L'invention se rapporte, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à de nouveaux dérivés de la fumagalone. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou dans des compositions cosmétiques.

Il est connu que l'angiogenèse est la formation de nouveaux microvaisseaux sanguins à partir de vaisseaux déjà existants. L'angiogenèse joue un rôle important dans le développement des tissus embryonnaires mais n'intervient pratiquement jamais dans les tissus adultes sains. Dans des conditions non physiologiques, le développement de nouveaux vaisseaux sanguins peut-être observé. Ce développement peut jouer un rôle bénéfique, comme par exemple, dans le cas de la cicatrisation. Mais son action est le plus souvent néfaste : développement de tumeurs, accompagnement de maladies inflammatoires chroniques. Le rôle de l'angiogenèse est le plus manifeste dans le cas des tumeurs : il a été démontré que, en phase de croissance, les tumeurs avaient absolument besoin du développement de nouveaux vaisseaux sanguins. Bien que le lien entre développement d'une tumeur et angiogenèse ait été proposé par Folkman voici plus de trente ans (Folkman, J., New. Engl. J. Med. 1971, 285, 1182), ce n'est que depuis une dizaine d'années que la possibilité de thérapies antitumorales basées sur le contrôle de l'angiogenèse a été largement acceptée. Actuellement, de nombreuses molécules antiangiogéniques sont en cours d'étude clinique (Norrby, K., APMIS, 1997, 105, 417-437; Arbiser, J.L., J. Am. Acad. Dermatol. 1996, 34(3), 486-497; Fan, T-P.D., TIPS, 1995, 16, 57-66). Ainsi qu'il a été montré récemment, (Boehm, T., Folkman, J. et al. Nature, 1997, 390, 404-407) une thérapie antitumorale basée sur le contrôle de l'angiogenèse est moins susceptible de faire apparaître des phénomènes de résistance.

L'angiogenèse est aussi associée au processus pathologique de différentes maladies inflammatoires. A ce titre, l'inhibition de l'angiogenèse peut avoir une implication dans le traitement et la prévention de ces maladies. Une angiogenèse anormale est ainsi impliquée dans diverses maladies à caractère inflammatoire. De nombreux groupes de chercheurs ont essayé de découvrir de nouvelles molécules capables d'inhiber l'angiogenèse, comme par exemple Taylor par application de Protamine (Taylor, S. et al., Nature, 1982, 297, 307) ou bien l'utilisation d'héparine en présence de cortisone par Folkman (Folkman, J. et al., Science, 1983, 221, 719).

En dermatologie, il est très largement admis qu'un dérèglement du contrôle de l'angiogenèse est associé à des désordres multiples : tumeurs, hémangiomes (angiogenèse exagérée) (Creamer, D. et al., Br. J. Dermatol, 1997, 136 (6), 859-865; Jackson, J. R. et al. FASEB.J, 1997, 11(6), 457-465), ulcères (angiogenèse déficiente). A ce jour, des stéroïdes ont été utilisés pour le traitement des hémangiomes, dont l'efficacité est probablement due à leur activité antiangiogénique. Il est également clair qu'une attention accrue est portée à l'angiogenèse comme cible pour une intervention thérapeutique dans d'autres affections dermatologiques. Cela se manifeste, par exemple, au niveau clinique par la conception d'études focalisées sur l'angiogenèse (Gradishar, WJ. Invest New Drugs, 1997, 15(1 ), 49-59) et par le nombre croissant de rapports, articles et publications se rapportant à l'angiogenèse (Ann. Rep. Med. Chem. 1997, 32, 161-170; Ann. Rep. Med. Chem. 1992, 27, 139-148). Enfin, il est à noter que diverses classes de molécules actives en dermatologie (rétinoides, vitamine 1 ,25-di-OH-D-3) sont maintenant examinées pour leur rôle potentiel sur l'angiogenèse (Eur J. Pharmacol. 1993, 249 (1), 113-116; Cancer Lett. 1995, 89 (1) 117-124).

Dans le domaine de l'angiogenèse, la fumagilline et ses dérivés occupent une place particulière : le TNP-470 (AGM 1470) décrit dans le brevet EP 0 357 061 et son successeur, le FR-118847 décrit dans le brevet EP 0 386 667, sont actifs dans de nombreux modèles d'angiogenèse et ont une activité antitumorale reconnue (Logothetis, C.J., Clin Cancer Res 2001 May; 7(5): 1198-1203). Ces composés sont décrits comme ayant une activité dans l'inhibition de l'angiogenèse, la suppression de la prolifération cellulaire et l'immunosuppression. Ces composés sont synthétisés par des procédés classiques d'hémisynthèse tels que décrits dans les brevets EP 0 357 061 et EP 0 386 667 cités ci-dessus.

D'autres dérivés de la fumagilline comme les 6-epifumagillols décrits dans le brevet EP 0 387 650, ont également des applications dans l'inhibition de l'angiogenèse, la suppression de la prolifération cellulaire et l'immunosuppression. Dans ce cas encore, leur synthèse se fait par un procédé hémisynthétique.

Le mode d'action de ces composés est demeuré inexpliqué jusqu'en 1997 où une cible biologique, une méthionine aminopeptidase : MetAP-2, a été identifiée (Griffith, E.C. et coll. Chem Biol, 1997, 4(6), 461-471 ). L'activité inhibitrice de différents dérivés de la fumagilline vis-à-vis de cette enzyme présente une bonne corrélation avec l'effet antiangiogènique.

La découverte de cette enzyme a permis de mieux cibler l'activité recherchée et de synthétiser de nouveaux analogues de la fumagilline ayant une meilleure activité biologique tout en diminuant leurs effets secondaires. En particulier, le mode d'action proposé par Griffith, Liu et Clardy (a; Liu, S. et coll. Science, 1998, 282, 1324-1327. b; Griffith, E.C. et coll. Proc. Natl. Acad. ScL USA, 1998, 95, 15183-15188) pour la fumagilline et ses analogues implique une interaction cruciale entre l'époxyde exocyclique de ces molécules et un atome de cobalt situé au site actif de la MetAP-2 suivie de l'ouverture de cet époxyde par une histidine du site actif, cette séquence conduisant à une inhibition irréversible de la MetAP-2.

Plus récemment, un nouveau dérivé de la fumagilline a été synthétisé : la fumagalone, dans laquelle le groupement epoxyde de la fumagilline a été remplacé par un groupement aldéhyde (Zhou G. et coll. J Med Chem, 2003, 46, 3452-3454). La fumagalone, présente une activité inhibitrice de l'enzyme MetAP-2, in vitro, de façon réversible, par la réaction du groupement aldéhyde avec l'histidine 231 de l'enzyme MetAP-2, formant un aminal. La fumagalone présente également une activité inhibitrice de la prolifération de cellules endothéliales in vivo.

Ce modèle suggère que des analogues de la fumagalone seraient capables d'interférer avec l'enzyme à proximité du site actif de la MetAP-2. La demanderesse a utilisé cette enzyme afin d'identifier de nouveaux dérivés de la fumagalone et de bénéficier de meilleurs candidats anti-angiogéniques pour le traitement topique et systémique des affections pouvant comporter une composante proliférative, inflammatoire, et/ou immunosuppressive, notamment dans le domaine dermatologique.

