DOMAINE TECHNIQUE

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés benzène-sulfonamides répondant à la formule générale (I) suivante :

(I) ainsi qu'à leur procédé de synthèse et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire.

Les composés de la présente invention agissent comme inhibiteurs de l'enzyme de conversion du TNFα encore appelée TACE. Ils sont de ce fait utiles dans le traitement des maladies pour lesquelles diminuer la production de TNFα est d'un grand intérêt.

La présente invention se rapporte également à l'utilisation des composés répondant à la formule générale (I) dans des compositions cosmétiques.

ETATANTÉRIEUR DE LA TECHNIQUE

Les adamalysines (« ADAM » ou A Disintegrin and Metalloproteinase) sont une sous famille des enzymes métalloendopeptidases à zinc. Leur ectodomaine comporte un domaine protéasique dont l'activation dépend du zinc, un domaine disintégrine et un domaine riche en cystéines. A ce jour, au moins 30 ADAMs différentes ont été identifiées dont la première caractérisée a été ADAM17 encore appelée TACE (TNFα converting enzyme) [Gueydan C et al. Med.Sci 1997, 13, 83-88 ; Black R.A et al. Nature 1997, 385 :729-733 ; Moss et al. Nature 1997, 385 :733-736]. L'ARNm de TACE est présent dans de nombreux tissus et plus particulièrement au niveau des monocytes, des macrophages, des lymphocytes T mais aussi au niveau des kératinocytes par exemple.

TACE est responsable de la coupure du pro-TNFα, protéine membranaire de 26 kDa, pour conduire à la libération du TNFα soluble, protéine de 17kDa, biologiquement active [Schlondorff et al. Biochem J. 2000, 347, 131-138]. Le TNFα soluble libéré par la cellule est capable d'agir sur des sites très éloignés du site de synthèse.

Le TNFα est impliqué dans un grand nombre de processus biologiques pro-inflammatoires [Aggarwal et al, Eur. Cytokine Netw., 1996, 7 : 93-124]. Plusieurs études pharmacologiques et cliniques ont montré de façon évidente que bloquer les effets du TNFα avec des anti∞rps spécifiques ou des biologiques anti-TNFα (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) était bénéfique dans le traitement de maladies autoimmunes comme l'arthrite rhumatoide [Feldman et al. Lancet, 1994, 344, 1 105), le diabète mélitus non insulino dépendant [Lohmander L. S et al. Arthritis Rheum, 1993, 36, 1214-1222], la maladie de Crohn's [MacDonald et al. Clin. Exp. Immunol. 1990, 81 , 301].

Le TNFα joue également un rôle fondamental au cours du phénomène inflammatoire déclenché dans les lésions de psoriasis. Les taux sériques de TNFα sont élevés chez les patients psoriasiques [Mussi A et al. J. Biol. Regul. Homeost Agents, 1997, 11 , 115-118] ; les taux de TNFα sont également élevés dans les plaques même de psoriasis [Bonifati C. et al. Clin. Exp. Dermatol., 1994, 19, 383-387]. Les cellules clés de la physiopathologie du psoriasis sont les kératinocytes, les cellules dendritiques et certains lymphocytes T. L'interaction entre ces familles de cellules conduit à une cascade inflammatoire menant aux lésions caractéristiques du psoriasis avec libération de TNFα [Kupper TS, N. Engl. J. Med, 2003, 349, 1987-1990]. Des études cliniques pour le traitement de psoriasis en plaques modéré à sévère par les anti-TNFα biologiques (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) ont démontré leur efficacité à la fois sur les lésions psoriasiques et sur la qualité de vie des patients [Ortonne JP, Annales de dermatologie et de vénéreologie, 2005, 132 (8-9 pt2), 4S6-9 et 2005, 132, 9S01-9S70].

Ainsi, les composés qui inhibent la production de TNFα sont d'un grand intérêt pour le traitement des maladies inflammatoires et des maladies impliquant une libération de TNFα.

EXPOSE DE L'INVENTION

Notre invention décrit donc de nouvelles molécules qui inhibent l'enzyme TACE (TNFα converting enzyme) et de ce fait, inhibent la sécrétion de TNFα soluble (forme active du TNFα) par les cellules. Ces nouvelles molécules sont donc des principes actifs potentiels pour le traitement des pathologies faisant intervenir une diminution ou une inhibition de la production de TNFα.

A titre d'illustration, et de façon non limitative, ces pathologies sont par exemple le choc septique, le choc hémodynamique, la malaria, les maladies intestinales inflammatoires (IBD) comme la maladie de Crohn et les colites ulcératives, les maladies osseuses inflammatoires, les infections mycobactériennes, la méningite, les maladies fibrotiques, les maladies cardiaques, l'attaque ischémique, le rejet de greffe, le cancer, l'athérosclérose, l'obésité, les maladies impliquant des phénomènes d'angiogénèse, les maladies auto-immunes, l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite chronique juvénile, la sclérose multiple, le HIV, le diabète melitus non insulino dépendant, les maladies allergiques, l'asthme, la maladie d'obstruction pulmonaire chronique (COPD), l'inflammation occulaire, les maladies inflammatoires de la peau, le psoriasis, la dermatite atopique et le rhumatisme psoriasique.

Ces molécules sont également des principes actifs potentiels pour le traitement de pathologies neurologiques à caractère inflammatoire pour lesquelles diminuer la production de TNFα serait d'un grand intérêt. Ces pathologies listées ci-après de façon non limitative sont par exemple la maladie d'Alzheinner, la maladie de Parkinson, les désordres parkinsoniens, la sclérose amyotrophique latérale, les maladies autoimmunes du système nerveux, les maladies autonomiques du système nerveux, les douleurs dorsales, l'œdème cérébral, les désordres cérébrovasculaires, la démence, les maladies autoimmunes de démyelination des fibres nerveuses du système nerveux, les neuropathies diabétiques, l'encéphalite, l'encéphalomyélite, l'épilepsie, le syndrome chronique de fatigue, l'artérite des cellules géantes, le syndrome Guillain-Barre, les maux de tête, la sclérose multiple, la neuralgie, les maladies du système nerveux périphérique, les polyneuropathies, la polyradiculoneuropathie, la radiculopathie, les paralysies respiratoires, les maladies des cordes spinales, le syndrome de Tourette, la vasculite du système nerveux centreux, les maladies d'Huntington et l'attaque cérébrale ;

Une grande variété d'inhibiteurs de TACE est déjà connue (voir ci-dessous). Toutefois, un grand nombre de ces inhibiteurs n'agit pas sélectivement sur l'enzyme TACE par rapport à d'autres enzymes de la famille des ADAMs et/ou de matrix métalloprotéinases (MMPs). Or, l'inhibition non sélective de ces familles d'enzymes induit des effets secondaires indésirables observés In Vivo. Par exemple, l'inhibition de MMP-1 (collagenase-1 ) a été associée aux problèmes de toxicité musculo-squelettique.

Comme inhibiteur non sélectif, on peut citer également l'Apratastat, inhibiteur connu et testé cliniquement en phase 2 pour le traitement de l'arthrite rhumatoïde (Curr Opin Investig Drugs. 2006 Nov;7(11 ):1014-9). Cet inhibiteur n'est pas sélectif de l'enzyme TACE par rapport à certaines MMPs (WO 00/44709 ; page 251 , table 10, exemple 61 ).

D'autres inhibiteurs de TACE également connus et faisant partie de la même famille que l'Apratastat, à savoir celle de dérivés benzène sulfonamides cycliques, ont été décrits dans WO 00/44709 et WO 97/18194. D'autres brevets (WO 96/00214, WO 97/22587) revendiquent des inhibiteurs de MMPs et/ou TACE pour lesquels la partie benzène sulfonamide est séparée de la fonction acide hydroxamique par un seul atome de carbone. Des publications décrivant ce type d'inhibiteurs de MMPs de façon plus large sont aussi celle de MacPherson et al. J. Med. Chem. 1997,40, 2525 et celle de Tamura et al. J. Med. Chem. 1998, 41 , 640. D'autres exemples d'inhibiteurs de MMPs/TACE pour lesquels la fonction sulfonamide est séparée de l'acide hydroxamique par un enchaînement de deux atomes de carbones formant un cycle sont décrits dans les brevets WO 98/16503, WO 98/16506, WO 98/16514 et WO 98/16520. D'autres exemples d'inhibiteurs de MMPs pour lesquels la fonction sulfonamide est séparée de l'acide hydroxamique par un enchaînement de deux atomes de carbones sont également décrits dans WO 2008/045671.

Or, la demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que de nouveaux composés de formule générale (I) présentent une très bonne activité inhibitrice de TACE et en particulier, inhibent l'enzyme TACE de façon sélective par rapport à d'autres ADAMs et MMPs. Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :

(i) dans laquelle :

R ₁ et R ₂ sont identiques ou différents et représentent des radicaux alkyles ou bien ils forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante : , X, m et n ayant les significations données ci-après, R ₃ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur

R ₄ est un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical alkenyle, un radical alkenyle substitué, un radical alkynyle, un radical alkynyle substitué, un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkyle substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ;

X représente un atome d'oxygène, un radical -CH ₂ -, un radical -CH-(CH ₂ )p-NR ₅ R ₆ , un atome de soufre, un radical SO ou un radical SO ₂ , R _5, R ₆ et p ayant les significations données ci-après;

R ₅ et R ₆ identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle ou un radical aryle substitué.

m peut prendre les valeurs de 0 ou 1 ;

n peut prendre les valeurs de 0, 1 , 2 ou 3 ;

p peut prendre les valeurs de 0, 1 , ou 2 ;

ainsi que les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères des composés de formule générale (I).

Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique.

Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique. Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide methanesulfonique, l'acide para-toluène sulfonique, l'acide salicylique, l'acide picrique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide malonique, l'acide maléique, l'acide camphorsulfonique et l'acide fumarique.

Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec une base pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec une base organique ou avec une base inorganique.

Les bases inorganiques appropriées sont les hydroxydes de métaux alcalins ou de métaux alcalino- terreux. Parmi ces bases, on peut citer par exemple l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de lithium ou encore l'hydroxyde de calcium.

Les bases organiques appropriés comprennent les aminés et les amino-acides. Parmi les aminés, on peut citer par exemple les aminés primaires, secondaires ou tertiaires aliphatiques ou aromatiques comme la methylamine, l'ethylamine, l'éthanolamine, la propylamine, l'isopropylamine, les 4 isomères de la butylamine, la diméthylamine, diethylamine, la diethanolamine, la dipropylamine, la diisopropylamine, la di n-butylamine, la pyrrolidine, la piperidine, la morpholine, la diethanol phenylamine, la trimethylamine, la triethylamine, la tripropylamine, la quinuclidine, la pyridine, la quinoline ou l'isoquinoline.

Parmi les amino-acides, on peut citer par exemple la lysine, l'arginine et l'ornithine.

Selon la présente invention, on désigne par radical alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.

Selon la présente invention, on désigne par radical alkyle une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.

Selon la présente invention, on désigne par radical alkenyle une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée comprenant de 2 à 10 atomes de carbone et comprenant une ou plusieurs doubles liaisons.

Selon la présente invention, on désigne par radical alkynyle une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée comprenant de 2 à 10 atomes de carbone et comprenant une ou plusieurs triples liaisons.

Selon la présente invention, on désigne par radical alkyle substitué une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone et substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle. Selon la présente invention, on désigne par radical alkenyle substitué une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons et substituée par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle.

Selon la présente invention, on désigne par radical alkynyle substitué une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, comprenant une ou plusieurs triples liaisons et substituée par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle.

Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle une chaine hydrocarbonée, saturée, cyclique comprenant de 3 à 7 atomes de carbones.

Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle substitué une chaine hydrocarbonée, saturée, cyclique comprenant de 3 à 7 atomes de carbones et substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkoxyle et un radical hydroxyle.

Selon la présente invention, on désigne par radical aryle, un cycle hydrocarboné aromatique ou deux cycles fusionnés hydrocarbonés aromatiques.

Les radicaux aryles préférés sont choisis parmi les radicaux phenyle et naphtyle.

Selon la présente invention, on désigne par radical aryle substitué, un cycle ou deux cycles fusionnés hydrocarboné(s) aromatique(s) substitué(s) par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un aryle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro.

Selon la présente invention, on désigne par radical aralkyle, un alkyle substitué par un aryle.

Selon la présente invention, on désigne par radical aralkyle substitué, un alkyle substitué par un aryle substitué.

Selon la présente invention, on désigne par radical hétérocyclique une chaîne hydrocarbonée cyclique ou polycyclique, saturée ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N. Selon la présente invention, on désigne par radical hétérocyclique substitué, un radical hétérocyclique substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro. Selon la présente invention, on désigne par radical hétéroaryle, un radical hétérocyclique aromatique c'est-à-dire une chaîne hydrocarbonée cyclique ou polycyclique, aromatique, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N. Selon la présente invention, on désigne par radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaryle substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis par exemple parmi un alkyle, un alkoxy, un aryle, un aryle substitué, un halogène, un hydroxy, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro.

Selon la présente invention, on désigne par radical hétéroaralkyle, un radical alkyle substitué par un radical hétéroaryle.

Selon la présente invention, on désigne par radical hétéroaralkyle substitué, un radical hétéroaralkyle substitué par un ou plusieurs groupes d'atomes choisis parmi un alkyle, un alkoxyle, un halogène, un hydroxyle, un cyano, un trifluorométhyle et un nitro.

Selon la présente invention, on désigne par radical alkoxyle un atome d'oxygène substitué par un radical alkyle.

Selon la présente invention, on désigne par atome d'halogène un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Parmi les composés de formule générale (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants :

1 ) (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-pipér idin-1-yl-propionamide

2) (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-pyrrol idin-1-yl-propionamide

3) (S)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-hydro xy-2-pipéridin-1-yl-propionamide

4) (S)-3-[(4-benzyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-N-hydro xy-2-pipéridin-1-yl-propionamide

5) (S)-N-hydroxy-3-[4-(naphthalen-2-ylméthoxy)-benzènesulfony lamino]-2-pipéridin-1-yl-propionamide 6) (S)-3-[4-(3,4-dichloro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-h ydroxy-2-pipéridin-1-yl-propionamide

7) (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-morpho lin-4-yl-propionamide

8) (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzèn esulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl- propionamide

9) (S)-3-[4-(3,5-dichloro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-h ydroxy-2-pipéridin-1-yl-propionamide 10) (S)-N-hydroxy-2-pipéridin-1-yl-3-(4-propoxy-benzènesulfony lamino)-propionamide

11 ) (S)-3-(4-cyclopropylméthoxy-benzènesulfonylamino)-N-hydrox y-2-morpholin-4-yl-propionamide

12) (S)-3-[4-(4-tert-butyl-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-h ydroxy-2-morpholin-4-yl-propionamide

13) (S)-N-hydroxy-2-morpholin-4-yl-3-(4-phénéthyloxy-benzènes ulfonylamino)-propionamide

14) (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzèn esulfonylamino]-2-morpholin-4-yl- propionamide 15) Di chlorhydrate de (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylnnéthoxy)-benzè nesulfonylannino]-2- pipéridin-1-yl-propionamide

16) (R)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylnnéthoxy)-benzè nesulfonylannino]-2-pyrrolidin-1-yl- propionamide

17) (R)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylnnéthoxy)-benzè nesulfonylannino]-2-pipéridin-1-yl- propionamide

18) (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzèn esulfonylamino]-2-thiomorpholin-4-yl- propionamide

19) (S)-2-(1 ,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quino lin-4-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-propionamide

20) (S)-2-diéthylamino-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-pyridin-4-ylmà ©thoxy)-benzènesulfonylamino]- propionamide

21 ) (S)-3-[4-(2,6-diméthyl-pyridin-4-ylméthoxy)-benzènesulfon ylamino]-2-(éthyl-propyl-amino)-N- hydroxy-propionamide

22) (S)-2-azepan-1-yl-N-hydroxy-3-[4-(3-méthyl-benzyloxy)-benzà ¨nesulfonylamino]-propionamide

23) (S)-2-azepan-1-yl-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylmé thoxy)-benzènesulfonylamino]- propionamide

24) (S)-N-hydroxy-2-pipéridin-1-yl-3-[4-(pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]- propionamide

25) (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2- pipéridin-1-yl-propionamide

26) (S)-N-hydroxy-2-pipéridin-1-yl-3-[4-(quinolin-4-ylméthoxy) -benzènesulfonylamino]-propionamide

27) (S)-N-hydroxy-2-morpholin-4-yl-3-[4-(quinolin-4-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-propionamide

28) (S)-N-hydroxy-3-{propyl-[4-(quinolin-4-ylméthoxy)-benzènes ulfonyl]-amino}-2-pyrrolidin-1-yl- propionamide

29) (S)-2-diéthylamino-N-hydroxy-3-[4-(quinolin-4-ylméthoxy)-b enzènesulfonylamino]-propionamide

30) (S)-N-hydroxy-3-[4-(3-méthyl-benzyloxy)-benzènesulfonylami no]-2-[1 ,4]-oxazocan-4-yl- propionamide

31 ) (S)-2-azocan-1-yl-N-hydroxy-3-[4-(pyrimidin-4-ylméthoxy)-be nzènesulfonylamino]-propionamide 32) (S)-N-hydroxy-2-morpholin-4-yl-3-[4-(pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]- propionamide

33) (S)-N-hydroxy-3-[4-(pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-thiomorp holin-4- yl-propionamide

34) (S)-N-hydroxy-2-pipéridin-1-yl-3-[4-(4-propoxy-benzyloxy)-b enzènesulfonylamino]-propionamide 35) (R)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzèn esulfonylamino]-2-morpholin-4-yl- propionamide.

36)(S)-2-(4-éthylamino-pipéridin-1-yl)-N-hydroxy-3-[4-(2-m éthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-propionamide

37)(S)-2-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl -quinolin-4-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-propionamide 38)(S)-2-(3-diméthylaminométhyl-pyrrolidin-1-yl)-N-hydroxy -3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-propionannide

39)(S)-2-(4-benzylannino-pipéridin-1-yl)-N-hydroxy-3-[4-(2- nnéthyl-pyridin-4-ylnnéthoxy)- benzènesulfonylannino]-propionannide

40)(S)-N-hydroxy-3-[4-(2-nnéthyl-1 H-indol-3-ylnnéthoxy)-benzènesulfonylannino]-2-pipéridin- 1-yl- propionamide

41 )(S)-N-hydroxy-3-[4-(2-isopropyl-benzofuran-3-ylnnéthoxy)-b enzènesulfonylannino]-2-nnorpholin-4-yl- propionamide

42)(S)-2-azétidin-1-yl-N-hydroxy-3-[4-(2-nnéthyl-quinolin- 4-ylnnéthoxy)-benzènesulfonylannino]- propionamide

Les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés sont préparés selon le schéma réactionnel de la figure 1 présenté ci- dessous.

