn die Brücke W die Bedeutung - CH=CH-, die Gruppe Y die Bedeutung Phenyl und b den Wert 0 besitzt.

Weiterhin eine bevorzugte Teilformel für A, insbesondere für den Fall, dass b den Wert 0 besitzt, ist , wobei die Bindung zur Gruppe W über das C- Atom mit der Positionsnummer 2 oder 3 erfolgt.

Für den Fall, dass b den Wert 1 besitzt, ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe B Aryl oder Heteroaryl, das wie angegeben substituiert sein kann.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein-oder mehrfach mit R20, eine Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein.

Vorzugsweise ist die Gruppe B ein-, zwei-oder dreifach, insbesondere ein-oder zweifach substituiert. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur Gruppe A.

Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C14-Alkyl, Hydroxy, w-Hydroxy-C1_3-alkyl, C,-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, #-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C14-Alkyl-amino-, Di-(C14-alkyl)-amino-, Cyclo-C36-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C14-Alkyl-amino-carbonyl-und Di- (C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, Ci-3-Alkyl, C1. 4-Alkoxy und Trifluormethoxy.

Die Gruppe B weist bevorzugt die Bedeutung eines mindestens einfach substituierten Phenyl-Rings auf, wenn die Brücke W die Bedeutung-CH=CH-, die Gruppe Y die Bedeutung Phenyl und b den Wert 1 besitzt.

R4 weist eine der für R", vorzugsweise eine der für R16, angegebenen Bedeutungen auf.

Besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R4 sind H, C1-6-Alkyl und C3-6- Alkenyl. Ist R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden, so sind besonders bevorzugte Bedeutungen von R4 C2-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl.

Die Reste Rua, R6b bedeuten H, C14-Alkyl oder CF3, vorzugsweise H oder Methyl, insbesondere H.

Die Reste R7a, R7b, R7C, R7d bedeuten H, F, C1-4-Alkyl oder CF3, vorzugsweise H oder Methyl, insbesondere H.

Der Rest R8 bedeutet vorzugsweise H oder Methyl.

Ist R11 eine C26-Alkenyl-oder C26-Alkinyl-Gruppe, so sind die Bedeutungen-CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=C (CH3) 2 sowie-C=CH,-C=C-CH3 bevorzugt.

Der Substituent R20 weist vorzugsweise keines der folgenden Strukturelemente auf : a)-CO-Aryl oder-CO-Heteroaryl, insbesondere-CO-Phenyl, wobei Heteroaryl, Aryl und Phenyl substituiert sein können, b) -C (=NH) -NH-, wobei die H-Atome substituiert sein können und/oder c) -NH-CO-NH-, wobei die H-Atome substituiert sein können.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl und C1-4-Alkoxy. Besonders bevorzugt bedeutet R20 F, Ci, Br, l"OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R21 sind C14-Alkyl, C14-Alkylcarbonyl, C1-4- Alkylsulfonyl-,-SO2-NH2,-SO2-NH-C13-alkyl,-SO2-N (C13-alkyl) 2 und Cyclo-C3-6- alkylenimino-sulfonyl-.

Cy bedeutet vorzugsweise eine C37-Cycloalkyl-, insbesondere eine C. 5-7-Cycloalkyl- Gruppe, eine C5_7-Cycloalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei Aryl oder Heteroaryl vorzugsweise ein monocyclisches oder kondensiert bicyclisches Ringsystem darstellt, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein-oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R°, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R2'substituiert sein können.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Insbesondere sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen Y Phenyl, 1 H-Indolyl, 2, 3-Dihydro-1H-indolyl oder 1,2, 3, 4-Tetrahydrochinolin gemäß der vorstehend als bevorzugt beschriebenen Bedeutung, insbesondere mit L'substituiertes Phenyl gemäß zuvor angegebener Teilformel und/oder A mit L2 und L3 substituiertes Phenyl gemäß der zuvor angegebener Teilformel bedeutet.

Ganz besonders sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und W unabhängig voneinander eine oder mehrere der vorstehend genannten bevorzugten Bedeutungen aufweisen.

Bevorzugte Gruppen von Verbindungen gemäß dieser Erfindung lassen sich durch folgende Formeln beschreiben

in denen R1, R2, Z, R3, R4, R8, R20, B und b die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen und Z vorzugsweise eine Einfachbindung oder-CH2-CH2-bedeutet, R3 vorzugsweise H oder Methyl bedeutet, R4 vorzugsweise H, C1-6-Alkyl oder C2-6-Alkenyl bedeutet, wobei R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems, besonders bevorzugt unter Ausbildung einer Indol, Dihydroindol, Dihydrochinolin oder Tetrahydrochinolin- Gruppe, verbunden sein kann, Q CH oder N bedeutet, wobei CH durch R20 substituiert sein kann, B vorzugsweise Aryl oder Heteroaryl, besonders bevorzugt Phenyl, Pyridyl, Furanyl oder Thienyl bedeutet, wobei B ein-oder mehrfach durch R20 substituiert sein kann, L'vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C13-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nitro bedeutet, p den Wert 0 oder 1 besitzt, R20 vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C14-Alkyl, C26-Alkenyl,-CHO, Hydroxy, Hydroxy-C13-alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2- 4-Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, o} C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy- carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3-6-

alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C14-Alkyl-amino-carbonyl-, Di-(C14-alkyl)- amino-carbonyl-,-CH=N-OH und-CH=N-O-C14-alkyl bedeutet, r den Wert 1,2 oder 3 und für den Fall, dass b den Wert 1 besitzt, auch 0 und wobei die Verbindungen gemäß der Maßgaben (M1), (M2) und (M3) nicht umfasst sind.

Besonders bevorzugt sind die folgenden Einzelverbindungen : N- [3-Chlor-4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acetamid 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [3-cyano-4- (2-diethylamino- ethoxy)-phenyl]-acetamid 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [1- (2-diethylamino-ethyl)-2, 3- dihydro-1 H-indol-5-yl]-acetamid N- [3-Chlor-4- (3-diethylamino-prop-1-ynyl)-phenyl]-2- (2-chlor-4-<BR> <BR> trifluormethyl-phenoxy)-acetamid 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [l- (2-diethylamino-ethyl)-2, 3- dimethyl-1 H-indol-5-yl]-acetamid 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [1- (2-diethylamino-ethyl)-1 H- indol-5-yl]-acetamid 2-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-N-[4-(2-diethylamino-et hoxy)-3- methoxy-phenyl]-acetamid 2- (3-Chlor-biphenyl-4-yloxy)-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-acetamid N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-<BR> <BR> trifluormethyl-phenoxy)-acetamid 2- (4-tert.-Butyl-2-chlor-phenoxy)-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-acetamid 3-Chlor-4- { [3-chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenylcarbamoyl]-<BR> <BR> methoxy}-benzoesäure-methylester N-[3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2-(2, 4-dibromo-phenoxy) - acetamid 2- (4-Brom-2-chlor-phenoxy)-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-acetamid N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (4-iod-2-methyl- phenoxy)-acetamid (2-{2-Chlor-4-[2-(2,4-dichlor-phenoxy)-acetylamino]-phenoxy} - ethylamino)-essigsäure-methylester N- [3-Chlor-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-<BR> <BR> trifluormethyl-phenoxy)-acetamid N- {3-Chlor-4- [2- (ethyl-propyl-amino)-ethoxy]-phenyl}-2- (2-chlor-4-<BR> <BR> trifluormethyl-phenoxy)-acetamid N- {3-Chlor-4- [2- (ethyl-methyl-amino)-ethoxy]-phenyl}-2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acetamid N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4- dimethylamino-phenoxy)-acetamid (E)-N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-3- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylamid N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4- trifluormehtyl-phenylamino)-acetamid N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-ch lor-4-fu ran-2-yl- phenoxy)-acetamid N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-thiophen-2- yl-phenoxy)-acetamid N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-pyridin-3-yl- phenoxy)-acetamid 2- (2-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino-<BR> <BR> ethoxy)-phenyl]-acetamid N- {3-Chlor-4- [2- (2, 5-dihydro-pyrrol-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-2- (2-chlor-4-<BR> <BR> trifluormethyl-phenoxy)-acetamid 1-(2-{2-Chlor-4-[2-(2-chloro-4-trifluormethyl-phenoxy)-acety lamino]- phenxoy}-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester N- [3-Chlor-4- (3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phneoxy)-acetamid N- {4- [2- (2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-chlor-phenyll-2- (2- chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid N- {3-Chlor-4- [2- (2-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]- phneyl}-2-(2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid N- [3-Brom-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-<BR> <BR> trifluormethyl-phenoxy)-acetamid N- {3-Chlor-4- [2- (4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acetamid N- {3-Chlor-4- [2- (4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acetamid 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy)-3- nitro-phenyl]-acetamid N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4- trifluormethoxy-phenylamino)-acetamid N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-fluor-4-trifluormethyl- phenylamino)-acetamid 2- (2-Brom-4-trifluormethyl-phenylamino)-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino-<BR> <BR> ethoxy)-phenyl]-acetamid (E)-3- (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-N- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)- acrylamid N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethylamino)-phenyl]-2- (2-chlor-4-<BR> <BR> trifluormethyl-phenoxy)-acetamid N-{3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethylamino]-phenyl ]-2-(2-chlor- 4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid (E)-3- (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-N- (4-dimethylaminomethyl-phenyl)- acrylamid (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-N- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)- acrylamid (E)-N- {3-Chlor-4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-ethylamino]-phenyl}-3- (2-<BR> chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid (E)-N- [3-Chlor-4- (4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-3- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylamid 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy)-3- methyl-phenyl]-acetamid (E)-3- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy)-3- methyl-phenyl)-acrylamid (E)-3- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy)-3- methoxy-phenyl]-acrylamid (E)-N-[3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-3-(2-chlor-4 trifluormethyl-phenyl)-acrylamid N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-acetamid

N- {3-Chlor-4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenyl}-2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acetamid einschließlich deren Salze.

Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.

Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI, Br und 1, insbesondere F, Cl und Br.

Die Bezeichnung Ci-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C- Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n- Hexyl, iso-Hexyl, etc..

Die Bezeichnung C, n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C- Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1-Methyl-ethylen (-CH (CH3)-CH2-), 1, 1-Dimethyl-ethylen (-C (CH3) 2-CH2-), n-Prop-1,3- ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1-Methylprop-1, 3-ylen (-CH (CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1, 3- ylen (-CH2-CH (CH3) -CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.

Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl etc..

Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..

Der Begriff C, n-Alkoxy bezeichnet eine d-n-Aikyi-0-Gruppe, worin C1 n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso- Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo- Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..

Der Begriff C1-n-Alkylthio bezeichnet eine C, n-Alkyl-S-Gruppe, worin C1 n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio ; Ethylthio,

n-Propylthio, iso-Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, <BR> <BR> <BR> n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..

Der Begriff C, n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C (=O)-Gruppe, worin Ci-n- Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso- Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso- Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso- Hexylcarbonyl, etc..

Der Begriff C3 n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri-oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo [3.2. 1.] octyl, Spiro [4.5] decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..

Der Begriff C5 n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri-oder spirocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..

Der Begriff Cs-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C (=O)-Gruppe, worin C3 n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.

Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von"Aryl"ist Phenyl.

Der Begriff Cyclo-C3 7-alkylenimino-bezeichnet einen 4-bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 7 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.

Der Begriff Cyclo-C3-7-alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo- C3-7-alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2, 3-Triazolyl, 1,3, 5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2, 3-Triazinyl, 1,2, 4-Triazinyl, 1,3, 5-Triazinyl, 1,2, 3- Oxadiazolyl, 1,2, 4-Oxadiazolyf, 1,2, 5-Oxadiazolyl, 1,3, 4-Oxadiazolyl, 1,2, 3- Thiadiazolyl', 1,2, 4-Thiadiazolyl, 1,2, 5-Thiadiazolyl, 1,3, 4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, <BR> <BR> <BR> <BR> Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl),<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Indazolyl, Benzimidazolyi, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3- Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono-oder bicyclisches Ringsystem.

Begriffe, wie Aryl-C1 n-alkyl, Heteroaryl-C1 n-alkyl, etc. bezeichnen Ci-n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer Aryl-oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.

Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen.

Der Begriff"ungesättigt", beispielsweise in"ungesättigte carbocyclische Gruppe"oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten

Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein-und zweifach ungesättigten Gruppen.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff"gegebenenfalls substituiert"bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein-oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.

Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino-oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl-oder Pyridinoylgruppe oder eine C1 16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C1 16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1 6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl-oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Ci-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der Re eine C1 8-Alkyl-, C5 7-Cycloalkyl-, Phenyl-oder Phenyl-C1 3-alkylgruppe, Rf ein Wasserstoffatom, eine C1 3-Alkyl-, C5 7-Cycloalkyl-oder Phenylgruppe und Rg ein Wasserstoffatom, eine d-3-Aikyt-oder ReCO-0- (RfCRg)-0-Gruppe, in der Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen, wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.

Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein-oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl-und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z. B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali-oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink-oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z. B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u. a. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen in analoger Anwendung zu den nachfolgend näher erläuterten Herstellungsverfahren erhalten, die ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung darstellen. Nachfolgend verwendete Abkürzungen sind in der Einleitung zum experimentellen Teil definiert oder dem Fachmann als solche geläufig. Der in den Reaktionsschemata A, B und C verwendete Begriff Alkyl bedeutet C1 4-Alkvl, sofern nicht anders angegeben.

Enthalten nachfolgend aufgeführte Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte Reste R', R2, R3, X, Y, Z, A oder B mit Aminfunktionen, so werden diese vorzugsweise in geschützter Form, beispielsweise mit einer Boc-, Fmoc-oder Cbz-Schutzgruppe, eingesetzt und am Ende der Reaktionen nach Standardmethoden freigesetzt.

Gemäß dem allgemeinen Reaktionsschema A wird ein Halogenessigsäure-alkylester (A-1), bevorzugt gegebenenfalls substituierter Bromessigsäure-ethylester, mit einer Hydroxy-verbindung (A-2), beispielsweise einem Phenol, in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 2 : 1 in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer geeigneten

Base umgesetzt. Geeignete Basen sind insbesondere tertiäre Amine wie Triethylamin oder Hünigbase sowie Alkalicarbonate, beispielsweise Kaliumcarbonat. Die Reaktionen erfolgen in einem geeigneten Lösungsmittel, wobei bevorzugt DMF verwendet wird.

Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von 4 bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von RT bis 120 °C, bevorzugt 60 °C bis 100 °C.

Die so erhaltenen Aryloxy-essigsäure-alkylester (A-3) werden nach Aufreinigung zur entsprechenden Aryloxy-essigsäuren (A-4) hydrolysiert. Die Reaktion wird bevorzugt in Ethanol-Wasser-Gemischen in Anwesenheit von einem Überschuss Alkalihydroxiden, beispielsweise 2-5 äquiv. Natriumhydroxid, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von 1 bis 4 Stunden in einem Temperaturbereich von RT bis 80 °C.

Die Aryloxy-essigsäuren (A-4) werden nach der Aufreinigung mit einem Anilin (A-5) zum Amid (A-6) gekuppelt. Die dazu notwendige Aktivierung der Essigsäure erfolgt bevorzugt über ein gemischtes Anhydrid oder mit Hilfe von Kupplungsreagenzien.

Das gemischte Anhydrid der jeweiligen Aryloxy-essigsäure (A-4) wird bevorzugt durch Reaktion der Essigsäure mit einem Überschuss Chlorameisensäure-alkylester, bevorzugt Chlorameisensäure-isopropylester in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1.2, hergestellt. Als Basen werden bevorzugt tertiäre Amine, beispielsweise N- Methylmorpholin, verwendet, die äquimolar zum jeweiligen Chlorameisensäure- alkylester eingesetzt werden.

Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF bei Temperaturen zwischen-10 °C und-5 °C durchgeführt und erfolgt in einem Zeitraum von 10 bis 30 Minuten.

Das so erhaltene gemischte Anhydrid wird bevorzugt ohne weitere Reinigung mit einer Amin-Verbindung (A-5), beispielsweise einem Anilin, umgesetzt. Das Anilin wird im Überschuss zur jeweiligen Essigsäure (A-4), bevorzugt 5-10 mol%, eingesetzt.

Die Umsetzung wird beispielsweise bei RT in einem Zeitraum von 1 bis 4 Stunden durchgeführt. Eine weitere bevorzugte Umsetzung liefert das Amid (A-6) durch Kupplung des Anilins (A-5) mit der entsprechenden Aryloxy-essigsäure (A-4) mit Hilfe von Peptidkupplungsreagentien in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung einer geeigneten Base. Die Aryloxy-essigsäure (A-4) und ein Anilin (A-5) werden

bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1. 5 : 1 bis 1 : 1.5 eingesetzt. Als Peptidkupplungsreagens wird beispielsweise TBTU verwendet, wobei dieses äquimolar oder im Überschuss, bevorzugt äquimolar bis 50 mol% Überschuss, eingesetzt wird. Alternativ kann die Umsetzung auch in Gegenwart einer zum TBTU äquimolaren Menge an HOBt durchgeführt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind THF und DMF in einem Temperaturbereich von RT bis 80 °C, bevorzugt RT bis 40 °C.

Als Basen werden bevorzugt tertiäre Amine wie Triethylamin oder Hünigbase eingesetzt.

Reaktionsschema A : (W in der Bedeutung-CH2-O-)

Gemäß dem allgemeinen Reaktionsschema B wird ein Halogenessigsäure-alkylester (B-1), bevorzugt Bromessigsäure-ethylester, mit einer Amin-Verbindung (B-2), beispielsweise einem Anilin, im Überschuss, bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1.2 : 1, in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer geeigneten Base umgesetzt. Geeignete Basen sind insbesondere tertiäre Amine wie Hünigbase.

Als Lösungsmittel wird bevorzugt Hünigbase, DMF oder deren Gemische verwendet.

Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von 4 bis 48 Stunden in einem Temperaturbereich von 90 °C und 130 °C. Die weitere Umsetzung des Arylamino- essigsäure-ethylesters (B-3) erfolgte analog zum allgemeinen Reaktionsschema A durch Hydrolyse zur Arylamino-essigsäure (B-4). Das Amid (B-6) wird bevorzugt aus der Essigsäure (B-4) und dem Anilin (B-5) unter Verwendung von TBTU und einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt. Die Aryloxy- essigsäure (B-4) und das Anilin (B-5) werden bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1.5 : 1 bis 1 : 1.5 eingesetzt. Als Peptidkupplungsreagens wird beispielsweise TBTU verwendet, wobei dieses äquimolar oder im Überschuss, bevorzugt äquimolar bis 50 mol% Überschuss, eingesetzt wird. Bevorzugtes Lösungsmittel ist DMF in einem Temperaturbereich von RT bis 80 °C, bevorzugt RT bis 40 °C. Als Basen werden bevorzugt tertiäre Amine wie Hünigbase eingesetzt.

Reaktionsschema B : (W in der Bedeutung-CH2-NR8-am Beispiel R8= H)

Gemäß Reaktionsschema C wird ein Acrylsäureester (C-3), beispielweise ein gegebenenfalls substituierter Phenylacrylsäure-ethylester, durch Palladium- katalysierte Umsetzung eines Acrylsäure-alkylesters (C-1) und einem (Hetero) Arylhalogenid (C-2) hergestellt. Bevorzugt werden (Hetero) Arylbromide und (Hetero) Aryliodide (C-2) im Überschuss zur Acrylsäure, bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1.5, in die Reaktion eingesetzt. Als Lösungsmittel kann beispielsweise Acetonitril bei 80 °C verwendet werden. Als Palladiumkatalysator wird bevorzugt Palladium (11) acetat (1 mol%) in Kombination mit Tri-o-tolylphosphin (3 bis 4 mol%) verwendet. Geeignete Basen sind tertiäre Amine wie Triethylamin.

Der Acrylsäureester (C-3) wird nach Aufreinigung zur entsprechenden Acrylsäure (C- 4) hydrolysiert. Die Reaktion wird bevorzugt in Ethanol-Wasser-Gemischen in Anwesenheit von Alkalihydroxiden wie Natriumhydroxid (200-300 mol%) durchgeführt.

Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von 1 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur.

Die Acrylsäure-Verbindung (C-4) wird nach der Aufreinigung mit einer Amin- Verbindung (C-5), beispielsweise einem Anilin, zum Acrylamid (C-6) gekuppelt. Die dazu notwendige Aktivierung der Acrylsäure (C-4) erfolgt analog zum allgemeinen Reaktionsschema A bevorzugt über ein gemischtes Anhydrid oder mit Hilfe von Kupplungsreagenzien wie TBTU oder TBTU in Kombination mit HOBt.

Reaktionsschema C : (W in der Bedeutung-CH=CH-)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können.

Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits-oder Säulen-

chromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt chiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+) -oder (-)-Weinsäure, (+)-oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)-oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)- Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)- (+)-1- Phenylethylamin, (S)- (-)-1-Phenylethylamin oder (S) -Brucin, entstehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50 : 50, verwendet.

Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.

Jeweils nur das (R) -oder (S) -Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)-bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.

Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits

als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen.

Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali-oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali-und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und-hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium-und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.

Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.

Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen

und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.

Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Obesitas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Obesitas umfasst vorallem exogener Obesitas, hyperinsulinärer Obesitas, hyperplasmischer Obesitas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Obesitas, hypothyroider Obesitas, hypothalamischer Obesitas, symptomatischer Obesitas, infantiler Obesitas, Oberkörperobesitas, alimentärer Obesitas, hypogonadaler Obesitas, zentraler Obesitas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.

Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen.

Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotional Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormone Störungen geeignet ist.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Obesitas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.

Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.

Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder t nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitro- nensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellu- lose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.

Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch

Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus - Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes, - Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen, - Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise andere als MCH- Antagonisten, - Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck, - Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, - Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis, - Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen, - Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.

Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, a-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten.

Insulin Sensibilisatoren umfassen Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleat), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.

Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere

Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigern sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.

Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.

Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird.

Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann lnsulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1, etc. ) erhalten werden.

Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type","immediate action type", "two phase type","intermediate type","prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden. a-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate.

ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1 B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide.

Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren.

Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.

Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine.

Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).

Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.

Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat.

Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S) -Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas umfassen Lipstatin.

Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Obesitas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Antiobesitas oder anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben : Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-Inhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine oder Fenfluramine), ein Dopamin-Antagonist (wie beispielsweise Bromocriptine), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein

Cannabinoid-Rezeptor Antagonist, ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein GI Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine.

Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten.

Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, lmidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).

Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine.

Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.

Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.

Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.

HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.

Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.

Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen Ibuprofen.

Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.

Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.

Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.

Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind.

Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht- therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nicht-therapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Obesitas, Bulimie, Diabetes und/oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen.

Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :

Vorbemerkungen : Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1 H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr.

1. 05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E.

Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREXTM, 35-70 my) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200, um, Artikel-Nr : 1.01097. 9050) verwendet. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen : Analytische Säulen : Zorbax-Säule. (Agilent Technologies), SB (Stable Bond)-C18 ; 3.5 , um ; 4.6 x 75 mm ; Säulentemperatur : 30°C ; Fluss : 0.8 mL/min ; Injektionsvolumen : 5 , uL ; Detektion bei 254 nm (Methoden A und B) Symmetry 300 (Waters), 3. 5, um ; 4.6 x 75 mm ; Säulentemperatur : 30°C ; Fluss : 0.8 mL /min ; Injektionsvolumen : 5, uL ; Detektion bei 254 nm (Methode C) Methode A : Wasser : Acetonitril : Ameisensäure 9 : 1 : 0.01 nach 1 : 9 : 0.01 über 9 min Methode B : Wasser : Acetonitril : Ameisensäure 9 : 1 : 0.01 nach 1 : 9 : 0.01 über 4 min, dann 6 min 1 : 9 : 0.01 Methode C : Wasser : Acetonitril : Ameisensäure 9 : 1 : 0.01 nach 1 : 9 : 0.01 über 4 min, dann 6 min 1 : 9 : 0.01 Präparative Säule : Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) -C18 ; 3.5 , um ; 30 x 100 mm ; Säulentemperatur : Raumtemperatur ; Fluss : 30 mL/min ; Detektion bei 254 nm.

Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden.

Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.

Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.

Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet : abs. absolutiert Boc tert-Butoxycarbonyl Cbz Benzyloxycarbonyl CDI N, N'-Carbonyldiimidazol CDT 1, 1'-Carbonyldi (1,2, 4-triazol) DMF N, N-Dimethylformamid Ether Diethylether EtOAc Essigsäureethylester EtOH Ethanol Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl ges. gesättigt halbkonz. halbkonzentriert HCI Salzsäure HOAc Essigsäure HOBt 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat Hünigbase N-Ethyldiisopropylamin HV Hochvakuum i. vac. in vacuo (im Vakuum) KOH Kaliumhydroxid konz. konzentriert MeOH Methanol MTBE Methyl-tert-butylether NaCI Natriumchlorid NaOH Natriumhydroxid org. organisch Ph Phenyl RT Raumtemperatur TBTU 2- (1 H-Benzotriazol-1-yl)-1, 1,3, 3-tetramethyluronium- tetrafluorborat

TEBAC Triethylbenzylammoniumchlorid TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran # kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests Synthese von Zwischenprodukten Zwischenprodukt 1 : Z1 a) [2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin-hydrobromid Zu einer Lösung von 50.00 g (0.288 mol) 2-Chlor-4-nitro-phenol und 60.23 g (0.350 mol) (2-Chlor-ethyl)-diethyl-amin in 700 mL DMF wurde 40.00 g (1.00 mol) Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch 16 Stunden bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und die wässrige Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus EtOAc umkristallisiert und die Mutterlauge i. vac. eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient Dichlormethan/MeOH 10 : 0 e 9 : 1) ergab das gewünschte Produkt.

Ausbeute : 29.00 g (37 % der Theorie) Ci2H17CIN203 (M= 272.734) Ber. Molpeak (M+H) + : 273/275 gef. : Molpeak (M+H) + : 273/275 (Ci) Z1 b) 3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin Zu einer Suspension von 20.00 g (358 mmol) Eisenpulver und 20 g (73.33 rnmol) [2- (2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin in 200 mL EtOH wurde eine Lösung von 100 mL konz. wässriger HCI in 100 mL EtOH zugetropft, wobei die Temperatur durch Eiskühlung unter 20 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt, mit 10% wässriger Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat

getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Produkt wurde unter Stickstoffatmosphäre gelagert.

Ausbeute : 17.40 g (98 % der Theorie) C12H1gCIN2O (M= 242.751) Ber. Molpeak (M+H) + : 243/245 gef. : Molpeak (M+H) +: 243/245 (Cl) Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) Z1 c) 2-Brom-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-acetamid-hydrobromid Zu einer Lösung von 5.00 g (21.00 mmol) 3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenylamin in 100 mL Dichlormethan wurde bei 0 °C eine Lösung von 1.86 mL (21.00 mmol) Bromacetylbromid in 10 mL Dichlormethan zugetropft und das Gemisch wurde 20 Minuten bei 0 °C gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Dichlormethan und MTBE gewaschen und bei 40 °C i. vac. getrocknet.

Ausbeute : 8.20 g (89 % der Theorie) C14H21BrCIN202 * Br (M= 444.597) Ber. Molpeak (M+H) + : 363/365/367 gef. : Molpeak (M+H) + : 363/365/367 (BrCI) HPLC-MS : 4.25 Min. (Stable Bond C18 ; 3. 5, um ; Wasser : Acetonitril : Ameisensäure 9 : 1 : 0. 01 X 1 : 9 : 0.01 über 9 min) Zwischenprodukt 2 : Z2a) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure-ethylester Zu einer Lösung von 20.00 g (0.102 mol) 2-Chlor-4-trifluormethyl-phenol und 11.36 mL (0.102 mol) Brom-essigsäure-ethylester in 300 mL DMF wurde 28.19 g (0.204 mol) Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch 7 Stunden bei 60 °C und 16 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mit EtOAc versetzt. Die org. Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 23.79 g (83% der Theorie) CnHioCiFsOs (M= 282.649) Ber. Molpeak (M+Na) + : 305/307 gef. : Molpeak (M+Na) + : 305/307 (CI) Rf-Wert : 0.58 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 4 : 1) Z2b) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure Zu einer Lösung von 23.97 g (0.084 mol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- essigsäure-ethylester in 200 mL EtOH wurde 84 mL 2 M wässrige NaOH zugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. EtOH wurde i. vac. eingedampft, der Rückstand mit Eiswasser verdünnt und mit 2 M wässriger HCI angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 70 °C i. vac. getrocknet.