La demanderesse a ainsi inventé de nouveaux composés, de formule (I), dérivés de la fumagalone grâce à la mise au point d'un procédé de synthèse qui permet d'accéder à des analogues difficiles à obtenir. Ce procédé de synthèse fait intervenir une étape de déprotonation chirale. L'avantage de la déprotonation chirale est d'obtenir un produit énantiopur à partir d'un composé présentant un élément de symétrie planaire. L'action d'une base chirale commerciale sur une cyclohexanone prochirale permet une déprotonation asymétrique conduisant à la formation majoritairement d'un énolate chiral. L'énolate formé est à présent asymétrique.

Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante

dans laquelle : - R1 représente un radical de structure (a) ou de structure (b)

R5, R6 et R7 étant tels que définis ci-après ;

- R2 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone;

- R3 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone

- R4 représente un radical de structure (c), lié par une simple liaison au cyclohexane qui le porte :

(c) : ou R4 représente un atome d'oxygène lié par une double liaison au cyclohexane qui le porte ;

- R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou un radical trifluorométhyle ;

- R6 et Rγ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou radical trifluorométhyle.

L'invention vise également les isomères optiques et géométriques, les sels et les mélanges desdits composés de formule (I).

Selon la présente invention, on entend par radical alkyle inférieur un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones, ramifié ou non, et en particulier un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-propyle, butyle, isobutyle, n-butyle, pentyle, isopentyle ou n-pentyle.

Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées : - R2 représente un radical isopentyle, et de façon encore préférée un radical 3-méthyl- butyle ; - R3 représente un radical méthyle.

Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants : - 1 : 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy- cyclohexanone - 2: 1(S)-2(S)-3(S)-2-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-3-methoxy-4-oxo- cyclohexanecarbaldehyde - 3: 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1 -enyl)-2-methoxy-4-(2,2,2-trifluoro-acetyl)- cyclohexanone - 4: 2(S)-3(S)-4(S)-4-Acetyl-3-(1 ,5-dimethyl-hex-1-enyl)-2-methoxy-cyclohexanone - 5: 1(R)-2(S)-3(S)-4(S)-3-(4-Methoxy-phenyl)-acrylic acid 3-(1 ,5-dimethyl-hex-1-enyl)-4- formyl-2-methoxy-cyclohexyl ester - 6: 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2-methoxy-4-(2,2,2-trifluoro-1-hydro xy-1- trifluoromethyl-ethyl)-cyclohexanone,

qui apparaissent en Figure 1, et répondent respectivement aux formules des composés 10, 11, 12, 14, 17 et 18.

La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), ou des éventuels isomères, optiques et/ou géométriques, purs ou en mélange, en toutes proportions, desdits composés de formule (I), des éventuelles formes tautomères, ou des sels desdits composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés dans les Figures 2 à 4.

Les procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'invention se caractérisent notamment par la synthèse d'un intermédiaire 9 défini ci-après, selon le procédé donné en Figure 2.

Le procédé de synthèse de l'intermédiaire 9 se caractérise par les étapes suivantes :

Le monoacétal de la cyclohexanedione commercial 1: 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-one

' est converti en composé 2 : 8-Methylene-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decane selon une réaction de Wittig avec par exemple l'ylure de triphenylmethylphosphonium ;

2 qui est lui-même converti en alcool 3 : 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl-methanol selon une réaction d'hydroboration avec par exemple le borane suivie d'un traitement oxydatif ; selon des étapes décrites dans la littérature : Nicolaou, K.C.; Magolda, R.L.; Claremon, D.A. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1404-1409.

Le composé 3 peut être converti en cétone 4 : 4-Hydroxymethyl-cyclohexanone, par déprotection de l'acétal en milieu acide, en utilisant une résine Dowex acide sous forme H+ par exemple.

L'alcool primaire du composé 4 peut être protégé par un groupement silyle en utilisant du chlorure de terbutyldimethylsilyle par exemple ce qui conduit à la cétone 5 : 4-(tert-butyl- dimethyl-silanyloxymethyl)-cyclohexanone

La déprotonation asymétrique de 5 fournit, après oxydation de l'éther d'énol silylé intermédiaire, la cyclohexénone 6 : 4(S)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-cyclohex- 2-enone BS

avec un excès énantiomérique (e.e.J de 85% déterminé par HPLC chirale au niveau du composé 8. Cet excès peut encore être déterminé à partir du composé 6 après désylilation puis estérification par les esters de Mosher, et dosage RMN du fluor sur les esters de Moshers, de la façon présentée dans l'exemple 7, étant entendu que les valeurs de 82% et 85% sont similaires et traduisent une bonne désymétrisation de la cétone symétrique 5.

L'addition 1 ,4 d'un cuprate convenablement choisi sur le composé 6 fournit, après traitement avec du chlorure de triéthyle silyle, l'éther d'énol 7 : 3(f?)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl- hex-1-enyl)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-1-triet hylsilanyloxy-cyclohexene:

7

L'oxydation de l'éther d'énol silylé 7 (mCPBA) donne l'α-hydroxycétone 8 (sous forme E) 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2-hydroxy-4-(tert-butyl-dimethyl- silanyloxymethyl)-cyclohexanone

ainsi que, parfois, en mélange inséparable à ce stade l'isomère Z 8' : 2(S)-3(S)-4(S)-3- (1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2-hydroxy-4-(tert-butyl-dimethyl-sil anyloxymethyl)- cyclohexanone

8'

Le composé 9 pur : 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-4-(tert-butyl-dimethyl- silanyloxymethyl)-2-methoxy-cyclohexanone est obtenu par méthylation sur le composé 8, ou bien, selon le cas, sur les isomères 8 et 8' en mélange, les isomères étant alors aisément séparés selon les techniques connues de l'homme de l'art.

Ainsi la présente invention se rapporte à une méthode de synthèse totale des dérivés de la fumagalone 10 à 14, 17 et 18 donnés en figure 1, selon les schémas réactionnels donnés en figures 3 et 4.

Selon le schéma réactionnel donné en figure 3, le composé 9 fournit le composé 10 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy-cyclohexan one par traitement avec du fluorure de tetrabutyle ammonium par exemple :

10 L'oxydation de l'alcool 10 par traitement avec un oxydant comme par exemple le Dess Martin Periodinane, fournit l'aldéhyde 11 : 1(S)-2(S)-3(S)-2-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-3- methoxy-4-oxo-cyclohexanecarbaldehyde :

11

Le composé 11 réagit avec l'anion CF3' pour fournir après oxydation du mélange d'alcools ainsi obtenu la trifluorométhyle cétone 12 : 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2- methoxy-4-(2,2,2-trifluoro-acetyl)-cyclohexanone :

12

L'addition d'un équivalent de méthyllithium sur l'aldéhyde 11 permet d'obtenir les deux alcools 13 : 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2-hydroxy-4-(1-hydroxy-ethyl)- cyclohexanone :

13

qui peuvent être transformés en une même cétone 14 : 2(S)-3(S)-4(S)-4-Acetyl-3-(1 ,5- dimethyl-hex-1 -enyl)-2-methoxy-cyclohexanone :

14 par l'action d'un oxydant comme par exemple le Dess Martin Periodinane. Selon le schéma réactionnel donné en figure 4, à partir de 9, la réduction sélective de la fonction cétone donne l'alcool 15 : 1(ft)-2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-2-methoxy-cyclohexano l

15

qui est ensuite estérifié à l'aide de l'acide para-méthoxycinnamique, pour donner après désilylation le composé 16 : 1(f?)-2(S)-3(S)-4(S)-[3-(4-Methoxy-phenyl)]-acrylate de 3- (1 ,5-dimethyl-hex-1-enyl)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymet hyl)-2-methoxy-cyclohexyle:

16

à partir duquel une oxydation de l'alcool primaire fournit finalement l'aldéhyde 17 : 1I(R)- 2(S)-3(S)-4(S)-[3-(4-Methoxy-phenyl)]-acrylate de 3-(1 ,5-dimethyl-hex-1-enyl)-4-formyl-2- methoxy-cyclohexyle :

17

Le composé 18 : 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2-methoxy-4-(2,2,2-trifluoro- 1 -hydroxy-1 -trifluoromethyl-ethyl)-cyclohexanone :

18

est obtenu par addition de CF3TMS sur le composé 12, précédemment défini.

