Beschreibung Die vorliegenae Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.

Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endo- thelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso- formen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokon- striktor und hat einen starken Effekt auf den Gefä tonus. Es ist bekannt, da diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endo- thelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEES Leiters, 231, 440-444, 1988 und Blocnem. Biophys. Res.

Commun., 154, 868-875, 1988).

Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefä kontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefä en, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol- viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Asthma (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol.

Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research LE, 663 (1996)).

Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 1iS, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an die beiden Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.

In WO 96/11914 wurden Carbonsäurederivate beschrieben, die jedoch mit hoher Affinität an den ETA-Rezeptor, und mit einer wesentlich geringeren Affinität an den ET3-Rezeptor binden (sog. ETA-spezifi- sche Antagonisten).

Als ETA-spezifische Antagonisten bezeichnen wir hier solche Anta- gonisten, deren Affinität zum ETA-Rezeptor mindestens zehnfach höher ist als ihre Affinität zum ETB-Rezeptor.

Es bestand die Aufgabe, Endothelinrezeptorantagonisten bereitzu- stellen, die mit ungefähr gleicher Affinität an den ETA- und den ETB-Rezeptor binden (sog. gemischte Antagonisten).

Ungefähr gleiche Affinität zu den Rezeptoren besteht, wenn der Quotient der Affinitäten grö er 0,1 und kleiner 10 ist.

Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I Carbonsäurederivate der Formel I wobei die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen: R Tetrazol oder eine Gruppe R1 ein Rest OR7, worin R7 bedeutet: Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Er- dalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion; C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert, C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe gegebenfalls substi- tuiert oder Phenyl gegebenfalls substituiert.

R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(Cl-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CRl° wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft; oder, falls Het

einen Fünfring darstellt, kann CR2 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkenyl- oder Alkylenylring, der gegebenen- falls substituiert sein kann, darstellen; X Stickstoff oder Methin; Y Stickstoff oder Methin; W Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der gege- benenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1C4Alkyl), ersetzt sein können; R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cl-C4-Xalogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Cl C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft; R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können): Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert; R6 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3 8-Alkylcarbonyl- alkyl, NH (C1-C4-Alkyl), N(Cl-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, ent- haltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogen-

alkyl, C1-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(Ci-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkylthio; Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkyl thio, Cl-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamlno, Dioxomethylen oder Dioxoethylen; ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die ?henylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio; C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen- alkoxy; Z Schwefel oder Sauerstoff; B C2-C4 Alkylen Het ein heterozyklischer Rest der allgemeinen Formel Ia oder Ib mit T = O, S, NR8 R8 C1-C6 Alkyl

bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen Formen.

Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen: Ein Alkalimetall ist z.B. Lithium, Natrium, Kalium; Ein Erdalkalimetall ist z.B. Calcium, Magnesium, Barium; C3-C8-Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl; C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Fluor- methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, l-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2, 2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2, 2-Trichlorethyl oder Pentafluor- ethyl; Cl-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B.

Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, l-Fluor- ethoxy, 2, 2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri- fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy; C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl, Ethyl, l-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, l-Butyl oder 2-Butyl; C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.3. Ethenyl, l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl, l-Propen-l-yl, 2-Methyl-l-propenyl, l-Butenyl oder 2-Butenyl; C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethinyl, l-Propin-l-yl, l-Propin-3-yl, l-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl; C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, l-Methylethoxy, Butoxy, l-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder l,l-Dimethylethoxy; C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Allyl- oxy, 2-Buten-l-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy; C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B.

2-Propin-l-yloxy, 2-Butin-l-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;

Cl-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z.9. Methyl- thio, Ethylthio, Propylthio, l-Methylethylthio, Butylthio, l-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder l,l-Dimethylethyl- thio; C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B.

Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl; C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B.

Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxy- carbonyl oder n-Butoxycarbonyl; C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z.B.

2-Oxo-prop-l-yl, 3-Oxo-but-l-yl oder 3-Oxo-but-2-yl C1-Cs-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Cl-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl; Halogen ist z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).

Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompar- timenten, z.B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherr- schen.

Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her- stellung, wie z.B. II, III und IV, können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo- mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Ver- wendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.

Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemä en Verbindungen eignen sich be- sonders als gemischte Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden.

Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen Z Schwefel oder Sauerstoff ist, kann - auch in enantiomerenreiner Form - wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen.

Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z.B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.

Die erfindungsgemä en Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, da man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Sub- stituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.

In Formel V bedeutet R11 Halogen oder R12-SO2-, wobei R12 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Ferner ist mindestens eines der Ringglieder X oder Y oder Z Stickstoff. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Ver- dünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d.h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.