Ausbeute : 12.33 g (58 % der Theorie) C9H6CIF303 (M= 254.595) Ber. Molpeak (M-H)-: 253/255 gef. : Molpeak (M-H)- : 253/255 (Cl) Rf-Wert : 0.04 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 2) Zwischenprodukt 3 : Z3a) 2-Chlor-1- (2, 2-diethoxy-ethoxy)-4-nitro-benzol Zu einer Suspension von 22.80 g (0.165 moi) Kaliumcarbonat in 250 mL DMF wurde 26.56 g (0.150 mol) 2-Chlor-4-nitrophenol und 24.25 mL (0. 150 mol) 2-Brom-1,1- diethoxy-ethan zugegeben und das Gemisch 24 Stunden auf 140 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 L Wasser verdünnt und mit MTBE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 32.10 g (74 % der Theorie) C12H16CINO5 (M= 289.718)

Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel, Dichlormethan/Cyclohexan/EtOAc 1 : 4 : 1) Z3b) 3-Chlor-4- (2, 2-diethoxy-ethoxy)-phenylamin Zu einer Suspension von 1.50 g Pd/C (10 %) in 500 mL EtOAc wurde 30 g (0.104 mol) 2-Chlor-1- (2, 2-diethoxy-ethoxy)-4-nitro-benzol zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 20 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 27.00 g (quantitative Ausbeute) C12H18CINO3 (M= 259.735) Ber. Molpeak (M+H) + : 260/262 gef. : Molpeak (M+H) + : 260/262 (Cl) Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Z3c) N- [3-Chlor-4- (2, 2-diethoxy-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetamid Zu einer Lösung von 6.365 g (0.025 mol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- essigsäure (Zwischenprodukt 2b) in 100 mL abs. THF wurde 4.495 g (0.028 mol) CDI zugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei 50 °C gerührt. 6.494 g (0.025 mol) 3- Chlor-4- (2, 2-diethoxy-ethoxy)-phenylamin wurde zugegeben und das Gemisch 16 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und 1 Stunde gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50 °C getrocknet.

Ausbeute : 11.40 g (92 % der Theorie) C21H22Ci2F3NO6 (M= 496.314) Ber. Molpeak (M-H)- : 494/496/498 gef. : Molpeak (M-H)- : 494/496/498 (C12) Rf-Wert : 0.73 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 2) Z3d) N- [3-Chlor-4- (2-oxo-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetamid Zu einer Lösung von 11.40 g (0.023 mol) N- [3-Chlor-4- (2, 2-diethoxy-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid in 130 mL Chloroform wurde bei 0 °C 40 mL Wasser und 130 mL TFA zugegeben und das Gemisch 3.5 Stunden bei 0 °C und 48 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ges. wässriger

Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 8.40g (86 % der Theorie) C17H12C12F3NO4 (M= 422.191) Ber. Molpeak (M-H)-: 421/423/425 gef. : Molpeak (M-H)- : 421/423/425 (C12) Rf-Wert : 0.14 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 2) Zwischenprodukt 4 : Z4a) N- [3-Chlor-4- (2, 2-diethoxy-ethoxy)-phenyl]-2- (2, 4-dichlor-phenoxy)-acetamid Zu einer Lösung von 0.50 g (2.16 mmol) 3-Chlor-4-(2, 2-diethoxy-ethoxy)-phenylamin (Zwischenprodukt Z3b) und 0.74 mL (4.32 mmol) Ethyl-diisopropylamin in 10 mL Dichlormethan wurde bei 0 °C eine Lösung von 0.57 g (2.38 mmol) (2, 4-Dichlor- phenoxy)-acetylchlorid in 4 mL Dichlormethan zugetropft und das Gemisch 1 Stunde bei 0 °C gerührt. MeOH wurde zugegeben und das ausgefallene Produkt abfiltriert.

Das Produkt wurde mit MeOH gewaschen und i. vac. getrocknet.

Ausbeute : 0.74 g (79% der Theorie) C18H18Ci3NO5 (M= 434.70) Ber. Molpeak (M-H)' : 432/434/436 gef. : Molpeak (M-H)-: 432/434/436 (Cl3) HPLC-MS : 5.00 Min. (Devosil RPAqueous ; 30-100% Wasser/Acetonitril 70 : 30 0 : 100 in 5 Min.) Z4b) N- [3-Chlor-4- (2-oxo-ethoxy)-phenyl]-2- (2, 4-dichlor-phenoxy)-acetamid Zu einer Lösung von 50 mg (0.011 mmol) N- [3-Chlor-4- (2, 2-diethoxy-ethoxy)-phenyl]- 2-(2, 4-dichlor-phenoxy)-acetamid in 2 mL Dichlormethan wurde bei 0 °C 2 mL TFA und 0.15 mL Wasser zugegeben und das Gemisch 3.5 Stunden gerührt. 200 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung wurde zugegeben und mit Dichlormethan

erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hexan 1 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 40 mg (89 % der Theorie) C16H, 2Ci3NO4 (M= 388.63) Ber. Molpeak (M-H)- : 386/388/390 gef. : Molpeak (M-H)- : 386/388/390 (Cl3) Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel, Hexan/EtOAc 3 : 2) HPLC-MS : 4.56 Min. (Devosil RPAqueous ; 5-100% Wasser/Acetonitril 70 : 30-> 0 : 100 in 5 Min.) Zwischenprodukt 5 : Z5a) Diethyl- [2- (4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin Zu einer Lösung von 1.04 g (7.5 mmol) 4-Nitrophenol in 20 mL DMF wurde unter Argonatmosphäre 2.07 g (15.0 mmol) Käliumcarbonat zugegeben und das Gemisch 20 Minuten bei 80 °C gerührt. 1.72 g (10.0 mmol) (2-Chlor-ethyl)-diethyl-amin- hydrochlorid wurde zugegeben und das Gemisch 8 Stunden bei 90 °C gerührt. 100 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung wurde zugegeben und mit Ether erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.

Ausbeute : 1.59 g (89% der Theorie) Ci2HieN203 (M= 238.28) Ber. Molpeak (M+H) + : 239 gef. : Molpeak (M+H) + : 239 Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel, EtOAc) Z5b) 4- (2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin Zu einer Suspension von 130 mg Pd/C (10 %) in 20 mL MeOH wurde 2.6 g (10.9 mmol) Diethyl- [2- (4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin zugegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 2.19 g (96% der Theorie) C, 2H20N20 (M= 208.30) Ber. Molpeak (M+H) + : 209 gef. : Molpeak (M+H) + : 209 Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Zwischenprodukt 6 : Z6a) Diethyl- [2- (2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt Z5a ausgehend von 1.27 g (7.5 mmol) 2-Methoxy-4-nitro-phenol und 1.72 g (10.0 mmol) (2-Chlor-ethyl)-diethyl-amin- hydrochlorid erhalten.

Ausbeute : 1.01 g (50 % der Theorie) C13H20N204 (M= 268.31) Ber. Molpeak (M+H) + : 269 gef. : Molpeak (M+H) + : 269 Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel, EtOAc) Z6b) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin Zu einer Suspension von 1.00 g (17.9 mmol) Eisenpulver in 7 mL EtOH wurde 0.77 g (2.87 mmol) Diethyl-[2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin zugegeben und das Gemisch 10 Minuten bei RT gerührt. 6.6 mL konz. wässrige HCI wurde innerhalb von 15 Minuten zugetropft und das Gemisch 1 Stunde gerührt. 100 mL 2 M Natriumcarbonat-Lösung wurde zugegeben und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 0.62 g (92 % der Theorie) C13Hz2N202 (M= 238.33) Ber. Molpeak (M+H) + : 269 gef. : Molpeak (M+H) + : 269 Rf-Wert : 0.05 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Zwischenprodukt 7 :

Z7a) 2- (2-Diethylamino-ethoxy)-5-nitro-benzoesäure-methylester Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt Z5a ausgehend von 1.48 g (7.5 mmol) 2-Hydroxy-5-nitro-benzoesäure-methylester und 1.72 g (10.0 mmol) (2-Chlor-ethyl)- diethyl-amin-hydrochlorid erhalten.

Ausbeute : 0. 81 g (40 % der Theorie) C14H2oN205 (M= 296.32) Ber. Molpeak (M+H)+ : 297 gef. : Molpeak (M+H) + : 297 Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9 : 1) Z7b) 5-Amino-2-(2-diethylamino-ethoxy)-benzoesäure-methylester Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt Z5b ausgehend von 400 mg (1.35 mmof) 2- (2-Diethylamino-ethoxy)-5-nitro-benzoesäure-methylester erhalten.

Ausbeute : 0. 35 g (97 % der Theorie) C14H22N203 (M= 266.34) Ber. Molpeak (M+H) + : 267 gef. : Molpeak (M+H) + : 267 Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9 : 1) Zwischenprodukt 8 : Z8a) Diethyl-[2-(2-fluor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt Z5a ausgehend von 1. 18 g (7.5 mmol) 2-Fluor-4-nitro-phenol und 1.72 g (10.0 mmol) (2-Chlor-ethyl)-diethyl-amin-hydrochlorid erhalten.

Ausbeute : 1.65 g (86 % der Theorie) C12H17FN203 (M= 256.27) Ber. Molpeak (M+H) + : 257 gef. : Molpeak (M+H) + : 257 Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel, EtOAc) Z8b) 4- (2-Diethylamino-ethoxy)-3-fluor-phenylamin Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt Z6b ausgehend von 0.68 g (2.65 mmol) Diethyl-[2-(2-fluor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin erhalten.

Ausbeute: 0.60 g (quantitative Ausbeute) C12H19FN2O (M=226.29) Ber. Molpeak (M+H)- : 227 gef. : Molpeak (M+H) + : 227 Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Zwischenprodukt 9 : Z9a) (3-Diethylaminomethyl-4-hydroxy-phenyl)-carbaminsäure-tert- butylester Zu einer Lösung von 1.00 g (3.74 mmol) 4-Amino-2-diethylaminomethyl-phenol und 0.52 mL (3.74 mmol) Triethylamin in 20 mL abs. THF wurde bei 80 °C eine Lösung von 0.90 g (4.11 mmol) Boc-Anhydrid in 20 mL THF zugegeben und das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. 100 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung wurde zugegeben und mit Ether erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc) gereinigt.

Ausbeute : 1.03 g (94 % der Theorie) C16H26N203 (M= 294.39) Ber. Molpeak (M+H)- : 295 gef. : Molpeak (M+H) + : 295 Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel, EtOAc)

Z9b) [4- (2-Diethylamino-ethoxy)-3-diethylaminomethyl-phenyl]-carbami nsäure-tert- butylester Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt Z5a ausgehend von 2.21 g (7.5 mmol) (3-Diethylaminomethyl-4-hydroxy-phenyl)-carbaminsäure-tert- butylester und 1.72 g (10.0 mmol) (2-Chlor-ethyl)-diethyl-amin-hydrochlorid erhalten.

Ausbeute : 0.88 g (30 % der Theorie) C22H39N303 (M= 393.56) Ber. Molpeak (M+H) + : 394 gef. : Molpeak (M+H) + : 394 Rf-Wert : 0.05 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Z9c) 4- (2-Diethylamino-ethoxy)-3-diethylaminomethyl-phenylamin Zu einer Lösung von 0.18 g (0.457 mmol) [4- (2-Diethylamino-ethoxy)-3- diethylaminomethyl-phenyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 5 mL Chloroform wurde 5 mL TFA zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei RT gerührt. 100 mL 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung wurde zugegeben und mit Ether erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 0.13 g (97 % der Theorie) dyHsiNsO (M= 293.45) Ber. Molpeak (M+H) + : 294 gef. : Molpeak (M+H) + : 294 Rf-Wert : 0.05 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 4 : 1) Zwischenprodukt 10 : Z10) 4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylamin Zu einer Lösung von 4.0 g (27.86 mmol) 4-Amino-2-chlorphenol und 5.1 g (27.86 mmol) 1- (2-Chlor-ethyl)-piperidin in 50 mL Acetonitril wurde 15.4 g (111. 00 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch wurde 48 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde i. vac. abgedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und die

wässriger Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/ konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 77 mg (61 % der Theorie) C13H19CIN2O (M= 254.762) Ber. Molpeak (M+H) + : 255/257 gef. : Molpeak (M+H) + : 255/257 (Ci) Zwischenprodukt 11 : Z11 a) 2-Hydroxy-5-nitro-benzonitril Zu einer Lösung von 50 g (0.416 mol) 2-Hydroxy-benzonitril in 150 mL konz.

Essigsäure wurde bei 45-50 °C eine Lösung von 36.0 mL 65% wässriger Salpetersäure in 50 mL konz. Essigsäure zugetropft und das Gemisch 1 Stunde bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt, mit 400 mL Wasser verdünnt und der gebildete Niederschlag abfiltriert (Gemisch aus o-und p-substituiertem Produkt). Die Mutterlauge wurde mit 1 L Eiswasser verdünnte und der gebildete Niederschlag abfiltriert (Produkt). Das Produkt-Gemisch wurde in Dichlormethan/ MeOH gelöst und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient Dichlormethan/ MeOH 10 : 0 X 4 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 25.22 g (37 % der Theorie) C7H4N203 (M= 164. 122) Ber. Molpeak (M-H)- : 163 gef. : Molpeak (M-H)- : 163 Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Z11 b) 5-Amino-2-hydroxy-benzonitril Zu einer Suspension von 0.45 g Pd/C (10 %) in 45 mL EtOAc wurde 4.50 g (27.00 mmol) 2-Hydroxy-5-nitro-benzonitril zugegeben und das Gemisch wurde 1.5 Stunden

bei 3 bar H2-Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Rückstand i. vac. getrocknet.

Ausbeute : 3.40 g (94 % der Theorie) C7H6N20 (M= 134. 139) Ber. Molpeak (M-H) : 133 gef. : Molpeak (M-H)- : 133 Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Z11c) 5-Amino-2-(2-diethylamino-ethoxy)-benzonitril Zu einer Lösung von 2.683 g (0.020 mol) 5-Amino-2-hydroxy-benzonitril und 3.786 g (0.022 mol) N, N-Diethylamino-ethylchorid-hydrochlorid in 100 mL abs. Acetonitril wurde 11.06 g (0.080 mol) Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch 48 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde i. vac. abgedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc erschöpfend extrahiert, die vereinigten org. Extrakte mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.80 g (17 % der Theorie) C, 3H19N30 (M= 233.316) Ber. Molpeak (M+H) + : 234 gef. : Molpeak (M+H) + : 234 Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) Zwischenprodukt 12 : Z12a) Diethyl- [2- (5-nitro-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-ethyl]-amin Zu einer Lösung von 0.477 g (2.905 mmol) 5-Nitro-2, 3-dihydro-1 H-indol und 0.500 g (2. 905 mmol) N, N-Diethylamino-ethylchorid-hydrochlorid in 5 mL DMF wurde 1.00 g (7.262 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch 16 Stunden bei 90 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat

getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc) gereinigt.

Ausbeute : 0.14 g (18 % der Theorie) C14H21N302 (M= 263.342) Ber. Molpeak (M+H) + : 264 gef. : Molpeak (M+H) + : 264 Rf-Wert : 0. 26 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9 : 1) Z12b) 1-(2-Diethylamino-ethyl)-2, 3-dihydro-1H-indol-5-ylamin Zu einer Suspension von 50 mg Raney-Ni in 5 mL MeOH wurde 140 mg (0.532 mmol) Diethyl- [2- (5-nitro-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-ethyl]-amin zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei RT und 20 psi H2-Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung sofort umgesetzt (siehe Beispiel 12).

Ausbeute : 80 mg (64 % der Theorie) Zwischenprodukt 13 : Z13a) [3-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-prop-2-ynyl]-diethyl-amin Unter Stickstoffatmosphäre wurde zu 25.00 g (0.106 mol) 4-Brom-3-chlor-nitrobenzol, 43.7 mL (0. 315 mol) Triethylamin, 10.40 g (0.009 mol) Tetrakis [triphenylphosphin]- palladium (11) und 1.71 g (0.009 mol) Kupfer ())-iodid in 250 mL Acetonitril 12.5 mL (0.090 mol) 3-N, N-Diethylamino-propin zugegeben und das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, mit EtOAc versetzt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die org. Phase wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/ EtOAc 10 : 0-> 4 : 1) gefolgt von einer Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan) gereinigt.

Ausbeute : 15. 0 g (62 % der Theorie) C13H15CIN202 (M= 266.730) Ber. Molpeak (M+H) + : 267/269

gef. : Molpeak (M+H) + : 267/269 (Ci) Z13b) 3-Chlor-4- (3-diethylamino-prop-1-ynyl)-phenylamin Zu einer Suspension von 4.189 g (75.00 mmol) Eisenpulver und 2.00 g (7.50 mmol) [3- (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-prop-2-ynyl]-diethyl-amin in 20 mL EtOH wurde unter starkem Rühren eine Lösung von 15 mL konz. wässrige HCI in 15 mL EtOH zugegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 mL 10 % wässriger Natriurncarbonat-Lösung neutralisiert und mit EtOAc erschöpfend extrahiert.

Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient Dichlormethan/10 % konz. wässriger Ammoniak in MeOH 100 : 0 # 5: 95) gereinigt.

Ausbeute : 0.45 g (25 % der Theorie) C13H17CIN2 (M= 236.747) Ber. Molpeak (M+H) + : 237/239 gef. : Molpeak (M+H) + : 237/239 (Cl) Zwischenprodukt 14 : Z14a) [2-(2, 3-Dimethyl-5-nitro-indol-1-yl)-ethyl]-diethyl-amin Zu einer Lösung von 0.553 g (2.905 mmol) 2, 3-Dimethyl-5-nitro-1 H-indol und 0.500 g (2. 905 mmol) N, N-Diethylamino-ethylchorid-hydrochlorid in 5 mL DMF wurde 1.00 g (7.262 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch 16 Stunden bei 90 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.15 g (18 % der Theorie) C16H23N302 (M= 289.3812) Ber. Molpeak (M+H) + : 290 gef. : Molpeak (M+H) + : 290 Rf-Wert : 0.54 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9 : 1)

Z14b) 1- (2-Diethylamino-ethyl)-2, 3-dimethyl-1 H-indol-5-ylamin Zu einer Suspension von 100 mg Raney-Ni in 5 mL MeOH wurde 150 mg (0.518 mmol) [2- (2, 3-Dimethyl-5-nitro-indol-1-yl)-ethyl]-diethyl-amin zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei RT und 20 psi H2-Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung sofort umgesetzt (siehe Beispiel 5).

Ausbeute : 100 mg (74 % der Theorie) Zwischenprodukt 15 :

Z15) 3-Chlor-4- (3-diethylamino-propyl)-phenylamin Zu einer Suspension von 0.50 g Raney-Ni in 50 mL abs. MeOH wurde 2.00 g (7. 498 mmol) 3-Chlor-4- (3-diethylamino-prop-1-ynyl)-phenylamin (Zwischenprodukt Z13b) zugegeben und das Gemisch 2.5 Stunden bei RT und 50 psi H2-Atmosphäre hydriert.

Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient Dichlormethan/10 % konz. wässriger Ammoniak in MeOH 100 : 0 # 5 : 95) gereinigt.

Ausbeute : 0.90 g (50 % der Theorie) C13H21C1N (M= 240.779) Ber. Molpeak (M+H) + : 241/243 gef. : Molpeak (M+H) + : 241/243 (Cl) Zwischenprodukt 16 :

Z16a) Diethyl- [2- (4-nitro-2-trifluormethyl-phenoxy)-ethyl]-amin

Zu einer Lösung von 4.10 g (20.00 mmol) 4-Nitro-2-trifluormethyl-phenol (J. Org.

Chem. 1962, 27,4660-4662.) in 40 mL DMF wurde 5.60 g (40.00 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch auf 80 °C erhitzt. Eine Lösung von 3.5 g (20.00 mmol) N, N-Diethylamino-ethylchorid-hydrochlorid in 10 mL DMF wurde zugetropft und das Gemisch weitere 3 Stunden bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 mL ges. wässriger NaCI-Lösung verdünnt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit 10 % wässriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 7.5 g (80 % der Theorie) C13H17F3N203 (M= 306.287) Ber. Molpeak (M+H) + : 307 gef. : Molpeak (M+H) + : 307 Z16b) 4- (2-Diethylamino-ethoxy)-3-trifluormethyl-phenylamin Zu einer Suspension von 0.50 g Pd/C (10 %) in EtOAc wurde 7.0 g (22.854 mmol) 4- (2-Diethylamino-ethoxy)-3-trifluormethyl-phenylamin zugegeben und das Gemisch 6 Stunden bei 50 °C und 50 psi H2-Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. MTBE wurde zugegeben und die org. Phase mehrmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, über Aktivkohle filtriert und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 4.40 g (70 % der Theorie) C13H19F3N20 (M= 276.304) Ber. Molpeak (M+H) + : 277 gef. : Molpeak (M+H) + : 277 Zwischenprodukt 17 : Z17) 3-Chlor-4- ( (Z)-1-chlor-3-diethylamino-propenyl)-phenylamin Zu einer Suspension von 2.20 g (75.00 mmol) Eisenpulver und 2.20 g (8.25 mmol) [3- (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-prop-2-ynyl]-diethyl-amin (Zwischenprodukt Z13a) in 20 mL

EtOH wurde unter starkem Rühren eine Lösung von 15 mL konz. wässrige HCI in 15 mL EtOH zugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 mL 10 % wässriger Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 1.70 g (75 % der Theorie) C13H1ôCI2N2 (M= 273.208) Ber. Molpeak (M+H) + : 273/275/277 gef. : Molpeak (M+H) + : 273/275/277 (C12) Rf-Wert : 0.71 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) Zwischenprodukt 18 : Z18a) Diethyi- [2- (5-nitro-indol-1-yl)-ethyl]-amin Zu einer Lösung von 0.47 g (2.905 mmol) 5-Nitro-1 H-indol und 0.50 g (2.905 mmol) N, N-Diethylamino-ethylchorid-hydrochlorid in 5 mL DMF wurde 1.00 g (7.262 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert.

Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 0.65g (86 % der Theorie) C14H19N302 (M= 261. 326) Ber. Molpeak (M+H) + : 262 gef. : Molpeak (M+H) + : 264 Z18b) 1- (2-Diethylamino-ethyl)-1H-indol-5-ylamin Zu einer Suspension von 200 mg Raney-Ni in 10 mL MeOH wurde 650 mg (2.487 mmol) Diethyl- [2- (5-nit'ro-indol-1-yl)-ethyl]-amin zugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei RT und 20 psi H2-Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 520 mg (90 % der Theorie) C14H21N3 (M=231. 344) Ber. Molpeak (M+H) + : 232 gef. : Molpeak (M+H) + : 232 Zwischenprodukt 19 : Z19a) N'-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N, N-diethyl-ethane-1, 2-diamin Zu einer Lösung von 1.00 g (5.795 mmol) 2-Chlor-4-nitro-phenylamin, 2.995 g (17.384 mmol) (2-Chlor-ethyl)-diethyl-amin und 0.66 g (2.898 mmol) TEBAC in 50 mL Toluol wurde 25 mL 50 % wässrige KOH-Lösung zugegeben und das Gemisch 5 Tage unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 4 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 1.2 g (76 % der Theorie) C12HlBCIN302 (M= 271.749) Ber. Molpeak (M+H) + : 272/274 gef. : Molpeak (M+H)+ : 272/274 (Cl) Z19b) N- (2-Diethylamino-ethyl)-benzene-1, 4-diamin Zu einer Suspension von 200 mg Raney-Ni in 20 mL MeOH wurde 1.20 mg (4.416 mmol) N'- (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N, N-diethyl-ethane-1, 2-diamin zugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei RT und 20 psi H2-Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 800 mg (87 % der Theorie) C12H21 N3 (M= 207. 321) Ber. Molpeak (M+H) + : 207 gef. : Molpeak (M+H) + : 207 Zwischenprodukt 20 :

Z20a) N- (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N', N'-diethyl-N-methyl-ethane-1, 2-diamin Zu einer Lösung von 1.085 g (6.181 mmol) 2-Chlor-1-fluor-4-nitro-benzol und 1.03 mL (7.417 mmol) Triethylamin in 20 mL THF wurde 1.00 mL (6.181 mmol) N, N-Diethyl-N'- methyl-ethane-1, 2-diamin zugegeben und das Gemisch 48 Stunden bei RT gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde mit ges. wässriger Natriumbicarbonat-Lösung versetzt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 1.60 mg (91 % der Theorie) C13H20CIN302 (M= 285.776) Ber. Molpeak (M+H) + : 286/288 gef. : Molpeak (M+H) + : 286/288 (Cl) Z20b) 2-Chlor-N'- (2-diethylamino-ethyl)-N'-methyl-benzene-1, 4-diamin Zu einer Suspension von 200 mg Raney-Ni in 20 mL MeOH wurde 1.60 mg (5.599 mmol) N-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N', N'-diethyl-N-methyl-ethane-1, 2-diamin zugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei RT und 20 psi H2-Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 1.30 mg (91 % der Theorie) C13H22CIN3 (M= 255.793) Ber. Molpeak (M+H) + : 256/258 gef. : Molpeak (M+H) + : 256/258 Zwischenprodukt 21 : Z21a) N- [1- (2-Diethylamino-ethyl)-1, 2,3, 4-tetrahydro-quinolin-6-yl]-2, 2, 2-trifluor- acetamid Zu einer Lösung von 3.00 g (12.284 mmol) 6-Nitro-1,2, 3, 4-tetrahydro-quinolin, 6.342 g (36.852 mmol) (2-Chlor-ethyl)-diethyl-amin und 1.68 g (7.370 mmol) TEBAC in 100 mL Toluol wurde 50 mL 50 % wässrige KOH-Lösung zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt und mit EtOAc

erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.75 g (18 % der Theorie) C17H24F3N30 (M= 343. 396) Ber. Molpeak (M+H) + : 344 gef. : Molpeak (M+H) + : 344 Z21b) 1- (2-Diethylamino-ethyl)-1, 2,3, 4-tetrahydro-quinolin-6-ylamin Zu einer Lösung von 0.75 g (2.184 mmol) N- [1- (2-Diethylamino-ethyl)-1, 2,3, 4- tetrahydro-quinolin-6-yl]-2, 2, 2-trifluor-acetamid in 5 mL MeOH wurde bei 0 °C 1.1 mL 6 M wässrige NaOH-Lösung zugegeben und das Gemisch 15 Minuten bei 0 °C und 1 Stunde bei RT gerührt.. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, ges. wässrige Natriumbicarbonat-Lösung zugegeben und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/ konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 220 mg (41 % der Theorie) C15H25Ns (M= 247.387) Ber. Molpeak (M+H) + : 248 gef. : Molpeak (M+H) + : 248 Zwischenprodukt 22 : Z22a) N- (4-Nitro-phenyl)-methansulfonsäureamid 27.60 g (0.20 mol) 4-Nitroanilin wurde in 100 mL Pyridin gelöst. Bei 0°C wurden 16. 3 mL (0.21 mol) Methansulfonsäurechlorid so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur 20-25°C nicht überstieg. Anschließend wurde 2.5 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 800 mL Eiswasser gegeben und 30 Minuten gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit 500 mL Wasser und 100 mL EtOH gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 41.00 g (95 % der Theorie) Schmelzpunkt : 183-184°C Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Dichlormethan/EtOAc = 90 : 10) Z22b) N- (2-Dimethylamino-ethyl)-N- (4-nitro-phenyl)-methansulfonsäureamid 36.00 g (0.166 mol) N- (4-Nitro-phonyl)-mothansulfonsäureamid wurde in 2000 mL Aceton gelöst. Die Lösung wurde mit 47.8 g (0.332 mol) 1-Chlor-2-dimethylaminoethan * HCI, 68.8 g (0.498 mol) Kaliumcarbonat, 5.0 g (0.033 mol) Natriumiodid und 50 mL Wasser versetzt. Es wurde 16 Stunden unter Rühren refluxiert. Nach Zugabe von weiteren 23.9 g (0.166 mol) 1-Chlor-2-dimethylaminoethan * HCI, 45.9 g (0.332 mol) Kaliumcarbonat und 5.0 g (0.033 mol) Natriumiodid wurde 5 Stunden unter Rühren refluxiert. Bei RT wurden die anorganischen Salze abfiltriert. Das Filtrat wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc gelöst. Die org. Phase wurde 2x mit halbes. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 30.57 g (64 % der Theorie) C11H17N304S (M= 287.340) Ber. Molpeak (M+H) + : 288 gef. : Molpeak (M+H) + : 288 Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak = 90 : 10 : 1) Z22c) N- (4-Amino-phenyl)-N- (2-dimethylamino-ethyl)-methansulfonsäureamid 9.00 g (31.3 mmol) N- (2-Dimethylamino-ethyl)-N- (4-nitro-phenyl)- methansulfonsäureamid wurden in 120 mL MeOH gelöst. Nach Zugabe von 1.0 g Palladium/Kohle 10% wurde bei RT und 50 psi H2-Atmosphäre 1 Stunde hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether/Petrolether = 1 : 1 verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether/Petrolether = 1 : 1 gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 7.65 g (95 % der Theorie) Schmelzpunkt : 151-152°C Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak = 90 : 10 : 1) Zwischenprodukt 23 :

Z23a) 4-Cyanomethyl-benzoesäureethylester Zu einer Lösung aus 147,5 g (2,263 mol) Kaliumcyanid in 250 mL heißem Wasser wird tropfenweise eine Lösung von 500 g (2,057 mol) 4-Brommethyl-benzoesäureethylester in 1000 mL Ethanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde zum Rückfluss erhitzt und 12 Stunden bei RT gerührt. Es werden weitere 73,7 g (0,5 mol) Kaliumcyanid zugegeben und zwei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der in der Reaktionsmischung vorhandene Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat über ein Gemisch aus Kieselgel und Aktivkohle filtriert. Das erhaltene Filtrat wird eingeengt und der Rückstand auf 1000 mL Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wird mit MTBE extrahiert und die organische Phase dreimal mit Wasser extrahiert. Anschließend wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Petrolether/Essigsäuerethylester 8 : 2).