Les composés selon l'invention trouvent une application dans les domaines de la dermatologie, en particulier, ils trouvent des applications dans le traitement topique et systémique des affections liées à un désordre de l'angiogenèse, ils trouvent également des applications en dehors de la dermatologie.

Les composés de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques anti- angiogéniques. Cette activité peut être mise en évidence in vitro par une méthode utilisant une cible biologique couramment acceptée de la fumagilline et les molécules analogues, une méthionine aminopeptidase (MetAP-2) identifiée par Griffith et al. (Griffith, E.C. et coll. Chem Biol, 1997, 4(6), 461 - 471 ). L'activité inhibitrice de différents dérivés de la fumagilline vis-à-vis de cette enzyme présente une bonne corrélation avec l'effet antiangiogènique.

A titre d'exemple, l'activité biologique des composés est évaluée par mesure de leur activité inhibitrice de la méthionine aminopeptidase MetAP-2 (Li, X., Chang, Y-H. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 227, 152).

L'activité biologique est caractérisée dans ce système, par la détermination de la concentration en composé nécessaire en inhibiteur pour inhiber 50 % de l'activité enzymatique (IC50).

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus dans un support pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a donc aussi pour objet une telle composition pharmaceutique comme médicament destiné notamment au traitement des affections susmentionnées.

L'administration des compositions selon l'invention peut être effectuée par voie orale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.

Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 500 mg/kg et de préférence d'environ 0,01 mg/kg à 50 mg/kg en poids corporel en 1 à 3 prises.

Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont destinées au traitement de la peau et des muqueuses et se présentent sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.

Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.

Ces compositions pharmaceutiques de la présente invention, notamment pour la voie topique ou oculaire, contiennent au moins un composé de formule (I) tel que défini ci- dessus à une concentration de préférence comprise entre 0,0001 et 20 % et de préférence entre 0,001 à 5 % par rapport au poids total de la composition.

La présente invention a également pour objet à titre de médicament les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont particulièrement adaptées pour le traitement des affections liées à un désordre de l'angiogenèse, tel que la rosacée.

Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans le soin de la peau ou du cuir chevelu et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.

La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.

Cette composition cosmétique peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.

La concentration en composé de formule (I) dans les compositions cosmétiques peut être comprise entre 0,0001 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.

On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire.

Dans les domaines pharmaceutique et cosmétique, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec les rétinoides, avec des corticostéroïdes ou des œstrogènes, en association avec des anti-radicaux libres, avec des α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, avec les dérivés d'acide salicylique, ou encore avec des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques selon l'invention peuvent, en outre, contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs et, notamment : - des agents mouillants ; - des agents dépigmentants; - des émollients ; - des agents hydratants; - des antibiotiques ; - des agents antifongiques ; - des agents favorisant la repousse des cheveux ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes.

Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV- B, des anti-oxydants.

On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention des intermédiaires de synthèse et des composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels.

EXEMPLE 1 : Préparation de 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1.5-Dimethyl-hex-1-envn-4- hvdroxymethyl-2-methoxy-cvclohexanone (composé 10 de la figure 1)

a- Préparation de l'oléfine 2 :

BuLi (13.2 mL, 1 ,6M dans l'hexane, 21.15 mmol, 1.1 eq) est ajouté à une solution de bromure de méthyl triphénylphosphonium (7.89 g, 22.11 mmol, 1.15 eq) dans le THF (50 mL) à -78 0C. Cette suspension est agitée 10 min à - 78°C, puis 30 min à 0 0C. La solution orangée obtenue est alors refroidie à -78 0C, puis une solution du mono éthylène cétal de la 1 ,4 cyclohexanedione (3 g, 19.23 mmol) dans le THF (10 ml_) est ajoutée. Le mélange réactionnel est alors agité une nuit à température ambiante (TA), puis filtré sur célite. Le solide est rincé avec du pentane. Après évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluent CyH/AcOEt 95/5). 2.7 g (92%) d'oléfine 2 sont ainsi obtenus (huile incolore).

b- Préparation de l'alcool 3 :

L'alcène 2 (2 g, 13 mmol) en solution dans le THF (30 mL) est traité avec BH3 (1 M in THF, 13 mL, 13 mmol, 3 eq) à 0 0C. La réaction est agitée 2h à cette température, puis hydrolysée par l'ajout de MeOH (5 mL). A cette solution est ajouté lentement NaOH (3N, 15 mL) puis H2O2 (30%, 6 mL), en maintenant la température inférieure à 40 0C. Le mélange obtenu est alors agité 1 h à TA, puis extrait avec AcOEt. La phase organique est lavée avec Na2S2O3 (solution aqueuse saturée), séchée sur MgSO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 1.7 g d'alcool 3 (77%), ne nécessitant pas de purification ultérieure. RMN 1H (400 MHz. CDCI3) : 3.95 (m, 4H, 0-CH2-CH2-O), 3.49 (d, J = 6.4, 2H, CH2OH), 1.77 (m, 4H), 1.58-1.50 (m, 3H), 1.32-1.22 (m, 2H). Refpour 2 et 3 : Nicolaou, K.C.; Magolda, R.L.; Claremon, D.A. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1404-1409.

c- Préparation du composé 5 :

L'alcool 3 (1 g, 5.88 mmol) en solution dans l'acétone (100 mL) est chauffé 4h à 70 0C en présence de résine acide DOWEX 5OW (300 mg). La solution est alors filtrée, neutralisée avec Et3N puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est alors dissout dans le THF (10 mL), puis TBSCI (640 mg, 4.3 mmol) et l'imidazole (540 mg, 7.8 mmol) sont ajoutés, ainsi qu'une quantité catalytique de DMF. Le mélange obtenu est agité 2 h à TA, puis la réaction est stoppée par l'ajout d'une solution aqueuse saturée de NH4CI et extraite avec du cyclohexane (CyH). Le résidu obtenu après séchage des phases organiques et évaporation des solvants est purifié sur gel de silice (éluant CyH / AcOEt 95/5). 700 mg (55%) du composé 5 sont obtenus sous forme d'une huile incolore. Anal, calcd for C13H26O2Si, C, 64.41 ; H, 10.81 ;.found C, 64.12; H, 10.92. RMN 1H (400 MHz. CDCk) : 3.50 (d, J = 6.3, 2H, CH2OTBS), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 0.89 (s, 9H, /Bu), 0.04 (s, 6H, (Me)2Si). RMN 13C (100 MHz. CDCkI : 212.2, 67.0, 40.5, 38.7, 29.2, 25.9, 18.3, -5.4