O

Figure 1 Selon la figure 1 , les composés (3) sont obtenus par réaction entre l'acide aminé (1) H-DAP(Boc)- OMe. HCI ou H-(D)-DAP(Boc)-OMe.HCI et le composé (2) (commercial ou préalablement préparé) en présence d'une base tertiaire organique comme la diisopropyléthylamine ou la triéthylamine à une température comprise entre 6O ⁰ C et 12O ⁰ C. Les composés (4) sont obtenus par déprotection de la fonction aminé des composés (3) selon des méthodes classiques comme par exemple l'utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol.

Une réaction entre le composé (4) et le chlorure de 4-hydroxy-benzène sulfonyle O-protégé par un groupement benzyle (5) en présence d'une base tertiaire comme par exemple la triéthylamine dans du dichlorométhane conduit au composé (6). Une N-alkylation de la fonction sulfonamide peut alors être réalisée par réaction avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base comme par exemple du carbonate de potassium dans un solvant tel que du DMF pour conduire au dérivé (7). Le composé (8) est obtenu par déprotection selon les méthodes connues par l'homme de l'art pour déprotéger une fonction phénol. Le composé (9) est obtenu par alkylation de la fonction phénol du composé (8) par réaction avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base comme par exemple du carbonate de césium dans de l'acétone ou par réaction de Mitsunobu avec un dérivé alcool primaire en présence de triphénylphosphine et de diisopropyl azodicarboxylate par exemple. Par réaction de saponification en présence d'une base comme l'hydroxyde de lithium en présence d'eau et de tétrahydrofuranne par exemple, le composé (10) est obtenu. Dans une dernière étape, le composé (11) est obtenu par couplage entre la O-(tert-butyldimethylsilyl)hydroxylamine par exemple et le dérivé (10) dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agents de couplage le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, l'hydroxybenzotriazole ou le TBTU, et comme base la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide. La déprotection de l'acide hydroxamique silylé intermédiairement formé se fait in situ ou par lavage avec une solution aqueuse acide pour conduire au composé (11).

Une autre alternative pour l'obtention du composé (11) est présentée dans la figure 2 ci-dessous.

I r ^s °

Figure 2 Selon le schéma de synthèse de la figure 2, le dérivé (3) peut éventuellement être alkylé en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium et d'un halogénure d'alkyle dans du diméthylformamide par exemple pour conduire au composé (12) à partir duquel le composé (13) est obtenu selon les méthodes classiques de déprotection des aminés comme par exemple l'utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol.

Le composé (14) est préalablement préparé à partir du sel de sodium de l'acide 4-hydroxy benzènesulfonique commercial par alkylation avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium par exemple dans un mélange de solvants comme l'isopropanol et l'eau par exemple. Le composé (15) est alors obtenu par réaction du dérivé (14) avec du chlorure d'oxalyle en présence de diméthylformamide dans du dichlorométhane par exemple.

Le dérivé (9) est obtenu par réaction entre les composés (13) et (15) en présence d'une base comme la triéthylamine dans du dichlorométhane par exemple.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents sont des radicaux alkyles sont préparés selon le schéma réactionnel de la figure 3 présenté ci-dessous.

Figure 3

Selon la figure 3, les composés (16) sont obtenus par réaction entre l'acide aminé (1) H-DAP(Boc)- OMe. HCI ou H-(D)-DAP(Boc)-OMe.HCI et un halogénure d'alkyle R ₁ -X en présence d'une base tertiaire organique comme la diisopropyléthylamine ou la triéthylamine à une température comprise entre 6O ⁰ C et 12O ⁰ C. Une amination réductrice avec un aldéhyde aliphatique R' ₂ -CHO en présence de cyanoborohydrure de sodium par exemple permet d'obtenir le dérivé (17).

Après déprotection de la fonction aminé, le composé (18) est obtenu. Il est ensuite condensé avec le chlorure de sulfonyle (15) pour conduire au dérivé (19). Dans le cas où R3 est un radical alkyle inférieur, une N-alkylation de la fonction sulfonamide est alors réalisée par réaction avec un halogénure d'alkyle R ₃ -X en présence d'une base comme par exemple du carbonate de potassium dans un solvant tel que du DMF pour conduire au dérivé (20). Par réaction de saponification en présence d'une base comme l'hydroxyde de lithium en présence d'eau et de tétrahydrofuranne par exemple, le composé (21) est obtenu. Dans une dernière étape, le composé (22) est obtenu par couplage entre la O-(tert-butyldiméthylsilyl)hydroxylamine par exemple et le dérivé (21) dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agents de couplage le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, l'hydroxybenzotriazole ou le TBTU, et comme base la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide. La déprotection de l'acide hydroxamique silylé intermédiairement formé se fait in situ ou par lavage avec une solution aqueuse acide pour conduire au composé (22).

Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) préférés sont ceux pour lesquels : R ₁ et R ₂ identiques ou différents représentent des radicaux alkyles ou bien ils forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante: , X, m et n ayant les significations données ci-après,

R ₃ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.

R ₄ est un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ;

X représente un atome d'oxygène, un radical -CH ₂ -, un radical -CH-(CH ₂ )p-NR ₅ R ₆ , un atome de soufre, un radical SO ou un radical SO ₂ , R _5, R ₆ et p ayant les significations données ci-après;;

R ₅ et R ₆ identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle ou un radical aryle substitué.

m peut prendre les valeurs de 0 ou 1 ;

n peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2;

p peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2;

ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés. Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels :

R ₁ et R ₂ sont identiques ou différents et représentent des radicaux alkyles ou bien ils forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante : , X, m et n ayant les significations données ci-après,

R ₃ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.

R ₄ est un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ;

X représente un atome d'oxygène, un radical -CH ₂ - ou un radical -CH-(CH ₂ )p-NR ₅ R ₆ , R _5, R ₆ et p ayant les significations données ci-après,

R ₅ et R ₆ identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle ou un radical aryle substitué.

m prend la valeur 1 ;

n peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2;

p peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2;

ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés.

Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels :

R ₁ et R ₂ sont identiques ou différents et forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante , X, m et n ayant les significations données ci-après,

R ₃ est un atome d'hydrogène,

R ₄ est un radical aryle, un radical aryle substitué, un radical aralkyle, un radical aralkyle substitué, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ;

X représente un atome d'oxygène, un radical -CH ₂ ou un radical -CH-(CH ₂ )p-NR ₅ R ₆ , R _5, R ₆ et p ayant les significations données ci-après,

R ₅ et R ₆ identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué, un radical aryle ou un radical aryle substitué.

m prend la valeur 1 ;

n peut prendre les valeurs de 1 ou 2; p peut prendre les valeurs de 0, 1 ou 2;

ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquennent acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquennent acceptable et les énantiomères desdits composés.

Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) encore plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels :

R ₁ et R ₂ sont identiques ou différents et forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante , X, m et n ayant les significations données ci-après,

R ₃ est un atome d'hydrogène,

R ₄ est un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique substitué, un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué, un radical hétéroaralkyle, un radical hétéroaralkyle substitué ;

X représente un atome d'oxygène ou un radical -CH ₂ ;

m prend la valeur 1 ;

n prend la valeur 1 ;

ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés.

Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) les plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels :

R ₁ et R ₂ sont identiques ou différents et forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ledit cycle étant représenté par la formule suivante , X, m et n ayant les significations données ci-après,

R ₃ est un atome d'hydrogène,

R ₄ est un radical hétéroaryle, un radical hétéroaryle substitué,

X représente un atome d'oxygène ou un radical CH ₂ ,

m prend la valeur 1 ;

n prend la valeur 1 ;

ainsi que leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable et les énantiomères desdits composés.

Les composés selon l'invention présentent une très bonne activité inhibitrice de TACE et en particulier, inhibent l'enzyme TACE de façon sélective par rapport à d'autres ADAMs et MMPs. Cette activité inhibitrice de l'enzyme TACE est mesurée dans un test enzymatique et quantifiée par la mesure d'une IC ₅₀ (concentration d'inhibiteur nécessaire pour obtenir 50% d'inhibition de l'enzyme TACE), comme décrit dans l'exemple 17. Les composés de la présente invention présentent une IC ₅₀ pour TACE inférieure ou égale à 10μM et plus particulièrement inférieure ou égale à 1μM. De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une IC ₅₀ pour TACE inférieure ou égale à 0,5μM.

De façon avantageuse, ces composés sont également très sélectifs de TACE par rapport aux autres ADAMs et MMPs (voir exemple 18) : leur activité inhibitrice est au moins 10 fois plus importante pour TACE que pour d'autres ADAMs et MMPs (c'est-à-dire que la valeur de l'IC ₅₀ pour TACE est au moins 10 fois plus petite que celle pour d'autres ADAMs et MMPs), et plus avantageusement au moins 100 fois plus importante.

TACE (TNFα-Converting Enzyme) catalyse la formation du TNF-alpha soluble à partir de la protéine précurseur (TNFα transmembranaire) liée aux membranes de certaines cellules. Le TNFαest une cytokine pro-inflammatoire qui est connue pour jouer un rôle dans de nombreuses pathologies à caractère inflammatoire.