Ausbeute : 164,46 g (42,2 % der Theorie) Cl H11 N02 (M= 189, 216) ber. : Molpeak (M+H) + : 190 gef. : Molpeak (M+H) + : 190 Ri-Wert : 0.3 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 8 : 2) Z23b) 4-Cyanomethyl-benzoesäure Eine Lösung von 10 g (53 mol) 4-Cyanomethyl-benzoesäureethylester und 2, 02 mL einer 1 M Natronlaugelösung in 100 mL Ethanol wird eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung eingeengt und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Es wird solange konzentrierte Salzsäure zur Reaktionslösung zugetropft bis kein Niederschlag mehr entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 4,7 g (55 % der Theorie)

C9H7N02 (M= 161, 162) ber. : Molpeak (M-H)- : 160 gef. : Molpeak (M-H)- : 160 Z23c) (4-Hydroxymethyl-phenyl)-acetonitril Zu einer Lösung von 4,7 g (29 mol) 4-Cyanomethyl-benzoesäure in 250 mL Tetrahydrofuran werden 5,17 g (32 mol) CDI gegeben und bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt. Diese Reaktionsmischung wird zu einer Lösung von 3,29 g (87 mol) Natriumborhydrid in 200 mL Wasser derart zugetropft, dass die Temperatur 30°C nicht übersteigt. Es wird zwei Stunden nachgerührt und die Reaktionsmischung mit Kaliumhydrogensulfat-Lösung auf pH 3-4 eingestellt. Anschließend wird mit EtOAc extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens am Rotationsverdampfer abgetrennt.

Ausbeute : 2,6 g (60,9 % der Theorie) CgHgNO (M= 147, 178) ber. : Molpeak (M-H)- : 146 gef. : Molpeak (M-H)- : 146 Z23d) (4-Brommethyl-phenyl)-acetonitril Zu einer Lösung von 2,6 g (17,66 mmol) (4-Hydroxymethyl-phenyl)-acetonitril in 25 mL MTBE werden bei 0°C 0,86 mL (9 mmol) Phosphortribromid getropft. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung bei RT mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und diese nacheinander mit Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens am Rotationsverdampfer abdestilliert.

Ausbeute : 2, 9 g (78,1 % der Theorie) CgH8BrN (M= 210,075) ber. : Molpeak (M+H) + : 209/211 gef. : Molpeak (M+H) + : 209/211 Z23e) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril 0,446 mL (5,44 mmol) Pyrrolidin und 1,366 g (9,882 mmol) Kaliumcarbonat werden in 20 mL Dimethylformamid eingetragen. Unter Rühren werden 1,038 g (4,941 mmol) (4-

Brommethyl-phenyl)-acetonitril zugegeben und 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit EtOAc und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens am Rotationsverdampfer abgezogen.

Ausbeute : 0,732 g (74 % der Theorie) C13H16N2 (M= 200,286) ber. : Molpeak (M+H) + : 201 gef. : Molpeak (M+H) + : 201 Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) Z23f) 2- (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin Eine Reaktionsmischung aus 0,73 g (3,66 mmol) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)- acetonitril und 0,1 g Raney-Nickel in 25 mL methanolischer Ammoniaklösung wird 9 Stunden bei 50°C und 3 bar Wasserstoff hydriert.

Ausbeute : 0,72 g (96,4 % der Theorie) C13H20N2 (M= 204,31) ber. : Molpeak (M+H) + : 205 gef. : Molpeak (M+H) + : 205 Rf-Wert : 0.23 (Kieselgel, Dichlormethan I MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) Zwischenprodukt 24 Z24a) (4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril Hergestellt analog Beispiel Z23e aus Piperidin und (4-Brommethyl-phenyl)-acetonitril.

Ausbeute : 1,6 g (39 % der Theorie) C14H18N2 (M= 214,31) ber. : Molpeak (M+H) + : 215 gef. : Molpeak (M+H) + : 215 Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 1 : 1)

Z24b) 2- (4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethylamin Hergestellt analog Beispiel Z23f aus (4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-acetonitril Ausbeute : 1,4 g (85,9 % der Theorie) C14H22N2 (M= 218, 34) ber. : Molpeak (M+H) + : 219 gef. : Molpeak (M+H) + : 219 Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20 : 1 : 0.1) Zwischenprodukt 25 : Z25a) 5-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure-ethylester Eine Lösung von 5.00 g (27.304 mmol) 5-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure wurden in 200 mL ethanolischer HCI 5 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend 48 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, mit EtOAc verdünnt. Die org.

Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.

Ausbeute : 5,00 g (87% der Theorie) CgHgNO5 (M= 211, 176) ber. : Molpeak (M-H)- : 210 gef. : Molpeak (M-H)-: 210 Z25b) 2-Nitro-5- (2-diethylamino-ethoxy)-benzoesäure-ethylester Hergestellt analog Zwischenprodukt Z5a aus 5-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure-ethylester und (2-Chlorethyl)-diethyl-amin-hydrochlorid Ausbeute : 6,30 g (85% der Theorie) C15H22N205 (M= 310,353)

ber. : Molpeak (M+H) + : 311 gef. : Molpeak (M+H) + : 311 Z25c) 2-Amino-5-(2-diethylamino-ethoxy)-benzoesäure-ethylester Hergestellt analog Zwischenprodukt Z5b aus 2-Nitro-5- (2-diethylamino-ethoxy)- benzoesäure-ethylester. Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/MeOH/Ammoniak 90 : 10 : 1) ergab das Produkt.

Ausbeute : 4,00 g (71% der Theorie) C15H24N203 (M= 280,370) ber. : Molpeak (M+H) + : 281 gef. : Molpeak (M+H) + : 281 Zwischenprodukt 26 : (4-Brom-2-chlor-phenoxy)-essigsäure-ethylester Z26) Zu einer Lösung von 7. 800 g (37.222 mmol) 4-Brom-2-chlorphenol und 4.70 mL (41.537 mmol) Bromessigsäure-ethylester in 100 mL DMF wurde 14.5 mL (83.242 mmol) Hünigbase zugegeben und das Gemisch 4 h bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert.

Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. wässr. Natriumbicarbonat, Wasser und ges. wässr. NaCI gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.

Ausbeute : 11.36 g (quant. Ausbeute) CloHioBrCtOs (M= 293.546) Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel, Dichlormethan) Zwischenprodukt 27 :

Z27a) [2- (3-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin Hergestellt analog zu Zwischenprodukt Z5a ausgehend von 3-Chlor-4-nitro-phenol und (2-Chlor-ethyl)-diethyl-amin.

Ausbeute : 1.25 g (79% der Theorie) C12H17CIN203 (M= 272.734) ber. : Molpeak (M+H) + : 273/275 gef. : Molpeak (M+H) + : 273/275 (Cl) Rf-Wert : 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Z27b) 2-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenylaminEine Suspension von 1.24 g (4.547 mmol) [2- (3-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl] diethyl-amin (Z27a) und 300 mg Raney-Nickel in EtOAc wurde bei RT und 3 bar hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 1. 10 g (quant. Ausbeute) C12H19ClN2O (M= 242.751) ber. : Molpeak (M+H) + : 243/245 gef. : Molpeak (M+H) + : 243/245 (CI) Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Zwischenprodukt 28 : Z28a) N- (3-Chlor-4-hydroxy-phenyl)-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid Zu einer Lösung von 7.600 g (29. 850 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- essigsäure (Z2b), 4.370 g (29.850 mmol) 4-Amino-2-chlor-phenol und 10.56 g (32. 840 mmol) TBTU in 550 mL as. THF wurde bei RT 17.31 mL (98.510 mmol) Hünigbase

zugegeben und das Gemisch 48 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die org. Phase wurde mit Wasser, ges. wässr.

Natriumbicarbonat und ges. wässr. NaCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient Dichlormethan/ MeOH 99 : 1--> 19 : 1) ergab das Produkt.

Ausbeute : 4.200 g (37% der Theorie) C15H1oCI2F3NO3 (M= 380.153) ber. : Molpeak (M+H) + : 380/382/384 gef. : Molpeak (M+H) + : 380/382/384 (Cl2) Rf-Wert : 0.58 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 19 : 1).

Z28b) N- [4- (2-Brom-ethoxy)-3-chlor-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetamid Zu einer Suspension von 1.580 g (4.156 mmol) N- (3-Chior-4-hydroxy-phenyl)-2- (2- chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid und 2.880 g (8.310 mmol) Kaliumcarbonat in 20 mL DMF wurde bei RT eine Lösung von 3.66 mL (41.56 mmol) 1,2-Dibrom-ethan in 5 mL DMF langsam zugegeben und das Gemisch 2.5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die org. Phase wurde mit Wasser und ges. wässr. NaCI gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Petro) ether- Dichlormethan) ergab das Produkt.

Ausbeute : 1.120 g (55% der Theorie) C17H13BrCI2F3NO3 (M= 487.103) ber. : Molpeak (M+H) + : 486/488/490/492 gef. : Molpeak (M+H) + : 486/488/490/492 (BrCh2) Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 49 : 1).

Zwischenprodukt 29 :

Z29a) [2-(2-Chloro-4-nitro-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin Zu einer Lösung von 5.30 g (30.000 mmol) 3-Chlor-4-fluor-nitrobenzol und 4.30 g (33.000 mmol) 3-Diethylamino-propanol in 50 mL abs. DMF wurde bei 0 °C 1.60 g (33.000 mmol) NaH (50% in Öl) zugegeben und das Gemisch 2 h bei 0 °C und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt.

Die org. Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/EtOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1) ergab das Produkt.

Ausbeute : 8.00 g (93% der Theorie) C13H19CIN203 (M= 286.761) Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Z29b) 3-Chlor-4- (3-diethylamino-propoxy)-phenylamin Eine Suspension von 8.00 g (27.900 mmol) [2- (2-Chloro-4-nitro-phenoxy)-propyl]- diethyl-amin (Z29a) und 0.80 g Raney-Nickel in 170 mL MeOH wurde 8 h bei RT und 50 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 6.70 g (93% der Theorie) C13H21CIN2O (M= 256.778) ber. : Molpeak (M+H) + : 257/259 gef. : Molpeak (M+H) + : 257/259 (Cl) Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 50 : 10 : 0.1).

Zwischenprodukt 30 : Z30a) [2- (2-Brom-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin Hergestellt analog Zwischenprodukt Z29a ausgehend von 2-Brom-1-fluor-4-nitro- benzol und 2-Diethylamino-ethanol.

Ausbeute : 0.790 g (83% der Theorie) C12H17BrN203 (M= 317. 185) ber. : Molpeak (M+H) + : 317/319

gef. : Molpeak (M+H) + : 317/319 (Br) Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Z30b) 3-Brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin Hergestellt analog Zwischenprodukt Z29b ausgehend von [2- (2-Brom-4-nitro- phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin (Z30a).

Ausbeute : 0.670 g (96% der Theorie) C12H19BrN2O (M= 287.202) ber. : Molpeak (M+H) + : 287/289 gef. : Molpeak (M+H) + : 287/289 (Br) Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Zwischenprodukt 31 : Z31a) N- [4- (2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenyl]-acetamid Zu einer Lösung von 1.520 g (6.072 mmol) N- [4- (2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]- acetamid in 25 mL konz. Schwefelsäure wurde bei-10 °C portionsweise 0.737 g (7.286 mmol) Kaliumnitrat zugegeben und das Gemisch 1 h bei-10 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Gemisch aus Eis und konz. wässr. Ammoniak gegossen und die wässr. Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org.

Phasen wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 1.8 g (quant. Ausbeute) C14H21 N304 (M= 295.341) ber. : Molpeak (M+H) + : 296 gef. : Molpeak (M+H) + : 296 Rf-Wert : 0.51 (Alox, Dichlormethan/MeOH 39 : 1).

Z31 b) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenylamin

Eine Lösung von 1.85 g (6. 264 mmol) N- [4- (2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenyl]- acetamid (Z31a) in halbkonz. wässr. HCI wurde 2 h bei 100 °C gerührt, auf RT gekühlt, mit Eis und konz. wässr. Ammoniak basisch gestellt und die wässr. Phase wurde mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Ausbeute : 1. 38 g (87% der Theorie) C12H19N303 (M= 253.304) ber. : Molpeak (M+H) + : 254 gef. : Molpeak (M+H) + : 254 Rf-Wert : 0.68 (Alox, Dichlormethan/MeOH 39 : 1).

Zwischenprodukt 32 : Z32a) N- (3-Chlor-4-hydroxymethyl-phenyl)-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetamid Zu einer Lösung von 1.018 g (4.000 mmol) aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- essigsäure (Z2b) und 0.46 mL (4.200 mmol) N-Methylmorpholin in 5 mL abs. DMF wurde-5 °C langsam 0.55 mL (4.200 mmol) Chlorameisensäure-iso-propylester zugetropft und das Gemisch weiter 5 Min. gerührt. 0.662 g (4.200 mmol) (4-Amino-2- chlor-phenyl)-methanol wurde bei-5 °C zugegeben, das Gemisch 2 h bei RT gerührt und dann das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im HV getrocknet.

Ausbeute : 1.360 g (83% der Theorie) CieHi2Ci2F3N03 (M= 394.180) Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 19 : 1).

Z32b) N- (3-Chlor-4-chlormethyl-phenyl)-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid Zu einer Lösung von 1. 620 g (4.110 mmol) N- (3-Chlor-4-hydroxymethyl-phenyl)-2- (2- chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid (Z32a) in 30 mL Toluol wurde 1.12 mL

(16.440 mmol) Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch 2 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand aus Ether/Petrolether umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und im HV getrocknet. Ausbeute : 1.100 g (65% der Theorie) C16H11CI3F3NO2 (M= 412.626) ber. : Molpeak (M+H) + : 412/414/416/418 gef. : Molpeak (M+H) + : 412/414/416/418 (Cl3) Rf-Wert : 0.69 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

Zwischenprodukt 33 : Z33a) Methyl- (4-nitro-benzyl)-carbaminsäure-tert-butylester Zu einer Lösung von 13.40 g (81.00 mmol) Methyl- (4-nitro-benzyl)-amin in 25 mL EtOAc wurde bei 0 °C langsam 17.68 g (81.00 mmol) Boc-Anhydrid zugegeben und das Gemisch 3 h bei RT gerührt. Die org. Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 21.36 g (99% der Theorie) C13H18N204 (M= 266.299) Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 7).

Z33b) (4-Amino-benzyl)-methyl-carbaminsäure-tert-butylester Eine Suspension von 23.00 g (86.00 mmol) Methyl- (4-nitro-benzyl)-carbaminsäure- tert-butylester (Zwischenprodukt Z33a) und 2.30 g Raney-Nickel in 460 mL EtOH/EtOAc (1 : 1) wurde bei RT und 3 bar hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 1 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 9.23 g (45% der Theorie) C13H2oN202 (M= 236.317) ber. : Molpeak (M+H) + : 237 gef. : Molpeak (M+H) + : 237 Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 1 : 1).

Zwischenprodukt 34 :

Z34a) (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-acrylsäure-ethylester Zu einer Lösung von 1.100 g (5.050 mmol) 5- (4-Chlor-phenyl)-pyridine-2-carbaldehyd in 50 mL abs. THF wurde bei RT 2.000 g (5.560 mmol) (Ethoxycarbonylmethylen)- triphenylphosphoran zugegeben und das Gemisch 4h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III, Petrolether/EtOAc 5 : 1) gereinigt.

Umkristallisation aus Petrolether ergab das Produkt.

Ausbeute : 1.200 g (83% der Theorie) C16H14CINO2 (M= 287.748) ber. : Molpeak (M+H) + : 288/290 gef. : Molpeak (M+H) + : 288/290 (Cl) Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 5 : 1).

Z34b) (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-acrylsäure Zu einer Suspension von 1.200 g (4.200 mmol) (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]- acrylsäure-ethylester (Z34a) in 50 mL EtOH wurde bei RT 12.6 mL wässr. NaOH (1 M) zugegeben und das Gemisch 1 h gerührt. 12.6 mL wässr. HCI (1 M) wurde bei 0 °C zugegeben. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und i. vac. bei 100 °C getrocknet.

Ausbeute : 1.000 g (92% der Theorie) C14H1oCINO2 (M= 259.694) ber. : Molpeak (M+H) + : 260/262 gef. : Molpeak (M+H) + : 260/262 (Cl) Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Zwischenprodukt 35 :

Z35a) (2-Chlor-4-nitro-benzyl)-diethyl-amin Zu einer Lösung von 2.60 mL (25.000 mmol) Diethylamin in 50 mL THF wurde 0.80 g (3.883 mmol) 2-Chlor-1-chlormethyl-4-nitro-benzol zugegeben und das Gemisch 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die org. Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 0.750 g (80% der Theorie) CnHi5C ! N202 (M= 242.707) ber. : Molpeak (M+H) + : 243/245 gef. : Molpeak (M+H) + : 243/245 (Cl) Rf-Wert : 0.50 (Alox, Petrolether).

Z35b) 3-Chlor-4-diethylaminomethyl-phenylamin Eine Suspension von 0.700 g (2.884 mmol) (2-Chlor-4-nitro-benzyl)-diethyl-amin (Z35a) und 0.400 g Raney-Nickel in 20 mL THF wurde 7.5 h bei RT und 25 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III, Petrolether /EtOAc 4 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.510 g (83% der Theorie) C11H17CIN2 (M= 212.725) ber. : Molpeak (M+H) + : 213/215 gef. : Molpeak (M+H) + : 213/215 (Cl) Rf-Wert : 0.58 (Alox, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

Zwischenprodukt 36 :

Z36a) 1- (2-Chlor-4-nitro-benzyl)-4-methyl-piperidin Zu 2.00 mL (16.223 mmol) 4-Methylpiperidin wurde bei RT langsam 1.00 g (4.854 mmol) 2-Chlor-1-chlormethyl-4-nitro-benzol zugegeben und das Gemisch weitere 15 Min. gerührt. EtOAc wurde zugegeben, die org. Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

C13H17CIN2O2 (M= 268. 746) ber. : Molpeak (M+H) + : 269/271 gef. : Molpeak (M+H) + : 269/271 (Cl) Rf-Wert : 0.40 (Alox, Petrolether).

Z36b) 3-Chlor-4- (4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenylamin Hergestellt analog Zwischenprodukt Z35b ausgehend von 1- (2-Chlor-4-nitro-benzyl)-4- methyl-piperidin (Z36a). Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III, Gradient Petrolether/EtOAc 6 : 1 # 3 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.930 g (80% der Theorie) Ci3Hi9CIN2 (M= 238.763) ber. : Molpeak (M+H) + : 239/241 gef. : Molpeak (M+H) + : 239/241 (Ci) Rf-Wert : 0.58 (Alox, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

Zwischenprodukt 37 : Z37a) (E)-3- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure-ethylester Zu 21.48 g (68.69 mmol) 2-Chlor-1-iod-4-trifluormethyl-benzol und 10.45 mL (96.17 mmol) Acrylsäure-ethylester in 100 mL Acetonitril wurde 0.157 g (0.686 mmol) Palladium (1 1) acetat, 0.800 g (2.550 mmol) Tri-o-tolylphosphin und 23.94 mL (171.73

mmol) Triethylamin zugegeben und das Gemisch 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mit EtOAc verrieben.

Der Niederschlag wurde abfiltriert und im HV getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.

Ausbeute : 19.1 g (quant. Ausbeute) C12H10ClF3O2 (M= 278.661) Rf-Wert : 0. 65 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 6 : 1).

Z37b) (E)-3- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure Zu einer Lösung von 19.1 g (68.61 mmol) (E)-3- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- acrylsäure-ethylester (Z37a) in 100 mL EtOH wurde langsam eine Lösung von 5.80 g (145.00 mmol) NaOH in 30 mL Wasser zugegeben und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. EtOH wurde i. vac. eingedampft, die wässr. Phase mit EtOAc gewaschen und mit halbkonz. wässr. HCI auf pH 1 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im HV getrocknet.

Ausbeute : 15.80 g (92% der Theorie) C10H6CIF302 (M= 250.606) ber. : Molpeak (M+H) + : 249/250 gef. : Molpeak (M+H) + : 249/250 (Cl) Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

Zwischenprodukt 38 : Z38a) (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-N-(4-hydroxymethyl-phenyl)-ac rylamid Zu einer Lösung von 0.180 g (0.690 mmol) (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]- acrylsäure (Z34b) und 80, uL (0.720 mmol) N-Methylmorpholin in 5 mL abs. DMF wurde bei-6 °C 90, L (0.720 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester zugetropft und das Gemisch 5 Min. gerührt. 90 mg (0.720 mmol) 4-Amino-benzylalkohol wurde zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser

gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde in Toluol suspendiert, i. vac. eingedampft, anschliessend mit Ether verrührt und i. vac. bei 80 °C getrocknet.

Ausbeute : 0.210 g (83% der Theorie) C2iHi7C ! Ns02 (M= 364.835) ber. : Molpeak (M+H) + : 365/367 gef. : Molpeak (M+H) + : 365/367 (Cl) Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/HOAC 90 : 10 : 0.1).

Z38b) (E)-N-(4-Chlormethyl-phenyl)-3-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2 -yl]-acrylamid Zu einer Suspension von 0.190 g (0.520 mmol) (E)-3- [5- (4-Chlor-phonyl)-pyridin-2-yl]- N-(4-hydroxymethyl-phenyl)-acrylamid (Z38a) in 20 mL Dichlormethan wurde 50, uL (0.680 mmol) Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Weiter 50, uL Thionylchlorid wurden zugegeben und erneut 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde i. vac. eingedampft, der Rückstand zweimal in Toluol aufgenommen und i. vac. eingedampft. Das Rohprodukt wurde als HCI-Salz erhalten und ohne weiter Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.

Ausbeute : 0.132 g (60% der Theorie) C21H16Cl2N2O*HCl (M= 419.741) ber. : Molpeak (M+H) + : 383/385/387 gef. : Molpeak (M+H) + : 383/385/387 (Cl2) Rf-Wert : 0.90 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Zwischenprodukt 39 : Z39a) Diethyl- [2- (2-methyl-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin Zu einer Lösung von 2.70 g (17.4 mmol) 2-Fluor-5-nitro-toluol und 2.54 mL (19.2 mmol) 2-Diethylaminoethanol in 50 mL DMF wurde unter Argonatmosphäre bei 0 °C 0.92 g (19.2 mmol) Natriumhydrid (50-prozentig in Öl) zugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei 0 °C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsrnittel wurde

abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Anschließend wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Dichlormethan/Methanol 9 : 1 als Laufmittel aufgereinigt.

Ausbeute : 3,1 g (71 % der Theorie) C13H20N203 (M= 252.31) Ber. Molpeak (M+H) + : 253 Gef. : Molpeak (M+H) + : 253 Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Z39b) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-methyl-phenylamin 3.10 g (12.3 mmol) Diethyl- [2- (2-methyl-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin wurden in 250 mL Essigester gelöst, 0.55 g Raney-Nickel zugegeben und das Gemisch wurde 36 Stunden bei 50 psi und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 2.70 g (99% der Theorie) Ci3H22NzO (M= 222.33) Ber. Molpeak (M+H) + : 223 Gef. : Molpeak (M+H) + : 223 Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9 : 1) Zwischenprodukt 40 : Z40a) N-tert. Butoxycarbonyl-N-methyl- [2- (2-chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt 29a ausgehend von 2.00 g (11.4 mmol) 3-Chlor-4-fluor-nitrobenzol, 2.10 g (12.0 mmol) N-tert. Butoxycarbonyl-N-methyl- aminoethanol und 820 mg (17.1 mmol) Natriumhydrid (50-prozentig in Öl) erhalten.

Ausbeute : 3.77 g (100 % der Theorie) C14H1gCIN205 (M= 330.77) Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 4 : 1)

Z40b) 4- (N-tert. Butoxycarbonyl-2-methylamino-ethoxy)-3-chlor-phenylamin Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt 29b ausgehend von 4.19 g (12.7 mmol) N-tert. Butoxycarbonyl-N-methyl- [2- (2-chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin durch Hydrierung mit 500 mg Raney-Nickel bei 3 bar erhalten.

Ausbeute : 3.68 g (94 % der Theorie) C14H21CIN203 (M= 300.78) Ber. Molpeak (M+H) + : 301/303 Gef. : Molpeak (M+H) + : 301/303 Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 19 : 1) Zwischenprodukt 41 : Z41a) N-tert. Butoxycarbonyl- [2- (2-chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt 29a ausgehend von 2.00 g (11.4 mmol) 3-Chlor-4-fluor-nitrobenzol, 1.85 mL (12.0 mmol) N-tert. Butoxycarbonyl- aminoethanol und 820 mg (17.1 mmol) Natriumhydrid (50-prozentig in Öl) erhalten.

Ausbeute : 2.25 g (62 % der Theorie) C13H17CIN205 (M= 316. 74) Ber. Molpeak (M-H)' : 315/317 Gef. : Molpeak (M-H)- : 315/317 Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 4 : 1) Z41b) 4-(N-tert. Butoxycarbonyl-2-amino-ethoxy)-3-chlor-phenylamin Das Produkt wurde analog zu Zwischenprodukt 29b ausgehend von 2.25 g (7.10 mmol) N-tert. Butoxycarbonyl- [2- (2-chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin durch Hydrierung mit 500 mg Raney-Nickel bei 3 bar erhalten.