d- Préparation de la cyclohexénone 6: ^OTBS

O BuLi (11.98 ml_, 1 ,6M dans l'hexane , 19.16 mmol, 2.3 eq) est ajouté sur une suspension de l'hydrochlorure de la (+)-bis[(f?)-1-phényléthyl]amine (2.5 g, 9.6 mmol, 1.15 eq) dans 30 mL de THF à -78°C. Le mélange est agité 10 min à -78°C, 15 min à 00C puis refroidi à -100 0C (MeOH / N2). Me3SiCI (4.2 mL, 33 mmol, 4 eq) est alors ajouté, suivi de la cétone 5 (2 g, 8.33 mmol) en solution dans 10 mL de THF. La solution est agitée 2h entre -100 °C et -95 0C. 15 mL de Et3N sont alors ajoutés, suivi d'une solution saturée de NaHCO3. Après extraction (AcOEt), les phases organiques sont séchées sur MgSO4 et évaporées pour donner une huile brune qui est filtrée rapidement sur gel de silice (CyH/AcOEt/Et3N 97.5/2.5/1). 2 g d'une huile incolore sont obtenus. Cette huile est dissoute dans le DMSO (100 mL) et traité par Pd(OAc)2 (180 mg, 0.8 mmol, 10%), puis la solution obtenue est vigoureusement agitée sous atmosphère d'O2 une nuit. Après hydrolyse à 00C par NH4CI, extraction avec Et2O et évaporation des phases organiques, on obtient 1.37 g (69%) d'énone 6 sous forme d'une huile brune, pouvant être purifiée sur plaque de silice préparative pour fournir une huile incolore analytiquement pure. [α] D20 = - 93 ° (CHCI3, C = 1.5) RMN 1H (400 MHz. CDCIO : 6.93 (dq, J = 10.2, 2.0, 1 H, C=O-CH=CH), 6.00 (dd, J = 10.2, 2.2, 1H, C=O-CH=CH), 3.60 (m, 2H, CH2-OTBS), 2.58 (m, 1H, CH-CH2OTBS), 2.52 (dt, J = 16.6, 4.9, 1 H, C=O-CHH), 2.36 (ddd, J = 16.6, 12.8, 4.9, 1H, C=O-CHH), 2.07 (dq, J = 12.8, 4.9, 1 H1 C=O-CH2-CHH), 1.74 (tdd, J = 12.8, 9.9, 4.5, 1 H, C=O-CH2-CHH), 0.86 (s, 9H, 'Bu), 0.03 (s, 6H, (Me)2Si). RMN 13C (100 MHz. CDCIO : 199.8, 151.9, 129.9, 65.5, 39.2, 36.7, 25.9, 25.5, 18.3, -5.4. Anal, calcd for C13H24O2Si; C, 64.95; H, 10.06; found; C, 64.92; H, 10.03. e- Préparation du composé 8:

4BuLi (9.1 mL, 13.65 mmol, 1.5 M in pentane, 2.5eq) est ajouté à une solution du (E)-2- bromo-6-méthyl-hept-2-ène ,qui peut être obtenu par exemple selon le procédé indiqué dans l'exemple 8 b, (1.45 g, 7.6 mmol, 1.4 eq) dans le THF (40 mL) à -78 0C. Après 20 min, une solution de lithium 2-thienylcyanocuprate (Li(2-th)CuCN) (30.4 mL, 0.25 M in THF, 7.6 mmol, 1.4 eq) est ajoutée via une canule, puis la solution obtenue est maintenue 20 min à -78 °C. Une solution de cyclohexénone 6 (1.3 g, 5.46 mmol) dans le THF (10 mL) est alors ajoutée via une canule sur la solution précédente, et le mélange obtenu est agité 30 min à -78 0C. TMSCI (1 mL, 8.2 mmol, 1.5 eq) est alors ajouté, et après 30 min, la réaction est stoppée par ajouts successifs de Et3N (2 mL) puis d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 Après extraction (Et2O), séchage (MgSO4) et évaporation des solvants, l'éther d'énol silylé est obtenu sous forme d'une huile brune (2.3 g). Cette huile est mise en solution dans CH2CI2 (50 mL), le mélange est refroidi à 0 0C et KHCO3 (2.5 g, 25 mmol, 5 eq) est ajouté suivi de mCPBA (-70%, 1.3 g, 5.46 mmol, 1 eq). Après 1 h, le mélange est filtré puis traité par une solution de Na2S2O3. Après extraction (CH2CI2), séchage des phases organiques (MgSO4) et évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu obtenu est dissout dans un mélange MeOH/THF 10/1 (55 mL) et refroidi à 0 0C. De l'acide trifluoroacétique (TFA) (38 μL, 0.5 mmol, 0.1 eq) est ajouté et le mélange est agité 30 min. La réaction est stoppée par ajout d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis extrait avec Et2O. Après séchage des phases organiques et évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (230-400 mesh, éluant CyH / AcOEt 9/1 ). L'alcool 8 est obtenu sous forme d'une huile incolore (1.04 g, 52%). e.e.= 85% (Chiral HPLC, Chiralpack AD). RMN 1H (400 MHz. CDCk) : 5.25 (t, J = 6.6, C=CH), 4.12 (d, J = 11.2, 1 H, CHOH), 3.54 (dd, J = 10.1 , 3.3, 1 H, CHH-OTBS), 3.44 (br s, 1H, OH), 3.28 (dd, J = 10.1 , 6.8, 1 H, CHH-OTBS), 2.59 (ddd, J = 13.8, 4.5, 2.5, 1H, CHH-CH2-C=O), 2.43 (tdd, J = 14.1 , 6.3, 1.1 , 1 H, CHH-C=O), 2.25 (dm, J = 14.1 , 1 H, CHH-C=O), 2.12-2.01 (m, 3H, CH-CH-OH & C=CH-CH2), 1.95 (m, 1 H, CH-CH2OTBS), 1.66 (s, 3H, Me), 1.59-1.47 (m, 2H, CHH-CH2- C=O & CH(Me)2), 1.23 (q, J = 7.4, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.88 (d, J = 7.4, 6H, (Me)2-CH), 0.87 (s, 9H, fBu), 0.00 (s, 6H, (Me)2Si). RMN 13C (IOO MHz, CDCIVl : 210.9, 131.1 , 130.2, 75.5, 64.5, 58.7, 39.4, 38.8, 38.1 , 29.3, 27.5, 25.9, 25.6, 22.6, 22.3, 18.2, 11.7, -5.5, -5.6.

f- Préparation du composé 9:

De l'iodure de méthyle (3 ml_) est ajouté sur une suspension d'oxyde d'argent (3.15 g, 13.5 mmol, 5.0 eq) et de tamis moléculaire 4A (800 mg) dans le diéthyl éther (10 ml_), en présence de l'alcool 8 (1 g, 2.7 mmol). La suspension est agitée 3 heures à 40 0C. Le mélange réactionnel est filtré sur célite puis les solvants sont évaporés. L'huile résiduelle est chromatographiée sur gel de silice (CyH / AcOEt 9/1). Le composé 9 (1g, 96%) est obtenu sous forme d'une huile incolore, [α] D20 = - 4.0 ° (CHCI3, C = 1.7)

RMN 1H (400 MHz. CDCU) : 5.21 (t, J = 6.8, C=CH), 4.12 (d, J = 11.4, CH-OMe), 3.54 (dd, J = 9.8, 3.1 , 1 H, CHH-OTBS), 3.39 (s, 3H, OMe), 3.29 (dd, J = 9.8, 6.8, 1H, CHH- OTBS), 2.45 (ddd, J = 13.4, 4.8, 3.0, 1H, CHH-C=O), 2.42-2.32 (m, 1H, CHH-C=O), 2.25 (t, J ≈ 11.4, 1 H, CH-C(Me)=C), 2.18 (m, 1 H, CHH-CH2-C=O), 2.04 (m, 2H, C=CH-CH2), 1.92 (m, 1H, CH-CH2-OTBS), 1.61 (s, 3H, Me), 1.60-1.45 (m, 3H, CH2-CH(Me)2 & CHH- CH2-C=O), 1.23 (m, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.88 (d, J = 6.8, 6H, (Me)2-CH), 0.86 (s, 9H, 1Bu), 0.00 (s, 6H, (Me)2Si).