L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci- dessus pour le traitement de pathologies ou de désordres liés à une libération de TNFα. Un inhibiteur de l'enzyme TACE de formule générale (I) diminue la production de TNFα. De ce fait, il est utile pour le traitement de pathologies liées à une libération de TNFα.

L'invention vise aussi l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci- dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de l'enzyme TACE.

Elle vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour le traitement de pathologies ou de désordres qui sont améliorés par l'inhibition de l'enzyme TACE.

L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique (humain ou animal) ou cosmétique, consistant en l'administration ou l'application d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant un composé de formule générale (I) en tant qu'inhibiteur de TACE et de ce fait en tant qu'inhibiteur de la production de TNFα soluble.

Ainsi, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci- dessus pour le traitement de pathologies ou de désordres liés à une production de TNFα.

L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci- dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies pour lesquelles diminuer la production de TNFα serait d'un grand intérêt.

En effet, les composés utilisés selon l'invention sont particulièrement appropriés au traitement et à la prévention des désordres / maladies tels que les maladies inflammatoires listées ci-après mais non limitatives comme le choc septique, le choc hémodynamique, la malaria, les maladies intestinales inflammatoires (IBD) comme la maladie de Crohn et les colites ulcératives, les maladies osseuses inflammatoires, les infections mycobactériennes, la méningite, les maladies fibrotiques, les maladies cardiaques, l'athérosclérose, l'obésité, l'attaque ischémique, le rejet de greffe, le cancer, les maladies impliquant des phénomènes d'angiogénèse, les maladies auto-immunes, l'ostéoarthrite, l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite chronique juvénile, la sclérose multiple, le HIV, le diabète melitus non insulino dépendant, les maladies allergiques, l'asthme, la maladie d'obstruction pulmonaire chronique (COPD), les maladies inflammatoires de la peau, le psoriasis, la dermatite atopique et le rhumatisme psoriasique.

Ces molécules sont également des principes actifs potentiels pour le traitement de pathologies neurologiques à caractère inflammatoire pour lesquelles diminuer la production de TNFα serait d'un grand intérêt. Ces pathologies listées ci-après de façon non limitative sont par exemple la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les désordres parkinsoniens, la sclérose amyotrophique latérale, les maladies autoimmunes du système nerveux, les maladies autonomiques du système nerveux, les douleurs dorsales, l'œdème cérébral, les désordres cérébrovasculaires, la démence, les maladies autoimmunes de démyelination des fibres nerveuses du système nerveux, les neuropathies diabétiques, l'encéphalite, l'encéphalomyélite, l'épilepsie, le syndrome chronique de fatigue, l'artérite des cellules géantes, le syndrome Guillain-Barre, les maux de tête, la sclérose multiple, la neuralgie, les maladies du système nerveux périphérique, les polyneuropathies, la polyradiculoneuropathie, la radiculopathie, les paralysies respiratoires, les maladies des cordes spinales, le syndrome de Tourette, la vasculite du système nerveux centreux, les maladies d'Huntington et l'attaque cérébrale ;

L'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies à caractère inflammatoire dans lesquelles le TNFα est impliqué. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci- dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies inflammatoires de la peau, au traitement du psoriasis, de la dermatite atopique ou du rhumatisme psoriasique.

La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette composition, au moins un composé de formule générale (I). Ce composé de formule générale (I) peut également se présenter sous une de ses formes énantiomériques ou sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés. EXEMPLES DE RÉALISATION Les composés de formule générale (I) sont caractérisés par analyse RMN du proton sur un appareil Advanced 400MHz Bruker.

Exemple 1 : (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-pipér idin-1-yl- propionamide

1.1 : (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle

14,4ml (104 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés à une solution de 8,0g (31 mmoles) de chlorhydrate de (S)-2-amino-3-tert-butoxycarbonylamino-propanoate de méthyle commercial dans 160ml de tert-butanol puis le milieu réactionnel est agité 30min à 4O ⁰ C, filtré pour éliminer les sels de triéthylammonium. Au filtrat ainsi obtenu, 6ml (44 mmoles) de 1 ,5-dibromopentane sont additionnés et le milieu réactionnel est chauffé à 8O ⁰ C pendant 3 jours. Après filtration de l'insoluble, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 70/30. 5,3g (59%) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-piperidin-1- yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

1.2: dichlorhydrate de (S)-3-amino-2-pipéridin-1 -yl-propanoate de méthyle

Une solution de 750mg (2,6 mmoles) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle dans 6ml de méthanol et 6ml d' acide chlorhydrique isopropanolique de concentration 5- 6N est agitée à 4O ⁰ C pendant 18h. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, filtré, séché sous vide. 670mg (98%) de dichlorhydrate de (S)-3-amino-2-pipéridin-1-yl- propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

1.3 : sel de sodium de l'acide 4-benzyloxy-benzènesulfonique

64ml (539 mmoles) de bromure de benzyle sont additionnés à une solution de 50g (215 mmoles) de sel de sodium de l'acide 4-hydroxy-benzènesulfonique dihydraté dans 700ml d'isopropanol et 250ml (250 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 1 M. Le milieu réactionnel est chauffé à 7O ⁰ C pendant 2Oh. Après concentration sous vide de l'isopropanol, le produit précipite et est filtré. 61g (100%) de sel de sodium de l'acide 4-benzyloxy-benzènesulfonique sont obtenus sous forme d'un solide blanc .

1.4 : chlorure de 4-benzyloxy-benzènesulfonyle

Une solution de 55ml (639 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 250ml de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte à une solution de 61g (213 mmoles) de sel de sodium de l'acide A- benzyloxy-benzènesulfonique dans 200ml de diméthylformamide, en maintenant la température entre -2O ⁰ C et -1O ⁰ C. Après addition, le milieu réactionnel est lentement ramené à température ambiante puis agité pendant 18h, versé sur de la glace et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et concentrée sous vide. 54g (89%) de chlorure de 4-benzyloxy-benzènesulfonyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc . 1.5: (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2-pipéridin-1-yl- propanoate de méthyle 1 ,2ml (8,5 mmoles) de triéthylamine puis 800mg (2,8 mmoles) de chlorure de 4-benzyloxy- benzènesulfonyle dans 8ml de dichlorométhane sont ajoutés à une solution de 670mg (2,6 mmoles) du dichlorhydrate de (S)-3-amino-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle dans 10ml de

dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h, hydrolyse puis dilué par du dichlorométhane. Le produit est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée par de l'eau puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30. 940mg (85%) de (S)-3-(4-benzyloxy- benzènesulfonylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous la forme d'un solide blanc.

1.6 : acide (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2-pipéridin-1-yl- propanoique

1 ,6ml (1 ,6 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium de concentration 1 N sont additionnés à une solution de 450mg (1 ,1 mmoles) de (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2- pipéridin-1-yl- propanoate de méthyle dans 15ml de tetrahydrofuranne et 0,5ml d'eau. Après agitation à température ambiante pendant 18h, le tetrahydrofuranne est évaporé sous vide puis 1 ,8ml d'une solution aqueuse d'acide acétique de concentration 1 N et 15ml d'eau sont additionnés. Le produit précipite et est filtré. 420mg (98%) d' acide (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2-pipéridin-1- yl-propanoique sous la forme d'un solide blanc.

1.7: (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-pipér idin-1-yl-propionamide:

150mg (1 , I mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole et 210mg (1 ,1 mmoles) du chlorhydrate de 1-éthyl-3-

(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide sont ajoutés à une solution de 420mg (1 ,0 mmole) d'acide ((S)- 3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2-pipéridin-1-yl-prop anoique dans 15ml de diméthylformamide Le milieu réactionnel est agité 20min puis une solution de 160mg (1 ,1 mmole) de O-tert- butyldiméthylsilylhydroxylamine dans 3ml de diméthylformamide est additionnée. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 18h puis hydrolyse par 2ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 2ml d'eau. Après agitation pendant 20min pour compléter la déprotection de l'hydroxamate, le produit est extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est cristallisé dans l'éther isopropylique à chaud puis filtré. Le solide ainsi obtenu est recristallisé dans un mélange heptane/acétate d'éthyle 1/1 , filtré puis séché à l'étuve sous vide pendant 4h. 150mg de (S)-3-(4-Benzyloxy-benzenesulfonylamino)-N-hydroxy-2- piperidin-1-yl-propionamide sous la forme d'un solide beige de point de fusion 126 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, DMSO) : 1 ,24-1 ,34 (m, 2H); 1 ,34-1 ,40 (m, 4H); 2,33-2,37 (m, 4H); 2,70-2,79 (t, J=10,8Hz, 1 H); 2,95-2,99 (m, 2H); 5,19 (s, 2H); 7,19 (d, J=8Hz, 2H); 7,32 (m, 1 H); 7,33-7,48 (m, 5H); 7,74 (d, J=8Hz, 2H); 8,86 (s, 1 H); 10,53 (s, 1 H). Exemple 2 : (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-pyrrol idin-1-yl- propionamide

2.1 : (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-pyrrolidin-1-yl-propanoate de méthyle

10ml (65 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés à une solution de 5g (20 mmoles) de chlorhydrate de (S)-2-amino-3-tert-butoxycarbonylannino-propanoate de méthyle commercial dans 150ml de tert- butanol. Le milieu réactionnel est agité 20min à 4O ⁰ C puis filtré pour éliminer les sels de triéthylammonium. Au filtrat ainsi obtenu, 3,8ml (32 mmoles) de 1 ,4-dibromobutane sont ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé à 8O ⁰ C pendant 3 jours. Après filtration de l'insoluble, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange dichlorométhane/ méthanol 98/2. 2,9g (55%) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2- pyrrolidin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune.