Verbindungen des Typs I mit R = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R COOH bedeu- tet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.

Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.

Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs- mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen- wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra- chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei-

spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert. -Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei- spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.

Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.

Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium- hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.

Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, da man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu- nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR7 umsetzt. Diese Umsetzung lä t sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels- weise auch dadurch vereinfachen, da man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung einwirken lä t.

Au erdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge- stellt werden, da man von den Salzen der entsprechenden Carbon- säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali- metallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe.

Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Substi- tuenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung lä t sich in den üblichen Lösungs- mitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.

Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben: R1 COOR7, worin R7 bedeutet: Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion; C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert, C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinyigruppe gegebenfalls substi- tuiert oder Phenyl, gegebenfalls substituiert.

R2 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft; oder, falls Het einen Fünfring darstellt, kann CR2 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkenyl- oder Alkylenylring, der gegebenen- falls substituiert sein kann, darstellen; X Stickstoff oder Methin; Y Stickstoff oder Methin; W Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff oder Cm 4Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, oder -C(CH3)=C(CH3)-S; Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder W ist Stickstoff.

R3 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben

zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft; oder, falls Het einen Fünfring darstellt, kann CR2 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkenyl- oder Alkylenylring, der gegebenen- falls substituiert sein kann, darstellen; R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können): Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol- genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C1-C4-A1kyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind C3-C8-Cycloalkyl; R6 C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyl- oxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy-carbonyl, NH(Cl-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2 -C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogen- alkyl, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy- carbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxo- methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;

ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer- stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio; Z Schwefel oder Sauerstoff; B C2-C4 Alkylen Het eine heterozyklische Gruppe der Formel Ia oder Ib mit T = 0, S.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben: R' COOH; X,Y N; W CR10; R2,R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft oder, falls Ket einen Fünfring darstellt, kann CR2 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen oder Alkylenylring, der gegebenen- falls substituiert sein kann, darstellen; R4 Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste sub- stituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach sub- stituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder R5 Phenyl oder 3,4-Dimethoxyphenyl R6 C5-C7-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: C1-C4-Alkoxy,

C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Acetyl, oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Malogenalkyl, Acetyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis drei fach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer- stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl- thio, Phenyl oder Phenoxy, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen- alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder Cl-C4-Alkyl- thio; z Schwefel oder Sauerstoff; B C3-Alkylen Het Ia mit R2 und R3 Methyl und T = O, S.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pul- monalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, akutem/chro- nischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vaso- spasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-indu- ziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmit- tel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer.

Diese Kombinationspräparate eigenen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.

Die gute Wirkung der Verbindungen lä t sich in folgenden Ver- suchen zeigen: Rezeptorbindungsstudien Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep- tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.

Membranpräparation Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX Fl2-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 Rg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin- haltiger PBS 5 Minuten bei 37"C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g gesammelt.

Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen- tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris-HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert (Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).

Bindungstests Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 Zg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 ,ug Pro- tein pro Testansatz suspendiert und bei 250C mit 25 pM [125J]-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit

eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flassigkeits-zintillationszähler quantifiziert.

Testung der ET-Antagonisten in vivo: Männliche 250 - 300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti- siert.

In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 Fg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeitraum anhält.

Den Testtleren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injizIert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen. p.o. - Testung der gemischten ETA- und ETB-Antagonisten: Männliche 250-350g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.

Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 Rg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 Rg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier- lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langan- haltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.

Die erfindungsgemä en Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero- toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körperge- wicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körper-

gewicht bei parenteraler Gabe.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Flie reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergier- mitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Anti- oxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.

Synthesebeispiele Beispiel 1: 2, 3-Epoxy-3, 6-diphenylhexansäuremethylester Zu einer Lösung aus 4 g (17,8 mmol) 1,4-Diphenyl-l-butanon, 2,7 ml (31 mmol) Chloressigsäuremethylester in 60 ml THF wurden portionsweise über 8 Stunden 1,4 g (31 mmol) 50prozentiges Natriumhydrid zugegeben. Nachdem das Keton abreagiert hatte, wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegeben und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat ge- trocknet und, nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, konnnten 5,5 g eines Öls isoliert werden, welches weiter umge- setzt wurde.

Beispiel 2: 2-Hydroxy-3-methoxy-3, 6-diphenylhexansäuremethylester In 20 ml Dichlormethan wurden 2 g (6,75 mmol) 2,3-Epoxy-3,6-di- phenylhexansäuremethylester mit 0,5 ml Methanol vorgelegt und 5 Tropfen Bortrifluoridetherat zugegeben. Nach 2 Stunden wurde der Ansatz eingeengt und der Rückstand mittels MPLC (cyclo-Hexan/ Essigester-Gradient)gereinigt, wobei 530 mg des einen Diastereo- meren, 720 mg des zweiten Diastereomeren und 800 mg einer Misch- fraktion isoliert wurden.