RMN 13C (IOO MHz. CDCk) : 209.6, 131.2, 129.5, 84.9, 64.5, 58.9, 56.5, 40.4, 39.7, 38.7, 29.4, 27.4, 25.9, 25.6, 22.6, 22.5, 18.3, 12.0, -5.4, -5.5.

g- Préparation du composé 10 :

Le composé 9 (765 mg, 2.0 mmol) est dissout dans le THF (50 mL) puis traité par du fluorure de tétrabutylammoniumTBAF (2.2 mL, 2.2 mmol, 1.1 eq). Cette solution est agitée 4h à TA, puis hydrolysée par ajout d'une solution saturée de NH4CI. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (CyH / AcOEt : 9/1 → 8/2). L'alcool 10 est obtenu sous forme d'une huile incolore (450 mg, 84%). [α] D20= - 14.9 ° (CHCI3, C = 1.75) Anal, calcd for C16H28O3; C, 71.60; H, 10.52; found; C, 71.18; H, 10.67. HRMS (FAB) m/z found 268.2043, calcd for C16H28O3 m/z 268.2038.

RMN 1H (400 MHz, CDCI.) : 5.28 (t, J = 7.0, C=CH), 3.76 (dd, J = 11.5, 0.8, 1 H, CHOMe), 3.59 (dd, J = 11.2, 4.4, 1 H, CHH-OH), 3.42 (dd, J = 11.2, 6.0, 1 H, CHH-OH), 3.40 (s, 3H, OMe), 2.48 (ddd, J = 13.7, 5.0, 3.0, 1 H, CHH-CH2-C=O), 2.41 (tdd, J = 13.7, 6.0, 1.0, 1H, CHH-C=O), 2.23 (t, J = 11.5, 1 H, CH-C(Me)=C), 2.14 (m, 1H, CHH-C=O), 2.06-2.02 (m, 3 H, C=CH-CH2 & CHH-CH2-C=O), 1.65 (s, 3H, Me), 1.55 (m, 3H, CH2-CH(Me)2 S OH & CH-CH2OH), 1.23 (m, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.87 (d, J = 7.0, 6H, (Me)2-CH). RMN 13C (IOO MHz, CDCIg) : 209.0, 132.2, 129.9, 84.6, 65.2, 58.9, 57.5, 40.6, 39.6, 38.6, 29.2, 27.6, 25.7, 22.5, 11.9.

EXEMPLE 2 : Préparation du 1(S)-2(S)-3(S)-2-(1.5-Dimethyl-hex-1-envn-3-methoxy- 4-oxo-cvclohexanecarbaldehyde (composé 11 de la figure 1)

L'alcool 10 (430 mg, 1.67 mmol) en solution dans CH2CI2 (10 mL) est traitée par le periodinane de Dess Martin (4.2 mL, solution à 15% dans CH2CI2, 1.2 eq) en présence de H2O (20 μL). La solution est agitée 2 h à TA, puis la réaction est arrêtée par ajout d'un mélange 1/1 NaHCO3 / Na2S2O3 Cn solutions aqueuses saturées. Ce mélange est agité vigoureusement 1 h à TA, puis extrait avec CH2CI2. Le résidu est alors purifié sur gel de silice (éluant CyH/AcOEt : 9/1 ->• 8/2). L'aldéhyde 11 est obtenu sous forme d'une huile incolore (355 mg,.83%). [α] D20= + 3.3 " (CHCI3, C = LO) HRMS (FAB) m/z found 266.1885, calcd for C16H26O3 m/z : 266.1882. RMN 1H (400 MHz. CDCl1) : 9.47 (d, J = 2.8, 1H1 CHO), 5.31 (t, J = 7.0, C=CH), 3.77 (d, J = 9.6, 1 H, CH-OMe), 3.40 (s, 3H, OMe), 2.65 (tt, J = 10.8, 3.4, 1 H, CH-CHO), 2.70 (t, J = 10.8, 1H, CH-C(Me)=CH), 2.57 (dt, J = 13.3, 4.3, 1H, CHH-C=O), 2.41 (td, J = 13.3, 5.8, 1H, CHH-C=O), 2.09 (m, 1H, CHH-CH2-C=O), 2.02 (q, J = 7.0, 2H, C(Me)=CH-CH2), 1.81 (tdd,.J = 13.3, 10.8, 4.3, 1 H, CHH-CH2-C=O), 1.67 (s, 3H1 Me), 1.51 (hept, J = 6.7, 1H, CH2-CH(Me)2), 1.20 (m, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.86 (d, J = 6.7, 6H, (Me)2-CH). RMN 13C (100 MHz, CDCk) : 207.6, 201.5, 130.9, 130.5, 84.4, 58.9, 54.9, 50.4, 38.6, 38.4, 27.5, 25.7, 25.4, 22.4, 12.9.

EXEMPLE 3 : Préparation du 2(S)-3(SM(S)-3-(1,5-Dimethyl-hex-1-envn-2-methoxy- 4-(2,2,2-trifluoro-acetyl)-cvclohexanone (composé 12 de la figure 1)

L'aldéhyde 11 (50 mg, 188 μmol) en solution dans le THF (1 ml_) est traité par CF3SiMe3 (30 μl_, 197 μmol, 1.05 eq) et TBAF (10 μl_, 0.05 eq) à 0 0C. Après 1h à cette température, le mélange est hydrolyse par ajout d'une solution saturée de NH4CI. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est dissout dans le THF (1 mL) puis TBAF (200 μL, 1 eq) est ajouté. Après 30 min, le milieu réactionnel est hydrolyse par ajout d'une solution saturée de NH4CI. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est dissout dans CH2CI2 (1 mL) puis le periodinane de Dess Martin (1.6 mL, 770 μmol, 4 eq) est ajouté. Le mélange est agité une nuit à 0 0C, puis hydrolyse par ajout d'une solution saturée de NaHCO3 ainsi que d'une solution saturée de Na2S2O3. Le mélange obtenu est agité 1 h à 0 0C, puis extrait avec CH2CI2. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre puis les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est purifié sur CCM préparative (CyH / Et2O : 9/1). La cétone 12 est obtenue sous forme d'une huile incolore (25 mg, 40%). [α] D20 = - 8 ° (CHCI3, C = 0.5) HRMS (FAB) m/z found 334.1755, calcd for C17H25O3F3 m/z : 334.1756. RMN 1H (400 MHz, CDCkI : 5.22 (t, J = 6.3, 1H, C=CH), 3.80 (d, J = 11.6, 1 H, CH-OMe), 3.46 (td, J = 11.6, 3.5, 1 H1 CH-CO(CF3)), 3.42 (s, 3H, OMe), 2.82 (t, J = 11.6, 1 H, CH- C(Me)=CH), 2.57 (ddd, J = 13.7, 4.5, 3.0, 1H, CHH-CO), 2.47 (td, J = 13.7, 5.8, 1H, CHH- CO), 2.21 (m, 1 H, C=O-CH2-CHH), 1.97 (q, J = 7.6, 2H, CH2-CH=C), 1.81 (tdd, J = 13.3, 12.1 , 4.5, 1 H, C=O-CH2-CHH), 1.64 (s, 3H, Me), 1.47 (hept, J = 6.5, 1H, CH(Me)2), 1.15 (m, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.85 & 0.84 (2d, J = 6.5, 6H, (Me)2). RMN 13C nOO MHz1 CDCy : 206.4, 191.3 (q, 2J0-F= 35.3 Hz), 131.6, 130.6, 115.4 (q, 1J0- F= 29.03 Hz), 84.5, 59.1 , 55.3, 46.5, 39.1 , 38.1 , 28.8, 27.4, 25.6, 22.4, 22.3, 12.9. RMN 19F (376 MHz. CDCkI : -74.9 (s).

