Die Erfindung betrifft neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung nach konventionellen Methoden und ihre Verwendung in bzw. bei der Herstellung von Arzneimitteln.

Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel

und können als Basen oder als Salze mit Säuren vorliegen.

In der Formel I steht

A für eine der zweibindigen, stets über ein Stickstoffatom an das Benzoylguanidinsystem gebundenen Gruppen

-C^ - NR, - -CÄ - NR, -C^ - NR,' - ^{" NR "} <W ^NI

R<l für R" - SO2 - oder R' - NH - SO2 - (R ¹ gleich Ci-Cs-Alkyl, halogen- oder phenylsubstituiertes C-j-Cs-Alkyl, wobei der Phenylrest bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C-|-C4-Alkyl oder C-|-C4-Alkoxy aufweisen kann), F, Cl oder CF3;

R2 für einen Rest der Formel

(III)

(XIV)

worin

R3, R4 und R4', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C-|-C4-Alkyl, R4 und R4 ¹ auch Phenyl, Benzyl und C3-C7-Cycloalkyl,

R5 und Rß, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Halogen,

R7 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Benzyl oder Benzyloxy,

Rß und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C ^« |-C4-Alkyl, Phenyl oder Halogen,

R-I0 Wasserstoff oder C-i-Cß-Alkyl, das auch durch Phenyl oder methyl-, methoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann,

R-11 und R-12. die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Phenyl, Benzyl, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Amino, NR-|rjRl3. 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-lmidazolidinyl, 1-Piperidinyl, 1- Piperazinyl oder Carbamoyl, R-| 1 auch einen ankondensierten Benzolring, der bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Methyl, Methoxy, Halogen, CF3 und CN aufweisen kann,

R-I3 Wasserstoff, C-|-C4-Alkyl, das auch durch Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, oder Halogen.und

E und G, die gleich oder verschieden sein können, N oder CH,

m 2, 3, 4, 5 oder 6, n 0 oder 1 und p 2, 3 oder 4 bedeuten.

Die in den obigen Definitionen genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkylengruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Als "niedere" Gruppen sind solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3, vor allem 1 bis 2 C-Atomen bezeichnet. Von den Halogenen sind Fluor, Chlor und Brom, vor allem Fluor und Chlor

bevorzugt. Bevorzugte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste sind Allyl und Propargyl. Der Index m steht vorzugsweise für 2, 3 oder 4, p für 2 oder 3.

Soweit die neuen Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren bzw. cis-/trans- isomeren Formen existieren können, sind mit den obigen Formeln die reinen Formen wie auch ihre Mischungen gemeint.

Die Gruppen R2-A haben typischerweise Strukturen wie die folgenden:

- C _rn H _2m - NR ₄ (IV)

R,

(XI')

Wenn A an ein Stickstoffatom des Restes R2 gebunden ist, liegt im allgemeinen ein solcher Rest A vor, in dem die Bindung an R2 von einem C-Atom ausgeht wie in II', III' und IV.

Die neuen Verbindungen werden nach üblichen Methoden erhalten, insbesondere nach den folgenden Verfahren.

1. Umsetzung einer Verbindung der Formel

mit einem Amin der Formel

R ₂ - A - H (XVII)

wobei R-| und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Umsetzung erfolgt in einem polaren, möglichst wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, insbesondere Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, etwa Triethylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, in der Wärme.

Zur Herstellung solcher Verbindungen, in denen R2 einen Rest der Formel II, III oder IV darstellt, kann die Verknüpfung auch über ein anderes Stickstoffatom des Restes R2 erfolgen. Beispielsweise werden die Verbindungen mit R2 gleich II auch erhalten, indem man ein Amin der Formel

(XVIII)

(wobei A' eine solche Gruppe A ist, die über ein N-Atom an R2 gebunden ist, wie in II', III' oder IV)

(worin R ^« |die obige Bedeutung hat), mit dem Chinazolinonderivat der Formel

wie unter 1. beschrieben, umsetzt.

3. Umsetzung einer Verbindung der Formel

(R niederer Alkylrest, Benzyl)

mit Guanidin. Die Umsetzung ist nicht auf die Ester mit R in den genannten Bedeutungen beschränkt, doch wird der Fachmann zweckmäßig einen gut herstellbaren Ester, etwa den Methyl- oder Ethylester verwenden, bzw. einen Ester, bei dessen Umsetzung ein unproblematischer Alkohol entsteht.

Bevorzugt verwendet man den Alkohol, der auch in der Estergruppe enthalten ist, indem man z.B. einen Methylester der Formel XX in Methanol bei Siedetemperatur umsetzt. Dieses Verfahren eignet sich am besten zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Soweit die Verbindungen in stereoisomeren Formen vorliegen können, werden entsprechende Ausgangsprodukte eingesetzt oder es werden ggf. bei der Herstellung ^' gebildete Mischungen in die Komponenten aufgetrennt.

Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht schon bekannt sind, ebenfalls nach konventionellen Verfahren erhalten werden. Werden beispielsweise anstelle der N- Amidino-carboxamide der Formel XVI bzw. der Formel XVII die entsprechenden Ester eingesetzt, so gelangt man zu den Ausgangsstoffen der Formel XX.

Die Verbindungen der Formel I sind als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendbar oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Wirkstoffe Verwendung finden. Unter anderem hemmen die neuen Verbindungen den Na ⁺ /H ⁺ - und den Na ⁺ /Li ⁺ -Austausch. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können als Antihypertensiva _j Mucolytika, Diuretika und Cancerostatika benutzt werden; sie sind ferner anwendbar bei Krankheiten, die im Zusammenhang mit Ischämien stehen (Beispiele: cardiale, cerebrale, gastrointestinale, pulmonale, renale Ischämie, Ischämie der Leber, Ischämie der Skelettmulskulatur). Entsprechende Krankheiten sind beispielsweise coronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Embolie im Lungenkreislauf, akutes oder chronisches Nierenversagen, chronische Niereninsuffizienz, Hirninfarkt (z. B. nach der Wiederdurchblutung von Hirnarealen nach Auflösung von Gefäßverschlüssen, auch in Kombination mit t-PA, Streptokinases, Urokinase usw.), akute und chronische Durchblutungsstörungen des Hirns. Bei der Reperfusion des ischämischen Herzens (z.B. nach einem Angina- pectoris-Anfall oder einem Herzinfarkt) können irrevesible Schädigungen an Cardiomyocyten in der betroffenen Region auftreten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können u.a. in einem solchen Fall zur Cardioprotektion benutzt werden. Hervorzuheben sind auch die geringen Nebenwirkungen der neuen Verbindungen, insbesondere auch auf die a<|_ und/oder a2-Rezeptoren.

In das Anwendungsgebiet Ischämie ist auch die Verhinderung von Schäden an Transplantaten einzubeziehen (z. B. als Schutz des Transplantats vor, während und nach der Implantation), die im Zusammenhang mit Transplantationen auftreten können.

Zur Anwendung der Wirkstoffe eignen sich übliche Formulierungen, etwa Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Injektionslösungen, ggf. auch nasal applizierbare Zubereitungen, wobei die Menge der Wirksubstanz in einer Einzelgabe im allgemeinen 1 bis 200 mg, vorzugsweise 20-100 mg beträgt.

Die Herstellung dieser Arzneimittelformen erfolgt in an sich bekannter Weise.

Beispiele

1. Tabletten (Zusammensetzung)

Verbindung nach Beispiel 40,0 mg

Maisstärke 144,0 mg sek. Calciumphosphat 115,0 mg

Magnesiumstearat 1 ,0 mg

300,0 mg

Gelatinekapseln

Der Inhalt einer Kapsel besteht aus 50,0 mg einer Verbindung gemäß der Erfindung und 150,0 mg Maisstärke.

Die Verbindungen der nachfolgenden Tabellen liegt die nachstehende Formel (I a) zugrunde:

Die nachstehenden Synthesebeispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

N-r2-(4-Amino-β.7-dimethoxy)chinazolinvn-N'-f1-r4-fN-ami dino-carbamoyl)-2- methylsulfonvπphenvn-N,N'-dimethyl-1.2-diaminoethan-dihvdro chlorid

(a) 11 ,65 g N-[(4-Amino-6,7-dimethoxy)-2-chinazolinyl]-N,N'-dimethyl-1 ,2- diaminoethan (40 mmol), 99 g 4-Chlor-3-methylsulfonyl-benzoesäure- methylester (40 mmol) und 6,1 ml Triethylamin werden in 55 ml Dimethylsulfoxid 2 Stunden bei 80°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 90 ml Wasser ausgefällt, abgesaugt und ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 14,7 g festes Produkt.