2.2: dichlorhydrate de (S)-3-amino-2-pyrrolidin-1-yl-propanoate de méthyle

Une solution de 2,9g (11 mmoles) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-pyrrolidin-1-yl-propanoate de méthyle dans 20ml d'acide chlorhydrique isopropanolique de concentration 5-6N est agité à 4O ⁰ C pendant 18h. Après évaporation sous vide, le résidu est repris dans 100ml d'éther diéthylique, agité à température ambiante pendant 1 h, filtré et séché sous vide. 2,3g (88%) de dichlorhydrate de (S)-3- amino-2-pyrrolidin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide beige.

2.3: (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2-pyrrolidin-1-yl- propanoate de méthyle

De manière analogue à l'exemple 1.5, à partir de 2,3g (9 mmoles) du dichlorhydrate de (S)-3-amino-2- pyrrolidin-1-yl-propanoate de méthyle et de 2,9g (10 mmoles) de chlorure de 4-benzyloxy- benzènesulfonyle (préparé selon l'exemple 1.4), 3,5g (90%) de (S)-3-(4-benzyloxy- benzènesulfonylamino)-2-pyrrolidin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

2.4: acide ((S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2-pyrrolidin-1-yl -propanoique

De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 500mg (1 ,2 mmoles) de (S)-3-(4-benzyloxy- benzènesulfonylamino)-2-pyrrolidin-1-yl- propanoate de méthyle, 450mg (94%) d' acide ((S)-3-(4- benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2-pyrrolidin-1-yl-propanoiq ue sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

2.5 : (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-pyrrol idin-1-yl-propionamide:

De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 450mg (1 ,1 mmoles) d'acide (S)-3-(4-benzyloxy- benzènesulfonylamino)-2-pyrrolidin-1-yl-propanoique, 150mg (33%) de (S)-3-(4-benzyloxy- benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-pyrrolidin-1-yl-propionam ide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 186 ⁰ C. RMN ¹ H (δ, DMSO) : 1 ,50-1 ,60 (m, 4H); 2,41-2,44 (m, 2H); 2,51-2,54 (m, 2H); 2,77-2,81 (m, 1 H); 2,93- 2,99 (m, 1 H); 3,06 (t, J=6,4Hz, 1 H); 5,19 (s, 2H); 7,18 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,30-7,33 (m, 1 H); 7,34-7,48 (m, 5H); 7,72 (d, J=8,9Hz, 2H); 8,86 (s, 1 H); 10,61 (s, 1 H). Exemple 3 : (S)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-hydro xy- 2-pipéridin-1 -yl-propionamide

3.1 : (S)-3-(4-hydroxy-benzènesulfonylamino)-2-pipéridin-1-yl-pr opanoate de méthyle

Une solution de 4,9g (11 mmoles) de (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2-pipéridin-1-yl- propanoate de méthyle (préparé comme décrit en 1.5) dans 80ml d'acétate d'éthyle, 30ml de dioxanne et 0,5ml d'acide acétique glacial est dégazée sous azote pendant 15min puis une suspension de 490mg (10% massique) de palladium sur charbon 10% dans 3ml de dioxanne est ajoutée. Le milieu réactionnel est ensuite placé sous une atmosphère d'hydrogène et agité à température ambiante pendant 5h. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. 3,8g (97%) de (S)-3-(4-hydroxy-benzènesulfonylamino)-2-pipéridin-1-yl-pr opanoate méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

3.2: (S)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipé ridin-1-yl-propanoate de méthyle 420mg (1 ,3 mmoles) de carbonate de césium puis 0,2ml (1 ,3 mmoles) de 1-bromométhyl-4-fluoro- benzène sont additionnés sur une solution de 400mg (1 ,2 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxy- benzènesulfonylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle dans 10ml d'acétone. Après agitation à température ambiante pendant 18h, le milieu réactionnel est filtré puis le filtrat est concentré sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30. 460mg (87%) de (S)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)- benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

3.3: acide (S)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipé ridin-1-yl-propanoique

De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 460mg (1 ,0 mmole) de (S)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)- benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoate, 380mg (86%) d' acide (S)-3-[4-(4-fluoro- benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoi que sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 3.4: (S)-3-[4-(4-fluoro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-hydro xy-2-pipéridin-1 -yl-propionamide

De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 380mg (0,9 mmoles) d'acide (S)-3-[4-(4-fluoro- benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoi que, 170mg (43%) de (S)-3-[4-(4-fluoro- benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-hydroxy-2-pipéridin-1-y l-propionamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 14O ⁰ C. RMN ¹ H (δ, DMSO) : 1 ,30-1 ,34 (m, 2H); 1 ,35-1 ,40 (m, 4H); 2,29-2,37 (m, 4H); 2,77-2,79 (m, 1 H); 2,95- 2,99 (m, 2H); 5,18 (s, 2H); 7,18-7,27 (m, 4H); 7,34 (s, 1 H); 7,50-7,54 (m, 2H); 7,72-7,75 (m, 2H); 8,85 (s, 1 H); 10,53 (s, 1 H). Exemple 4 : (S)-3-[(4-benzyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-N-hydro xy-2-pipéridin-1-yl- propionamide

4.1 : (S)-3-[(4-benzyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-2-pipé ridin-1-yl- propanoate de méthyle 190mg (1 ,4 mmoles) de carbonate de potassium puis 0,15ml ( 2,3 mmoles) d' iodure de méthyle sont additionnés à une solution de 500mg (1 ,2 mmoles) de (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2- pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle (préparé comme décrit en 1.5) dans 10ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 18h, filtré puis concentré sous vide. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange heptane / acétate d'éthyle 8/2. 400mg (78%) de (S)-3-[(4-benzyloxy-benzènesulfonyl)- méthyl-amino]-2-pipéridin-1-yl- propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

4.2: acide (S)-3-[(4-benzyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-2-piper idin-1-yl-propanoique

De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 400mg (0,9 mmoles) de (S)-3-[(4-benzyloxy- benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-2-pipéridin-1-yl-propanoat e de méthyle, 350mg (92%) d' acide (S)-3- [(4-benzyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-2-piperidin-1 -yl-propanoique sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

4.3: (S)-3-[(4-benzyloxy-benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-N-hydro xy-2-pipéπdin-1-yl-propionamide De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 350mg (0,8 mmoles) d'acide (S)-3-[(4-benzyloxy- benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-2-pipéridin-1-yl-propanoiq ue, 30mg (8%) de (S)-3-[(4-benzyloxy- benzènesulfonyl)-méthyl-amino]-N-hydroxy-2-pipéridin-1-yl -propionamide sont obtenus sous forme d'un solide crème de point de fusion 102 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, DMSO) : 1 ,33-1 ,34 (m, 2H); 1 ,41-1 ,43 (m, 4H); 2,41-2,43 (m, 2H); 2,52-2,54 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,02-3,09 (m, 1 H); 3,13-3,19 (m, 2H); 5,21 (s, 2H); 7,23 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,34-7,43 (m, 3H); 7,47 (d, J=7Hz, 2H); 7,71 (d, J=8.8Hz, 2H); 8,91 (s, 1 H); 10,59 (s, 1 H).

Exemple 5 : (S)-N-Hydroxy-3-[4-(naphthalen-2-ylméthoxy)-benzènesulfony lamino]- 2-pipéridin-1 -yl-propionamide

5.1 : (S)-3-[4-(naphthalen-2-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2- pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle

420mg (1 ,3 mmoles) de carbonate de césium suivis de 280mg (1 ,3 mmoles) de 2-bromométhyl- naphthalène sont additionnés à une solution de 400mg (1 ,2 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxy- benzènesulfonylamino)-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle (préparé comme décrit en 3.1 ) dans 10ml d'acétone. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h puis filtré. Le filtrat est concentré sous vide et purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30. 420mg (80%) de (S)-3-[4-(naphthalen-2-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

5.2 : acide (S)-3-[4-(Naphthalen-2-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2- pipéπdin-1-yl-propanoique De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 420mg (0,9 mmoles) de (S)-3-[4-(naphthalen-2- ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propano ate de méthyle, 370mg (90%) d' acide (S)-3-[4-(naphthalen-2-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2- pipéridin-1-yl-propanoique sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

5.3: (S)-N-hydroxy-3-[4-(naphthalen-2-ylméthoxy)-benzènesulfony lamino]-2-pipéridin-1-yl- propionamide

De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 370mg (0,8 mmoles) d'acide (S)-3-[4-(naphthalen-2- ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propano ique, 30mg (8%) de (S)-N-hydroxy-3-[4-

(naphthalen-2-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipér idin-1-yl-propionamide sont obtenus sous forme d'un solide beige de point de fusion 106 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, DMSO) : 1 ,28-1 ,30 (m, 2H); 1 ,35-1 ,45 (m, 4H); 2,30-2,40 (m, 4H); 2,76 -2,81 (m, 1 H); 2,95-2,97 (m, 1 H); 2-97-3,01 (1 H); 5,38 (s, 2H); 7,24 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,33 (m, 1 H); 7,53-7,56 (m,

2H); 7,59 (d, J=8.4Hz, 1 H); 7,75 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,93-7,97 (m, 3H); 8,01 (s, 1 H); 8,85 (s, 1 H); 10,53

(s, 1 H).