EXEMPLE 4 : Préparation du 2(S)-3(S)-4(S)-4-Acetyl-3-(1.5-dimethyl-hex-1-envn-2- methoxy-cvdohexanone (composé 14 de la figure 1)

A -78 0C, MeLi (64 μl_, 1.4 M dans Et2O, 90 μmol, 1.2 eq) est ajouté à une solution de l'aldéhyde 11 (20 mg, 75 μmol) dans le THF (2 ml_). La solution est agitée 30 min à cette température, puis la réaction est stoppée par ajout d'une solution aqueuse saturée de NH4CI. Après extraction (AcOEt) et évaporation des solvants organiques sous pression réduite, le résidu obtenu est dissout dans CH2CI2 puis traité par une solution du periodinane de Dess Martin (282 μL, solution à 15% dans le CH2CI2, 112 μmol, 1.4 eq) puis la solution obtenue est agitée une nuit à TA. La réaction est hydrolysée par ajout de solutions saturées en NaHCO3 (1 mL) et Na2S2O3 (1 mL). Le mélange obtenu est agité vigoureusement 30 min, puis extrait (CH2CI2). Après évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié sur CCM préparative (éluant CyH / AcOEt 9/1). La cétone 14 est obtenue sous forme d'une huile incolore (16 mg, 76 %). [α] D20= - 9.4 ° (CHCI3, C = 0.8) RMN 1H (400 MHz. CDCI3) 5.24 (t, J = 7.0, 1 H, (Me)C=CH), 3.74 (d, J = 11.6, 1 H, CH- OMe), 3.40 (s, 3H, OMe)1 3.00 (td, J = 11.6, 3.6, 1 H, CH-C=O(Me)), 2.61 (t, J = 11.6, 1 H, CH-C(Me)=CH), 2.53 (ddd, J = 13.6, 4.5, 3.0, 1H, CHegH-C=O), 2.41 (td, J = 13.6, 5.8, 1H, CHHaX-C=O), 2.07 (s, 3H, Me-C=O), 2.05 (m, 1H, CHH-CH2-C=O), 2.00 (q, J = 7.0, C=CH-CH2), 1.79 (qd, J = 13.6, 4.5, CHH-CH2-C=O), 1.66 (s, 3H, Me-C=CH), 1.51 (hept, J = 6.6, 1H, CW(Me)2), 1.18 (m, 2H, CW2-CH(Me)2), 0.86 & 0.85 (2 d, J = 6.7, 6H, CH(Me)2). RMN 13C (100 MHz. CDCkI : 208.6, 207.6, 131.3, 130.4, 84.9, 59.0, 56.4, 53.4, 39.4, 38.5, 29.0, 28.2, 27.5, 25.7, 22.5, 12.8.

EXEMPLE 5 : Préparation du 1(R)-2(S)-3(S)-4(S)-3-(4-Methoxy-phenvn-acrylic acid 3- π,5-dimethyl-hθx-1-enyl)-4-formyl-2-methoxy-cvclohexyl ester (composé 17 de la figure 1)

a- Préparation du composé 15 :

La cétone 9 (85 mg, 222 μmol) en solution dans le THF (1.5 mL) est traité par Le L- Sélectride (1 M in THF, 0.35 mL, 1.5 eq) à -78 °C. Après 1 h à cette température, la réaction est stoppée par ajout d'une solution de NH4CI, puis extraite (AcOEt). Après séchage (MgSO4) et évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est purifié sur CCM préparative (éluant CyH / AcOEt 85 /15). L'alcool 15 est obtenu sous forme d'une huile incolore (60 mg, 70%) [α] D20 = + 15 ° (CHCI3, C = 0.8) RMN 1H (400 MHz. CDCk) : 5.19 (t, J = 7.5, 1H, C=CW), 4.20 (br s, 1 H, CW-OH), 3.49 (dd, J = 10.0, 2.5, 1H, CWH-OTBS), 3.34 (s, 3H, OMe), 3.19 (dd, J = 10.0, 7.4, 1H, CHW- OTBS), 3.08 (dd, J = 10.7, 2.7, 1 H, CW-OMe), 2.16 (t, J = 10.7, 1 H, CW-C(Me)=CH), 2.15 (br s, 1 H, OW), 2.10-2.00 (m, 3H, C=CH-CW2 & CWH-CHOH), 1.68 (m, 1 H, CHW-CHOH), 1.56 (s, 3H, CW3-C=CH), 1.55 (hept, J = 7.0, 1H, CW(Me)2), 1.45-1.35 (m, 3H, CW- CH2OTBS & CW2-CH(CH2OTBS)), 1.24 (q, J = 7.0, 2H, CW2-CH(Me)2), 0.88 & 0.87 (2d, J = 7.0, 6H, CH(Me)2), 0.87 (s, 9H, 1Bu), 0.00 (s, 6H, (Me)2Si). RMN 13C dOO MHz. CDCk) : 132.6, 128.3, 82.4, 65.8, 64.9, 57.1 , 48.7, 40.7, 38.9, 29.1 , 27.5, 26.0, 25.6, 22.6, 22.4, 18.4, -5.3, -5.4. Anal, calcd for C22H44O3Si; C, 68.69; H, 11.53; found C, 68.83; H, 11.74.