Ausbeute : 1.95 g (81 % der Theorie) C13H19ClN2O3 (M= 286.76) Ber. Molpeak (M+H) + : 287/289

Gef. : Molpeak (M+H) + : 287/289 Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 19 : 1) Zwischenprodukt 42 : Z42a) N-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N,N-diethyl-ethan-1, 2-diamin Zu einer Lösung von 4.96 mL (34.160 mmol) N1, N1-diethyl-ethan-1, 2-diamin in 64 mL DMF wurde 9.440 g (34.120 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch 15 Min. bei RT gerührt. 6.120 g (68.240 mmol) 2-Chlor-1-fluor-4-nitro-benzol wurde zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wrude auf Eiswasser gegeossen, der Niederschlag abfiltriert und mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III, Dichlormethan/MeOH 49 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 9.20 g (99 % der Theorie) C12H, 8C1N302 (M= 271.749) Ber. Molpeak (M+H) + : 272/274 Gef. : Molpeak (M+H) + : 272/274 Rf-Wert : 0.72 (Alox, Dichlormethan/Methanol 49 : 1) Z42b) 2-Chlor-N'- (2-diethylamino-ethyl)-benzol-1, 4-diamin Eine Suspension von 8.850 g (32.570 mmol) N-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N,N-diethyl- ethan-1,2-diamin und 4.00 g Raney-Nickel in 200 mL THF wurden 7 h bei 20 psi Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III, Gradient Dichlormethan/MeOH 100 : 0--> 24 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 6.150 g (78 % der Theorie) C12H2oCIN3 (M= 241. 766) Ber. Molpeak (M+H)+ : 242/244 Gef. : Molpeak (M+H) + : 242/244 Rf-Wert : 0.62 (Alox, Dichlormethan/Methanol 49 : 1) Zwischenprodukt 43 :

Z43a) [2- (4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butyles ter Eine Lösung von 10.00 g (43.280 mmol) (2-Brom-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 11.60 mL (96.000 mmol) 4-Methyl-piperidin in 100 mL Dichlormethan wurde 16 h bei RT gerührt. Das Rohprodukt wurde über Alox (neutral, Akt. II-III, Dichlormethan/ MeOH 49 : 1) filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 6.150 g (78 % der Theorie) C13H26N202 (M= 242.364) Ber. Molpeak (M+H) + : 243 Gef. : Molpeak (M+H) + : 243 Rf-Wert : 0.65 (Alox, Dichlormethan/Methanol 19 : 1) Z43b) 2- (4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethylamin-bis-trifluoracetat Zu einer Lösung von 8.500 g (35.070 mmol) [2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]- carbaminsäure-tert-butylester in 100 mL Dichlormethan wurde bei RT 11.56 mL (150 mmol) TFA zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mit Ether verrührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und im HV getrocknet. Das Produkt wurde als Bis- trifluoracetat-Salz erhalten.

Ausbeute : 12.10 g (93 % der Theorie) C8H18N2 * 2 C2HF302 (M= 370.295) Ber. Molpeak (M+H) + : 143 Gef. : Molpeak (M+H) + : 143 Z43c) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin Hergestellt analog Zwischenprodukt Z42a ausgehend von 12.02 g (32.450 mmol) 2- (4- Methyl-piperidin-1-yl)-ethylamin-bis-trifluoracetat, 5.810 g (32.450 mmol) 2-Chlor-1- fluor-4-nitro-benzol und 17.94 g (129.64 mmol) Kaliumcarbonat.

Ausbeute : 8.85 g (92% der Theorie) C14H20CIN302 (M= 297.787) Ber. Molpeak (M+H) + : 298/300 Gef. : Molpeak (M+H) + : 298/300 Z43d) 2-Chlor-N' [2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-benzene-1, 4-diamin Hergestellt analog Zwischenprodukt Z42b ausgehend von 8.715 g (29.270 mmol) (2- Chlor-4-nitro-phenyl)- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin.

Ausbeute : 7.00 g (89 % der Theorie) C14H22CIN3 (M= 267.805) Ber. Molpeak (M+H) + : 268/280 Gef. : Molpeak (M+H) + : 268/280 (Cl) Rf-Wert : 0.60 (Alox, Dichlormethan/Methanol 49 : 1) Zwischeprodukt 44 : Z44a) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-acetyl-chlorid Eine Suspension von 8.100 g (37.571 mmol) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäure in 40 mL Thionylchlorid wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, auf RT gekühlt und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.

Ausbeute : 8.80 g (quant. Ausbeute) CsH5C12NOs (M= 234.040) Z44b) 2- (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N, N-diethyl-acetamid Zu einer Lösung von 5.67 mL (54.000 mmol) Diethylamin in 50 mL EtOAc wurde bei 0 °C eine Lösung von 3.20 g (13.673 mmol) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-acetyl-chlorid in 50 mL EtOAc langsam zugetropft, anschliessend das Kühlbad entfernt und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, die org. Phase

mit Wasser und ges. wässr. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 3.70 g (quant. Ausbeute) C12H15CIN203 (M= 270.718) Ber. Molpeak (M+H) + : 271/273 Gef. : Molpeak (M+H) + : 271/273 (Cl) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Petrolether/EtoAc 1 : 1) Z44c) [2- (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethyl]-diethyl-amin Zu einer Lösung von 3.702 g (13.673 mmol) 2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-N, N-diethyl- acetamid in 130 mL THF wurde bei RT 65 mL (65.000 mmol) Boran (1 M in THF) zugegeben und das Gemisch 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, der Rückstand mit 15 mL MeOH und 15 mL halbkonz. wässr. HCI versetzt und 15 Min. auf 100 °C erhitzt. Wasser wurde zugegeben, mit wässr. Natriumcarbonat- Lösung basisch gestellt und die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser und ges. wässr. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III, Gradient Petrolether/EtOAc 8 : 1 4 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 2.10 g (60% der Theorie) C12Hl7CIN202 (M= 256.734) Rf-Wert : 0.63 (Alox, Petrolether/EtOAc 3 : 1) Z44d) 3-Chloro-4- (2-diethylamino-ethyl)-phenylamin Eine Suspension von 2.00 g (7.790 mmol) [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethyl]-diethyl- amin und 0.80 g Raney-Nickel in THF wurde 2.5 h bei RT und 25 psi Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 3.70 g (quant. Ausbeute) C12H19CIN2 (M= 226.752) Ber. Molpeak (M+H) + : 227/229 Gef. : Molpeak (M+H) + : 227/229 (Cl) Zwischenprodukt 45 :

Z45a) 3-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-prop-2-yn-1-ol Zu 5.013 g (21.200 mmol) 4-Brom-3-chlornitrobenzol, 8.72 mL (63.000 mmol) Triethylamin, 1.265 g (1.800 mmol) Bis (triphenylphosphin)-palladium (11) dichlorid und 0.343 g (1.800 mmol) Kupfer (I) iodid in 50 mL Acetonitril wurde unter Argon 1.059 mL (18.000 mmol) Propargylalkohol zugegeben und das Gemisch 4 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, die org. Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 1) und durch Verreiben mit Petrolether gereinigt.

Ausbeute : 2.550 g (67% der Theorie) C9H6CIN03 (M= 211.606) Ber. Molpeak (M+H) + : 211/213 Gef. : Molpeak (M+H) + : 211/213 (Cl) Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 50 : 1) Z45b) 3-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)propan-1-ol Eine Suspension von 1.25 g (6.808 mmol) 3-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-prop-2-yn-1-ol und 1.00 g Raney-Nickel in 50 mL THF wurde 12 h bei RT und 25 psi Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 1.26 g (quant. Ausbeute) C9H12ClNO (M= 185.655) Ber. Molpeak (M+H) + : 186/188 Gef. : Molpeak (M+H) + : 186/188 (Cl) Rf-Wert : 0.33 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 19 : 1)

Z45c) (E)-N- [3-Chlor-4- (3-hydroxy-propyl)-phenyl]-3- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- acrylamid Hergestellt analog Zwischenprodukt Z32a ausgehend von (E)-3- (2-Chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 3-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propan-1-ol.

Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 1 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 1.800 g (63% der Theorie) C19H16Cl2F3NO2 (M= 418.246) Ber. Molpeak (M+H) + : 418/420/422 Gef. : Molpeak (M+H) + : 418/420/422 (C12) Z45d) (E)-N [4- (3-Brom-propyl)-3-chlor-phenyl]-3- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- acrylamid Zu einer Suspension von 0.836 g (2.000 mmol) (E)-N [3-Chlor-4- (3-hydroxy-propyl)- phenyl]-3-(2-chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid und 0.730 g (2.200 mmol) Tetrabrommethan in 10 mL Dichlormethan wurde portionsweise 0.577 g (2.200 mmol) Triphenylphosphin zugegeben und das Gemisch 48 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan) gereinigt und der Rückstand mit Petrolether verrieben.

Ausbeute : 0.620 g (64% der Theorie) CigHI5BrCI2F3NO (M= 481.143) Ber. Molpeak (M+H) + : 480/482/484/486 Gef. : Molpeak (M+H) + : 480/482/484/486 (BrCI2) Rf-Wert : 0.81 (Kieselgel, Dichlormethan) Zwischenprodukt 46 : Z46a) 2- (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-1- (4-methyl-piperidin-1-yl)-ethanon Hergestellt analog Zwischenprodukt Z44b ausgehend von (2-Chlor-4-nitro-phenyl)- acetyl-chlorid (Z44a) und 4-Methylpiperidin.

Ausbeute : 1.050 g (77% der Theorie) C14H17CIN203 (M= 296.756) Rf-Wert : 0.51 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 1 : 1) Z46b) 1-[2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethyl]-4-methyl-piperidin Hergestellt analog Zwischenprodukt Z44c ausgehend von- (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-1- (4-methyl-piperidin-1-yl)-ethanon. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III, Gradient Petrolether/EtOAc 8 : 1 6 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.820 g (57% der Theorie) C14HlgCIN202 (M= 282.773) Rf-Wert : 0.73 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 2 : 1) Z46c) 3-Chlor-4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylamin Hergestellt analog Zwischenprodukt Z44d ausgehend von 1- [2- (2-Chlor-4-nitro- phenyl)-ethyl]-4-methyl-piperidin.

Ausbeute : 0.820 g (57% der Theorie) C14H2lCIN2 (M= 252.790) Ber. Molpeak (M+H)+ : 253/255 Gef. : Molpeak (M+H) + : 253/255 (Ci) Allgemeine Arbeitsvorschrift I (TBTU-Kupplunq ! : Zu einer Lösung der Carbonsäure (1.0 eq. ) in THF oder DMF wird nacheinander Triethylamin (1. 5 eq. ) oder Hünigbase (1. 5eq. ) und TBTU (1.0-1. 5 eq. ) gegeben. Die Mischung wird je nach Carbonsäure 10 Minuten-12 Stunden zwischen RT und 40°C gerührt bevor das Amin (1.0 eq. ) zugegeben wird. Die Reaktion wird 30 Minuten-24 Stunden zwischen RT und 40°C gerührt, bevor halbgesättigte NaHCO3-Lösung zugegeben wird. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit EtOAc wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt ; die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie oder Kristallisation. Die Reaktion kann auch im Syntheseautomaten Chemspeed durchgeführt werden.

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I wurden folgende Verbindungen hergestellt : i O Cl O Cl 1 F H H I F F F F (Edukt) F F wobei in der nachstehenden Tabelle die Produkte über die Teilformel R1-NH- und die zugehörigen Carbonsäureedukte durch Verweis auf die entsprechende Beispielnummer des Zwischenpodukts definiert sind. Bei-R'NH-Edukt Summenformel Massen-Rf-Aus- spiel spektrum Wert beute . ( 1 7TZ10 C22H2302F3N203 491/493 0. 45 44 NO/ [M+H] + (A) H 2MZ11b C22H23C) F3N303470/472'cT36'64 [M+H] + (A) J ofow PO 3 N Zl2b C2sH2C1F3N30a 470/472 0. 22 44 N [M+H] + (A) H 4 J y ''Zl3b C22H21CI2F3N2O 473/475/4 0. 42 21 77 [M+H] + (A) H 5 Z1 4b C25H29CIF3N302 496/498 0. 30 48 nN~N [M+H] + (A) IN 1 H Lit. sN202 429/431 0. 33 36 N [M+H] + (A) N 1 H 7 Z24b C23H26C1F3N202 455/457 0. 46 50 2 [M+H] + (A) H 8 tßNX Z23f C22H24CIF3N202 441/443 0. 37 46 [M+H] + (A) H 9'7'Z15C22H2sC) 2F3N202 477/479/4 0. 22 31 I 2 81 [M+H] + (A) H 10'pZ16b C22H23C) FeN203513/5150. 27 39 [M+H]' (A) J Xo H H 11 ? Z17C22H22C ! 3FsN202 509/11/13/0. 48 1 N H 15 [M+H] + (A) H 12 oN~Na Z18b C23H2sCIF3N302 468/470 0. 63 1 2 [M+H] + (A) H 13 Z19b C21H25C1F3N302 444/446 0. 35 35 zani 14 ? Z20b C22H26Ct2FsN302 492/494/4'046'49 2 96 lM+H] + (A) H N i H 15 Z21 b C24H29CIF3N302 484/486 0. 86 42 -N~Nt [M+H]' (B) N I H

Lit. : Literatur-bekannt Fließmittel : A) Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak = 90 : 10 : 1 B) EtOAc/MeOH/konz. wässriger Ammoniak = 90 : 10 : 1 Allgemeine Arbeitsvorschrift II : Zu einer Lösung aus 1.0 eq. 3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin und 4.5-6. 0 eq. Triethylamin in THF wird bei 5°C eine Lösung aus 1.0 eq. Säurechlorid in THF

langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 25-30°C gerührt, abfiltriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wird i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt. Das Zwischenprodukt wird in Acetonitril gelöst, mit etherischer HCI angesäuert und mit Ether ausgefällt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisation.

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift II wurden folgende Verbindungen hergestellt : CI R1 N + o N O N O N (Edukt) o cl ci 0 R1

wobei in der nachstehenden Tabelle die Produkte über den Rest R'-definiert sind. Die zugehörigen Aminedukte sind kommerziell erhältlich und/oder literaturbekannt. Bei-Rl Summenformel Schmelz-Ausbeute spiel punkt 16 noCI C20H23CI3N203 x 186-63 HCI 188°C ci 17 I c C20H2412N203 x 171-62 Hui 1720C 18 C20H24C12N203 X 183-63 Hui 1850C ci Beispiel 19 :

19) 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy)-3-methoxy- phenyl]-acetamid Zu einer Lösung von 185 mg (0.73 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- essigsäure (siehe Zwischenprodukt Z2b) in 5 mL Tetrahydrofuran wurde 171 mg (0.82 mmol) CDI gegeben und die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 50°C gerührt. Dann wurden 0.1 mL (0.73 mmol) Triethylamin und 200 mg (0.73 mmol) 4-(2-Diethylamino- ethoxy)-3-methoxy-phenylamin (siehe Zwischenprodukt Z6b) zugegeben und die Lösung 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Wasser gegeben und 45 Minuten bei RT gerührt. Nach Filtration wurde der Rückstand im Umlufttrockenschrank getrocknet.

Ausbeute : 170 mg (49 % der Theorie) CæH26CIF3N204 (M= 474.912) Ber. Molpeak (M+H) + : 475/477 gef. : Molpeak (M+H) + : 475/477 (Cl) Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1).

Beispiel 20 : 20) 2- (2, 4-Dichlor-phenoxy)-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]- acetamid Zu einer Lösung von 66 mg (0.278 mmol) 4- (2-Diethylamino-ethoxy)-3-methoxy- phenylamin (Zwischenprodukt Z6b) und 96, uL (0.56 mmol) Ethyl-diisopropylamin in 1. 5 mL abs. Dichlormethan wurde eine Lösung von 70 mg (0.290 mmol) (2, 4-Dichlor- phenoxy)-acetylchlorid in 0.5 mL Dichlormethan zugegeben und das Gemisch 15 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 77 mg (61 % der Theorie) C21H26Cl2N2o4 (M= 441.358) Ber. Molpeak (M+H) + : 441/443/445

gef. : Molpeak (M+H) + : 441/443/445 Rf-Wert : 0.32 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Analog zu Beispiel 20 wurden folgende Verbindungen hergestellt : ! f s ? R O CI'" -I-Edukt CI CI wobei in der nachstehenden Tabelle die Produkte über den Rest R und die zugehörigen Edukte durch Verweis auf die entsprechende Beispielnummer des Zwischenprodukts definiert oder als aus der Literatur (Lit. ) bekannt angegeben sind. Bei-Edukt Summenformel Massen-Rf-Aus- spiel spektrum Wert beute (%) 21, 8 Lit. C22H27C12N303 452/454/457 0. 12 65 % X [M+H] + (A) 0 N ". 22 Lit. C20H24C12N202 395/397/399 0. 38 46 % NA [M+H] + (A) 23litC2iH26Ct2N20s425/427/429 0. 31 69 % [M+H] + (A) °Y) '\, 24 Z8b C20H2SCI2FN203 429/431/433 0. 34 66% [M+H] + (A) 25 oS, os Z7b C22H26C12N205 469/471/473 0. 30 40 % [M+H]' (A) . Z5b C20H24C12N203 411/413/415 0. 33 89 % ". [M+HF (A) 27oDtC2iH25C<2N303438/440/442 0. 28 52% wN N) t [M+H] + (A) Xt 28TZ23c Ci9H23C) 2N304S460/4620. 40 36 % o=S=o [M+H] + (A) . * 29 Z9c C25H39CI2N303 496/498/500 0. 21 84 % (No/ [M+H] + (A) I 30 Lit. C19H22C12N202 381/383 0. 48. 35% [M+H] + (A) 31 CNX Lit. C20H23C12N302 408/410/412 0. 35 40 % [M+H]' (A)

Rf-Wert : A= (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) B= (Kieselgel, EtOAc) Beispiel 32 :

32) 2- (3-Chlor-biphenyl-4-yloxy)-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- acetamid Zu einer Lösung von 70 mg (0.159 mmol) 2-Brom-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino- ethoxy)-phenyl]-acetamid-hydrobromid (Zwischenprodukt Z1c) und 64 mg (0.314 mmol) 3-Chlor-biphenyl-4-ol in 1 mL abs. DMF wurde 65 mg (0.47 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 40 °C und 15 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, die org. Phase mit ges. wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/ MeOH 9 : 1) ergab das Produkt.

Ausbeute : 51 mg (67 % der Theorie) C26H28CI2N203 (M= 487.431) Ber. Molpeak (M+H)+ : 487/489/491 gef. : Molpeak (M+H) + : 487/489/491 (C12) Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Analog zu Beispiel 32 wurden folgende Verbindungen hergestellt : i i + Edukt- -&, 1, 0, wobei in der nachstehenden Tabelle die Produkte über den Rest R definiert und die zugehörigen Edukte kommerziell erhältlich sind. Bei-Summenformel Massen-Rf-Wert Aus- spiel spektrum beute (%) 33 ; C2lH23Cl2F3N203 479/481/483 03467% XF [M+H] + (A) IF F 34 P* C24H3202N203 467/469/471 0. 31 63 % < [M+H] + (A) 35, ß C22H26CI2N205 469/471/473 0. 30 80 % [M+H] + (A) 0 36 * Br C2pH23Br2CIN2O3 533/535/537 0. 31 82 % [M+H] + (A) Br 37 * ; C20H23BrCI2N203 489/491/495/4 0. 25 74 % uBr 95 [M+H] + (A) Br 38 r C24H26BrCIN203 505/507/509 0. 36 80 % < [M+H] + (A) 39 A C21 H2eCI2N204 441/443/445 0. 38 60 % [M+H] + (A) 0 40 * ß C21H26CI2N203 425/427/429 0. 31 85 % I [M+H] + (A) ci 41 Br C20H23BrCI2N203 489/491/493/4 0. 32 57% Wscl 95 [M+H] + (A) ""a 42 * C24H27CIN203 427/429 0. 31 78 % GJ [M+H] + (A) 43 * n C22H29CIN203 405/407 0. 30 73 % I [M+H]' (A) 44 ffi C20H23CI2FN203 429/431/433 0. 26 74 % [M+H] + (A) -'0 45 C21 H26C12N203 425/427/429 0. 19 54% Wo [M+H] + (A) 46 C26H34CI2N203 493/495/497 0. 24 62 % [M+H] + (A) ci 47--oyou C22H26CI2N205 469/4711473 [0. 25 68 % k M+H] + (A) ci 48 1°'C21H26CI2N204 441/443/445 0. 31 80 % [M+H] + (A) ce 49'. aC2oH23C) 3N203445/447/449/4 0. 26 (A) 66 % ci 51 [M+H] + 50 C27H30CI2N203 501/503/505 [0. 36 93 % M+H] + (A) ci I ci 51 C26H28C12N203 487/489/491 [0. 36 83% M+H] + (A) ci 52 C20H23C12FN203 429/431/433 [0. 36 64 % I M+HJ+ (A) "F 53pC24H27C) N203427/4290. 3284% [M+H] + (A) 54 r N' C21 H25CI2N304 454/456/458 [0. 08 72% M+H] + (A) ci 55--o HN C27H29C12N304 530/5321534 [0. 23 48 % ^ 4) 3 M+H] + (A) ci Rf-Wert : A= (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1)

Allgemeine Arbeitsvorschrift l l l (Phenolalkviierunql) : Zu einer Lösung des Alkylbromides (siehe Zwischenprodukt Z1c) (1.0 eq. ) in DMF wird nacheinander Phenol (2.0 eq. ) und Kaliumcarbonat (3.0-5. 0 eq. ) gegeben. Die Mischung wird 48-72 Stunden bei RT unter Stickstoffatmosphäre gerührt, bevor auf Wasser gegeben wird. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit EtOAc wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt ; die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie oder Kristallisation.

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift i wurden folgende Verbindungen hergestellt : H I 'l 1-fr ci N Rl O. -. Ri -, 0 0 HBr H (Edukt)

wobei in der nachstehenden Tabelle die Produkte über den Rest R1 definiert und die zugehörigen Edukte kommerziell erhältlich sind. Bei-R1 Summenformel Massen-Rf-Wert Aus- spiel spektrum beute (%) 56 l C21 H26CIIN203 517/519 0. 32 47 r [M+H] + (A) 57YYC24H26BrCtN20a505/507/509'04220 r r [M+H] + (A) BrC2iH27BrC) N20s469/471/473 0. 33 49 [M+H] + (A) 59 9 C21 H24CIF3N203 445/447 0. 32 56 \ F .- [M+HJ+ (A) 60 rArt C23H29CIN204 433/435 0. 37 23 w -9 [M+H] + (A) 61 C21H26C12N203 425/427/429 0. 42 24' r i [M+H] + (A) C22H27C12N304 468/470/472 0. 26 21 * [M+H] + (A) 63YC22H28BrC) N203483/485/487'0328 [M+H] + (A) 64-C23H2eC) N303428/430023T2 . [M+H] + (A)

Fließmittel : A) Dichlormethan/MeOH/Ammoniak = 90 : 10 : 1 Allgemeine Arbeitsvorschrift IV (Phenoialk Zu einer Lösung des Anilines (siehe Zwischenprodukt Z1 b) (1.0 eq. ) in DMF wird bei- 10°C Bromacetylbromid (1.0 eq. ) in Dioxan zugetropft. Anschließend wird auf RT erwärmt und nacheinander Phenol (1.0 eq. ) in DMF und Kalium-tert-butylat (2.0 eq. ) in

tert-Butanol zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden auf 80°C erhitzt. DMF wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in EtOAc gelöst. Die Essigesterlösung wird 1x mit 10 %-iger K2C03-Lösung, dann 2x mit Wasser gewaschen. Der EtOAc wird im Vakuum entfernt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie.

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift IV wurden folgende Verbindungen hergestellt : H 1 CI NH H Cl/N\ ^ORi > C NsH t H Br + 0 H. 0 Br (Edukt) wobei in der nachstehenden Tabelle die Produkte über den Rest R1 definiert und die zugehörigen Edukte kommerziell erhältlich sind. Bei-R1 Summenformel Massen-Rf-Wert Aus- spiel spektrum beute (%) OgOFsNsOs490/4920246 [M+H] + (A) + .. N . 0 0 66 C2oH23C12N30, 9 456/458/460 0. 28 7 [M+H] + (A) ci 67 XBr C24H25Br2clN2os 583/85/87/89 0. 50 7 . r o o + [M+H] (A) 68 (~ C2sH29ClN204 455/457 0. 24 13 o 0 [M+H] + (A) cl 69 C20H22C14N203 479/81/83/85 0. 28 10 /87 [M+H] + (A) ci 70 r C2oH22BrC) 3N203521/23/25/27 0. 28 10 [M+H] + (A) Ct 71 ci C20H22CI4N203 477/79/81/83 0. 23 8 ( [M+Hr (A) ci 72 MH C22H27CIN204 419/421 0. 25 5 Y"" [M+H] " (A) 73 \ ci C22H27CI3N2O3 473/75/77/79 0. 31 8 + [M+H] + (A) ci - wC2iH25BrC) 2N203503/05/07/09 0. 28 8 T [M+Hr (A) ci

Fließmittel : A) Dichlormethan/MeOH/Ammoniak = 90 : 10 : 1 Beispiel 75 : 75) (2-{2-Chlor-4-[2-(2, 4-dichlor-phenoxy)-acetylamino]-phenoxy}-ethylamino)- essigsäure-methylester Zu einer Suspension von 45 mg (0.36 mmol) Amino-essigsäure-methylester- hydrochlorid in 2 mL Dichlormethan/THF (1 : 1) wurde 75, uL (0.54 mmol) Triethylamin und 70 mg (0.18 mmol) N- [3-Chlor-4- (2-oxo-ethoxy)-phenyl]-2- (2, 4-dichlor-phenoxy)- acetamid zugegeben. 114 mg (0.54 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid wurde zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei RT gerührt. 100 mL 2 N wässrige Natriumcarbonat-Lösung wurde zugegeben und die wässriger Phase mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, i. vac. eingeengt und mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/ MeOH 9 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 71 mg (78 % der Theorie) Ci9Hi9C) 3N205 (M= 461.733) Ber. Molpeak (M+H) + : 461/463/465/467

gef. : Molpeak (M+H) + : 461/463/465/467 (Cl3) Rf-Wert : 0.32 (Kieselgel, EtOAc) Analog zu Beispiel 75 wurden folgende Verbindungen hergestellt : -b"Ci ß zO=44 H-'C 0 I RC O I ''-a c CI CI wobei in der nachstehenden Tabelle die Produkte über den Rest R definiert und die zugehörigen Edukte kommerziell erhältlich sind. Bei-Summenformel Massen-Rf-Wert Aus- spiel spektrum beute (%) 76 C2iH23Ci3N203457/459/461/463 0. 30 66 % GN kJ [M+H] + (A) 77 /'C20H21 C13N203 443/445/447/449 0. 2870% [M+H] + (A) 78 'C2oH2iC) 3N204459/461/463/465 0. 18 72 % N °J [M+H3+ (B) 79 C28H29C13N203 547/549/551/553 0. 19 52% N [M+H] + (B) 80'C2iH24C) 3Ns03472/474/476/478'03166% oNX) [M+H] + (A) 81 Xr~NH C20H24CI3N303 460/462/464/466 0. 19 42 % [M+H3+ A) 82 mNo C25H23C6N203 505/507/509/511 0. 61 78 % [M+H]' (B) 83 NH C22H25C13N203 471/473/475/477 0. 41 64 % [M+H] " (B) 84 NH C23H2ICI3N203 479i481J483/485 0. 16 69% NH t+NH [M+H] + (B) 85tC28H3oC<3N203583/585/587/589 0. 51 56 % XNX * [M+H] (B) . 86 CNo C27H28CI3N303 548/550/552/554 0. 10 82 % ril r N J [M+H] + (B) 87 rr'C22Hi9C) 3N203465/467/469/471 0. 51 58 % [M+H] + (C)

Rf-Wert : A= (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) B= (Kiesetgel, EtOAc) C= (Kieselgel, EtOAc/Hexan 1 : 1) Allgemeine Arbeitsvorschrift V (Reduktive-Aminierung) : Zu einer Lösung des Aldehydes (siehe Zwischenprodukt Z3d) (1.0 eq. ) und Amin (2.0 eq. ) in THF wird konz. Salzsäure gegeben (2.0 eq. ) oder mit Eisessig ein pH Wert zwischen 4-6 eingestellt. Die Mischung wird 10 Minuten bei RT gerührt und dann wird Natriumcyanborhydrid (2.0 eq. ) in THF oder Natriumtriacetoxyborhydrid (2.0 eq. ) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird je nach Amin bei RT bis 60°C 30 Minuten- 24 Stunden gerührt, bevor mit ges. wässriger Natriumbicarbonat-Lösung versetzt wird.

Nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ether wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt ; die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie oder Kristallisation.

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift V wurden folgende Verbindungen hergestellt : F F /p H Ct I CI/N \ "YY'Y° -N ? 'W'y° H 0 +, 2 N,--, 0 0 O (Edukt) wobei in der nachstehenden Tabelle die Produkte über den Rest R1R2N- definiert und die zugehörigen Edukte kommerziell erhältlich oder aus der Literatur bekannt sind. Bei-R'R2N-Summenformel Massen-Rf-Wert Aus- spiel spektrum beute (%) 88 C21H2ICI2F3N203 477/479/481 0. 13 27 [M+H] + (A) 89 ^ NX C22H25CI2F3N203 493/495/497 0. 26 8 N [M+H] + (B) 90, N~. C20H21CI2F3N203 465/67/69 0. 25 4 Ny [M+H] + (B) 91 N G24H2gCIzF3N3O3 534/536 [M+H] + 0. 10 30 Nsi (B) . 92 C20H21CI2F3N203 465/467/469 0. 28 H. [M+H] + (B) 93 C26H25C12F3N203 541/543/545 0. 80 10 [M+Hl' (B) 94''C26H23C2F3N23 5391541i543 0, 35 19 [M+H] (B) 95 C22H25C12F3N204 509/511/513 0. 37 7 [M+H] + (B) 96 C23H28C) 2F, 9N303 522/524/526 0 iä 8 IN. [M+H3+ (B) C29H3sCI2F3N305 634/636/638 0. 32 6 [M+H] + (B) o _ a 98. ' C24H2iC) 2F3N203 513/515/517 0. 47 27 H [M+H] + (C) 99 C25H29CI2F3N2O3 5331535/537 0. 37 1 N) 100 ... _, C2H21CI2F3N2O¢ 493/495 [M+H] + 0. 33 13 (B) 101 NC+ C2sH24CI2F3N303 542/544/546 0. 35 10 N t [M+H] + (B) 102 C22H24CI2F3N303 506/508/510 0. 15 1 [M+H] + (B) '103\ oC2eH3oCt2F3N305 592/594/596'OJ55'21 [M+H] + (B) 104 X3CN C2gH2gCI2F3N203 581/583/585 0. 55 18 [M+H] + (B) 105 4 C23H27CI2F3N203 507/509/511 0. 65 6 [M+H] + (B)

Fließmittel : A) Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak = 95 : 5 : 0.5 B) Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak = 90 : 10 : 1 C) Dichlormethan/MeOH = 9 : 1 Beispiel 106 : 106) 3-Chlor-4- { [3-chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenylcarbamoyl]-methoxy}- benzoesäure Eine Lösung aus 1.8 g (3.835 mmol) 3-Chlor-4- { [3-chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenylcarbamoyl]-methoxy}-benzoesäuremethylester (aus Beispiel 35) und 2 mL 2 M wässrige NaOH-Lösung in 20 mL MeOH wurde 1 Stunde refluxiert. Die Reaktionslösung wurde i. vac. eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit HCI schwach

angesäuert. Nach 3 Tagen bei RT wurde die Lösung i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit kaltem EtOH verrieben und der Niederschlag abfiltriert.

Ausbeute : 230 mg (13 % der Theorie) C21H24Cl2N205 (M= 455. 342) Ber. Molpeak (M+H) + : 454/456/458 gef. : Molpeak (M+H) + : 454/456/458 (C12) Rf-Wert : 0.05 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1).

Allgemeine Arbeitsvorschrift VI : Eine Lösung aus 1.0 eq. 3-Chlor-4- { [3-chlor-4- (2-diethyiamino-ethoxy)- phenylcarbamoyl]-methoxy}-benzoesäure (aus Beispiel 106) und 1.07 eq. TBTU in DMF wird bei RT vorgelegt. Nach Zugabe von 1.07 eq. Triethylamin wird 10 Minuten gerührt. Anschließend wurden 7.0 eq. Amin zugegeben und 16 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser oder 5% iger Natriumcarbonat- Lösung versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und i. vac. getrocknet.

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift VI wurden folgende Verbindungen hergestellt : wobei in der nachstehenden Tabelle die Produkte über den Rest R'R2N-definiert und die zugehörigen Edukte kommerziell erhältlich oder aus der Literatur bekannt sind. Bei-R1 R2N Summenformel Massen-Rf-Wert Aus- spiel spektrum beute (%) 107 HNX. C21 H25C12F3N304 454/456/458 0. 37 59 [M+H] + (A) aus (NH4) 2COs 108 N C22H27CI2F3N304 468/470/472 0. 38 57 , \ \ [M+H] + (A) 109 C231i29C12F3N304 482/484/486 0. 38 55 [M+H] + (A)

Fließmittel : A) Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak = 90 : 10 : 1 Allgemeine Arbeitsvorschrift Vil (Suzuki-Kupplunq) : Zu einer Lösung des lodides (1.0 eq. ; siehe Beispiel 56) in Toluol und 2M- Natriumcarbonat-Lösung (4.0 eq. ) werden nacheinander Boronsäure (2.0 eq. ) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0.1 eq. ) gegeben und über Nacht bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 % wässrige Na2C03-Lösung versetzt und die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie.

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift Vil wurden folgende Verbindungen hergestellt : wobei in der nachstehenden Tabelle die Produkte über den Rest R1 definiert und die zugehörigen Edukte kommerziell erhältlich oder aus der Literatur bekannt sind. Bei-R1 Summenformel Massen-Rf-Wert Aus- spiel spektrum beute .. (%), 110 Y"'C27HsoC ! 2N203 501/503/505 0. 30 4 . [M+H] + (A) C27H3OCI2N203 501/503/505 0. 30 4 . [M+H] + (A) ') 12C27H3oC) 2N203 501/503/505 0. 30 6 Cl [M+H] + (A) ci 113 C28H33CIN204 497/499/501 0. 27 8 [M+H] + (A) T) 4ryC28Hs3CiN204 481/4830. 6 (B) 21 [M+H] +

Fließmittel : A) Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak = 90 : 10 : 1 B) EtOAc/MeOH/konz. wässriger Ammoniak = 90 : 10 : 1 Beispiel 115 : 115) N- [3-Chlor-4- (2-piperazin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-acetamid 0.200 g (0.338 mmol) 4-(2-{2-Chlor-4-[2-(2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetylamino]-phenoxy}-ethyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-b utylester (aus Beispiel 103) wurden in 5.0 mL Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 0.5 mL (6.760 mmol) Trifluoressigsäure wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mit ges. wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die org. Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und i. vac. eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie.

Ausbeute : 0.032 g (16 % der Theorie) C21H22Ci2F3N303 * 2 CH202 (M= 584.381) Ber. Molpeak (M+H) + : 492/494/496 (Cl2) gef. : Molpeak (M+H)+ : 492/494/496 (C12) Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1).

Beispiel 116 :

116) N- {3-Chlor-4- [2- (ethyl-piperidin-4-yl-amino)-ethoxy]-phenyl}-2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acetamid 0.180 g (0.284 mmol) 4-[(2-{2-Chlor-4-[2-(2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetylamino]-phenoxy}-ethyl)-ethyl-amino]-piperdin-1-carbons äure-tert-butylester (aus Beispiel 97) wurden in 5.0 mL Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 0. 44 mL (5.680 mmol) Trifluoressigsäure wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mit ges. wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die org. Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und i. vac. eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie.

Ausbeute : 0.011 g (6 % der Theorie) C24H28CI2F3N303 * 2 CH202 (M= 626.462) Ber. Molpeak (M+H) + : 534/536/538 (C12) gef. : Molpeak (M+H) + : 534/536/538 (C12) Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1).

Beispiel 117 : 117) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-dimethylamino- phenoxy)-acetamid

94.7 mg (0.200 mmol) 2- (4-Amino-2-chlor-phenoxy)-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino- ethoxy)-phenyl]-acetamid (aus Beispiel 118), 0.149 mL (37% ig, 2.000 mmol) Formaldehyd-Lösung und 62.8 mg (1.000 mmol) Natriumcyanoborhydrid wurde bei RT in 5.0 mL Acetonitril vorgelegt. Unter Rühren wurde mit Eisessig pH 4-5 eingestellt.

Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit 12 % iger HCI angesäuert und 10 Minuten gerührt. Anschließend wurde mit 20 % iger Kaliumcarbonat-Lösung schwach alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die org. Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel ; EtOAc/10 % konz. wässriger Ammoniak in MeOH 100 : 0---> 5 : 95). Der ölige Rückstand wurde mit etherischer HCI versetzt, i. vac. eingeengt und in 10 mL Isopropanol gelöst. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und i. vac. getrocknet.

Ausbeute : 0.035 g (36 % der Theorie) C22H29CI2N303 * HCI (M= 490.862) Ber. Molpeak (M+H) + : 454/456/458 (C12) gef. : Molpeak (M+H) + : 454/456/458 (C12) Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) Beispiel 118 : 118) 2- (4-Amino-2-chlor-phenoxy)-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- acetamid 0.310 g (0.679 mmol) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-nitro- phenoxy) -acetamid (aus Beispiel 66) wurde in 10.0 mL EtOAc gelöst. Nach Zugabe von 0.030 g Pt/C (5%) wurde bei RT und 15 psi H2-Atmosphäre 5 Stunden hydriert.

Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit wenig EtOH gelöst. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und i. vac. getrocknet.

Ausbeute : 0.050 g (17 % der Theorie) C20H25CI2N303 (M= 426.347)

Ber. Molpeak (M+H) + : 426/428/430 (C12) gef. : Molpeak (M+H) + : 426/428/430 (C12) Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1).

Beispiel 119 : 119) (E)-N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-3- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenyl)-acrylamid Zu einer Lösung von 0.28 g (1.00 mmol) 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenylamin-hydrochlorid (Zwischenprodukt Z1b), 0.25 g (1.00 mmol) (E)-3-(2-Chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 0.34 g (1.05 mmol) TBTU in 10 mL abs.

THF wurde 0.29 mL (2.10 mmol) Triethylamin zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan und Wasser versetzt. Die org. Phase wurde abgetrennt, mit ges. wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und i. vac. eingeengt.

Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient Dichlormethan/10 % konz. wässriger Ammoniak in MeOH 100 : 0 # 5 : 95) gereinigt.

Ausbeute : 150 mg (32 % der Theorie) C22H23CI2F3N202 (M= 475.342) Ber. Molpeak (M+H) + : 475/477/479 gef. : Molpeak (M+H) + : 475/477/479 (Cl2) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 95 : 5 : 1) Beispiel 120 :

120) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenylamino)-acetamid Eine Lösung von 0.228 g (0.511 mmol) 2-Brom-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-acetamid-hydrobromid (Zwischenprodukt Z1 c) und 0.200 g (1.023 mmol) 2- Chlor-4-trifluormethyl-phenylamin in 5 mL DMF wurde 16 Stunden bei 90 °C und anschließend 24 Stunden bei 120 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in DMF gelöst und mittels HPLC-MS (Stable Bond C18 ; 3. 5, um ; Wasser : Acetonitril : Ameisensäure 9 : 1 : 0. 01 # 1 : 9 : 0.01 über 9 min) gereinigt.

Ausbeute : 11 mg (5 % der Theorie) C21H24Ci2F3N302 (M= 478.346) Ber. Molpeak (M+H) + : 478/480/482 gef. : Molpeak (M+H) + : 478/480/482 (Cl2) Ri-Wert : 0.24 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1).

Beispiel 121 : 121a) 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure Zu einer Suspension von 0.500 g Raney-Nickel in abs. MeOH wurde bei RT 2.00 g (7.981 mmol) (E)-3- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (Z37b) zugegeben und das Gemisch 4 Stunden bei 50 psi H2-Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 1.90 g (94 % der Theorie) CloHsCIF302 (M= 252.622) Ber. Molpeak (M-H)- : 251/253 gef. : Molpeak (M+H) + : 251/253 (Cl)

121 b) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-3- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- propionamid Das Produkt wurde analog zu Beispiel 119 ausgehend von 0.400 g (1.433 mmol) 3- Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin-hydrochlorid (Zwischenprodukt Z1 b) und 0.362 g (1.433 mmol) 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure erhalten.

Ausbeute : 340 mg (50% der Theorie) C22H25CI2F3N202 (M= 477.358) Ber. Molpeak (M-H)- : 477/479/481 gef. : Molpeak (M+H)+ : 477/479/481 (C12) Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) Beispiel 122 : 122a) 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-propionsäure-ethylester 10.00 g (50.87 mmol) 2-Chlor-4-trifluormethyl-phenol, 7.11 mL (55.00 mmol) 2- Brompropionsäure-ethylester und 7.60 g (55 mmol) Kaliumcarbonat in 100 mL DMF wurde 16 Stunden bei 50 °C gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde i. vac. eingeengt, mit Wasser versetzt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Extrakte wurden mit 10% wässriger Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 14.10 g (93 % der Theorie) C12H12CIF303 (M= 296.676) Ber. Molpeak (M+Na) + : 319/321 gef. : Molpeak (M+Na) + : 319/321 (Ci) Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel, EtOAc/Petrolether 4 : 1) 122b) 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-propionsäure Zu einer Lösung von 14.00 g (0.047 mol) 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- propionsäure-ethylester in 100 mL EtOH wurde 50 mL (0.100 mol) 2 M wässrige

NaOH-Lösung zugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. EtOH wurde i. vac. abgedampft, der Rückstand mit Eiswasser verdünnt und mit 2 M wässriger HCI angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 70 °C i. vac. getrocknet.

Ausbeute : 12.10 g (96 % der Theorie) doHsOFsOs (M= 268.622) Ber. Molpeak (M-H)- : 267/269 gef. : Molpeak (M-H)- : 267/269 (Ci) 122c) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-propionamid-hydrochlorid Zu einer Lösung von 0.364 g (1.500 mmol) 3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenylamin (Zwischenprodukt Z1 b), 0.403 g (1.500 mmol) 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl- phenoxy) -propionsäure und 0.562 g (1.750 mmol) TBTU in 10 mL abs. THF wurde 0.342 mL (2.000 mmol) Ethyl-diisopropylamin zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan und Wasser versetzt. Die org. Phase wurde abgetrennt, mit ges. wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und i. vac. eingeengt.

Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient Dichlormethan/10 % konz. wässriger Ammoniak in MeOH 100 : 0--> 5 : 95) gereinigt.

Ausbeute : 450 mg (57 % der Theorie) C22H25C12F3N203 * HCI (M= 529. 818) Ber. Molpeak (M+H) + : 493/495/497 gef. : Molpeak (M+H) + : 493/495/497 (Cl2) Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 95 : 5 : 0.5).

Beispiel 123 : 123) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-3- (2, 4-dichlor-phenyl)-propionamid

Eine Lösung von 0.271 g (1.236 mmol) (3- (2, 4-Dichlor-phenyl)-propionsäure in 3.00 mL Thionylchlorid wurde 2 Stunden bei RT gerührt, i. vac. eingeengt und in 10 mL Dichlormethan gelöst. Diese Lösung des Säurechlorids wurde langsam unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0.300 (1.236 mmol) 3-Chlor-4- (2-diethylamino- ethoxy)-phenylamin (Zwischenprodukt Z1 b) und 0.32 mL (1.854 mmol) Ethyl- diisopropylamin in 10 mL Dichlormethan zugetropft und das Gemisch 16 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ges. wässriger Natriumbicarbonat- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mittels Säulenchromatographie (Kieslegel, EtOAc/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 60 mg (11 % der Theorie) C21H25CI3N202 (M= 443.) Ber. Molpeak (M-Na)' : 441/443/445 gef. : Molpeak (M-Na)' : 441/443/445 (C12) Rf-Wert : 0.27 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) Beispiel 124 : 124) 1- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-3- (2, 4-dichlor-benzyl)-harnstoff Zu einer Lösung von 345 mg (1.236 mmol) 3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenylamin-hydrochlorid (Zwischenprodukt Z1 b) und 0.56 mL (4.000 mmol) Triethylamin in 40 mL THF wurde 203 mg (1.236 mmol) CDT in 4 mL DMF zugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei RT gerührt. 176 mg (1.236 mmol) 2, 4-Dichlor- benzylamin wurde zugegeben, das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschließend i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 80 : 20 : 1) gereinigt und das Produkt mit Diisopropylether verrieben.

Ausbeute : 300 mg (55 % der Theorie) C20H24CI3N302 (M= 444.792) Ber. Molpeak (M+H) + : 444/446/448

gef. : Molpeak (M+H) + : 444/446/448 (Cl3) Rf-Wert : 0.73 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 80 : 20 : 1) Beispiel 125 : 125a) [3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-carbaminsäure-te rt-butylester Zu einer Lösung von 0.500 g (2.06 mmol) 3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenylamin und 0.495 g (2.266 mmol) Boc-Anhydrid in 10 mL Dichlormethan wurde bei RT 0.31 mL (2.266 mmol) Triethylamin zugegeben und das Gemisch 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und die org. Phase mit ges. wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinigten org.

Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) ergab das Produkt.

Ausbeute : 500 mg (71 % der Theorie) C17H27CIN203 (M= 342.869) Ber. Molpeak (M+H+ : 343/345 gef. : Molpeak (M+H) i : 343/345 (Cl) 125b) [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amin Unter Stickstoffatmosphäre wurde zu einer Suspension von 165 mg (4.374 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 mL abs. THF eine Lösung von 500 mg (1.458 mmol) [3- Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butylest er in 10 mL THF langsam zugetropft und das Gemisch 16 Stunden bei RT gerührt. 165//L Wasser, 165 , uL 15% wässrige NaOH-Lösung und weitere 495, uL Wasser wurde zugegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 180 mg (48 % der Theorie)

C13H21CIN2O (M= 256.778) Ber. Molpeak (M+H) + : 257/259 gef. : Molpeak (M+H) + : 257/259 (Cl) Rf-Wert : 0.61 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1) 125c) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-N-methyl-acetamid Zu einer Suspension von 231 mg (0.911 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- essigsäure (Zwischenprodukt Z2b) in 5 mL abs. THF wurden 293 mg (0.911 mmol) TBTU und 123 mg (0.911 mmol) HOBT zugegeben und das Gemisch 10 Minuten bei RT gerührt. 180 mg (0.701 mmol) [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl- amin und 0.18 mL (1.051 mmol) Ethyl-diisopropylamin wurde zugegeben, das Gemisch 16 Stunden bei RT gerührt und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 85 : 15 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 150 mg (43 % der Theorie) C22H25C12F3N203 (M= 493.357) Ber. Molpeak (M+H) + : 493/495/497 gef. : Molpeak (M+H)' : 493/495/497 (Cl2) Rf-Wert : 0. 416 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1).

Beispiel 126 : 126) N- {3-Chlor-4- [2- (ethyl-phenyl-amino)-ethoxy]-phenyl}-2- (2-chlor-4-trifluoromethyl- phenoxy)-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift V ausgehend von 0.422 g (0.616 mmol) N- [3-Chlor-4- (2-oxo-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetamid (Z3d) und 0.094 mL (0.739 mmol) N-Ethylanilin erhalten.

Ausbeute : 20 mg (6.2% der Theorie) C25H23C2F3N203 (M= 527.375) Ber. Molpeak (M-H)' : 525/527/529 gef. : Molpeak (M-H)- : 525/527/529 (C12) Rf-Wert : 0.94 (Kieselgel, EtOAc) Beispiel 127 :

2- [2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetylamino]-5- (2-diethylamino-ethoxy)- benzoesäure-ethylester Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I ausgehend von 1.00 g (3.567 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure (Z2b) und 0.908 g (3.567 mmol) 2-Amino-5- (2-diethylamino-ethoxy)-benzoesäure-ethylester (Z25c) erhalten.

Ausbeute : 1.700 g (92% der Theorie) C24h28ClF3N2O5 (M= 516.949) Ber. Molpeak (M-H)-: 515/517 gef. : Molpeak (M-H)- : 515/517 (Cl) Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 90 : 10 : 1).

Beispiel 128 :

128) 2- [2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetylamino]-5- (2-diethylamino-ethoxy)- benzoesäure Zu einer Lösung von 0.900 g (1.741 mmoi) 2-[2-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetylamino]-5- (2-diethylamino-ethoxy)-benzoesäure-ethylester (Beispiel 127) in 30 mL EtOH wurde 10 mL wässr. NaOH (1 N) zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT

gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 mL wässr. HCI (1 M) angesäuert und 30 Min. mit Ultraschall behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50 °C i. vac. getrocknet.

Ausbeute : 0.640 g (75% der Theorie) C22H24CIF3N205 (M= 488.895) Ber. Molpeak (M-H)-: 487/489 gef. : Molpeak (M-H)- : 487/489 (C1) Beispiel 129 : 129) 2- (Biphenyl-4-yloxy)-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (Biphenyl-4-yloxy)- essigsäure und 3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin hergestellt.

Ausbeute : 0.560 g (58% der Theorie) C26H29CIN203 (M= 452.986) Ber. Molpeak (M+H) + : 453/455 gef. : Molpeak (M+H) + : 453/455 (Cl) Rf-Wert : 0.76 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/Cyclohexan/konz. wässriger Ammoniak 75 : 15 : 15 : 1).

Beispiel 130 :

130a) (2-Chlor-4-furan-2-yl-phenoxy)-essigsäure-ethylester Zu einer Lösung von 1.00 g (3.407 mmol) (4-Brom-2-chlor-phenoxy)-essigsäure- ethylester (Z26), 0. 784 g (6.800 mmol) 2-Furanboronsäure und 0.196 g (0. 170 mmol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium in 65 mL Dioxan wurde 3.5 mL wässr.

Natriumcarbonat-Lösung (1 M) zugegeben und das Gemisch 4 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt, i. vac. eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden

mit ges. wässr. Natriumbicarbonat, Wasser und ges. wässr. NaCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 1) ergab das Produkt.

Ausbeute : 0.800 g (84% der Theorie) C14H13C104 (M= 280.710) Ber. Molpeak (M+H) + : 281/283 gef. : Molpeak (M+H) + : 281/283 (CI) Rf-Wert : 0.56 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

130b) (2-Chlor-4-furan-2-yl-phenoxy)-essigsäure Zu einer Lösung von 0.280 g (2.672 mmol) (2-Chlor-4-furan-2-yl-phenoxy)-essigsäure- ethylester (130a) in 20 mL abs. EtOH wurde 0.40 g (10.00 mmol) NaOH in 5 mL Wasser zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Rektionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit halbkonz. wässr. HCI auf pH 1 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im HV getrocknet.

Ausbeute : 0.630 g (93% der Theorie) C12HgCIO4 (M= 252.656) Ber. Molpeak (M-H)' : 251/253 gef. : Molpeak (M-H)' : 251/253 (Cl) 130c) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-furan-2-yl-phenoxy)- acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-Chlor-4-furan-2- yl-phenoxy)-essigsäure (130b) und 3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Z1 b) hergestellt.

Ausbeute : 0.380 g (79% der Theorie) C24H26C12N204 (M= 477.392) Ber. Molpeak (M+H) + : 477/479/481 gef. : Molpeak (M+H) + : 477/479/481 (Cl2) Rf-Wert : 0.70 (Alox, Dichlormethan/MeOH 30 : 1).

Beispiel 131 :

131a) (2-Chlor-4-thiophen-2-yl-phenoxy)-essigsäure-ethylester Hergestellt analog Beispiel 130a aus (4-Brom-2-chlor-phenoxy)-essigsäure-ethylester (Z26) und Thiophen-2-boronsäure.

Ausbeute : 0.730 g (72% der Theorie) C14H13ClO3S (M= 296.775) Ber. Molpeak (M+H)+ : 297/299 gef. : Molpeak (M+H) + : 297/299 (Cl) Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

131b) (2-Chlor-4-thiophen-2-yl-phenoxy)-essigsäure Hergestellt analog Beispiel 130b aus (2-Chlor-4-thiophen-2-yl-phenoxy)-essigsäure- ethylester (131a).

Ausbeute : 0.600 g (95% der Theorie) C12H9ClO3S (M= 268.721) Ber. Molpeak (M+H) + : 267/269 gef. : Molpeak (M+H) + : 267/269 (Cl) 131 c) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-thiophen-2-yl- phenoxy)-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2-Chlor-4-thiophen- 2-yl-phenoxy)-essigsäure (131b) und 3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Z1b) hergestellt.

Ausbeute : 0.410 g (83% der Theorie) C24H26CI2N203S (M= 493.456) Ber. Molpeak (M+H) + : 491/493/495 gef. : Molpeak (M+H) + : 491/493/495 (C12) Rf-Wert : 0.64 (Alox, Dichlormethan/MeOH 30 : 1).

Beispiel 132 :

132a) 2- (4-Brom-2-methoxy-phenoxy)-essigsäure-ethylester Hergestellt analog Zwischenprodukt Z2a aus Brom-essigsäure-ethylester und 2- Methoxy-4-bromphenol.

Ausbeute : 3.600 g (83% der Theorie) C11H13BrO4 (M= 289. 128) Ber. Molpeak (M+H) + : 289/291 gef. : Molpeak (M+H) + : 289/291 (Br).

132b) 2- (4-Brom-2-methoxy-phenoxy)-essigsäure Hergestellt analog Beispiel 130b aus 2- (4-Brom-2-methoxy-phenoxy)-essigsäure- ethylester (132a).

Ausbeute : 3.250 g (quant. Ausbeute) C9H9Br04 (M=289.128) Ber. Molpeak (M+H) + : 261/263 gef. : Molpeak (M+H) + : 261/263 (Br).

132c) 2- (4-Brom-2-methoxy-phenoxy)-N- [3-chloro-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 2- (4-Brom-2- methoxy-phenoxy)-essigsäure (132b) und 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenylamin (Z1b) hergestellt.

Ausbeute : 0.050 g (20% der Theorie) C21H26BrCIN204 (M= 485.809) Ber. Molpeak (M+H) + : 485/487/489 gef. : Molpeak (M+H) + : 485/487/489 (BrCI) Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Beispiel 133 :

133) 2- (2-Amino-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-acetamid Eine Suspension von 0.280 g (0.570 mmol) 2- (2-Amino-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [3- chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-acetamid (Beispiel 65) und 50 mg Raney- Nickel in 10 mL MeOH wurde 5 h bei 50 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Säulenchromatographie (Alox, N, Akt. II-III, Gradient Dichlormethan/MeOH 49 : 1 # 19 : 1) ergab das Produkt.

Ausbeute : 0.180 g (69% der Theorie) C21H25CIF3N303 (M= 459.900) Ber. Molpeak (M+H) + : 460/462 gef. : Molpeak (M+H)+ : 460/462 (Cl) Rf-Wert : 0.42 (Alox, Dichlormethan/MeOH 19 : 1).

Beispiel 134 : 134a) (3, 2'-Dichlor-biphenyl-4-yloxy)-essigsäure-ethylester Hergestellt analog Beispiel 130a aus (4-Brom-2-chlor-phenoxy)-essigsäure-ethylester (Z26) und 2-Chlorphenylboronsäure.

Ausbeute : 1.070 g (97% der Theorie) C16H14Cl2O3 (M=325. 194) Rf-Wert : 0.58 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

134b) (3, 2'-Dichlor-biphenyl-4-yloxy)-essigsäure Hergestellt analog Beispiel 130b aus (3, 2'-dichlor-biphenyl-4-yloxy)-essigsäure- ethylester (134a).

Ausbeute : 0.900 g (92% der Theorie) C14H10C1203 (M= 297. 140)

Ber. Molpeak (M-H)-: 295/297/299 gef. : Molpeak (M-H)-: 295/297/299 (C12) 134c) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (3, 2'-dichlor-biphenyl-4-yloxy)- acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (3, 2'-dichlor- biphenyl-4-yloxy)-essigsäure (134b) und 3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenylamin (Z1b) hergestellt.

Ausbeute : 0.250 g (48% der Theorie) C26H27CI3N203 (M= 521.876) Ber. Molpeak (M+H) + : 521/523/525/527 gef. : Molpeak (M+H) + : 521/523/525/527 (Cl3) Rf-Wert : 0.65 (Alox, Dichlormethan/MeOH 30 : 1).