Exemple 6 : (S)-3-[4-(3,4-dichloro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-h ydroxy- 2-pipéridin-1-yl-propionamide

6.1 : (S)-3-[4-(3,4-dichloro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-p ipéridin-1-yl-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 5.1 , à partir de 310mg (1 ,3 mmoles) de 4-bromométhyl-1 ,2-dichloro- benzène et de 400mg (1 ,2 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxy-benzènesulfonylamino)-2-pipéridin-1-yl- propanoate de méthyle (préparé comme décrit en 3.1 ), 460mg (78%) de (S)-3-[4-(3,4-dichloro- benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoa te de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

6.2: acide ((S)-3-[4-(3,4-dichloro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2- piperidin-1-yl—propanoique De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 460mg (0,9 mmoles) de ((S)-3-[4-(3,4-dichloro- benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoa te de méthyle, 420mg (93%) d' acide ((S)-3-[4-(3,4-dichloro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2- pipéridin-1-yl-propanoique sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 6.3 : (S)-3-[4-(3,4-dichloro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-h ydroxy-2-pipéridin-1-yl- propionamide

De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 420mg (0,9 mmoles) d' acide ((S)-3-[4-(3,4-dichloro- benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoi que, 240mg (47%) de (S)-3-[4-(3,4- dichloro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-hydroxy-2-pipé ridin-1-yl-propionamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 166 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, DMSO) : 1 ,18-1 ,23 (m, 2H); 1 ,23-1 ,32 (m, 4H); 2,20-2,35 (m,4H); 2,66-2,72

(m, 1 H); 2,87-2,89 (m, 2H); 5,68 (s, 2H); 7,12 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,27 (s, 1 H); 7.39 (d, J=8,2Hz, 1 H); 7,60 (d, J= 8,2Hz, 1 H); 7,67 (d, J=8,6Hz, 3H); 8,78 (s, 1 H); 10,46 (s, 1 H).

Exemple 7 : (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-morpho lin-4-yl- propionamide

7.1 : (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle

2,8 g (20 mmoles) de 1-chloro-2-(2-chloro-éthoxy)-éthane sont ajoutés à une solution de 5g (20 mmoles) de (S)-2-amino-3-tert-butoxycarbonylamino-propanoate de méthyle commercial dans 65ml de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à 127 ⁰ C pendant 18h. Après addition d'eau, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30. 1 ,4g (24%) de (S)-3-tert- butoxycarbonylamino-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile.

7.2 : (S)-3-amino-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle

Une solution de 1 ,4g (5 mmoles) de (S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle dans 20ml de méthanol et 10ml d'une solution d'acide chlorhydrique de concentration 5-6N dans l'isopropanol est agitée à 4O ⁰ C pendant 2Oh puis évaporée à sec. 1 ,3g (96%) de dichlorhydrate de (S)-3-amino-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide.

7.3 : (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl-p ropanoate de méthyle

Une solution de 1 ,5g (5,3 mmoles) de chlorure de 4-benzyloxy-benzènesulfonyle (préparé selon l'exemple 1.4) dans 20ml de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte à une solution de 1 ,3g (4,8 mmoles) de dichlorhydrate de (S)-3-amino-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle, 2,7ml (19,3 mmoles) de triéthylamine dans 40ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h. Après addition d'eau et extraction au dichlorométhane, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 60/40.

1 ,8g (87%) de (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl-p ropanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 7.4 : acide (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl-p ropanoique De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 500mg (1 ,2 mmoles) de (S)-3-(4-benzyloxy- benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle, 434mg (90%) d'acide (S)-3-(4- benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl-propanoiqu e sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

7.5: (S)-3-(4-benzyloxy-benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-morpho lin-4-yl-propionamide

De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 429mg (1 ,0 mmoles) d'acide (S)-3-(4-benzyloxy- benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl-propanoique, 12mg (11 %) de (S)-3-(4-benzyloxy- benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-morpholin-4-yl-propionami de sont obtenus sous forme d'une poudre beige de point de fusion 142 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, DMSO) : 2,35-2,45 (m, 4H); 2,79-2,86 (m, 1 H); 2,93-3,01 (m, 2H); 3,40-3,55 (m, 4H); 5,20 (s, 2H); 7,19 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,34-7,48 (m, 6H); 7,74 (d, J=8,7Hz, 2H); 8,92 (s, 1 H); 10,63 (s, 1 H).

Exemple 8 : (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzèn esulfonylamino]-2- pipéridin-1 -yl-propionamide

8.1 : (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonyla mino]-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle

De manière analogue à l'exemple 5.1 , à partir de 240mg (1 ,3 mmoles) de 4-chlorométhyl-2-méthyl- quinoline et de 400mg (1 ,2 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxy-benzènesulfonylamino)-2-pipéridin-1-yl- propanoate de méthyle (préparé comme décrit en 3.1 ), 450mg (77%) de (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4- ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propano ate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

8.2 : acide (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonyla mino]-2-pipéπdin-1-yl- propanoique

De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 450mg (0,9 mmoles) de (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin- 4-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propa noate de méthyle, 360mg (84%) d' acide (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonyla mino]-2-pipéridin-1-yl-propanoique sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

8.3 : (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzèn esulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl- propionamide

De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 360mg (0,7 mmoles) d'acide (S)-3-[4-(2-méthyl- quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1 -yl-propanoique, 50mg (13%) de (S)-N- hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfo nylamino]-2-pipéridin-1 -yl-propionamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 15O ⁰ C. RMN ¹ H (δ, DMSO) : 1 ,29-1 ,31 (m, 2H); 1 ,39-1 ,40 (m, 4H); 2,34-2,38 (m, 4H); 2,67 (s, 3H); 2,73-2,79 (m, 1 H); 2,96-2,99 (m, 2H); 5,72 (s, 2H); 7,33-7,37 (m, 3H); 7,57-7,62 (m, 2H); 7,74-7,80 (m, 1 H); 7,98 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,11 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,86 (s, 1 H), 10,54 (s, 1 H). Exemple 9 : (S)-3-[4-(3,5-dichloro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-h ydroxy-2-pipéridin-1- yl-propionamide

9.1 : (S)-3-[4-(3,5-dichloro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-p ipéridin-1-yl-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 5.1 , à partir de 240mg (1 ,3 mmoles) de 4-chlorométhyl-2-méthyl- quinoline et de 400mg (1 ,2 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxy-benzènesulfonylamino)-2-pipéridin-1-yl- propanoate de méthyle (préparé comme décrit en 3.1 ), 400mg (69%) de (S)-3-[4-(3,5-dichloro- benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoa te de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 9.2 : acide-(S)-3-[4-(3, 5-dichloro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1- yl-propanoique

De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 400mg (0,8 mmoles) de (S)-3-[4-(3,5-dichloro- benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoa te de méthyle, 360mg (92%) d' acide (S)- 3-[4-(3,5-dichloro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipé ridin-1-yl-propanoique sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

9.3: (S)-3-[4-(3,5-dichloro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-h ydroxy-2-pipéπdin-1-yl-propionamide De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 360mg ( 0,7 mmoles) d'acide (S)-3-[4-(3,5-dichloro- benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propanoi que, 80mg (22%) de (S)-3-[4-(3,5- dichloro-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-hydroxy-2-pipé ridin-1-yl-propionamide sont obtenus sous forme d'un solide jaune de point de fusion 13O ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, DMSO) : 1 ,28-1 ,35 (m, 2H); 1 ,35-1 ,42 (m, 4H); 2,31-2,40 (m, 4H); 2-75-2,82 (m, 1 H); 2,94-3,00 (m, 2H); 5,23 (s, 2H); 7,20 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,30-7,40 (m, 1 H); 7,54 (s, 2H); 7,60 (s, 1 H); 7,75 (d, J=8,5Hz, 2H); 8,85 (s, 1 H); 10,54 (s, 1 H).

Exemple 10 : (S)-N-hydroxy-2-pipéridin-1-yl-3-(4-propoxy-benzènesulfony lamino)-propionamide

10.1 : (S)-2-pipéridin-1-yl-3-(4-propoxy-benzènesulfonylamino)-pr opanoate de méthyle

De manière analogue à l'exemple 5.1 , à partir de 0,1 ml (1 ,5 mmoles) de 1-bromopropane et de 400mg (1 ,2 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxy-benzènesulfonylamino)-2-pipéridin-1-yl-pr opanoate de méthyle (préparé comme décrit en 3.1 ), 240mg (53%) de (S)-2-pipéridin-1-yl-3-(4-propoxy- benzènesulfonylamino)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

10.2 : acide (S)-2-pipéridin-1-yl-3-(4-propoxy-benzènesulfonylamino)-pr opanoique De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 240mg (0,6 mmoles) de (S)-2-pipéridin-1-yl-3-(4- propoxy-benzènesulfonylamino)-propanoate de méthyle, 180mg (78%) d' acide (S)-2-pipéridin-1-yl-3- (4-propoxy-benzènesulfonylamino)-propanoique sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 10.3 : (S)-N-hydroxy-2-pipéridin-1-yl-3-(4-propoxy-benzènesulfony lamino)-propionamide

De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 180mg ( 0,5 mmoles) d'acide (S)-2-pipéridin-1-yl-3- (4-propoxy-benzènesulfonylamino)-propanoique, 50mg (27%) de (S)-N-hydroxy-2-pipéridin-1-yl-3-(4- propoxy-benzènesulfonylamino)-propionamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 147 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, DMSO) : 0,91 (t, J=7,3Hz, 3H); 1 ,20-1 ,26 (m, 2H); 1 ,30-1 ,40 (m, 4H); 1 ,63-1 ,72 (m, 2H); 2,25-2,35 (m, 4H); 2,65-2,75 (m, 1 H); 2,85-2,95 (m, 2H); 3,94 (t, J=6,4Hz, 2H); 7,02 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,25 (s, 1 H); 7,65 (d, J=8,7Hz, 2H); 8,78 (s, 1 H); 10,42 (s, 1 H).