(b) 14,7 g des gemäß (a) erhaltenen Esters werden in 200 ml Dimethylformamid suspendiert, mit einer filtrierten Guanidinlösung aus 11 ,9 g Guanidin- Hydrochlorid, 90 ml Methanol und 2,9 g Natrium versetzt und 30 min unter Rückfluß (100°C Ölbad) gerührt, wobei das Methanol abdestilliert wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückstand eingeengt und mit Essigester 70/lsopropanol 30/Dimethylformamid 10/Ammoniak 5 über Kieselgel gereinigt. Das erhaltene Produkt wird in Aceton/Dimethylformamid gelöst und in sein Dihydrochlorid überführt. Ausbeute: 16,2 g, Fp. >250°C

Beispiel 2

N-[2-(4-Amino-6,7-dimethoxy)chinazolinyl]-N'-ri -[4-(N-amidino-carbamoyl)-2- methyl-sulfonvπphenvI-N.N'-piperazin-Dihydrochlorid

a) 5,8 g (19,44 m Mol) 4-Piperazinyl-3-methyl-sulfonyl- benzoesäuremethylester, 4,65 g (19,44 m Mol) 1-Amino-3-chlor-6,7- dimethoxychenazolin und 2.02 g (20 m Mol) Triethylamin werden in 1 15 ml n-Amylalkohol 1 ,5 Std. am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird von dem auskristallisierten Reaktionsprodukt abgesaugt (6,37 g).

b) Zu einer Guanidinlösung, erhalten aus 1 ,91 g (20 m Mol) Guanidin- Hydrochlorid und 20 m Mol NaH in 40 ml Dimethylformamid, werden 2,06 g (4 m Mol) des unter a) erhaltenen Esters zugesetzt und 2 Std. unter N2- Atmosphäre auf 100-1 10°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit einer Lösung aus Essigester: i-Propanol:Ammoniak = 70:30:5 als Eluat chromatographisch gereinigt.

In salzsaurer methanolischer Lösung werden 1 ,2 g der Titelverbindung vom Fp: 240-243 °C erhalten.

Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen können entsprechend den vorstehenden Beispielen und/oder den Angaben in der Beschreibung erhalten werden.

Tabelle 1

Verbindungen der Formel I a worin R2-A ein Rest der Formel II' ist

Nr. m R4* R4 P- [° ^c _

Tabelle 2

Verbindungen der Formel I a worin R2-A ein Rest der Formel III' ist

Nr. R4' R4 Form Fp. PC]

Tabelle 3

Verbindungen der Formel I a worin R2-A ein Rest der Formel IV ' ist

Nr. m n R ₄ Fp. [°C]

Tabelle 4

Verbindungen der Formel I a worin R2-A ein Rest der Formel V, R3 gleich H und p gleich 2 ist

Nr. m R4' R4 Fp. [°C]

Tabelle 5

Verbindungen der Formel I a worin R2-A ein Rest der Formel VI' ist

Nr. m R ₄ R3 Fp. [°C]

Tabelle 6

Verbindungen der Formel I a, worin R2-A für einen Rest der Formel VII' steht:

Nr. Rδ R9 Fp. [°C]

1 2 3 4

Tabelle 7

Verbindungen der Formel I a, worin R2-A für einen Rest der Formel VI IT steht:

Nr. R9 Fp. [°C]

1 H 2 Cl 3 CH ₃

Tabelle 8

Verbindungen der Formel I a, worin R2-A ein Rest der

Formel IX' ist (die Positionsangaben für R12 beziehen sich auf den Phenylrest)

Nr. R ₁₀ 11 R12 ^F P [° ^c l

Nr. R-|o Rl1 Rl2

Tabelle 9

Verbindungen der Formel I a, worin R2-A einen Rest der Formel X':

darstellt (R3 und Rg gleich H)

Nr. R8 R13 Fp. [X]

Tabelle 9a

Verbindungen der Formel I a, wo n R2-A einen Rest der Formel X':

darstellt (R3 und Rg gleich H)

Nr. R ₈ R13 ^F P- Ϊ°C]

Tabelle 10

Verbindungen der Formel I a, worin R2-A für einen Rest der Formel XI' steht:

Nr. R11 R12 Fp. PC]

Tabelle n

Verbindungen der Formel I a, worin R2-A für einen Rest der

Formel XII' bzw. XIII':

steht, in der R-14 bzw. R15 die Reste R3 bzw. R4 bedeuten, zusätzlich jedoch gemeinsam auch -CH2-CH2-CH2-CH2..

Nr. R14 R15 Form Fp. PC]

240-3

Tabelle 12

Verbindungen der Formel I a, worin R2-A für einen Rest der Formel XIV steht, wobei sich die Positionsangaben für R5 und RQ auf das

Chinazolinonringsystem beziehen

Nr. R ₇ R ₅ R ₆ Fp. pC]

Tabelle 13

Verbindungen der Formel I a, wo n R2-A für einen Rest der Formel XV steht

Nr. m R3 Fp. [°C]

Tabelle 14

Verbindungen der Formel I a mit verschiedenen Resten R2 und A gleich 1 ,4-Piperazindiyl

Nr. R ₂ Fp. PC]

1 Phenyl 270-3

2 2-Pyrimidinyl 200-3

3 2-Pyrazinyl 245-8