Beispiel 135 : 135a) (3, 4'-Dichlor-biphenyl-4-yloxy)-essigsäure-ethylester Hergestellt analog Beispiel 130a aus (4-Brom-2-chlor-phenoxy)-essigsäure-ethylester (Z26) und 4-Chlorphenylboronsäure.

Ausbeute : 0. 430 g (68% der Theorie) C16H14CI203 (M= 325. 194) Rf-Wert : 0.62 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

135b) (3, 4'-Dichlor-biphenyl-4-yloxy)-essigsäure Hergestellt analog Beispiel 130b aus (3, 4'-dichlor-biphenyl-4-yloxy)-essigsäure- ethylester (135a).

Ausbeute : 0.299 g (76% der Theorie) C14H10C1203 (M= 297.140) Ber. Molpeak (M-H)-: 295/297/299 gef. : Molpeak (M-H)- : 295/297/299 (C12)

135c) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (3, 4'-dichlor-biphenyl-4-yloxy)- acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (3, 4'-dichlor- biphenyl-4-yloxy)-essigsäure (135b) und 3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenylamin (Z1b) hergestellt.

Ausbeute : 0.280 g (60% der Theorie) C26H27CI3N203 (M= 521.876) Ber. Molpeak (M+H) + : 521/523/525/527 gef. : Molpeak (M+H) + : 521/523/525/527 (C13) Rf-Wert : 0.48 (Alox, Dichlormethan/MeOH 50 : 1).

Beispiel 136 : 136a) (2-Chlor-4-pyridin-3-yl-phenoxy)-essigsäure-ethylester Hergestellt analog Beispiel 130a aus (4-Brom-2-chlor-phenoxy)-essigsäure-ethylester (Z26) und Pyridin-3-boronsäure.

Ausbeute : 0.420 g (58 % der Theorie) C16H14CINO3 (M= 291.737) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 1 : 3).

136b) (2-Chlor-4-pyridin-3-yl-phenoxy)-essigsäure Zu einer Lösung von 0.400 g (1.371 mmol) (2-Chlor-4-pyridin-3-yl-phenoxy)- essigsäure-ethylester in 40 mL abs. EtOH wurde 250 mg (6.250 mmol) NaOH in 10 mL Wasser zugegeben und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässr. HCI (1 M) auf pH 7.5 angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute : 0.269 g (74 % der Theorie) C13H10ClNO3 (M= 263.683) Ber. Molpeak (M+Na) + : 264/266

gef. : Molpeak (M+Na)+ : 264/266 (Cl3) 136c) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-pyridin-3-yl-phenoxy)- acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (2-Chlor-4-pyridin-3- yl-phenoxy)-essigsäure (136b) und 3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Z1b) hergestellt.

Ausbeute : 0.328 g (75% der Theorie) C25H27CI2N303 (M= 488.418) Ber. Molpeak (M+H) + : 488/490/492 gef. : Molpeak (M+H) + : 488/490/492 (C12) Rf-Wert : 0.47 (Alox, Dichlormethan/MeOH 30 : 1).

Beispiel 137 : 137a) (4'-Chlor-biphenyl-4-yloxy)-essigsäure Zu einer Lösung von 0.750 g (2.000 mmol) (4'-Chlor-biphenyl-4-yloxy)-essigsäure-tert- butylester in 20 mL Dichlormethan wurde 1.5 mL TFA zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und mit 1 M wässr.

NaOH und EtOAc verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und bei 80 °C i. vac. getrocknet.

Ausbeute : 0.522 g (quant. Ausbeute) C14H11CIO3 (M= 262.695) Ber. Molpeak (M-H)-: 261/263 gef. : Molpeak (M-H)- : 261/263 (Cl) 137b) 2- (4'-Chlor-biphenyl-4-yloxy)-N- (4-piperidin-1-yimethyl-phenyl)-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (4'-Chlor-biphenyl- 4-yloxy)-essigsäure (137a) und 4-Piperidin-ylmethyl-phenylamin hergestellt.

Ausbeute : 0.140 g (40% der Theorie)

C26H27ClN2O2 (M= 434.970) Ber. Molpeak (M+H) + : 435/437 gef. : Molpeak (M+H) + : 435/437 (Cl) Rf-Wert: 0. 40 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Beispiel 138 : 138a) (3-Chlor-4'-fluor-biphenyl-4-yloxy)-essigsäure-ethylester Hergestellt analog Beispiel 130a aus (4-Brom-2-chlor-phenoxy)-essigsäure-ethylester (Z26) und 4-Fluor-phenylboronsäure.

Ausbeute : 0.850 g (81 % der Theorie) C16H14CIFO3 (M= 308.740) Ber. Molpeak (M+H)+ : 309/311 gef. : Molpeak (M+H) + : 309/311 (Cl) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

138b) (3-Chlor-4'-fluor-biphenyl-4-yloxy)-essigsäure Hergestellt analog Beispiel 130b aus (3-Chlor-4'-fluor-biphenyl-4-yloxy)-essigsäure- ethylester (138a).

Ausbeute : 0.520 g (67% der Theorie) C14H10CIFO3 (M= 280.685) Ber. Molpeak (M-H)-: 279/281 gef. : Molpeak (M-H)- : 279/281 (Cl) 138c) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (3-chlor-4'-fluor-biphenyl-4- yloxy)-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (3-Chlor-4'-fluor- biphenyl-4-yloxy)-essigsäure (138b) und 3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenylamin (Z1b) hergestellt.

Ausbeute : 0.440 g (87% der Theorie)

C26H27C12FN203 (M= 505.421) Ber. Molpeak (M+H)+ : 505/507/509 gef. : Molpeak (M+H) + : 505/507/509 (Cl2) Rf-Wert : 0.46 (Alox, Dichlormethan/MeOH 50 : 1).

Beispiel 139 : 139a) (2-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure-ethylester Eine Lösung von 2.650 g (11.000 mmol) 2-Brom-4-trifluormethyl-phenol und 1.47 mL 13.20 mmol) Brom-essigsäure-ethylester in 20 mL Hünigbase wurde 5 h bei 120 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und die org. Phase mit Wasser, ges. wässr. Natriumbicarbonat und ges. wässr. NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Säulechromatographie (Kieselgel, Gradient Dichlormethan/MeOH 100 : 0-> 19 : 1) ergab das Produkt.

Ausbeute : 2.80 g (78% der Theorie) C11H10BrF303 (M= 327.100) Ber. Molpeak (M+H) + : 327/329 gef. : Molpeak (M+H) + : 327/329 (Br) Rf-Wert : 0.85 (Kieselgel, Dichlormethan).

139b) (2-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure Hergestellt analog Beispiel 130b aus (2-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure- ethylester (139a).

Ausbeute : 2.150 g (84% der Theorie) CeHeBrFsOs (M= 299.046) Ber. Molpeak (M-H)- : 297/299 gef.: Molpeak (M-H)-: 297/299 (Br) Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 49 : 1).

139c) 2- (2-Brom-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (2-Brom-4- trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure (139b) und 3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenylamin (Z1b) hergestellt.

Ausbeute : 0.450 g (86% der Theorie) C21H23BrC1F3N203' (M= 523.781) Ber. Molpeak (M+H) + : 523/525/527 gef. : Molpeak (M+H) + : 523/525/527 (BrCl) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) ! Beispiel 140 : 140a) 1- (2-Chlor-4-nitro-benzyl)-pyrrolidin Zu einer Lösung von 7. 400 g (29.543 mmol) 1-Brommethyl-2-chlor-4-nitro-benzol und 5.00 mL (59.300 mmol) Pyrrolidin in 150 mL Acetonitril wurde 10.50 g (74.452 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 mL Dichlormethan verdünnt, filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen, die org. Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.

Ausbeute : 6.100 g (86% der Theorie) C11H13CIN202 (M= 240. 691) Ber. Molpeak (M+H) + : 241/243 gef. : Molpeak (M+H) + : 241/243 (Ci) Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 2 : 1).

140b) 3-Chlor-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenylamin

Eine Suspension von 1.00 g (4.155 mmol) 1- (2-Chlor-4-nitro-benzyl)-pyrrolidin (140a) und 100 mg Raney-Nickel in 30 mL MeOH wurden bei RT und 10 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 0.840 g (96% der Theorie) C11H15CIN2 (M= 210.709) Ber. Molpeak (M+H)+ : 211/213 gef. : Molpeak (M+H) + : 211/213 (Cl) Rf-Wert : 0.78 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/Cyclohexan/konz. wässr.

Ammoniak 75 : 15 : 15 : 1).

140c) N- (3-Chlor-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (2-Chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure (Z2b) und 3-Chlor-4-pyrrolidin-1-ylmethyl- phenylamin (140b) hergestellt.

Ausbeute : 0.360 g (51 % der Theorie) C20H19CI2F3N202 (M= 447.288) Ber. Molpeak (M+H) + : 447/449/451 gef. : Molpeak (M+H) + : 447/449/451 (C12) Rf-Wert : 0.58 (Kieselgel, Dichlormethan/EtOAc/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 350 : 75 : 75 : 10).

Beispiel 141 : 141a) N, N, N'-Trimethyl-N'- (4-nitro-phenyl)-ethan-1, 2-diamin 3.600 g (25.514 mmol) 1-Fluor-4-nitrobenzol und 8.00 mL (62.948 mmol) N, N, N'- Trimethyl-ethylen-1, 2-diamin wurden 1 h bei 100 °C gerührt und anschließend auf RT gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 5.771 g (quant. Ausbeute) C1'H17N302 (M= 223.277) Ber. Molpeak (M+H) + : 224 gef. : Molpeak (M+H) + : 224 Rf-Wert : 0.32 (Kieselgel, EtOAc/EtOH/konz. wässr. Ammoniak 50 : 10 : 1).

141b) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylbenzol-1, 4-diamin Eine Suspension von 5.770 g (25.842 mmol), N, N'-Trimethyl-N'- (4-nitro-phenyl)-ethan- 1,2-diamin (141 a) und 0.60 g Pd/C (10%) in EtOH wurde 4.5 h bei 50 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat I. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde sofort weiter umgesetzt.

Ausbeute : 3.162 g (63% der Theorie) ClIHigN3 (M= 1943.294) 141c) 2-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-N-{4-[(2-dimethylamino- ethyl)-methyl- amino]-phenyl}-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (2-Chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure (Z2b) und N- (2-Dimethylamino-ethyl)-N- methylbenzol-1, 4-diamin (141b) hergestellt.

Ausbeute : 0.110 g (37% der Theorie) C20H23CIF3N302 (M= 429.873) Ber. Molpeak (M+H) + : 430/432 gef. : Molpeak (M+H) + : 430/432 (Cl) Rf-Wert : 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 1).

Beispiel 142 : 142a) N- (2-Dimethylamino-ethyl)-N- (4-nitro-phenyl)-acetamid Eine Lösung von 50 g (0.239 mol) N, N-Dimethyl-N'- (4-nitro-phenyl)-ethan-1, 2-diamin in 500 mL Essigsäure-anhydrid wurde 3.5 h bei 130 °C gerührt, anschließend i. vac.

eingeengt und mit ges. wässr. Natriumbicarbonat neutralisiert. Der Rückstand wurde mit EtOAc erschöpfend extrahiert, die vereinigten org. Phasen über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 58.36 g (97% der Theorie) Ci2Hi7N303 (M= 251. 288) Ber. Molpeak (M+H) + : 252 gef. : Molpeak (M+H) + : 252 Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 1).

142b) N- (4-Amino-phenyl)-N- (2-dimethylamino-ethyl)-acetamid Hergestellt analog zu Beispiel 141 b ausgehend von- (2-Dimethylamino-ethyl)-N- (4- nitro-phenyl)-acetamid) (142a).

Ausbeute : 50.66 g (99% der Theorie) C12H19N30 (M= 221. 305) Ber. Molpeak (M+H) + : 222 gef. : Molpeak (M+H) + : 222 Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 1).

142c) N- {4- [Acetyl- (2-dimethylamino-ethyl)-amino]-phenyl}-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (2-Chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure (Z2b) und N- (4-Amino-phenyl)-N- (2-dimethylamino- ethyl)-acetamid (142b) hergestellt.

Ausbeute : 0.200 g (64% der Theorie) C21H23C1F3N303 (M= 457.884) Ber. Molpeak (M+H) + : 458/460 gef. : Molpeak (M+H) + : 458/460 (Cl) Rf-Wert : 0.64 (Alox, Dichlormethan/MeOH 19 : 1).

Beispiel 143 :

143) N- [2-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetamid Zu einer Lösung von 0.254 g (0.982 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- essigsäure (Z2b) und 0.119 mL (1.080 mmol) N-Methylmorpholin in 20 mL abs. THF wurde bei-10 °C 0.141 mL (1.080 mmol) Chlorameisensäure-isopropylester zugetropft und das Gemisch weitere 10 Min. gerührt. 0.250 g (1.031 mmol) 2-Chlor-4- (2- diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Z27b) wurde zugegeben, das Gemisch 1 h bei RT gerührt und anschließend i. vac. eingeengt. Wasser wurde zugegeben und die wässrige Phase mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org.

Phasen wurde über Natriumsulfat getrocknet, i. vac. eingeengt und der Rückstand mit Ether verrührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und im HV getrocknet.

Ausbeute : 0.210 g (45% der Theorie) C21 ! 2F3N203 (M= 479.330) Ber. Molpeak (M+H)+ : 479/481/483 gef. : Molpeak (M+H) + : 479/481/483 (C12) Rf-Wert : 0.67 (Alox, Dichlormethan/MeOH 39 : 1).

Beispiel 144 : 144) 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [4- (2-dimethylamino-acetylamino)-phenyl]- acetamid Hergestellt analog Beispiel 143 ausgehend von (2-Chlor-4-trifluorrnethyl-phenoxy)- essigsäure (Z2b) und N- (4-Amino-phenyl)-2-dimethylamino-acetamid.

Ausbeute : 0.270 g (64% der Theorie) C19Hi9CIF3N303 (M= 429.830) Ber. Molpeak (M+H) + : 430/432 gef. : Molpeak (M+H) + : 430/432 (Cl) Rf-Wert : 0.82 (Alox, Dichlormethan/MeOH 39 : 1).

Beispiel 145 :

145) N- {3-Chlor-4- [2- (2, 5-dihydro-pyrroi-1-yl)-ethoxy]-phenyll-2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acetamid Eine Lösung von 0.145 g (0.300 mmol) N- [4- (2-Brom-ethoxy)-3-chlor-phenyl]-2- (2- chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid (Z28b) und 30. 6/JL (0.400 mmol) 2,5- Dihydro-1 H-pyrrol in 2 mL Hünigbase wurde 3h bei 80 °C gerührt und anschließend i. vac. eingeengt. Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III, Gradient Dichlormethan/MeOH 20:0 # 19 : 1) ergab das Produkt.

Ausbeute : 85 mg (60% der Theorie) C21H19Cl2F3N203 (M= 475.298) Ber. Molpeak (M+H) + : 475/477/479 gef. : Molpeak (M+H) + : 475/477/479 (Cl2) Rf-Wert : 0.35 (Alox, Dichlormethan/MeOH 19 : 1).

Beispiel 146 : 146) 1-(2-{2-Chlor-4-[2-(2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetyl amino]-phenoxy}- ethyl)-piperidin-4-carbonsäure-ethylester Hergestellt analog zu Beispiel 145 ausgehend von N- [4- (2-Brom-ethoxy)-3-chlor- phenyl]-2-(2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid (Z28b) und Piperidin-4- carbonsäure-ethylester.

Ausbeute : 190 mg (82% der Theorie) C25H27CI2F3N205 (M= 563.406) Ber. Molpeak (M+H)+ : 563/565/567 gef. : Molpeak (M+H) + : 563/565/567 (Cl2) Rf-Wert : 0.52 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Beispiel 147 :

147) [1- (2- {2-Chlor-4- [2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetylamino]-phenoxy}- ethyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester Hergestellt analog zu Beispiel 145 ausgehend von N- [4- (2-Brom-ethoxy)-3-chlor- phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid (Z28b) und Pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure-tert-butylester.

Ausbeute : 230 mg (95% der Theorie) C26H30CI2F3N305 (M= 592.447) Ber. Molpeak (M+H)+ : 592/594/596 gef. : Molpeak (M+H) + : 592/594/596 (C12) Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 19 : 1).

Beispiel 148 : 148) N- {4- [2- (3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-chlor-phenyl}-2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acetamid Zu einer Lösung von 0.230 g (0.340 mmol) [1-(2-{2-Chlor-4-[2-(2-chlor-4-trifluormethyl- <BR> <BR> phenoxy)-acetylamino]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-3-yl]-carba minsäure-tert-butylester (Beispiel 147) in 2 mL Dichlormethan wurde bei RT 0.80 mL (10.380 mmol) TFA zugegeben und das Gemisch 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und im HV getrocknet. Das Produkt wurde als Bis-trifluoracetat- Salz erhalten.

Ausbeute : 230 mg (94% der Theorie) C21H22Cl2F3N3O3*2 C2HF3O2 (M= 720. 378) Ber. Molpeak (M+H) + : 492/494/496 gef. : Molpeak (M+H) + : 492/494/496 (C12) Rf-Wert : 0.45 (Alox, Dichlormethan/MeOH 19 : 1).

Beispiel 149 : 149) 1-(2-{2-Chlor-4-[2-(2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetyl amino]-phenoxy}- ethyl)-piperidin-4-carbonsäure Zu einer Lösung von 150 mg (0.270 mmol) 1-(2-{2-Chlor-4-[2-(2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-acetylamino]-phenoxy}-ethyl)-piperidin-4-carbonsäu re-ethylester (Beispiel 146) in 4 mL EtOH wurde bei RT 2 mL wässr. NaOH (1 M) zugegeben und das Gemisch 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 mL wässr. HCI (1 M) neutralisiert, i. vac. eingeengt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 4 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 100 mg (69% der Theorie) C23H23C12F3N205 (M= 535.351) Ber. Molpeak (M+H)+ : 535/537/539 gef. : Molpeak (M+H) + : 535/537/539 (C12) Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 4 : 1).

Beispiel 150 :

150) (S)-1-(2-{2-Chlor-4-[2-(2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-ac etylamino]-phenoxy}- ethyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-ethylester Hergestellt analog zu Beispiel 145 ausgehend von N- [4- (2-Brom-ethoxy)-3-chlor- phenyl]-2-(2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid (Z28b) und (S)-Pyrrolidin-2- carbonsäure-ethylester.

Ausbeute : 200 mg (89% der Theorie) C24H25C12F3N205 (M= 549.378) Ber. Molpeak (M+H) + : 549/551/553 gef. : Molpeak (M+H) + : 549/551/553 (CI2) Rf-Wert : 0.53 (Alox, Dichlormethan/MeOH 49 : 1).

Beispiel 151 : 151) (S)-1-(2-{2-Chlor-4-[2-(2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-ac etylamino]-phenoxy}- ethyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 149 ausgehend von (S)-1-(2-{2-Chlor-4-[2-(2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acetylamino]-phenoxy}-ethyl)-pyrroli din-2-carbonsäure- ethylester (Beispiel 150).

Ausbeute : 114 mg (30% der Theorie) C22H21CI2F3N205 (M= 521.324) Ber. Molpeak (M+H) + : 521/523/525 gef. : Molpeak (M+H) + : 521/523/525 (Cl2).

Beispiel 152 :

152) N- [3-Chlor-4- (3-diethylamino-propoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-acetamid Hergestellt analog Beispiel 145 ausgehend von N- [4- (2-Brom-ethoxy)-3-chlor-phenyl]- 2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid (Z28b) und 3-Chlor-4- (3-diethylamino- propoxy)-phenylamin (Z29b).

Ausbeute : 330 mg (68% der Theorie) C22H25C12F3N203 (M= 493.357) Ber. Molpeak (M+H) + : 493/495/497 gef. : Molpeak (M+H) + : 493/495/497 (Cl2).

Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Beispiel 153 : 153) [1-(2-{2-Chlor-4-[2-(2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acety lamino]-phenoxy}- ethyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-butyl-este r Hergestellt analog Beispiel 143 ausgehend von N- [4- (2-Brom-ethoxy)-3-chlor-phenyl]- 2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid (Z28b) und Pyrrolidin-2-ylmethyl- carbaminsäure-tert-butylester.

Ausbeute : 280 mg (quant. Ausbeute) C27H32CI2F3N305 (M= 606.474) Ber. Molpeak (M-H)-: 604/606/608 gef.: Molpeak (M-H)-: 604/606/608 (Cl2).

Rf-Wert : 0.85 (Alox, Dichlormethan/MeOH 19 : 1).

Beispiel 154 :

154) N- {4- [2- (2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-chlor-phenyll-2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acetamid Hergestellt analog Beispiel 148 ausgehend von [1- (2- {2-Chlor-4- [2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acetylamino]-phenoxy}-ethyl)-pyrroli din-2-ylmethyl]- carbaminsäure-tert-butyl-ester (Beispiel 153).

Ausbeute : 280 mg (quant. Ausbeute) C22H24C12F3N303 * C2HF302 (M= 734.405) Ber. Molpeak (M-H)- : 504/506/508 gef. : Molpeak (M-H)- : 504/506/508 (C12) Rf-Wert : 0. 14 (Alox, Dichlormethan/MeOH 19 : 1).

Beispiel 155 : 155) N- {3-Chlor-4- [2- (2-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-2- (2- chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid Zu einer Lösung von 250 mg (0.340 mmol) N- {4- [2- (2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl)- ethoxy]-3-chlor-phenyl}-2-(2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy) -acetamid (Beispiel 154) in 7 mL MeOH wurde 0.46 mL (6.080 mmol) Formaldehyd (37% in Wasser) zugegeben und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. 103 mg (2.720 mmoi) Natriumborhydrid wurde portionenweise zugegeben und weitere 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die org.

Phase wurde mit ges. wässr. Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/ MeOH 49 : 1) ergab das Produkt.

Ausbeute : 170 mg (94% der Theorie)

C24H28CI2F3N303 (M= 534.410) Ber. Molpeak (M+H) + : 534/536/538 gef.: Molpeak (M+H)+ : 534/536/538 (C12).

Rf-Wert : 0.58 (Alox, Dichlormethan/MeOH 19 : 1).

Beispiel 156 :

156) N- [3-Brom-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetamid Hergestellt analog Beispiel 143 ausgehend von (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- essigsäure (Z2b) und 3-Brom-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Z30b).

Ausbeute : 0.310 g (60% der Theorie) C21H23BrCIF3N203 (M='523. 781) Ber. Molpeak (M+H) + : 523/525/527 gef. : Molpeak (M+H) + : 523/525/527 (BrCI).

Rf-Wert : 0.64 (Alox, Dichlormethan/MeOH 39 : 1).

Beispiel 157 :

157) N-{3-Chlor-4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-2 -(2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acetamid Hergestellt analog Beispiel 145 ausgehend von N- [4- (2-Brom-ethoxy)-3-chlor-phenyl]- 2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid (Z28b) und 4-Methoxy-piperidin.

Ausbeute : 0.200 g (94% der Theorie) C23H25CI2F3N204 (M= 521.368) Ber. Molpeak (M+H)+ : 521/523/525 gef. : Molpeak (M+H) + : 521/523/525 (C12). Rf-Wert : 0.75 (Alox, Dichlormethan/MeOH 49 : 1).

Beispiel 158 :

158) N- {3-Chlor-4- [2- (4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acetamid Hergestellt analog Beispiel 145 ausgehend von N-[4-(2-Brom-ethoxy)-3-chlor-phenyl]- 2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid (Z28b) und 4-Hydroxy-piperidin.

Ausbeute : 0.190 g (91 % der Theorie) C22H23CI2F3N204 (M= 507.341) Ber. Molpeak (M+H) + : 507/509/511 gef. : Molpeak (M+H) + : 507/509/511 (C12).

Rf-Wert : 0.55 (Alox, Dichlormethan/MeOH 19 : 1).

Beispiel 159 : 159) 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenyl]- acetamid Hergestellt analog zu Beispiel 143 ausgehend von (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- essigsäure (Z2b) und 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenylamin (Z31a).

Ausbeute : 0.410 g (45% der Theorie) C21H23ClF3N3O5 (M= 489.883) Ber. Molpeak (M+H)+ : 490/492 gef. : Molpeak (M+H) + : 490/492 (Cl).

Rf-Wert : 0.46 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Beispiel 160 :

160) N- [3-Amino-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-acetamid Eine Suspension von 330 mg (0.674 mmol) 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenyl]-acetamid (Beispiel 160) und 200 mg Raney- Nickel wurde bei RT und 3 bar hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 0.310 g (quant. Ausbeute) C21 H25CI F3N303 (M= 459.900) Ber. Molpeak (M+H) + : 460/462 gef. : Molpeak (M+H) + : 460/462 (Cl).

Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Beispiel 161 : 161) N- [3-Acetylamino-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-acetamid Eine Lösung von 100 mg (0. 217 mmol) N- [3-Amino-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- 2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid (Beispiel 160) in 10 mL Essigsäure- anhydrid wurde 3 h bei 100 °C gerührt und anschließend i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit ges. wässr. Natriumbicarbonat versetzt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurde über Natriumsulfat getrocknet, i. vac. eingeengt und der Rückstand mit Ether verrührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und im HV getrocknet.

Ausbeute : 0.108 g (quant. Ausbeute) C23H27CIF3N304 (M= 501.938) Ber. Molpeak (M+H) + : 502/504 gef. : Molpeak (M+H) + : 502/504 (Cl).

Rf-Wert : 0. 42 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Beispiel 162 : 162) 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy)-3- methansulfon-ylamino-phenyl]-acetamid Eine Lösung von 100 mg (0.217 mmol) N- [3-Amino-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- 2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid (Beispiel 160) in 5 mL Pyridin wurde bei 0 °C 18, uL (0.239 mmol) Methansulfonylchlorid zugegeben, das Gemisch langsam auf RT erwärmt und bei RT 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und die wässr. Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org.

Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde lyophilisiert.

Ausbeute : 0.080 g (87% der Theorie) C22H27ClF3N3O5S (M= 537.990) Ber. Molpeak (M+H) + : 538/540 gef. : Molpeak (M+H) + : 538/540 (Cl).

Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Beispiel 163 :

163a) 2- (4-Brom-phenylamino)-N- (4-dimethylaminomethyl-phenyl)-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (4-Bromo- phenylamino)-essigsäure und 4-Dimethylaminomethyl-phenylamin hergestellt.

Ausbeute : 1.340 g (28% der Theorie) C17H2oBrN30 (M= 362.272) Ber. Molpeak (M+H)+ : 362/364 gef. : Molpeak (M+H) + : 362/364 (Cl).

Rf-Wert : 0.68 (Alox, Dichlormethan/MeOH 19 : 1).

163b) 2- (4'-Chlor-biphenyl-4-ylamino)-N- (4-dimethylaminomethyl-phenyl)-acetamid Hergestellt analog zu Beispiel 130a ausgehend von 2- (4-Brom-phenylamino)-N- (4- dimethylaminomethyl-phenyl)-acetamid (Beispiel 163a) und 4-Chlor-phenyl- boronsäure.

Ausbeute : 0.160 g (41 % der Theorie) C23H24CIN30 (M= 393.920) Ber. Molpeak (M+H) + : 394/396 gef. : Molpeak (M+H) + : 394/396 (Cl).

Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 1).

Beispiel 164 : 164a) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-methyl-amin Zu einer Lösung von 2.100 g (10.738 mmol) 2-Chlor-4-trifluormethoxy-phenylamin in 10 mL DMF wurde unter Stickstoff-Atmosphäre 7.04 mL (59.059 mmol) N, N-Dimethyl- formamid-dimethylacetal zugegeben und das Gemisch 5 h bei 60 °C und 16 h bei RT gerührt. 1.421 g (37.583 mmol) Natriumborhydrid wurde zugegeben und das Gemisch weiter 3 h bei 60 °C gerührt. Ges. wässr. Natriumbicarbonat wurde zugegeben und das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. bei 30 °C eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether) ergab das Produkt.

Ausbeute : 1.100 g (49% der Theorie)

CsH7CIF3N (M= 209.600) Ber. Molpeak (M+H) + : 210/212 gef. : Molpeak (M+H) + : 210/212 (Cl).

Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 9: 1).

164b) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- [ (2-chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- methyl-amino]-acetamid Eine Lösung von 0.200 g (0.450 mmol) 2-Brom-N-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-acetamid-hydrobromid und 0.141 g (0.675 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl- phenyl)-methyl-amin (Beispiel 164a) in 2 mL DMF wurde 2 h in der Mikrowelle auf 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, mit 3 mL DMF verdünnt und mittels HPLC-MS (Stable Bond C18 ; 3. 5, um ; Wasser : Acetonitril : Ameisensäure 9 : 1 : 0. 01 # 1 : 9 : 0.01 über 9 min) gereinigt. Das Produkt wurde als Formiat-Salz erhalten.

Ausbeute : 36 mg (15% der Theorie) C99H26C12F3N302 * CH202 (M= 538.399) Ber. Molpeak (M+H) + : 492/494/496 gef. : Molpeak (M+H) + : 492/494/496 (C12).

Rf-Wert : 0.69 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 1).

Beispiel 165 : 165a) (2-Chlor-4-trifluormethoxy-phenyl-amino)-essigsäure-ethyles ter Zu einer Lösung von 0.95 g (4.266 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-methyl- amin in 10 mL Hünigbase wurde bei RT 0.566 mL (5.000 mmol) Bromessigsäure- ethylester zugegeben und das Gemisch 4 h unter Rückfluss erhitzt. Wasser wurde zugegeben und die wässr. Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser, ges. wässr. Natriumbicarbonat und ges. wässr. NaCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.

Ausbeute : 1.200 g (57% der Theorie) C11H11ClF3NO3 (M=297. 663) Rf-Wert : 0.68 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

165b) (2-Chlor-4-trifluormethoxy-phenyl-amino)-essigsäure Hergestellt analog Zwischenprodukt Z2b ausgehend von [(2-Chlor-4-trifluormethyl- phenyl)-methyl-amino]-essigsäure-ethylester (Beispiel 165a).

Ausbeute : 0.630 g (97% der Theorie) C9H7ClF3NO3 (M= 209.600) Ber. Molpeak (M+H) + : 210/212 gef. : Molpeak (M+H) + : 210/212 (Cl).

Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 9 : 1).

165c) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethoxy- phenylamino)-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (2-Chlor-4- trifluormethoxy-phenyl-amino)-essigsäure (Beispiel 165b) und 3-Chlor-4- (2- diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Z1 b) hergestellt.

Ausbeute : 0.220 g (44% der Theorie) C21H24CI2F3N303 (M= 494.345) Ber. Molpeak (M-H)-: 492/494/496 gef. : Molpeak (M-H)-: 492/494/496 (Cl).

Rf-Wert : 0.48 (Alox, Dichlormethan/MeOH 30 : 1).

Beispiel 166 : 166a) (2-Fluor-4-trifluormethyl-phenylamino)-essigsäure-ethyleste r Hergestellt analog Beispiel 165a ausgehend von 2-Fluor-4-trifluormethyl-phenylamin und Bromessigsäure-ethylester. Das Rohprodukt wurde mittels

Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient Dichlormethan/MeOH 20 :0 # 19 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.980 g (82% der Theorie) C11H11F4NO2 (M= 265.209) Ber. Molpeak (M+H) + : 266 gef. : Molpeak (M+H) + : 266 Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

166b) (2-Fluor-4-trifluormethyl-phenylamino)-essigsäure Hergestellt analog Zwischenprodukt Z2b ausgehend von (2-Fluor-4-trifluormethyl- phenylamino)-essigsäure-ethylester (Beispiel 166a). Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient Dichlormethan/MeOH 20 :0 # 19 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.670 g (79% der Theorie) C9H7F4N02 (M= 237.155) Ber. Molpeak (M-H)- : 236 gef. : Molpeak (M-H)-: 236.

166c) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-fluor-4-trifluormethyl- phenylamino)-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I ausgehend von (2- Fluor-4-trifluormethyl-phenylamino)-essigsäure (Beispiel 166b) und 3-Chlor-4- (2- diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Z1b) erhalten.

Ausbeute : 0.150 g (32% der Theorie) C21H24C1F4N302 (M= 461.891) Ber. Molpeak (M+H) + : 462/464 gef. : Molpeak (M+H) + : 462/464 (Cl) Beispiel 167 :

167a) (2-Brom-4-trifluormethyl-phenylamino)-essigsäure-ethylester Hergestellt analog Beispiel 166a ausgehend von 2-Brom-4-trifluormethyl-phenylamin und Bromessigsäure-ethylester.

Ausbeute : 1.200 g (36% der Theorie) C11H11BrF3NO2 (M=326. 115) Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

167b) (2-Brom-4-trifluormethyl-phenylamino)-essigsäure Hergestellt analog Zwischenprodukt Z2b ausgehend von (2-Brom-4-trifluormethyl- phenylamino)-essigsäure-ethylester (Beispiel 167a).

Ausbeute : 0.438 g (quant. Ausbeute) C9H7BrF3N02 (M= 298.061) Ber. Mo ! peak (M-H)' : 296/298 gef. : Molpeak (M-H)-: 296/298.

167c) 2- (2-Brom-4-trifluormethyl-phonylamino)-N- [3-chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I ausgehend von (2- Brom-4-trifluormethyl-phenylamino)-essigsäure (Beispiel 167b) und 3-Chlor-4- (2- diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Z1 b) erhalten.

Ausbeute : 0.300 g (84% der Theorie) C21H24BrCIF3N302 (M= 522.797) Ber. Molpeak (M+H) + : 522/524/526 gef. : Molpeak (M+H) + : 522/524/526 (BrCI) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Beispiel 168 : 168a) 2-Chlor-4-trifluormethyl-benzylamin

Eine Suspension von 1.000 g (4.865 mmol) 2-Chlor-4-trifluormethyl-benzonitril und 100 mg Raney-Nickel in konz. methanolischem Ammoniak wurde 20 h bei RT und 3 bar hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.

Ausbeute : 0.870 g (85% der Theorie) C8H7CIFsN (M= 209.600) Ber. Molpeak (M+H) + : 210/212 gef. : Molpeak (M+H)+ : 210/212 (Cl,} Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 2 : 1).

168b) 1- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-3- (2-chlor-4-trifluormethyl-benzyl)- harnstoff Zu einer Lösung von 0.870 g (4.151 mmol) 2-Chlor-4-trifluormethyl-benzylamin (Beispiel 168a) in 50 mL abs. THF wurde bei 0 °C 0.770 g (4.457 mmol) CDT zugegeben und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. 1.080 g (4.449 mmol) 3-Chlor-4- (2- diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Z1 b) wurde zugegeben und das Gemisch 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die org. Phase wurde mit 15% wässr. Kaliumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Diisopropylether verrieben, der Niederschlag abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und im HV getrocknet.

Ausbeute : 0.570 g (29% der Theorie) C21H24C12F3N302 (M= 478.346) Ber. Molpeak (M+H) + : 478/480/482 gef. : Molpeak (M+H) + : 478/480/482 (C12) Rf-Wert : 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/Cyclohexan/konz. wässr.

Ammoniak 70 : 15 : 15 : 2).

Beispiel 169 : 169) 1- (4'-Chlor-biphenyl-4-ylmethyl)-3- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-harnstoff

Hergestellt analog Beispiel 168b ausgehend von C- (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-methylamin und 4-Piperidin-1-ylmethyl-phenylamin. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III, Dichlormethan/MeOH 98 : 2) gereinigt.

Ausbeute : 0.390 g (90% der Theorie) C26H28CIN30 (M= 433.986) Ber. Molpeak (M+H) + : 434/436 gef. : Molpeak (M+H) + : 434/436 (Ci) Rf-Wert : 0.42 (Alox, Dichlormethan/MeOH 39 : 1).

Beispiel 170 : 170) N- [3-Chlor-4- (4-methyl-piperidin-1-yimethyl)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-acetamid Zu einer Lösung von 0.206 g (0.500 mmol) N- (3-Chlor-4-chlormethyl-phenyl)-2- (2- chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid (Z32b) in 5 mL abs. THF wurde 0.24 mL (2.000 mmol) 4-Methylpiperidin zugegeben und das Gemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im HV getrocknet.

Ausbeute : 0.214 g (90% der Theorie) C22H23CI2F3N202 (M= 475.342) Ber. Molpeak (M+H) + : 475/477/479 gef. : Molpeak (M+H) + : 475/477/479 (Ci2) Rf-Wert : 0.66 (Alox, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

Beispiel 171 :

171) N- (3-Chlor-4-diethylaminomethyl-phenyl)-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetamid Hergestellt analog Beispiel 170 ausgehend von N- (3-Chlor-4-chlormethyl-phenyl)-2- (2- chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid (Z32b) und Diethylamin. Das Rohprodukt wurde aus Petrolether umkristallisiert.

Ausbeute : 0.154 g (69% der Theorie) C2oH2iC<2F3N202 (M= 449.304) Ber. Molpeak (M+H) + : 449/451/453 gef. : Molpeak (M+H)" : 449/451/453 (C12) Rf-Wert : 0.53 (Alox, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

Beispiel 172 : 172) (E)-3- (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-N- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid Eine Lösung von 0.544 g (2.103 mmol) (E)-3- (4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-acrylsäure, 0.440 g (2.313 mmol) 4-Piperidin-1-ylmethyl-phenylamin, 0.736 g (2.313 mmol) TBTU, 0.313 g (2.313 mmol) HOBt und 1.025 mL (7.361 mmol) Triethylamin in 10 mL DMF wurde 3 h bei RT gerührt und dann auf Eiswasser und wenig EtOAc gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und i. vac. bei 80 °C getrocknet.

Ausbeute : 0.154 g (69% der Theorie) C27H27CIN20 (M= 430.982) Ber. Molpeak (M+H) + : 431/433 gef. : Molpeak (M+H) + : 431/433 (Ci) Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Beispiel 173 :

173) 3- (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-N- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid Eine Suspension von 0.200 g (0.464 mmol) (E)-3- (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-N- (4- piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid (Beispiel 172) und 100 mg Raney-Nickel in 50 mL EtOAc wurde bei RT und 50 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat i. vac. eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei 50 °C i. vac. getrocknet.

Ausbeute : 55 mg (27% der Theorie) C27H29CIN20 (M= 432.998) Ber. Molpeak (M+H) + : 433/435 gef. : Molpeak (M+H) + : 433/435 (Ci) Rf-Wert : 0.23 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Beispiel 174 : 174) (E)-3- (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-N- [4- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]- acrylamid Hergestellt analog Beispiel 172 ausgehend von (E)-3- (4'-Chloro-biphenyl-4-yl)- acrylsäure und 4- (4-Methyl-piporazin-1-ylmethyl)-phenylamin. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr.

Ammoniak 90 : 10 : 0.1) gereinigt.

Ausbeute : 0.410 g (61 % der Theorie) C27H28CIN30 (M= 445.997) Ber. Molpeak (M+H) + : 446/448 gef. : Molpeak (M+H) + : 446/448 (Ci) Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Beispiel 175 :

175) (E)-3- (4--Chlor-biphenyl-4-yl)-N- [4- (2-dimethylamino-ethyl)-phenyl]-acrylamid Hergestellt analog Beispiel 172 ausgehend von (E)-3- (4'-Chloro-biphenyl-4-yl)- acrylsäure und 4- (2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamin.

Ausbeute : 0.350 g (58% der Theorie) C25H250N20 (M= 404.944) Ber. Molpeak (M+H) + : 405/407 gef. : Molpeak (M+H) + : 405/407 (Ci) Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Beispiel 176 : 176) (E)-3- (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-N-methyl-N- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)- acrylamid Hergestellt analog Beispiel 172 ausgehend von (E)-3- (4'-Chloro-biphenyl-4-yl)- acrylsäure und. Methyl- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amin.

Ausbeute : 0.200 g (45% der Theorie) C28H29CIN2O (M= 445.009) Ber. Molpeak (M+H)+ : 445/447 gef. : Molpeak (M+H)+ : 445/447 (Cl) Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Beispiel 177 :

177) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethylamino)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I ausgehend von 0.270 g (1.060 mmol) (2-Chloro-4-trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure (Z2b) und 0.260 g (1.080 mmol) 2-Chlor-N' (2-diethylamino-ethyl)-benzol-1, 4-diamin (Z42b) hergestellt.

Ausbeute : 0.340 g (67% der Theorie) C21H24Ci2N302 (M= 478.346) Ber. Molpeak (M+H) + : 478/480/482 gef. : Molpeak (M+H) + : 478/480/482 (C12) Rf-Wert : 0.45 (Alox, Dichlormethan/MeOH 45 : 1).

Beispiel 178 : 178a) {4-[(E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-acryloylamino]-benzyl}-ca rbaminsäure-tert- butylester Hergestellt analog Beispiel 172 ausgehend von (E)-3- (4'-Chloro-biphenyl-4-yl)- acrylsäure und (4-Amino-benzyl)-carbaminsäure-tert-butylester. Das Rohprodukt wurde mit MeOH verrührt, der Niederschlag abfiltriert und im HV getrocknet.

Ausbeute : 1.000 g (72% der Theorie) C27H27CIN203 (M= 462.981) Ber. Molpeak (M+H)+ : 463/465 gef. : Molpeak (M+H) + : 463/465 (Cl) Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

178b) (E)-N- (4-Aminomethyl-phenyl)-3- (4'-chlor-biphenyl-4-yl)-acrylamid

Zu einer Suspension von 0.950 g (2.050 mmol) {4- [ (E)-3- (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)- acryloylamino]-benzyl}-carbaminsäure-tert-butylester in 50 mL abs. Dichlormethan wurde bei RT 5 mL TFA zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, mit Toluol versetzt und erneut i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. bei 80 °C getrocknet. Das Produkt wurde als Trifluoracetat-Salz erhalten.

Ausbeute : 0.930 g (95% der Theorie) C22H19ClN2O * C2HF302 (M= 476.887) Ber. Molpeak (M+H) + : 363/365 gef. : Molpeak (M+H) + : 363/365 (Cl) Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Beispiel 179 : 179) N- {3-Chlor-4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-ethylamino]-phenyl}-2- (2-chlor-4-trifluor- methyl-phenoxy)-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I ausgehend von 0.270 g (1.060 mmol) (2-Chloro-4-trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure (Z2b) und 0.290 g (1.080 mmol) 2-Chlro-N'-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-benzene-1, 4-diamin (Z43d) hergestellt.

Ausbeute : 0.360 g (67% der Theorie) C23H26C12F3N302 (M= 503.384) Ber. Molpeak (M+H)+ : 504/506/508 gef. : Molpeak (M+H) + : 504/506/508 (Cl2) Rf-Wert : 0.44 (Alox, Dichlormethan/MeOH 49 : 1).

Beispiel 180 :

180a) {4-[(E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-acryloylamino]-benzyl}-me thyl-carbaminsäure- tert-butylester Hergestellt analog Beispiel 172 ausgehend von (E)-3- (4'-Chloro-biphenyl-4-yl)- acrylsäure und (4-Amino-benzyl)-methyl-carbaminsäure-tert-butylester (Z33b). Das Rohprodukt wurde mit MeOH verrührt, der Niederschlag abfiltriert und im HV getrocknet.

Ausbeute : 0.620 g (43% der Theorie) C28H29CIN203 (M= 477.008) Ber. Molpeak (M+H) + : 477/479 gef. : Molpeak (M+H) + : 477/479 (Cl) Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

180b) (E)-3- (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-N- (4-methylaminomethyl-phenyl)-acrylamid Hergestellt analog Beispiel 178 ausgehend von {4-[(E)-3-(4'-Chlro-biphenyl-4-yl)- acryloylamino]-benzyl}-methyl-carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 179). Das Produkt wurde als Trifluoracetat-Salz erhalten.

Ausbeute : 0.540 g (87% der Theorie) C23H21CINgO * C2HF302 (M= 490.914) Ber. Molpeak (M+H) + : 377/379 gef. : Molpeak (M+H) + : 377/379 (Ci) Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Beispiel 181 : 181) (E)-3- (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-N- (4-dimethylaminomethyl-phenyl)-acrylamid Zu einer Lösung von 0.100 g (0.280 mmol) (E)-3- (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-N- (4- methylaminomethyl-phenyl)-acrylamid (Beispiel 180) in 1 mL Ameisensäure wurde bei

0 °C 1.00 mL Formaldehyd (37% in Wasser) zugegeben und das Gemisch 1 h bei RT und 2 h bei 90 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und die wässr. Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, i. vac. eingeengt und der Rückstand mit Ether verrührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und i. vac. bei 100 °C getrocknet.

Ausbeute : 81 mg (74% der Theorie) C24H23CIN2O (M= 390.917) Ber. Molpeak (M+H) + : 391/393 gef. : Molpeak (M+H) + : 391/393 (Ci) Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Beispiel 182 : 182) (E)-N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-3-pyridin-2-yl-acrylamid Hergestellt analog Beispiel 172 ausgehend von (E)-3-Pyridin-2-yl-acrylsäure und 3- Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Z2b) bei RT (72 h) hergestellt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/ konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1) und Umkristallisation aus Petrolether gereinigt.

Ausbeute : 0.930 g (50% der Theorie) C20H24CIN302 (M= 373. 886) Ber. Molpeak (M+H) + : 374/376 gef. : Molpeak (M+H) + : 374/376 (Cl) Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Beispiel 183 :

183) (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-N- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid Hergestellt analog Beispiel 143 ausgehend von (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]- acrylsäure (Z34b) und 4-Piperidin-1-ylmethyl-phenylamin. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/EtOH/konz. wässr.

Ammoniak 50 : 10 : 0.1) gereinigt.

Ausbeute : 0.450 g (52% der Theorie) C26H26CIN3O (M= 431.970) Ber. Molpeak (M+H) + : 432/434 gef. : Molpeak (M+H) + : 432/434 (Cl) Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Beispiel 184 : 184) (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-N- [4- (2-dimethylamino-ethyl)-phenyl]- acrylamid Hergestellt analog Beispiel 143 ausgehend von (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]- acrylsäure (Z34b) und 4- (2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamin. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan / EtOH / konz. wässr.

Ammoniak 50 : 10 : 0.1) gereinigt.

Ausbeute : 0.140 g (45% der Theorie) C24H24ClN3O (M= 405.931) Ber. Molpeak (M+H) + : 406/408 gef. : Molpeak (M+H)+ : 406/408 (Cl) Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Beispiel 185 :

185) (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-N-methyl-N- (4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)- acrylamid Hergestellt analog Beispiel 143 ausgehend von (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]- acrylsäure (Z34b) und Methyl- (4-piporidin-1-ylmethyl-phenyl)-amin. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/EtOH/konz. wässr.

Ammoniak 50 : 10 : 0.1) gereinigt.

Ausbeute : 0.300 g (67% der Theorie) C27H28CIN3O (M= 445.997) Ber. Molpeak (M+H) + : 446/448 gef. : Molpeak (M+H) + : 446/448 (Ci) Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel, Dichlormethan / MeOH / konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Beispiel 186 : 186) (E)-N- {3-Chlor-4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-ethylamino]-phenyl}-3- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I ausgehend von 0.250 g (1.000 mmol) (E)-3- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 0.270 g (1. 000 mmol) 2-Chlor-N'-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-benzene-1, 4-diamin (Z43d) hergestellt und mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III Gradient Dichlormethan/MeOH 100 : 0 # 49 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.220 g (44% der Theorie) C24H26Cl2F3N3O (M= 500.396) Ber. Molpeak (M+H) + : 500/502/504 gef. : Molpeak (M+H) + : 500/502/504 (Cl2) Rf-Wert : 0.70 (Alox, Dichlormethan/MeOH 49 : 1).

Beispiel 187 :

187a) (4-{(E)-3-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-acryloylamino}-b enzyl)methyl- carbaminsäure-tert-butylester Hergestellt analog Beispiel 182 ausgehend von (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]- acrylsäure (Z34b) und (4-Amino-benzyl)-carbaminsäure-tert-butylester. Das Rohprodukt wurde mit MeOH verrührt, der Niederschlag abfiltriert und im HV getrocknet.

Ausbeute : 0.620 g (86% der Theorie) C27H28CIN303 (M= 477.996) Ber. Molpeak (M+H) + : 478/480 gef. : Molpeak (M+H) + : 478/480 (Cl) Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

187b) (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-N- (4-methylaminomethyl-phenyl)- acrylamid Hergestellt analog Beispiel 178b ausgehend von (4- { (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin- 2-yl]-acryloylamino}-benzyl)-methyl-carbaminsäure-tert-buty lester. Das Produkt wurde als Trifluoracetat-Salz erhalten.

Ausbeute : 0.500 g (81% der Theorie) C22H2oCIN30 * C2HF302 (M= 491. 901) Ber. Molpeak (M+H)+ : 378/380 gef. : Molpeak (M+H) + : 278/380 (Cl) Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Beispiel 188 :

188) (E)-N-(3-Chlor-4-diethylaminomethyl-phenyl)-3-(2-chlor-4-tri fluormethyl-phenyl)- acrylamid Hergestellt analog Beispiel 143 ausgehend von (E)-3- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- acrylsäure (Z37b) und 3-Chlor-4-diethylaminomethyl-phenylamin (Z35b). Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III, Petrolether /EtOAc 3 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.192 g (43% der Theorie) C21H21Cl2F3N2O (M= 445.316) Ber. Molpeak (M+H)+ : 445/447/449 gef. : Molpeak (M+H) + : 445/447/449 (Cl2) Rf-Wert : 0.53 (Alox, Petrolether/EtOAc 3 : 1).

Beispiel 189 : 189) (E)-N- [3-Chlor-4- (4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyi]-3- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylamid Hergestellt analog Beispiel 143 ausgehend von (E)-3- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- acrylsäure (Z37b) und 3-Chlor-4- (4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenylamin (Z36b).

Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III, Petrolether/EtOAc 3 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.176 g (37% der Theorie) C23H23Ci2FsN20 (M= 471.354) Ber. Molpeak (M+H) + : 471/473/475 gef. : Molpeak (M+H) + : 471/473/475 (C12) Rf-Wert : 0.47 (Alox, Dichlormethan/MeOH 50 : 1).

Beispiel 190 :

190a) (4- { (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-acryloylamino}-benzyl)-carbam insäure- tert-butylester Hergestellt analog Beispiel 182 ausgehend von (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]- acrylsäure (Z34b) und (4-Amino-benzyl)-methyl-carbaminsäure-tert-butylester (Z33b).

Das Rohprodukt wurde mit MeOH verrührt, der Niederschlag abfiltriert und im HV getrocknet.

Ausbeute : 0.610 g (88% der Theorie) C26H26CIN303 (M= 463.968) Ber. Molpeak (M+H) + : 464/466 gef. : Molpeak (M+H) + : 464/466 (Cl) Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

190b) (E)-N- (4-Aminomethyl-phenyl)-3- [5- (4-chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-acrylamid Hergestellt analog Beispiel 178 ausgehend von (4-{(E)-3-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- yl]-acryloylamino}-benzyl)-carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 186). Das Produkt wurde als Trifluoracetat-Salz erhalten.

Ausbeute : 0.600 g (99% der Theorie) C21H18CIN3O * C2HF303 (M= 477.874) Ber. Molpeak (M-H)' : 362/364 gef. : Molpeak (M-H)' : 362/364 (Ci) Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Beispiel 191 :

191) (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-N- (4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)- acrylamid Zu einer Lösung von 0.130 g (0.310 mmol) (E)-N-(4-Chlormethyl-phenyl)-3-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-yl]-acrylamid (Z38b) in 20 mL THF wurde 80, uL (0.930 mmol) Morpholin zugegeben und das Gemisch 5 h bei 50 °C und 5 h bei 75 °C gerührt.

Weitere 200, uL Morpholin wurden zugegeben und das Gemisch 5 h bei 70 °C gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1) gereinigt. Das Produkt wurde mit Ether verrührt, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. bei 70 °C getrocknet.

Ausbeute : 80 mg (60% der Theorie) C251H24CIN302 (M= 433. 942) Ber. Molpeak (M+H) + : 434/436 gef. : Molpeak (M+H) + : 434/436 (Cl) Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1).

Beispiel 192 : 192) (E)-3- [5- (4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-N- (4-dimethylaminomethyl-phenyl)- acrylamid Hergestellt analog Beispiel 181 ausgehend von (E)-N- (4-Aminomethyl-phenyl)-3- [5- (4- chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-acrylamid (Beispiel 190).

Ausbeute : 0.120 g (56% der Theorie) C23H22CIN30 (M= 391.904) Ber. Molpeak (M+H) + : 392/394 gef. : Molpeak (M+H) + : 392/394 (Ci) Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässr. Ammoniak 90 : 10 : 0.1).

Beispiel 193 :

193) (E)-N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethylamino)-phenyl]-3- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenyl)-acrylamid Hergestellt in DMF analog Beispiel 143 ausgehend von (E)-3- (2-Chlor-4-trifluormethyl- phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 2-Chlor-N'-(2-diethylamino-ethyl)-benzol-1, 4-diamin (Z42b). Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. H- III, Dichlormethan/MeOH 49 : 1) und durch Verreiben in Ether/Petrolether gereinigt.

Ausbeute : 0.215 g (45% der Theorie) C22H24CI2F3N3O (M= 474.357) Ber. Molpeak (M+H) + : 474/476/478 gef. : Molpeak (M+H) + : 474/476/478 (C12) Rf-Wert : 0. 58 (Alox, Dichlormethan/MeOH 49 : 1).

Beispiel 194 : 194) (E)-N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-3- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- acrylamid Hergestellt in DMF analog Beispiel 143 ausgehend von (E)-3- (2-Chlor-4-trifluormethyl- phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 3-Chloro-4- (2-diethylamino-ethyl)-phenylamin (Z44d).

Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im HV getrocknet. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und im HV getrocknet.

Ausbeute : 0.278 g (60% der Theorie) C22H23CI2F3N2O (M= 459.343) Ber. Molpeak (M+H) + : 459/461/463 gef. : Molpeak (M+H) + : 459/461/463 (C12)

gef. : Molpeak (M+H) + : 459/461/463 (C12) Rf-Wert : 0.32 (Alox, Petrolether/EtOAc 1 : 1).

Beispiel 195 :

195) (E)-N- [3-Chlor-4- (3-diethylamino-propyl)-phenyl]-3- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenyl)-acrylamid Eine Lösung von 0.290 g (0.603 mmol) (E)-N-[4-(3-Brom-propyl)-3-chlor-phenyl]-3-(2- chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid (Z45d) in 2 mL Diethylamin wurde im geschlossenen Reaktionsgefäß in der Mikrowelle 5 Min. auf 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, die org. Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und im HV getrocknet.

Ausbeute : 0.180 g (63% der Theorie) C23H25CI2F3N20 (M= 473.370) Ber. Molpeak (M+H) + : 473/475/477 gef. : Molpeak (M+H) + : 473/475/477 (Cl2) Rf-Wert : 0.33 (Alox, Dichlormethan/MeOH 30 : 1).

Beispiel 196 :

196a) N- [4- (N-tert. Butoxycarbonyl-2-methylamino-ethoxy)-3-chlor-phenylamin]-2- (2- chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid Das Produkt wurde analog zu Beispiel 143 aus 260 mg (1.00 mmol) (2-Chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure (Z2b), 0.120 mL (1. 10 mmol) N-Methylmorpholin,

0.140 mL (1. 10 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester und 330 mg (1. 10 mmol) 4- (N- tert. Butoxycarbonyl-2-methylamino-ethoxy)-3-chlor-phenylamin (Z40b) hergestellt.

Ausbeute : 0.54 g (100% der Theorie) C23H25CI2F3N205 (M= 537.36) Ber. Mo ! peak (M-H)' : 535/537/539 gef. : Molpeak (M-H)- : 535/537/539 (C12) Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 19 : 1) 196b) N- [4- (2-Methylamino-ethoxy)-3-chlor-phenylamin]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-acetamid Das Produkt wurde analog zu Beispiel 115 aus 560 mg (1.04 mmol) N- [4- (N- tert. Butoxycarbonyl-2-methylamino-ethoxy)-3-chlor-phenylamin]-2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acetamid erhalten.