Exemple 11 : (SJ-S^-cyclopropylméthoxy-benzènesulfonylaminoJ-N-hydroxy^ -morpholin^-yl- propionamide

11.1 : (S)-3-(4-hydroxy-benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl-pro panoate de méthyle

0,4g de palladium sur charbon 10% sont ajoutés à une solution de 4g (9,2 mmoles) de (S)-3-(4- benzyloxy-benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 7.3) dans 200ml de méthanol et 20ml de dioxanne préalablement dégazée à l'azote.

Le mélange réactionnel est agité une heure à température ambiante sous pression atmosphérique d'hydrogène. Après filtration sur célite et concentration sous vide du filtrat, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange acétate d'éthyle/heptane 60/40. 2,6g (81 %) de (S)-3-(4-hydroxy-benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl-pro panoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc.

11.2 : (S)-3-(4-cyclopropylméthoxy-benzènesulfonylamino)-2-morpho lin-4-yl-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 5.1 , à partir de 173mg (1 ,3 mmoles) de bromure de cyclopropyl méthyle et de 400mg (1 ,2 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxy-benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl- propanoate de méthyle, 272mg (59%) de (S)-3-(4-cyclopropylméthoxy-benzènesulfonylamino)-2- morpholin-4-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile.

11.3 : acide (S)-3-(4-cyclopropylméthoxy-benzènesulfonylamino)-2-morpho lin-4-yl-propanoique De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 262mg (0,7 mmoles) de (S)-3-(4- cyclopropylméthoxy-benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl- propanoate de méthyle, 197mg (78%) d'acide (S)-3-(4-cyclopropylméthoxy-benzènesulfonylamino)-2-morpho lin-4-yl-propanoique sont obtenus sous forme d'une poudre blanche. 11.4 : (S)-3-(4-cyclopropylméthoxy-benzènesulfonylamino)-N-hydrox y-2-morpholin-4-yl-propionamide De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 192mg (0,5 mmoles) d'acide (S)-3-(4- cyclopropylméthoxy-benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl- propanoique, 88mg (44%) de (S)-3-(4- cyclopropylméthoxy-benzènesulfonylamino)-N-hydroxy-2-morph olin-4-yl-propionamide sont obtenus sous forme d'une poudre blanche de point de fusion 147 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, DMSO) : 0,82-0,90 (m, 2H); 0,58-0,68 (m, 2H); 1 ,25-1 ,35 (m, 1 H); 2,43-2,41 (m, 4H); 2,80- 2,90 (m, 1 H); 2,90-2,98 (m, 1 H); 2,98-3,05 (m, 1 H); 3,48-3,58 (m, 4H); 3,94 (d, J=7Hz, 2H); 7,13 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,47 (m, 1 H); 7,75 (d, J=8,8Hz, 2H); 8,95 (s, 1 H); 10,67 (s, 1 H).

Exemple 12 : (S)-3-[4-(4-tert-butyl-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-h ydroxy-2-morpholin-4- yl-propionamide

12.1 : (S)-3-[4-(4-tert-butyl-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-m orpholin-4-yl-propanoate de méthyle

De manière analogue à l'exemple 5.1 , à partir de 290mg (1 ,3 mmoles) de bromure de 4-tert butyl- benzyle et de 400mg (1 ,2 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxy-benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl- propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 11.1 ), 434mg (76%) de (S)-3-[4-(4-tert- butyl-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-morpholin-4-yl-pro panoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une poudre blanche. 12.2 : acide (S)-3-[4-(4-tert-butyl-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-m orpholin-4-yl-propanoique

De manière à l'exemple 1.6, à partir de 429mg (0,9 mmoles) de (S)-3-(4-cyclopropylméthoxy- benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle, 359mg (86%) d'acide (S)-3-[4-(4- tert-butyl-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-morpholin-4-y l-propanoique sont obtenus sous forme d'une poudre blanche.

12.3 : (S)-3-[4-(4-tert-butyl-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-h ydroxy-2-morpholin-4-yl- propionamide

De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 355mg (0,8 mmoles) d'acide (S)-3-[4-(4-tert-butyl- benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-2-morpholin-4-yl-propanoiq ue, 277mg (76%) de (S)-3-[4-(4-tert- butyl-benzyloxy)-benzènesulfonylamino]-N-hydroxy-2-morpholi n-4-yl-propionamide sont obtenus sous forme d'une poudre beige de point de fusion 137 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, DMSO) : 1 ,28 (s, 9H); 2,40 (m, 4H); 2,79-2,83 (m, 1 H); 2,93-3,01 (m, 2H); 3,46 (m, 4H); 5,15 (s, 2H); 7,18 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,40 (q, J= 8,4Hz, 5H); 7,74 (d, J=8,8Hz, 2H); 8,92 (s, 1 H); 10,63 (s, 1 H).

Exemple 13 : (S)-N-hydroxy-2-morpholin-4-yl-3-(4-phénéthyloxy-benzènes ulfonylamino)- propionamide 13.1 : (S)-2-morpholin-4-yl-3-(4-phénéthyloxy-benzènesulfonylami no)-propanoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 5.1 , à partir de 237mg (1 ,3 mmoles) de 2-bromoéthylbenzène et de 400mg (1 ,2 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxy-benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4-yl-pro panoate de méthyle (préparé comme décrit en 11.1 ) , 215mg (41 %) de (S)-2-morpholin-4-yl-3-(4-phénéthyloxy- benzènesulfonylamino)-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile incolore.

13.2 : acide (S)-2-morpholin-4-yl-3-(4-phénéthyloxy-benzènesulfonylami no)-propanoique

De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 210mg (0,5 mmoles) de (S)-2-morpholin-4-yl-3-[4- (pyridin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-propanoate de méthyle, 155mg (76%) d'acide (S)-2- morpholin-4-yl-3-(4-phénéthyloxy-benzènesulfonylamino)-pr opanoique sont obtenus sous forme d'une poudre blanche.

13.3 : (S)-N-hydroxy-2-morpholin-4-yl-3-(4-phénéthyloxy-benzènes ulfonylamino)-propionamide

De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 170mg (0,4 mmoles) d'acide (S)-2-morpholin-4-yl-3-

(4-phénéthyloxy-benzènesulfonylamino)-propanoique, 72mg (46%) de (S)-N-hydroxy-2-morpholin-4- yl-3-(4-phénéthyloxy-benzènesulfonylamino)-propionamide sont obtenus sous forme d'une poudre beige de point de fusion 77 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, DMSO) : 2,35-2,42 (m, 4H); 2,75-2,85 (m, 1 H); 2,90-3,01 (m, 2H); 3,06 (t, J=6,8Hz, 2H);

3,40-3,50 (m, 4H); 4,28 (t, J=6,8Hz, 2H); 7,1 1 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,25 (m, 1 H); 7,32 (m, 4H); 7,45 (m,

1 H); 7,71 (d, J=8,8Hz, 2H); 8,91 (s, 1 H); 10,62 (s, 1 H).

Exemple 14 : (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzèn esulfonylamino]-2- morpholin-4-yl-propionamide

14.1 : (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonyla mino]-2-morpholin-4-yl-propanoate de méthyle

De manière analogue à l'exemple 5.1 , à partir de 245mg (1 ,3 mmoles) de 4-chlorométhyl-2- méthylquinoline et de 400mg (1 ,2 mmoles) de (S)-3-(4-hydroxy-benzènesulfonylamino)-2-morpholin-4- yl-propanoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 11.1 ), 483mg (83%) de (S)-3-[4-(2- méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-morp holin-4-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile jaune.

14.2 : acide (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonyla mino]-2-morpholin-4-yl- propanoique

De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 479mg (1 ,0 mmole) de (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4- ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-morpholin-4-yl-propanoa te de méthyle, 397mg (85%) d' acide (S)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonyla mino]-2-morpholin-4-yl-propanoique sont obtenus sous forme d'une poudre beige.

14.3 : (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzèn esulfonylamino]-2-morpholin-4-yl- propionamide De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 293mg (0,5 mmoles) d'acide (S)-3-[4-(2-méthyl- quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-morpholin-4- yl-propanoique, 121 mg (40%) de (S)-N- hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfo nylamino]-2-morpholin-4-yl-propionamide sont obtenus sous forme d'une poudre beige de point de fusion 138 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, DMSO): 2,39-2,42 (m, 4H); 2,67 (s, 3H); 2,82-2,88 (m, 1 H); 2,94-3,02 (m, 2H); 3,45-3,52

(m, 4H); 5,72 (s, 2H); 7,34 (d, J=8,9Hz, 2H); 7,49 (m, 1 H); 7,57-7,62 (m, 2H); 7,74-7,80 (m, 3H); 7,98

(d, J=8Hz, 1 H); 8,11 (d, J=7,8Hz, 1 H); 8,92 (s, 1 H); 10,63 (s, 1 H). Exemple 15 : dichlorhydrate de (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propionamide

0,4ml (2,0 mmoles) d'une solution d'acide chlorhydrique isopropanolique de concentration 5-6N sont ajoutés à une solution de 400mg (0,8 mmoles) de (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propionamide (préparé comme décrit dans l'exemple 8) dans 8ml d'isopropanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h puis filtré. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange isopropanol / eau 10/1 , filtré et séché sous vide. 260mg (56%) de dichlorhydrate de (S)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)- benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propionamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc de point de fusion 188 ⁰ C.