Beispiel 3: 2-Hydroxy-3-methoxy-3, 6-diphenylhexansäure (ein Diastereomer, Stereochemie unbekannt) Das zweite Diastereomer (720 mg, 2,2 mmol) wurde in 9 ml Dioxan gelöst und mit 4,5 ml 1N Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt, anschlie end mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Zitronensäure an- gesäuert, mit Ether extrahiert, die organische Phase mit über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Es wurden 936 mg eines Öls isoliert, welches direkt weiter umge- setzt wurde.

Beispiel 4: <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(4-methOxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-methOxy-3,6-diphe nyl- hexansäure (ein Diastereomer) In 20 ml DMF wurden 195 mg (4,4 mmol) 50 prozentiges Natrium- hydrid, 465 mg (1,5 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3,6-diphenylhexan- säure und 291 mg (1,5 mmol) 3,4-Dimethyl-2-methylsulfonpyrimidin zusammengegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Re- aktionsgemisch wurde auf 100 ml Eiswasser gegeben, mit Zitronen- säure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ab- destilliert. Der Rückstand wurde mittels MPLC (cyclo-Hexan/Essig- ester-Gradient) gereinigt und es wurden 103 mg eines Diastereo- mers isoliert.

1H-NMR (200 MHz, CDC13): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.2 (1 H, s), 5.6 (1 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.3 (3 H, s), 2.5-2.8 (3 H, m), 2.3 (3 H, s), 2.0 (1 H, m), 1.5-1.8 (2 H, m).

ESI-MS: M+ = 436 Beispiel 5: 2, 3-Epoxy-3-phenyl-6- (3, 4-methoxyphenyl)hexansäuremethylester (Diastereomerengemisch): Es wurden 12,6 g (44 mmol) l-Phenyl-4-(3,4-dimethoxy)phenylbu- tan-l-on zusammen mit 8,3 g Chloressigsäuremethylester in 50 ml DMF gelöst und bei Raumtemperatur innerhalb von einer Stunde 3,7 g 50prozentige Natriumhydridsuspension portionsweise zugegeben.

Nach insgesamt 1,5 Stunden hatte das Edukt abreagiert und die Re- aktionslösung wurde auf 300 ml Eiswasser gegeben. Die wässrige

Phase wurde mit Zitronensäure angesäuert, mehrmals mit Ether ex- trahiert, die abgetrennte organische Phase gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und es wurden 13 g eines Öls isoliert, welches gleich weiter um- gesetzt werden konnte.

Beispiel 6: 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxy- <BR> <BR> <BR> phenyl)ethOxy)-3-phenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexansäureme thyle- ster Eine Mischung aus 3,6 g (10 mmol) 2,3-Epoxy-3-phenyl-6-(3,4-meth- oxyphenyl)hexansäuremethylester, 1,8 g (10 mmol) 2-(3,4-dimeth- oxy)ethanol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 50 ml Dichlormethan bei Eiskühlung eine Stunde gerührt. Die Reaktions- lösung wurde auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gege- ben, die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesium- sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und 4,7 g Rückstand mittels MPLC (Gradient: cyclo-Hexan/Essigster) gereinigt. Es wurden 750 mg eines Diastereomerengemisches iso- liert.

Beispiel 7: 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxy- phenyl)ethOxy)-3-phenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexansäure Zu 750 mg (1,4 mmol) 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxy- <BR> <BR> <BR> phenyl)ethOxy)-3-phenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexansäureme thyle- ster gelöst in 4,2 ml Dioxan wurden 2,1 ml 1N Natronlauge gegeben und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Anschlie end wurde mit Salzsäure neutralisiert, die wässrige Phase mit Ether extrahiert, die Etherphase mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 620 mg eines Öls isoliert, welches gleich weiter eingesetzt wurde.

Beispiel 8: <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethOxy- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenyl) ethoxy) -3-phenyl-6- (3, 4-dimethoxyphenyl)hexansäure In 10 ml DMF wurden 164 mg (3,42 mmol) Natriumhydrid, 600 mg (1,14 mmol) 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxy- phenyl)ethOxy)-3-phenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexansäure und 223 mg (1,2 mmol) 3,4-Dimethyl-2-methylsulfonpyrimidin zusammen-

gegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions- gemisch wurde auf 100 ml Eiswasser gegeben, mit Zitronensäure an- gesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (cyclo-Hexan/Es- sigester-Gradient) gereinigt und es wurden 115 mg eines Diaste- reomers kristallin isoliert.