Ausbeute : 0.43 g (94% der Theorie) C18H17C12F3N203 (M= 437.24) Ber. Molpeak (M+H) + : 437/439/441 gef. : Molpeak (M+H) + : 437/439/441 Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Beispiel 197 : 197) 2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy)-3-methyl- phenyl]-acetamid 0.290 g (0.603 mmol) (E)-N [4- (3-Brom-propyl)-3-chlor-phenyl]-3- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylamid (Z45d) und 0.270 g (2.614 mmol) 4-Methylpiperidin wurde im geschlossenen Reaktionsgefäß in der Mikrowelle 5 Min. auf 100 °C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit 1 N wässr. NaOH-Lösung verrührt, mit Wasser gewaschen und im HV getrocknet.

Ausbeute : 0.280 g (93% der Theorie)

C25H27C12F3N20 (M= 499. 408) Ber. Molpeak (M+H)+ : 499/501/503 gef. : Molpeak (M+H)+ : 499/501/503 (C12) Rf-Wert : 0.33 (Alox, Dichlormethan/MeOH 30 : 1).

Beispiel 198 :

198) N- [4- (2-Diethylamino-ethoxy)-3-methyl-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 100 mg (0.40 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure (Z2b) und 100 mg (0.44 mmol) 4- (2- Diethylamino-ethoxy)-3-methyl-phenylamin (Z39b) hergestellt. Das Produkt wurde als Formiat-Salz erhalten.

Ausbeute : 51 mg (25% der Theorie) C22H26CIF3N203 (M= 458.91) Ber. Molpeak (M+H) + : 459/461 gef. : Molpeak (M+H) + : 459/461 Rf-Wert : 0,4 (Kieselgel, Dichlormethan / MeOH 9: 1) Beispiel 199 :

199) (E)-N- [4- (2-Diethylamino-ethoxy)-3-methyl-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-acrylamid Das Produkt wurde analog zu Beispiel 119 aus 100 mg (0.40 mmol) (E)-3-(2-Chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 100 mg (0.44 mmol) 4- (2-Diethylamino-

ethoxy)-3-methyl-phenylamin (Z39b) hergestellt. Das Produkt wurde als Formiat-Salz erhalten.

Ausbeute : 44 mg (22% der Theorie) C23H26CIF3N202 (M= 454.92) Ber. Molpeak (M+H) + : 454/456 gef. : Molpeak (M+H) + : 455/456 Rf-Wert : 0,2 (Kieselgel, Dichlormethan / MeOH 9 : 1) Beispiel 200 : 200) (E)-3- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy)-3-nitro- phenyl]-acrylamid Das Produkt wurde analog zu Beispiel 119 aus 100 mg (0.40 mmol) (E)-3- (2-Chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 110 mg (0.44 mmol) 4- (2-Diethylamino- ethoxy)-3-nitro-phenylamin (Z31 a) hergestellt. Das Produkt wurde als Formiat-Salz erhalten.

Ausbeute : 27 mg (13% der Theorie) C22H23CIF3N304 (M= 485.89) Ber. Molpeak (M+H) + : 485/487 gef. : Molpeak (M+H) + : 486/488 Rf-Wert : 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Beispiel 201 : 201) N- (4-Diethylaminomethyl-phenyl)-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetamid

Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 100 mg (0.40 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure (Z2b) und 80 mg (0.44 mmol) 4- Diethylaminomethyl-phenylamin (Herstellung siehe WO 01/27081) hergestellt. Das Produkt wurde als Formiat-Salz erhalten.

Ausbeute : 92 mg (50% der Theorie) C20H22CIF3N202 (M= 414.85) Ber. Molpeak (M+H)+ : 414/416 gef. : Molpeak (M+H) : 415/417 Rf-Wert : 0,25 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Beispiel 202 : 202) (E)-N-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)-2-(2-chlor-4-trifluormet hyl-phenoxy)- acrylamid Das Produkt wurde analog zu Beispiel 119 aus 100 mg (0.40 mmol) (E)-3- (2-Chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 80 mg (0.44 mmol) 4-Diethylamiriomethyl- phenylamin (Herstellung siehe WO 01/27081) hergestellt. Das Produkt wurde als Formiat-Salz erhalten.

Ausbeute : 27 mg (15% der Theorie) C21H22CIF3N20 (M= 410.87) Ber. Molpeak (M+H)+: 410/412 gef. : Molpeak (M+H)+ : 411/413 Rf-Wert : 0,15 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Beispiel 203 :

203) N- [4- (2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 100 mg (0.40 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure (Z2b) und 90 mg (0.44 mmol) 4- (2- Diethylamino-ethoxy)-phenylamin (Z5b) hergestellt. Das Produkt wurde als Formiat- Salz erhalten.

Ausbeute : 45 mg (23% der Theorie) C21H24CIF3N203 (M= 444.88) Ber. Molpeak (M+H) +: 444/446 gef. : Molpeak (M+H) + : 445/447 Rf-Wert : 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Beispiel 204 : 204) (E)-N- [4- (2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acrylamid Das Produkt wurde analog zu Beispiel 119 aus 100 mg (0.40 mmol) (E)-3-(2-Chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 90 mg (0.44 mmol) 4- (2-Diethylamino- ethoxy)-phenylamin (Z5b) hergestellt. Das Produkt wurde als Formiat-Salz erhalten.

Ausbeute : 35 mg (18% der Theorie) C22H24CIF3N202 (M= 440.89) Ber. Molpeak (M+H)+ : 440/442 gef. : Molpeak (M+H) + : 441/443 Rf-Wert : 0,2 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Beispiel 205 :

205) N- [4- (3-Diethylamino-propyloxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 100 mg (0.40 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-essigsäure (Z2b) und 100 mg (0.44 mmol) 4- (3- Diethylamino-propyloxy)-phenylamin (Herstellung siehe WO 99/52869) hergestellt.

Das Produkt wurde als Formiat-Salz erhalten.

Ausbeute : 48 mg (23,8% der Theorie) C22H26ClF3N2O3 (M=458. 91) Ber. Molpeak (M+H) + : 458/460 gef. : Molpeak (M+H) + : 459/61 Rf-Wert : 0,40 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Beispiel 206 : 206) (E)-N- [4- (3-Diethylamino-propyloxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acrylamid Das Produkt wurde analog zu Beispiel 119 aus 100 mg (0.40 mmol) (E)-3-(2-Chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 100 mg (0.44 mmol) 4- (3-Diethylamino- propyloxy)-phenylamin (Herstellung siehe WO 99/52869) hergestellt. Das Produkt wurde als Formiat-Salz erhalten.

Ausbeute : 33 mg (16% der Theorie) C23H26CIF3N202 (M= 454.92) Ber. Molpeak (M+H)' : 454/456 gef. : Molpeak (M+H) + : 455/7 Rf-Wert : 0,39 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1)

Beispiel 207 : 207) (E)-N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-N-methyl-2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acrylamid Das Produkt wurde analog zu Beispiel 119 aus 100 mg (0.40 mmol) (E)-3- (2-Chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 110 mg (0.44 mmol) N- [3-Chlor-4- (2- diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methylamin (Z125b) hergestellt. Das Produkt wurde als Formiat-Salz erhalten.

Ausbeute : 38 mg (18% der Theorie) C23H25C12F3N202 (M= 489.36) Ber. Molpeak (M+H) + : 487/489/491 gef. : Molpeak (M+H)+ : 489/91/93 Rf-Wert : 0,48 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Beispiel 208 : 208) (E)-N- {4- [N- (2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino]-phenyl}-2- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenoxy)-acrylamid Das Produkt wurde analog zu Beispiel 119 aus 100 mg (0.40 mmol) (E)-3- (2-Chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 90 mg (0.44 mmol) N- (2-Dimethylamino- ethyl)-N-methyl-benzol-1, 4-diamin (Z141 b) hergestellt. Das Produkt wurde als Formiat- Salz erhalten.

Ausbeute : 34 mg (18% der Theorie) C21 H23CI F3N30 (M= 425.88) Ber. Molpeak (M+H) + : 425/427 gef. : Molpeak (M+H) + : 426/8 Rf-Wert : 0,29 (Kieselgel, Dichlormethan / MeOH 9 : 1) Beispiel 209 :

209) (E)-N- [4- (2-Diethylamino-ethyl)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acrylamid Das Produkt wurde analog zu Beispiel 119 aus 100 mg (0.40 mmol) (E)-3- (2-Chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 90 mg (0.44 mmol) 4- (2-Diethylamino- ethyl)-phenylamin (Herstellung siehe WO 01/27081) hergestellt. Das Produkt wurde als Formiat-Salz erhalten.

Ausbeute : 27 mg (14% der Theorie) C22H24CIF3N2O (M= 424.89) Ber. Molpeak (M+H) + : 424/426 gef. : Molpeak (M+H) + : 425/27 Rf-Wert : 0,30 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) Beispiel 210 : 210) (E)-N- [3-Chlor-4- (3-diethylamino-propyloxy)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-acrylamid Das Produkt wurde analog zu Beispiel 119 aus 100 mg (0.40 mmol) (E)-3- (2-Chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 110 mg (0.44 mmol) 3-Chlor-4- (3- diethylamino-propyloxy)-phenylamin (Z29b) hergestellt. Das Produkt wurde als Formiat-Salz erhalten.

Ausbeute : 38 mg (18% der Theorie)

C23H25CI2F3N202 (M= 489. 36) Ber. Molpeak (M+H) + : 489/491 gef. : Molpeak (M+H) + : 489/91/93 Rf-Wert : 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan / MeOH 9 : 1) Beispiel 211 : 211) N- [3-Chlor-4- (2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-2- (2-chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetamid Hergestellt analog Beispiel 143 ausgehend von (2-Chloro-4-trifluormethyl-phenoxy)- essigsäure (Z2b) und 3-Chloro-4- (2-diethylamino-ethyl)-phenylamin (Z44d). Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert. Die org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt.

Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III, Gradient Petrolether/EtOAc 5 : 2 < 1 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.258 g (65% der Theorie) C21H23C12F3N202 (M= 463.331) Ber. Molpeak (M+H) + : 463/465/467 gef. : Molpeak (M+H) + : 463/465/467 (Cl2) Rf-Wert : 0.46 (Alox, Petrolether/EtOAc 1 : 1) Beispiel 212 :

212) N-{3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenyl}-2-( 2-chlor-4-trifluormethyl- phenoxy)-acetamid Hergestellt analog Beispiel 143 ausgehend von (2-Chloro-4-trifluormethyl-phenoxy)- essigsäure (Z2b) und 3-Chlor-4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phonylamin (Z46c).

Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und die wässr. Phase mit EtOAc extrahiert. Die org. Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II- III, Gradient Petrolether/EtOAc3 : 1--> 1 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.218 g (52% der Theorie) C23H25Ct2F3N202 (M= 489.369) Ber. Molpeak (M+H) + : 489/491/493 gef. : Molpeak (M+H) + : 489/491/493 (C12) Rf-Wert : 0.46 (Alox, Petrolether/EtOAc 1 : 1) Beispiel 213 : 213) (E)-N- {3-Chlor-4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenyl}-3- (2-chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-acrylamid Hergestellt in DMF analog Beispiel 143 ausgehend von (E)-3- (2-Chlor-4-trifluormethyl- phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 3-Chlor-4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylamin (Z46c). Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III, Gradient Petrolether/EtOAc 3 : 1 # 2:1) gereinigt und anschließend mit Petrolether verrieben.

Ausbeute : 0.240 g (51 % der Theorie) C24H25Ci2FsN20 (M= 485.381) Ber. Molpeak (M+H) + : 485/487/489 gef. : Molpeak (M+H) + : 485/487/489 (Cl2) Rf-Wert : 0.38 (Alox, Petrolether/EtOAc 1 : 1) Beispiel 214 :

214) 5-[2-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetylamino]-2-(2-di ethylamino-ethoxy)- benzoesäure-ethylester Hergestellt analog Beispiel 143 ausgehend von (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- essigsäure (Z2b) und 5-Amino-2-(2-diethylamino-ethoxy)-benzoesäure-ethylester. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst.

Die org. Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Alox, neutral, Akt. II-III, Gradient Petrolether/EtOAc 70 : 30 > 50 : 50) ergab das Produkt.

Ausbeute : 1.220 g (59% der Theorie) C24H28CIF3N205 (M= 516.949) Ber. Molpeak (M+H) + : 517/519 gef. : Molpeak (M+H) + : 517/519 (Cl) Rf-Wert : 0. 62 (Alox, Petrolether/EtOAc 2 : 1) Beispiel 215 : 215) 5- [2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)-acetylamino]-2- (2-diethylamino-ethoxy)- benzoesäure Zu einer Lösung von 1.00 g (1.934 mmol) 5- [2- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenoxy)- acetylamino]-2- (2-diethylamino-ethoxy)-benzoesäure-ethylester in 30 mL EtOH wurde 4.00 mL 1 M wässr. NaOH-Lösung zugegeben und das Gemisch 3 h bei RT gerührt.

4.00 mL 1 M wässr. HCI wurde zugegeben und erneut 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, mit Wasser versetzt und der Niederschlag abfiltriert.

Ausbeute : 0. 220 g (23% der Theorie) C22H24CIF3N205 (M= 488.895) Ber. Molpeak (M+H) + : 487/489 gef. : Molpeak (M+H) + : 487/489 (Cl) Rf-Wert : 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan / MeOH 9 : 1) Beispiel 216 : 216) (E)-3- (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-N- [4- (2-diethylamino-ethoxy)-3-methoxy- phenyl]-acrylamid Das Produkt wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I ausgehend von 0. 100g (0.400 mmol) (E)-3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (Z37b) und 0.121 g (0.440 mmol) 4- (2-Diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde mittels HPLC (Stable Bond C18 ; 3.5 m ; Wasser/Acetonitril/ Ameisensäure 9 : 1 : 0. 01-> 1 : 9 : 0.01 über 9 min) gereinigt und das Produkt als Formiat- Salz erhalten.

Ausbeute : 41 mg (20% der Theorie) C23H26CIF3N203 * CH202 (M= 516.949) Ber. Molpeak (M+H) + : 471/473 gef. : Molpeak (M+H) + : 471/473 (Cl) Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9 : 1) In Analogie zu den vorstehend erwähnten Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden : Beispie ! R1R2 R3 R4 HIC 217 H C o.-OMe-CI-CF3 N H3C 218 H3C-Br-ci-CF3 u / Hic 219 H3C-CN-ci-CF3 N e H3C 220 Hsc F-ci-CF3 , HsCC 221 H3c-cH3-ci-CF3 H3C N w \s H C^No % 222'J-F-Ci-CFs HgC H C^Np % 223 H c)-F-Cl-CF3 H3C H, CN-V 224'J-COOEt-Ci-CFs HSC H. CN- 225 3 H3C)-COOH-Cl-CFs H3C H C^NC 226'J-CONHs-Ct-CFs HIC H H C NX > 227 3 N-ci-ci-CF3 Hic H .... 228-ci-ci-CF3 H, C n % 229 J-Ct-C !-CFs HsC r N/ 3 H3C H, CN" 231 H3CJ-H-Cl-CF3 HsC" N 232-H-CI-CF3 Hic 233-ci-ci-CF3 HO 234 o N-Cl-Cl-CF3 OH rYOH 235 N OH-CI-CI-CF3 CNC N 236-CI-CI-CF3 <N 237',-CI-CI-CF3 N 238 CN-Cl-Cl-CFs / N 240-ci-ci-CF3 Nez nu 'OU 241 I-CI-CI-CF3 , N f 'O N 242-ci-ci-CF3 , HO 243 CNoA-Br-Cl-CF3 HO 244 N e-Br-CI-CF3 245 N,-Br-CI-CF 246 .-Br-Ci-CFs N N 247 -Br-CI-CF3 N 'ON 248 I-Br-CI-CF3 , nez 249 f !-OMe-C)-CFs HO 250 \CN-OMe-Cl-CF3 251'-OMe-CI-CF3 N 252 CN-OMe-Cl-CF3 '\ N 253 CNC-OMe-Cl-CF3 N e OH 254-ome-ci-CF3 , , N 255 CN-Cl-Cl-Br HO HO 256 CN-Cl-Cl-Br . 257 CIN-Cl-Cl-Br 258 CN-Cl-Cl-Br / N 259 -CI-CI-Br Nez CN OH 260 I-CI-CI-Br NoA , N 261 t)-Cl-Cl-Ph HO N ho 262-ci-ci-Ph Nez 263 '-CI-CI-Ph 0 N 364 CN-ci-ci-Ph / N 265-ci-ci-Ph NU OH 7 266-ci-ci-Ph H3C) N HsC. 267 Hsc-ci-ci-Ph hic H, C-N- 268 J-Br-Ct-Ph H3C H C^NC % 269'J-OMe-Ct-Ph HIC H C^NC 270'J-CN-Ct-Ph HIC In Analogie zu den vorstehend erwähnten Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden :

Nummer | R1 | R2 | R3 | R4 | A 27t I Cl |-CF, Nummer Rl R2 R3 R4 A H C^NC' 271 J-OMe-0-CFs CH HIC H C^NO 272 J-Br-C !-CFs CH H3C H C^NC 273 3 J -CN-CI-CF3 CH H3C H C^N 274'J-F-C)-CFs CH Hic NO ; < 275'-CI-CI-CF3 CH No ; 276-CI-CI-CF3 CH Hic 277 -Ci-Ct-CFs CH Go 278 3'-N02-CI-CF3 CH H3C H3C N ) R HsC'N" 279 H3CJ-COOEt-Cl-CF3 CH H3C H C^NC H. C N 280 3 I -COOH-CI-CF3 CH H3C H C^NC H3C""N" 281 3 H3C S'-CONH2-Cl-CF3 C H HC" 282 H-C I-C I-C F3 C H H 283 N-ci-ci-CF3 CH HIC 284 H3C-Cl-Cl-Ph C H H3C Hic 288 C N v-H-H Cl CH cri , , 286 N-H-H I CH ci . 287/N.,-H-H I \ CH ci Cl H3C : 288 N,-H-H I \ CH /CI CH, ; 289-H-H I \ CH /CRI H3C4N, (S 0 290-H CH N CI \ 291 4oNj-H-H W\CI CH Cl e ci 292 \NXX-H-H Cl CH ci H a 293 _H _H CH ci Hic 294-H _H N CI cri 295 9 Not-H-H \CI N cri , , 296-H _H N ci Hic 297 N,-H-H I \ N ci CH 3 , , 298 f 1-H-H N Cl H3C N H3CuNa _ 299 NxAf-H-H \CI N N/ CI s 300 N ci N/CI 301 _H _H N ci 302 , 302 N-H-H I N /CI ci , \ 303-Ci-H CH Cl , <DN-ci cri 305-ci _H CH zu cl cri cl3 zu k"Yl zu CI 306 -CI-H I CH N/CI CH3, 307-CI-H I CH /CI -Cl-H X Hic 0 308 1-Cl |-H i | < ; <X [NXX |-Cl-H < | CH | ci s 309 !,.-0-H CH cl , 310-ci _H CH ci A HBSS 311 _H ci CH /cl H CH2 3N , \ 312,-CI-H I, CH /CI H3CN ; \ 313 N-ci _H CH ci 'CL 314 CH 314 H CN-CI-H I/CH Cl H3C ; 315,-CI-H I/N 3 CRI , 316 Ng-Cl-H X 317 H cl QN-ci ci N / cri H3C' 318 !,-C !-H N /CL CH, , 319 1-Ct-H N /cl H3C N S-\ 320 J,.-C !-H N ci 'CI s 321-ci _H N ci H 322 N-CI-H I N ci , hi 3c, N 323,-CI-H I N N /CI H3CN ; \ 324 N,-CI-H I N 'CI cri Cl 325 N ,-CI-H I N H3C /CI Hic cl 326.,- !.-H-H CH s \/\i/C. CH , cl 327 \ ,-H-H CH QN-H _H , , 328 ICH CH /C. CH3 H3 H3C, 329,-H-H \ CH N\i/. CH3 CH3, , 330-H-H I \ CH 0 ICH3 HIC p" 331 !,-H-H CH 332 l 4 sX X < O, CF 0 3 "Yi 332',-H-H CH 0 3 i I 333-H _H CH 0 cl3 , 334 N-H-H I CH N 0, cl3 , \ H3 cl, , N /C. CH3 336 N,-H-H I CH /. chez CL3 CH3, \ 337 N. \-H-H CH H 3c 0 CH H C ; \ N 338,-H-H /1'"Y O 339 N -H-H (N ,/. CH3 339 CN <-H H < O zCH3 N , 340 CN _H N 0ICH3 H3 , \ 341,-H-H I N Cl3 cl3, 3-_H , \ 342-H-H I N P"Y Ici 343 ,-H-H (N 344 N" CH 344 ,-H-H, N u 0ici3 H 345 L-N-H-H ! t N /C. CH3 , ON _H _H 3 N /O. CHs , 3N _H _H 347,-H-H I N N/. CH3 H3CN,, \ 348,-H-H N 0 O , 349-H _H N 347 t) Nx) <g-H-H < OzCH3 N < ? NX-H ;-H oSX, CH X H3c"N 0CH3 H C 3 cri 3 0,-H-F I CH H3CN/ ci H3 , \ 351 N,,-H-F I CH / cl 352/N,,-H-F I \ CH CI H3C ; 353'-H-F CH cri CH3, , cri 354-H-F I CH /CI H 9 0 355 5,-H-F CH ci cri 356 _H-F CH ci N/Cl 357 _H-F CH 353 | v ? N < |-H |-F | < | C H | 354 X X 0 X< Cl i < ? N \ » |-H |-F 1 <, ? N sX-H-F 4> _ ci , 358 H _H-F CH /cl cri 359,-H-F I \ CH N/CI H3CN ; \ N"1 T) 360 N,-H-F I CH \fizz cri cl 3 CH3,' 361-H-F CH H3C / ci 362 N-CI-CI-CF3 CH HO 363 OH-Cl-Cl-CF3 CH kN rYOH 364 aN-Cl-Cl-CF3 CH N 365-ci-ci-CF3 CH _ C nu 366 CN-Cl-Cl-CF3 CH , N 367 CN-Cl-Cl-CF3 CH N N 368 aa-Cl-Cl-CF3 CH N oh 'OU 369-ci-ci-CF3 CH 0/ N 370-ci-ci-CF3 CH , nez e 371 CN-Br-Cl-CF3 CH HO 372 oN-Br-Cl-CF3 CH 373 ,-Br-CI-CF3 CH N 374-Br-ci-CF3 CH / N 375 CNf-Br-Cl-CF3 CH N cl N OH 376-Br-ci-CF3 CH , N 377 CN-OMe-Cl-CF3 CH Ho 378 CN i-OMe-Cl-CF3 CH L \) 379 CN-OMO-ci-CF3 CH N 380 CN-OMe-Cl-CF3 CH / N 381 CNC OMe-Cl-CF3 CH N OH 382-ome-ci-CF3 CH . , N 383 XN-Cl-Cl-Ph CH ho Y 384 N-CI-CI-Ph CH 385',-CI-CI-Ph CH , N 386-ci-ci-Ph CH CON N 388 \ N-Cl-Cl-Ph CH < N\ |-Cl |-Cl |-Ph ; ; 388 ¢Nf-Cl-Cl-Ph CH CN oh CH 388 I-CI-CI-Ph CH , N 389 CANSA-Cl-H-Ph N HO 390 I-CI-H-Ph N Nez s 391 CNoA-Cl-H-Ph N N 392 QN-ci _H-Ph N / -N 393 'C'-H-Ph N nez OH zou 394 I-CI-H-Ph N N

Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH- Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in"Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.

MCH-1 Rezeptorbindungstest Methode : MCH Bindung an hMCH-1 R transfizierten Zellen Spezies : Human Testzelle : hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galphal 6 Zellen Resultate : IC50 Werte Membranen aus mit humanem hMCH-1R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM -Cl2, 2 mM EGTA, pH 7.00 ; 0.1 % Rinderserum-Albumin

(Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1, ug/mL Aprotinin, 1, ug/mL Leupeptin and 1, uM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15, ug/mL verdünnt.

200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3, ug Protein) werden für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM 1251-tyrosyl melanine concentrating hormone ('251-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard).

Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode.

Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer Rezeptorbindungsstelle.

Standard : Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem )-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM.

Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.

MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ Mobilisierungstest Methode : Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384) Spezies : Human Testzellen : Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/Galpha 16 Zellen Resultate : : 1. Messung : % Stimulation der Referenz (MCH 10-6M) 2. Messung : pKB Wert Reagentien : HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Puffer (1 M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Probenecid (Sigma) MCH (Bachem)

Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen) Kionale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L-Glutamine ; BioWhittaker ; Cat. Nr. : BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 vg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller : Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% COs und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht- stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384-Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices ; Anregungswellenlänge : 488 nm ; Emissionwellenlänge : bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0. 1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.

Datenanalyse : 1. Messung : Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10-6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz.

2. Messung : Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10-6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis-Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH- Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH- Stimulationskurve.

Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt : pKB=Iog (ECgo (Testsubstanz+MCH)/ EC50 (MCH)'1)-IOg C (Testsubstanz) Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10-'° bis 10-5 M, insbesondere von 10-9 bis 10-6 M, erhalten.

Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt : Verbindung gemäß Struktur IC50-Wert Beispiel-Nr. 12 X <, oE % \ N\/O/ H \ I F F 0 CL CRI 34 0 ci-17 nM No v

Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff"eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff"Wirkstoff"auch die weiteren Wirksubstanzen.

Beispiel A Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung : 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält : Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg Hartgelatinekapseln 50.0 mg 71.0 mg Herstellungsverfahren : Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel B Inhalationslösung für ResPimat (|) mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung : 1 Hub enthält : Wirkstoff 1.0 mg Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mg Wasser gereinigt ad 15. 0, sol

Herstellungsverfahren : Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat- Kartuschen abgefüllt.

Beispiel C Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung : 1 Fläschchen enthält : Wirkstoff 0.1 g Natriumchlorid 0.18 g Benzalkoniumchlorid 0.002 g Wasser gereinigt ad 20.0 ml Herstellungsverfahren : Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.

Beispiel D Treibqas-Dosieraerosol mit 1 ma Wirkstoff Zusammensetzung : 1 Hub enthält : Wirkstoff 1.0 mg Lecithin 0.1 % Treibgas ad 50. 0/il Herstellungsverfahren : Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.

Beispiel E Nasalsprav mit 1 ma Wirkstoff

Zusammensetzung : Wirkstoff 1.0 mg Natriumchlorid 0.9 mg Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Dinatriumedetat 0.05 mg Wasser gereinigt ad 0.1 ml Herstellungsverfahren : Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.

Beispiel F Iniektionslösuna mit 5 ma Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung : Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml Herstelluna : Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl) ; Human-Serum- Albumin zugeben ; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen ; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen ; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Beispiel G ! niektionslösuna mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 mi Zusammensetzung : Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2P04 12 mg Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4S2H2O 2 mg

Natriumchlorid 180 mg Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml Herstellung.

Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen ; Human-Serum-Albumin zugeben ; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen ; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen ; in Ampullen abfüllen.

Beispiel H Lvophitisat mit 10 mq Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirksubstanz 10 mg Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg Herstelluna : Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen ; Human-Serum-Albumin zugeben ; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen ; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen ; in Vials abfüllen ; gefriertrocknen.

Lösungsmittel für Lyophilisat : Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml Herstellung : Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen ; in Ampullen abfüllen.

Beispiel I Tabletten mit 20 ma Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirksubstanz 20 mg Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg Magnesiumstearat 2 mg Povidon K 25 18 mg Herstelluna : Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen ; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren ; mit Magnesiumstearat mischen ; auf einer Tablettenpresse abpressen ; Tablettengewicht 200 mg.

Beispiel J Kapseln mit 20 ma Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirksubstanz 20 mg Maisstärke 80 mg Kieselsäure. hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg Herstellung : Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen ; mit Magnesiumstearat mischen ; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grösse 3 abfüllen.

Beispiel Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung :

Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q. s. ad 1700 mg Herstelluna : Hartfett bei ca. 38°C aufschmeizen ; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren ; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.

Beispiel L Iniektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml Zusammensetzung : Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml Herstellung : Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl) ; Human-Serum-Albumin zugeben ; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen ; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen ; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.