b- Préparation du composé 16: L'acide p-méthoxycinnamique (104 mg, 0.58 mmol, 5 eq), suivi immédiatement par la DMAP (71 mg, 0.58 mmol, 5 eq) et le DCC (120 mg, 0.58 mmol, 5 eq) sont ajoutés sur une solution de l'alcool (45 mg, 0.117 mmol, 1.0 éq) dans le dichlorométhane (3 mL). Le mélange réactionnel est agité 48 h à TA. Les solvants sont évaporés et le résidu est filtré sur une colonne de silice (éluant : Cy / AcOEt 9/1). L'huile impure obtenue est mise en solution dans le THF (2 mL) et traité avec le TBAF (0.15 mL, 1.3 eq). Le mélange est agité une nuit, puis la réaction est stoppée avec NH4CI et extraite (AcOEt). Les phases organiques sont séchées (MgSO4) et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié sur CCM préparative (éluant Hex / AcOEt 8/2). L'alcool 16 est obtenu sous la forme d'une huile incolore (40 mg, 80%). [α] D20 = - 100 ° (CHCI3, C = LO) RMN 1H (400 MHz. CDCk) : 7.63 (d, J = 16.0, 1 H, CW=CH-COO), 7.48 (d, J = 8.8, 1 H, ArH), 6.89 (d, J = 8.8, 1H, ArH) 6.38 (d, J = 16.0, 1H, CH=CW-COO), 5.59 (br s, 1H, CH- 0-C=O), 5.36 (t, J = 6.6, 1 H, (Me)C=CH), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.58 (dd, J = 11.2, 4.8, 1 H, CHH-OH), 3.43 (dd, J = 11.2, 5.6, 1 H, CHH-OH), 3.32 (s, 3H, OMe), 3.20 (dd, J = 11.5, 2.8, 1H, CH-OMe), 2.37 (t, J = 11.5, 1H, CH-C(Me)=C), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.75-1.35 (m, 6H), 1.62 (s, 3H, Me-C=CH), 1.26-1.22 (m, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.88 & 0.87 (2 d, J = 6.6, 6H, CH(Me)2). RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 166.9, 161.3, 144.3, 133.8, 129.7, 128.9, 127.3, 116.1, 114.2, 80.5, 66.7, 66.4, 57.1 , 55.3, 50.9, 40.8, 38.8, 33.9, 28.1 , 27.7, 25.6, 23.1 , 22.5, 22.4.

c- Préparation du composé 17: Le periodinane de Dess Martin (220 μL, 0.105 mmol, solution à 15%, 1.5 eq) est ajouté à une solution de l'alcool 16 (30 mg, 0.070 mmol) dans le CH2CI2 (1 ml_). La solution est agitée une nuit, puis la réaction est stoppée par l'ajout successifs d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (1 mL) puis d'une solution aqueuse saturée de Na2S2O3 (1 mL). Après extraction avec CH2CI2 et évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est purifié sur CCM préparative (éluant Hexane / AcOEt 9/1). L'aldéhyde 17 est obtenu sous la forme d'une huile incolore (26 mg, 87%). HRMS (FAB) m/zfound 430.2727, calcd for C26H36OSmZz : 430.2719. RMN 1H (400 MHz. CDCK) : 9.49 (d, J = 3.6, 1H, CHO), 7.65 (d, J = 16.0, 1H, CH=CH- COO), 7.49 (d, J = 8.8, 1 H, ArH), 6.90 (d, J = 8.8, 1H, ArH) 6.40 (d, J = 16.0, 1 H, CH=CH-COO), 5.58 (br s, 1 H, CH-O-C=O), 5.36 (t, J = 6.8, 1 H, (Me)C=CH), 3.85 (s, 3H, OMe), 3.35 (s, 3H, OMe), 3.24 (dd, J = 10.8, 2.8, 1 H, CH-OMe), 2.79 (t, J = 10.8, 1 H, CH- C(Me)=CH), 2.38 (tt, J = 10.8, 3.8, 1H, CH-CHO), 2.15 (dq, J = 15.1 , 3.8, 1 H, CHH- CH(CHO)), 2.02 (m, 2H, C=CH-CH2), 1.75 (m, 1H), 1.62 (s, 3H, Me-C=CH), 1.61-1.47 (m, 3H, CH(Me)2 S CH2-CH(O-C=O)), 1.20 (q, J = 7.6, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.87 & 0.85 (2 d, J = 6.5, 6H, CH(Me)2). RMN 13C (100 MHz, CDCIQ : 203.2, 166.8, 161.4, 144.7, 131.8, 130.0, 129.8, 127.2, 115.8, 114.3, 80.1 , 66.4, 57.3, 55.4, 51.1 , 47.9, 38.6, 27.6, 27.5, 25.7, 22.5, 22.4, 20.1, 12.9.

EXEMPLE 6 : Préparation du 2(S)-3rS)-4(S)-3-(1,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2-methoxy- 4-(2,2,2-trifluoro-1-hvdroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-cvcloh exanone (composé 18 de la figure 1)

La dicétone 12 (10 mg, 30 μmol) en solution dans le THF (0.3 mL) est traitée par CF3SiMe3 (5 μL, 33 μmol, 1.1 eq) et TBAF (3 μL, 0.1 eq) à 0 0C. Après 1h à cette température, le mélange est hydrolyse par ajout d'une solution de HCI 1 N. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est purifié sur CCM préparative (CyH / AcOEt : 8/2). Le composé 18 est obtenu sous forme d'une huile incolore (3 mg, 25%). RMN 1H (400 MHz. CDCk) : 5.45 (t, J = 7.0, 1H, C=CH), 5.19 (s, 1 H, OH), 3.57 (d, J = 8.6, 1H, CH-OMe), 3.39 (s, 3H, OMe), 2.96 (t, J = 8.6, 1H, CH-C(Me)=CH), 2.74 (m, 1H, CH-C(CFs)2OH), 2.55 (dt, J = 14.0, 4.4, 1H, CHH-CO), 2.39 (td, J = 14.0, 5.3, 1 H, CHH- CO), 2.26 (m, 1H, C=O-CH2-CHH), 2.06 (q, J = 7.0, 2H, CH2-CH=C), 1.95 (m, 1H, C=O- CH2-CHH), 1.77 (s, 3H, Me), 1.55 (m, 1 H, CH(Me)2), 1.23 (m, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.88 (d, J = 7.0, 6H1 (Me)2).

EXEMPLE 7 : Détermination de l'excès énantiomérique de la cvclohexanone 6 (de la figure 2) par RMN en réalisant un ester de Mosher

La cyclohexénone 6 (12 mg, 50 μmol) en solution dans le THF est traitée par le TBAF (50 μL, 1 M in THF, 1eq) 1h à TA. La réaction est stoppée par hydrolyse (NH4CI), puis extraite avec AcOEt. Les phases organiques sont séchées (MgSO4) puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissout dans CH2CI2 (0.5 mL) puis Et3N (8 μL, 60 μmol) et la DMAP (8 mg, 60 μmol) sont ajoutés, ainsi qu'une solution du chlorure de (S)-(-)-α-méthoxy-α-(trifluorométhyl)benzylacétyle (préparé à partir de (-)- MPTA (23.4 mg, 100 μmol) et de (COCI)2 (9 μL, 100 μmol) dans le CH2CI2 (I mL), 2 h à TA). La solution obtenue est agitée une nuit à TA, puis hydrolysée (NH4CI) et extraite avec AcOEt. Les phases organiques sont séchées (MgSO4) puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est filtré sur un lit de silice (éluant CyH / AcOEt 8/2). L'ester de Mosher est obtenu sous forme d'une huile incolore (9 mg, 50 %) dans un rapport diastéréomèrique 91/9 (RMN 19F).

RMN 1H (400 MHz. CDCU) : 7.50 (m,2H, ArH), 7.45-7.40 (m, 3H, ArH), 6.75 (ddd, J = 10.2, 2.3, 1.5, 1 H, CH=CH-C=O), 6.06 (dd, J = 10.2, 2.4, 1 H, CH=CH-C=O), 4.34 (m, 2H, CH2-OCO), 3.54 (s, 3H, OMe), 2.86 (m, 1H, CH-CH2-OCO), 2.52 (dt, J = 16.8, 4.6, 1 H, C=O-CHH), 2.36 (ddd, J = 16.8, 12.6, 5.1 , 1 H, C=O-CHH), 2.10 (dm, J = 13.0, 1H, C=O- CH2-CHH), 1.78 (tdd, J = 13.0, 9.8, 4.5, 1H, C=O-CH2-CHH).