Diast. I: Smp.: 93-960C ESI-MS: M+ = 630 Beispiel 9: 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3,4-dimethOxybenzy- loxy)-3-phenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexansäure Diast. I: Smp. : 130-133°C ESI-MS: M+ = 616 Beispiel 10: 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(4-methoxyphen- oxy)-3-phenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexansäure Diast. I: Smp. : 118-122°C ESI-MS: M+ = 572 Beispiel 11: 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl- oxy) -3-methoxy-3-phenyl-6- (3, 4-dimethoxyphenyl)hexansäure Diast. I: Smp. : 135-138°C ESI-MS: M+ = 480 Diast. II: Smp. : 128-134°C ESI-MS: M+ = 480 Beispiel 12: <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,6-diphenylhex an- säure

1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.7 (1 H, s), 5.8 (1 H, s), 3.3 (3 H, s), 2.5-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.1 (1 H, m), 1.6-1.8 (2 H, m).

ESI-MS: M+ = 420 Beispiel 13: 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-hex-3E-enoxy-3,6-diphen ylhe- xansäure Diast. I: Smp. : 110-114°C ESI-MS: M+ = 488 Diast. II: ESI-MS: M = 488 Beispiel 14: 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethOxy- phenyl)ethoxy)-3,6-diphenylhexansäure Diast. I: Smp. : 87-88°C ESI-MS: M+ = 570 Diast. II: Smp. : 87-88°C ESI-MS: M = 570 Beispiel 15: 2-(4-methOxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethOxy - phenyl)ethoxy)-3,6-diphenylhexansäure Diast. I: Smp. : 141-142°C ESI-MS: M+ = 586 Beispiel 16: 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3,4-dimethOxybenzy- loxy)-3,6-diphenylhexansäure

Diast. I: 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.9 (3 H, m),6.7 (1 H, s), 5.8 (1 H, s), 4.4 (1 H, d), 4.3 (1 H, d), 3.9 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 2.5-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.3 (1 H, m), 1.7-1.9 (2 H, m).

ESI-MS: M- = 556 Beispiel 17: 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3,4-dimethoxyben zy- loxy)-3,6-diphenylhexansäure Diast. I: lH-NMR (200 MHz, CDC13): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.9 (3 H, m),6.25 (1 H, s), 5.75 (1 H, s), 4.45 (1 H, d), 4.35 (1 H, d), 3.9 (3 H, s), 3.85 (6 H, s), 2.4-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.2 (1 H, m), 1.7-1.9 (2 H, m).

ESI-MS: M = 572 Beispiel 18: 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2-thiophenyle - thoxy)-3,6-diphenylhexansäure Diastereomerengemisch 3:1: Zers.: 850C ESI-MS: ; = 532 Beispiel 19: 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4,5-trimethOxy- phenyl)ethoxy)-3,6-diphenylhexansäure Diast. I: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 7.0-7.3 ppm (10 H, m), 6.65 (1 H, m),6.4 (2 H, s), 5.75 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.85 (6 H, s),3.5-3.7 (2 H, m), 2.8-2.9 (2 H, m), 2.3-2.5 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.3 (1 H, m), 1.5-1.7 (2 H, m).

ESI-MS: M = 600

Beispiel 20: <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(4-methOxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4,5-trimeth Oxy- phenyl)ethoxy)-3,6-diphenylhexansäure Diast. I: Smp.: 153-1550C ESI-MS: M+ = 616 Beispiel 21: 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-hydroxy-3-methoxy - phenyl)ethoxy)-3,6-diphenylhexansäure Diast. I: 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 7.0-7.4 ppm (10 H, m), 6.9 (1 H, dm),6.6-6.75 (3 H, m), 5.8 (1 H, s), 5.5 (OH), 3.9 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.5-3.7 (2 H, m), 2.8-2.9 (2 H, tr), 2.3-2.5 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.3 (1 H, m), 1.5-1.7 (2 H, m).

ESI-MS: M+ = 556 Diast. II: ESI-MS: M+ = 556 Beispiel 22: 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-hydroxy-3-m eth- oxyphenyl)ethoxy)-3,6-diphenylhexansäure Diast. I: Smp. : 154-157°C ESI-MS: M+ = 572 Beispiel 23: <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(4-carboxybenzylOxy)-3, 6-di- phenylhexansäure Diast. I: 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 8.0 (2 H, d), 7.1-7.5 ppm (12 H, m), 6.8 (1 H, m),6.8 (1 H, s), 4.6 (1 H, d), 4.5 (1 H, d), 2.5-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.1-2.25 (1 H, m), 1.5-1.7 (2 H, m).