RMN ¹ H (δ, DMSO) : 1 ,30-1 ,40 (m, 1 H); 1 ,60-1 ,80 (m, 4H); 1 ,85-1 ,95 (m, 1 H); 2,85 (m, 1 H); 3,00 (s, 3H); 3,10 (m, 1 H); 3,25-3,35 (m, 3H); 3,45 (m, 1 H); 3,80 (m, 1 H); 5,98 (s, 2H); 7,45 (d, J=8,8Hz, 2H); 7,85-7,94 (m, 3H); 8,05-8,10 (m, 1 H); 8,10-8,15 (m, 2H); 8,44 (d, J=8Hz, 2H), 1 1 ,03 (s, 1 H), 11 ,54 (s, 1 H).

Exemple 16 : (R)-N-Hydroxy-3-[4-(2-methyl-quinolin-4-ylmethoxy)-benzenesu lfonylamino]-2- piperidin-1 -yl-propionamide

16.1 : (R)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle

3,1 ml (20,6 mmoles) de 1 ,5-diiodopentane sont ajoutés à une solution de 5,0g (19,6 mmoles) du chlorhydrate de (R)-2-amino-3-tert-butoxycarbonylamino-propanoate de méthyle commercial, 0,22g (0,6 mmoles) d'iodure de tétrabutylammonium dans 50ml de N,N-diisopropyléthylamine. Le milieu réactionnel est chauffé à 127 ⁰ C pendant 5h puis à 100 ⁰ C pendant 18h. Après évaporation d'un maximun de N,N-diisopropyléthylamine, le milieu réactionnel est hydrolyse puis dilué par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide.

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 70/30. 3,7g (66%) de (R)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-pipéridin-1-yl- propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'une huile claire.

16.2 : dichlorhydrate de (R)-3-amino-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle 3,7g (12,9 mmoles) de (R)-3-tert-butoxycarbonylannino-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle sont placés dans un mélange de 25ml de méthanol et de 15ml d' acide chlorhydrique en solution dans l'isopropanol de concentration 5-6N . Le milieu réactionnel est agité à 4O ⁰ C pendant 18h puis concentré sous vide. 3,5g (100%) du dichlorhydrate de (S)-3-amino-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide beige.

16.3 : sel de sodium de l'acide 4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonique

100g (438 mmoles) du chlorhydrate de 4-chlorométhyl-2-méthyl-quinoline sont additionnés sur une solution de 77g (395 mmoles) du sel de sodium de l'acide 4-hydroxy-benzènesulfonique et de 84ml (84 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de concentration 1 M dans 800ml d'isopropanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 7O ⁰ C pendant 5h puis à 4O ⁰ C pendant 18h.

Après évaporation de l'isopropanol, le produit obtenu est filtré, rincé à l'isopropanol et à l'éther diéthylique puis séché sous vide. 114g (75%) du sel de sodium de l'acide 4-(2-méthyl-quinolin-4- ylméthoxy)-benzènesulfonique sont obtenus sous forme d'un solide blanc .

16.4 : chlorure de 4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonyle

76g (216 mmoles) du sel de sodium de l'acide 4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonique dans 500ml de diméthylformamide sont additionnés goutte à goutte à une solution de 55ml (649 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 100ml de dichlorométhane, préalablement refroidie à -1O ⁰ C. Après addition, le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h. Le milieu réactionnel est ensuite versé dans 11 de glace puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées de sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. 77g (92%) du chlorhydrate de chlorure de 4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonyle sont obtenus sous forme d'un solide beige .

16.5 : (R)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonyla mino]-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle

7,2ml (51 ,5 mmoles) de triéthylamine puis 5,9g (15,5 mmoles) du chlorhydrate du chlorure de 4-(2- méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonyle sont ajoutés à une solution de 3,34g ( 12,9 mmoles) de dichlorhydrate de (R)-3-amino-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle dans 30ml de

dichlorométhane et 30ml de diméthylformamide préalablement refroidie par un bain de glace. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3h30, hydrolyse puis dilué par du dichlorométhane. Le produit est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 50/50. 4g (62%) de (R)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonyla mino]-2-pipéridin-1-yl-propanoate de méthyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc. 16.6 : acide (R)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonyla mino]-2-pipéridin-1-yl- propanoique

De manière analogue à l'exemple 1.6, à partir de 4,0g (8,0 mmoles) de (R)-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4- ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl-propano ate de méthyle, 2,95g (76%) d' acide (R)- 3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino ]-2-pipéridin-1-yl-propanoïque sont obtenus sous la forme d'un solide blanc.

16.7 : (R)-N-hydroxy-3-[4-(2-méthyl-quinolin-4-ylméthoxy)-benzèn esulfonylamino]-2-pipéridin-1-yl- propionamide

De manière analogue à l'exemple 1.7, à partir de 2,95g (6 mmoles) d'acide (R)-3-[4-(2-méthyl- quinolin-4-ylméthoxy)-benzènesulfonylamino]-2-pipéridin-1 -yl-propanoique, 1 ,8g de résidu brut sont obtenus et recristallisés dans un mélande acétone/eau 50/50. Après filtration, le solide obtenu est à nouveau purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange dichlorométhane/méthanol 95/5. 50mg (2%) de (R)-N-Hydroxy-3-[4-(2-methyl-quinolin-4-ylmethoxy)- benzenesulfonylamino]-2-piperidin-1-yl-propionamide sont obtenus sous la forme d'un solide beige. RMN ¹ H (δ, DMSO) : 1 ,29-1 ,31 (m, 2H); 1 ,39-1 ,40 (m, 4H); 2,34-2,38 (m, 4H); 2,67 (s, 3H); 2,73-2,79 (m, 1 H); 2,96-2,99 (m, 2H); 5,72 (s, 2H); 7,33-7,37 (m, 3H); 7,57-7,62 (m, 2H); 7,74-7,80 (m, 1 H); 7,98 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,11 (d, J=8,4Hz, 2H); 8,86 (s, 1 H), 10,54 (s, 1 H).

Exemple 17 : Test enzymatique d'inhibition de TACE.

Description du test

Les produits sont solubilisés dans du DMSO à une concentration de 10 mM. Une dilution sérielle de raison 3 sur 10 points est effectuée de façon à avoir une gamme de concentration allant de 10 μM à

0,5 nM final.

L'enzyme TACE est une production interne (réalisée selon la publication « protein Eng Des Sel 2006,

19., 155-161 ») et, est ajouté de façon à avoir un signal équivalent à 6 fois le bruit de fond en 2h à 37 ⁰ C. La réaction s'effectue en milieu tamponné Tris 50 mM, 4% de glycérol, pH7,4. Le substrat fluorescent est MCA-Pro-Leu-Ala-Val-(Dpa)-Arg-Ser-Ser-Arg-NH2 (R&D System référence :ES003).

Le substrat est clivé par l'enzyme entre l'alanine et la valine libérant ainsi un peptide fluorescent

(excitation : 320nm, émission : 420nm). Le substrat est utilisé à 40μM. la réaction est réalisée dans un volume final de 10μl (4μl inhibiteur, 4μl substrat, 2μl enzyme) dans une plaque de 384 puits low volume (Corning référence : 3676). La plaque est incubée 2h à température ambiante, puis lue en fluorescence au Pherastar (BMG labtech). L ¹ IC ₅₀ est déterminée en utilisant un logiciel de traitement mathématique (XLfit).

Test des produits

Sur la base des résultats obtenus dans le test enzymatique TACE décrit ci-dessus, les composés revendiqués dans la présente invention sont des inhibiteurs de l'enzyme TNF-alpha converting enzyme (TACE) et de ce fait peuvent être des principes actifs potentiels pour le traitement de pathologies pour lesquelles diminuer la production de TNF alpha serait d'un grand intérêt.

Exemple 18 : test de sélectivité

Principe du test :

Les molécules sont testées en dose réponse sur les enzymes suivants MMP1 , MMP3, MMP9, ADAM9 et ADAM10 suivant le même protocole que celui décrit pour l'enzyme TACE dans l'exemple 17 mais avec des substrats différents (MMP R&D System référence :P126-990 et ADAM R&D System référence :ES003).

Les enzymes sont achetées chez Calbiochem Test des produits :

Sur la base des résultats obtenus dans le test de sélectivité décrit ci-dessus, ces composés sont également très sélectifs de TACE par rapport aux autres ADAMs et MMPs, c'est-à-dire qu'ils présentent des IC ₅₀ pour d'autres ADAMs ou MMPs au moins 10 fois supérieures à celle obtenue pour TACE, et plus avantageusement au moins 100 fois supérieures.

Or, dans la mesure où il est connu que l'inhibition non sélective de ces familles d'enzymes induit des effets secondaires indésirables observés In Vivo, l'inhibition sélective de TACE par rapport à ces autres enzymes devrait permettre de réduire des effets secondaires indésirables lors de l'administration de ces molécules pour le traitement de pathologies pour lesquelles diminuer la production de TNF alpha serait d'un grand intérêt.