RMN 19F (376 MHz. CRDR) : diastéréomère majoritaire : -69.329 diastéréomère minoritaire : -69.393. e.e. = 82%

EXEMPLE 8 : Préparation du (£)-2-bromo-6-méthyl-hept-2-ène : Ce composé intervient dans la préparation du composé 8 (de la figure 2), telle que présentée dans l'exemple 1 e. a- Préparation d'acétone trisylhydrazone :

L'hydrazine (5 ml_, 103.1 mmol, 2 éq.) est ajoutée goutte à goutte au chlorure de 2,4,6- triisopropylbenzènesulfonyle (15 g, 53.7 mmol) dans 30 ml_ de THF à -10 0C. La réaction est agitée à 0 0C pendant 3 h, puis hydrolysée. La phase organique est lavée 3 fois avec 10 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur Na2SO4. Après évaporation du solvant, le solide obtenu est séché 1 h sous vide (10 mm Hg) sur P2O5. 14,69 g de 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyl hydrazine sous la forme d'un solide blanc sont obtenus. L'acétone (50 mL, 12 éq.) est ajouté à la 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyl hydrazine (14.69 g, 53.4 mmol). La réaction est agitée une demi heure à TA. L'excès d'acétone est évaporé et le solide obtenu est recristallisé dans un mélange méthanol/eau. Après séchage des cristaux blancs obtenus, 12,6 g (69%) de trisylhydrazone dérivée de l'acétone sont obtenus. F = 148 0C (litt F = 136-138 0C, Adlington, R.M.; Barrett, A.G. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1981, 2848-2863) RMN 1H (400 MHz. CDCI.) : 7.17 (s, 2H, Ar-H), 7.06 (br s, 1H, NH), 4.24 (hept, J = 6.8, 2H, ortho CH(Me)2), 2.90 (hept, J = 6.8, 1 H, para CH(Me)2), 1.99 (s, 3H, Me-C=N), 1.78 (s, 3H, Me-C=N), 1.27 (d, J = 6.8, 12H, ortho CH(Me)2), 1.25 (d, J = 6.8, 1 H, para CH(Me)2). b- Préparation du (E)-2-bromo-6-méthyl-hept-2-ène :

La trisylhydrazone dérivée de l'acétone (8.0 g, 23.7 mmol) est dissoute dans 70 mL de DME à -78 0C. Le butyllithium (29.6 mL, 47.4 mmol, 2 éq.) est ajouté goutte à goutte. Le mélange est agité à -60 0C pendant 10 min, refroidi à -78 0C, puis le 1-iodo-3- méthylbutane (3.13 mL, 23.7 mmol, 1 éq.) est ajouté goutte à goutte. Le mélange obtenu est agité une nuit à -65 0C, refroidi à -78 0C, puis traité successivement avec du TMEDA (12.5 mL, 82.3 mmol, 3.5 éq.) puis BuLi (16.3 mL, 26.1 mmol, 1.1 éq.). Ce mélange est agité 20 min à -78 0C, puis réchauffé à 0 0C et maintenu à cette température jusqu'à la fin du dégagement d'azote (~ 5 min). Le milieu est alors refroidi à -78 °C et du 1 ,2- dibromoéthane (6.6 mL, 35.5 mmol, 1.5 éq) est additionné. Le mélange est réchauffé lentement à 0 0C, puis hydrolyse avec NaCI aqueux. Après extraction (Et2O) et lavage (deux fois à l'eau puis une fois avec une solution saturée de NaCI) la solution est séchée sur MgSO4 et évaporée. Le résidu est alors chromatographié sur gel de silice (éluant cyclohexane). Le dérivé brome (£)-2-bromo-6-méthyl-hept-2-ène est obtenu sous forme d'une huile légèrement jaune (2.5 g, 57%).

RMN 1H (400 MHz, CDCI.) : 5.82 (t, J = 7.4, 1 H, CH2-CH=C), 2.21 (s, 3 H, Me), 2.00 (q, J = 7.7, 2 H, CH2-CH=C), 1.54 (hept, J = 6.7, 1 H, CH(Me)2), 1.25 (q, J = 7.5, 2 H, CH2- CH(Me)2), 0.88 (d, 6 H, J = 6.8, (CH3)2CH). RMN 13C (100 MHz. CDCI-3) : 132.6 (C=CH), 118.9 (C=C), 38.1 (CH2CH(Me)2), 27.5 (CH(Me)2), 27.4 (CH3-C=C), 23.1 (C=C-CH2), 22.4 (CH(CH3J2).

EXEMPLE 9 : EXEMPLES DE FORMULATION

D VOIE ORALE

(a) Comprimé de 0,2 g - Composé de l'exemple 1 0,001 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g Silice 0,020 g Lactose 0,030 g Talc 0,010 g Stéarate de magnésium 0,005 g

(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml Composé de l'exemple 3 0,001 g Glycérine 0,500 g Sorbitol à 70% 0,500 g Saccharinate de sodium 0,010 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g Arôme qs Eau purifiée qsp 5 ml

(c) Comprimé de 0,8 g Composé de l'exemple 1 0,250 g Composé de l'exemple 2 0.250 g Amidon prégélatinisé 0,100 g Cellulose microcristalline 0,115 g Lactose 0,075 g Stéarate de magnésium 0,010 g

(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml Composé de l'exemple 4 0,05 g Glycérine 1 ,000g Sorbitol à 70% 1 ,000g Saccharinate de sodium 0,010 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g Arôme qs Eau purifiée qsp 10 ml

2) VOIE TOPIQUE

(a) Onguent - Composé de l'exemple 6 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81 ,700 g - Huile de vaseline fluide 9, 100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9, 180 g

(b) Onguent - Composé de l'exemple 5 0,150 g - Composé de l'exemple 6 0.150 g - Vaseline blanche codex 100 g

(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé de l'exemple 5 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

(d) Lotion - Composé de l'exemple 6 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g

(e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 1 0,200 g - Composé de l'exemple 5 0,100 g - Mirystate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 est" vendu par GOLDSCHMIDT) 100g

(f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 2 0,500 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile 100 g

3) VOIE INTRALESIONNELLE

(a) On prépare la composition suivante : - Composé de l'exemple 6 0,002 g - Oléate d'éthyle qsp 10 g Dans le traitement du mélanome malin, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(b) On prépare la composition suivante : - Composé de l'exemple 4 0,050 g - Huile d'olive qsp 2 g Dans le traitement du carcinome basocellulaire, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(c) On prépare la composition suivante : - Composé de l'exemple 3 0,1 mg - Huile de sésame qsp 2 g Dans le traitement du carcinome spinocellulaire, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(d) On prépare la composition suivante : - Composé de l'exemple 2 0,001mg - Benzoate de méthyle qsp 10 g Dans le traitement du carcinome du colon, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

4) VOIE INTRAVEINEUSE

(a) On prépare le composition injectable suivante: - Composé de l'exemple 2 0.001% - Solution de bicarbonate de sodium à 1.4% 2% -Ethanol 1% - Solution de NaCI à 0.9% qsp 100