ESI-MS: M+ = 540

Diast. II: Smp. : 160-167°C ESI-MS: M+ = 540 Beispiel 24: <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(4-methOxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(4-carboxybenzy- <BR> <BR> <BR> <BR> loxy)-3,6-diphenylhexansäure Diast. I: 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 8.0 (2 H, d), 7.1-7.5 ppm (12 H, m), 6.2 (1 H, m),5.6 (1 H, s), 4.55 (1 H, d), 4.45 (1 H, d), 3.9 (3 H,s), 2.5-2.7 (3 H, m), 2.3 (3 H, s), 2.1-2.25 (1 H, m), 1.6-1.8 (2 H, m).

ESI-MS: M+' = 556 Diast. II: ESI-MS: M- = 556 Beispiel 25: <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(4-methoxyphenoxy)-3,6- di- phenylhexansäure Diast. I: 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.5-6.8 (5 H, m),5.9 (1 H, s), 3.75 (3 H, s), 2.2-2.7 (4 H, m), 2.3 (6 H, s), 1.5-1.7 (2 H, m).

ESI-MS: M+ = 512 Diast. II: ESI-MS: M+ = 512 Beispiel 26: 2-(4-methOxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(4-methOxyphen- oxy)-3,6-diphenylhexansäure Diast. I: 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.5-6.9 (4 H, m),6.2 (1 H, s), 5.75 (1 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 2.2-2.7 (4 H, m), 2.3 (3 H, s), 1.5-1.7 (2 H, m).

ESI-MS: M+ = 528 Diast. II: ESI-MS: M+ = 528 Beispiel 27: 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(3,4,5-trimethOxy- phenyl)prop-2E-enoxy)-3,6-diphenylhexansäure Diast. I: 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 7.1-7.4 ppm (10 H, m), 6.6 (1 H, s), 6.55 (2 H, s), 6.3 (1 H, s), 6.2 (1 H, dtr), 5.9 (1 H, d), 4.0 4.2 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 3.4 (1 H,m), 2.4-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.1 (1 H, m), 1.5-1.7 (2 H, m).

ESI-MS: M- = 612 Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.

Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-1 COOH Phenyl Phenyl Me O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-2 COOH Phenyl Phenyl Me O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-3 COOH Phenyl Phenyl Me S CH2CH2CH2 CF3 Me CH N N - I-4 COOH Phenyl Phenyl Me O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-5 COOH Phenyl Phenyl Me O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-6 COOH Phenyl Phenyl Me O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-7 COOH Phenyl Phenyl Me O CH2CH2CH2 - - - - - 2)2* I-8 COOH Phenyl Phenyl 4-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1)1* I-9 COOH Phenyl Phenyl 4-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-10 COOH Phenyl Phenyl 4-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-11 COOH Phenyl Phenyl 4-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2)2* Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-12 COOH Phenyl Phenyl 4-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-13 COOH Phenyl Phenyl 4-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-14 COOH Phenyl Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-15 COOH Phenyl Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-16 COOH Phenyl Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1)1* I-17 COOH Phenyl Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-18 COOH Phenyl Phenyl 4-Cl-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-19 COOH Phenyl Phenyl 4-Cl-Phenyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-20 COOH Phenyl Phenyl 4-Cl-Phenyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-21 COOH Phenyl Phenyl 4-Cl-Phenyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-22 COOH Phenyl Phenyl 4-Cl-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-23 COOH Phenyl Phenyl 4-Me-Phenyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-24 COOH Phenyl Phenyl 4-Me-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-25 COOH Phenyl Phenyl 4-Me-Phenyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-26 COOH Phenyl Phenyl 4-Me-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-27 COOH Phenyl Phenyl 4-Me-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-28 COOH Phenyl Phenyl 4-Me-Phenyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-29 COOH Phenyl Phenyl 4-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-30 COOH Phenyl Phenyl 4-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-31 COOH Phenyl Phenyl 4-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-32 COOH Phenyl Phenyl 4-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-33 COOEt Phenyl Phenyl 4-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-34 COOH Phenyl Phenyl 4-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-35 COOH Phenyl Phenyl 3,4-Di-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me Ch N N - I-36 COOH Phenyl Phenyl 3,4-Di-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-37 COOH Phenyl Phenyl 3,4-Di-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-38 COOH Phenyl Phenyl 3,4-Di-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-39 COOH Phenyl Phenyl 3,4-Di-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-40 COOH Phenyl Phenyl 3,4-Di-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-41 COOH Phenyl Phenyl 4-Me-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-42 COOH Phenyl Phenyl 4-Me-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-43 COOH Phenyl Phenyl 4-Me-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-44 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-45 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-46 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-47 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-48 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-49 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-50 COOH Phenyl Phenyl 4-Cl-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-51 COOH Phenyl Phenyl 4-Cl-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-52 COOH Phenyl Phenyl 4-Cl-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-53 COOH Phenyl Phenyl 4-SMe-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-54 COOH Phenyl Phenyl 4-SMe-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-55 COOH Phenyl Phenyl 4-SMe-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-56 COOH Phenyl Phenyl 3-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-57 COOH Phenyl Phenyl 3-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-58 COOH Phenyl Phenyl 3-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-59 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-3-OMeBenzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-60 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-3-OMeBenzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-61 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-3-OMeBenzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-62 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-3-OMeBenzyl O CH2CH2CH2 Eth Me CH N N - yl I-63 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-3-OMeBenzyl O CH2CH2CH2 CF3 Me CH N N - I-64 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-3-OMeBenzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-65 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-3-MeBenzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-66 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-3-MeBenzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-67 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-3-MeBenzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-68 COOH Phenyl Phenyl 4-COOH-3-MeBenzyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-69 COOH Phenyl Phenyl 4-Ethyl-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-70 COOH Phenyl Phenyl 4-Ethyl-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-71 COOH Phenyl Phenyl 4-Ethyl-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-72 COOH Phenyl Phenyl 2-Phenyl-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-73 COOH Phenyl Phenyl 2-Phenyl-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-74 COOH Phenyl Phenyl 2-Phenyl-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-75 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Me-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-76 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Me-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-77 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Me-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-78 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Me-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-79 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Me-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-80 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Me-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-81 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-OMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-82 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-OMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-83 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-OMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-84 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-OMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-85 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-OMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-86 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-OMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-87 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-OMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 CF3 Me CH N N - I-88 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-89 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-90 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-91 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-92 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-93 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-94 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-COOH-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-95 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-COOH-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-96 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-COOH-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-97 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-COOH-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-98 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-COOH-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-99 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-COOH-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-100 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-SMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-101 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-SMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-102 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-SMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-103 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Cl-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-104 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Cl-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-105 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Cl-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-106 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4-DiCl-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-107 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4-DiCl-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-108 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4-DiCl-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-109 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4-DiCl-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-110 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-COOH-3-OMe-Phe- O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - nyl)-Ethyl I-111 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-COOH-3-OMe-Phe- O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - nyl)-Ethyl I-112 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-COOH-3-OMe-Phe- O CH2CH2CH2 - - - - - 2) nyl)-Ethyl I-113 COOH Phenyl Phenyl 3-Phenyl-Propyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-114 COOH Phenyl Phenyl 3-Phenyl-Propyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-115 COOH Phenyl Phenyl 3-Phenyl-Propyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-116 COOH Phenyl Phenyl 3-(3,4,5-triOMe- O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - Phenyl)Prop-2E-enyl I-117 COOH Phenyl Phenyl 3-(3,4,5-triOMe- O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - Phenyl)Prop-2E-enyl I-118 COOH Phenyl Phenyl 3-(3,4,5-triOMe- O CH2CH2CH2 - - - - - 2) Phenyl)Prop-2E-enyl Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-119 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4-Methylendioxy-phe- O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - nyl)-Ethyl I-120 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4-Methylendioxy-phe- O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - nyl)-Ethyl I-121 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4-Methylendioxy-phe- O CH2CH2CH2 - - - - - 2) nyl)-Ethyl I-122 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-DiMethyl-amino-Phe- O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - nyl)-Ethyl I-123 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-DiMethyl-amino-Phe- O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - nyl)-Ethyl I-124 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-DiMethyl-amino-Phe- O CH2CH2CH2 - - - - - 2) nyl)-Ethyl I-125 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Hydroxy-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-126 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Hydroxy-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-127 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Hydroxy-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - I-128 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Hydroxy-3-OMe-Phe- O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - nyl)-Ethyl I-129 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Hydroxy-3-OMe-Phe- O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - nyl)-Ethyl I-130 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Hydroxy-3-OMe-Phe- O CH2CH2CH2 - - - - - 2) nyl)-Ethyl I-131 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Ethoxy-3-Methoxy-Phe- O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - nyl)-Ethyl I-132 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Ethoxy-3-Methoxy-Phe- O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - nyl)-Ethyl Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-133 COOH Phenyl Phenyl 2-(4-Ethoxy-3-Methoxy-Phe- O CH2CH2CH2 - - - - - 1) nyl)-Ethyl I-134 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,5-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-135 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,5-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-136 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,5-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-137 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl Me O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-138 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl Me O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-139 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl Me O CH2CH2CH2 CF3 Me CH N N - I-140 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl Me O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-141 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl Me O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-142 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl Me O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-143 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl Me O CH2CH2CH2 - - - - - 2)2* I-144 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1)1* I-145 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-146 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-147 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2)2* I-148 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-149 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-150 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-151 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-152 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1)1* I-153 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3,4-Di-OMe-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-154 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Cl-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-155 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Cl-Phenyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-156 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Cl-Phenyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-157 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Cl-Phenyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-158 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Cl-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-159 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Me-Phenyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-160 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Me-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-161 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Me-Phenyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-162 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Me-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-163 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Me-Phenyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-164 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Me-Phenyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-165 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-166 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-167 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-168 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-169 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-170 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-171 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3,4-Di-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me Ch N N - I-172 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3,4-Di-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-173 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3,4-Di-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-174 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3,4-Di-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-175 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3,4-Di-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-176 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3,4-Di-OMe-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-177 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Me-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-178 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Me-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-179 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Me-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-180 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-181 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-182 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-183 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-184 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-185 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-186 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Cl-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-187 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Cl-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-188 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Cl-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-189 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-SMe-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-190 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-SMe-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-191 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-SMe-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-192 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-193 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-194 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3-COOH-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-195 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-3-OMeBenzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-196 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-3-OMeBenzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-197 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-3-OMeBenzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-198 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-3-OMeBenzyl O CH2CH2CH2 Eth Me CH N N - yl I-199 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-3-OMeBenzyl O CH2CH2CH2 CF3 Me CH N N - I-200 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-3-OMeBenzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-201 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-3-MeBenzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-202 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-3-MeBenzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-203 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-3-MeBenzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-204 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-COOH-3-MeBenzyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-205 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Ethyl-Benzyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-206 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Ethyl-Benzyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-207 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 4-Ethyl-Benzyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-208 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-Phenyl-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-209 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-Phenyl-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-210 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-Phenyl-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-211 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Me-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-212 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Me-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-213 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Me-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-214 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Me-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-215 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Me-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-216 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Me-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-217 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-OMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-218 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-OMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-219 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-OMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-220 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-OMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-221 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-OMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-222 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-OMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-223 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-OMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 CF3 Me CH N N - Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-224 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-225 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-226 COOH PHenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-227 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-228 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-229 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-230 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-COOH-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-231 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-COOH-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-232 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-COOH-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-233 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-COOH-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-234 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-COOH-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) I-235 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-COOH-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-236 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-SMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-237 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-SMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-238 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-SMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-239 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Cl-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-240 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Cl-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-241 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Cl-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-242 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,4-DiCl-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-243 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,4-DiCl-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-244 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,4-DiCl-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-245 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,4-DiCl-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-246 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-COOH-3-OMe-Phe- O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - nyl)-Ethyl I-247 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-COOH-3-OMe-Phe- O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - nyl)-Ethyl I-248 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-COOH-3-OMe-Phe- O CH2CH2CH2 - - - - - 2) nyl)-Ethyl I-249 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3-Phenyl-Propyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-250 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3-Phenyl-Propyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-251 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3-Phenyl-Propyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-252 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3-(3,4,5-triOMe- O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - Phenyl)Prop-2E-enyl I-253 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3-(3,4,5-triOMe- O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - Phenyl)Prop-2E-enyl I-254 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 3-(3,4,5-triOMe- O CH2CH2CH2 - - - - - 2) Phenyl)Prop-2E-enyl I-255 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,4-Methylendioxy-phe- O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - nyl)-Ethyl I-256 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,4-Methylendioxy-phe- O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - nyl)-Ethyl Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-257 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,4-Methylendioxy-phe- O CH2CH2CH2 - - - - - 2) nyl)-Ethyl I-258 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-DiMethyl-amino-Phe- O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - nyl)-Ethyl I-259 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-DiMethyl-amino-Phe- O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - nyl)-Ethyl I-260 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-DiMethyl-amino-Phe- O CH2CH2CH2 - - - - - 2) nyl)-Ethyl I-261 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Hydroxy-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-262 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Hydroxy-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-263 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Hydroxy-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - I-264 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Hydroxy-3-OMe-Phe- O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - nyl)-Ethyl I-265 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Hydroxy-3-OMe-Phe- O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - nyl)-Ethyl I-266 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Hydroxy-3-OMe-Phe- O CH2CH2CH2 - - - - - 2) nyl)-Ethyl I-267 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Ethoxy-3-Methoxy-Phe- O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - nyl)-Ethyl I-268 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Ethoxy-3-Methoxy-Phe- O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - nyl)-Ethyl I-269 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(4-Ethoxy-3-Methoxy-Phe- O CH2CH2CH2 - - - - - 1) nyl)-Ethyl I-270 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,5-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-271 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,5-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-272 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,5-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-273 COOH Phenyl Phenyl Me O CH2CH2 Me Me CH N N - I-274 COOH Phenyl Phenyl Me O CH2CH2 OMe Me CH N N - I-275 COOH Phenyl Phenyl Me O CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-276 COOH Phenyl Phenyl Me O CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-277 COOH Phenyl Phenyl Me O CH2CH2 Eth Me CH N N - yl I-278 COOH Phenyl Phenyl Me O CH2CH2 - - - - - 1) I-279 COOH Phenyl Phenyl Me O CH2CH2 - - - - - 2) I-280 COOH 4-OMe Phenyl Me O CH2CH2 Me Me CH N N - Phenyl I-281 COOH 4-OMe Phenyl Me O CH2CH2 OMe Me CH N N - Phenyl I-282 COOH 4-OMe Phenyl Me O CH2CH2 - - - - - 2) Phenyl I-283 COOH 4-OMe Phenyl Me O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - Phenyl I-284 COOH 4-OMe Phenyl Me O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - Phenyl I-285 COOH 4-OMe Phenyl Me O CH2CH2CH2 - - - - - 1) Phenyl Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-286 COOH 4-OMe Phenyl 2(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - Phenyl I-287 COOH 4-OMe Phenyl 2(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - Phenyl I-288 COOH 4-OMe Phenyl 2(3,4-DiOMe-Phenyl)-Ethyl O CH2CH2 - - - - - 2) Phenyl I-289 COOH Phenyl Phenyl 2-("Thiophenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-290 COOH Phenyl Phenyl 2-("Thiophenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-291 COOH Phenyl Phenyl 2-("Thiophenyl)-Ethyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-292 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4,5-Tri OMe-Phenyl)- O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - Ethyl I-293 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4,5-Tri OMe-Phenyl)- O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - Ethyl I-294 COOH Phenyl Phenyl 2-(3,4,5-Tri OMe-Phenyl)- O CH2CH2CH2 - - - - - 2) Ethyl I-295 COOH Phenyl Phenyl Hex-3E-enyl O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - I-296 COOH Phenyl Phenyl Hex-3E-enyl O CH2CH2CH2 OMe Me CH N N - I-297 COOH Phenyl Phenyl Hex-3E-enyl O CH2CH2CH2 OMe (CH2CH2CH2 N N - C) I-298 COOH Phenyl Phenyl Hex-3E-enyl O CH2CH2CH2 OMe (OCH2CH2C N N - ) I-299 COOH Phenyl Phenyl Hex-3E-enyl O CH2CH2CH2 OMe OMe CH N N - I-300 COOH Phenyl Phenyl Hex-3E-enyl O CH2CH2CH2 - - - - - 1) Nr. R R4 R5 R6 Z B R2 R3 W X Y Het I-301 COOH Phenyl Phenyl Hex-3E-enyl O CH2CH2CH2 - - - - - 2) I-302 COOH Phenyl 3,4-DiOMe-Phenyl 2-(3,4-Di OMe-Phenyl)- O CH2CH2CH2 Me Me CH N N - Ethyl 1* = 2-(4,5-dimethyloxazolyl)<BR> 2* = 2-(4,5-dimethylthiazolyl)

Beispiel 12 Gemä dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol- gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte) Verbindung ETA Ki [nM] ETB Ki [nM] 1-2 ein Diast. 43 345 I-224 ein Diast. 33 6,8 I-171 ein Dlast. 15,7 26,4 I-145 ein Diast. 1100 13,6 I-137 ein Diast. 60 11 I-1 ein Diast. 190 495 I-88 ein Diast. 50 10 I-89 ein Diast. 25 17 I-35 ein Diast. 400 250 I-36 ein Diast. 300 250 I-128 ein Diast. 46 9 I-129 ein Diast. 23 10 I-44 ein Diast. 205 365 I-45 ein Diast. 40 255 I-89 ein Diast. 35 93 I-10 ein Dias. 65 190 I-116 ein Diast. 9 43 I-290 ein Diast. 22 700 I-292 ein Diast. 1,8 170 I-293 ein Diast. 13 15 I-295 ein Diast. 215 1400