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Title:
NOVEL CATECHOL DERIVATIVE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME, USE OF THE CATECHOL DERIVATIVE, AND USE OF THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/081891
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a compound represented by the general formula (I), which has a strong COMT inhibitory effect, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Also disclosed are a pharmaceutical composition containing the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, and uses of the compound, a pharmacologically acceptable salt of the compound and the pharmaceutical composition. [In the formula (I), R1 and R2 respectively represent a hydrogen, a lower acyl, a lower alkoxycarbonyl or the like; R3 represents a halogenated lower alkyl, a lower acyl, a halogenated lower alkylcarbonyl, a cycloalkylcarbonyl, an optionally substituted arylcarbonyl, a lower alkoxycarbonyl or the like; and R4 represents a lower alkyl, a halogenated lower alkyl, a cycloalkyl, a lower alkoxy-lower alkyl or the like.]

Inventors:
ISHIKAWA TAKEHIRO (JP)
INOUE HITOSHI (JP)
KOBAYASHI SATOKO (JP)
YOSHIDA MASAKO (JP)
SHIOHARA HIROAKI (JP)
UENO YASUNORI (JP)
TANAKA NOBUYUKI (JP)
Application Number:
PCT/JP2008/073269
Publication Date:
July 02, 2009
Filing Date:
December 22, 2008
Export Citation:
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Assignee:
KISSEI PHARMACEUTICAL (JP)
ISHIKAWA TAKEHIRO (JP)
INOUE HITOSHI (JP)
KOBAYASHI SATOKO (JP)
YOSHIDA MASAKO (JP)
SHIOHARA HIROAKI (JP)
UENO YASUNORI (JP)
TANAKA NOBUYUKI (JP)
International Classes:
C07D271/06; A61K31/4245; A61K31/427; A61K31/4439; A61P25/16; A61P43/00; C07D413/04; C07D413/10; C07D417/10
Domestic Patent References:
WO2007013830A12007-02-01
WO2007117165A12007-10-18
Foreign References:
JPS62240649A1987-10-21
JPS63162680A1988-07-06
EP0237929A11987-09-23
GB2200109A1988-07-27
Other References:
LEARMONTH, D. A. ET AL.: "Synthesis of 1-(3,4- Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-phenyl-ethanone and Derivatives as Potent and Long-Acting Peripheral Inhibitors of Catechol-O-methyltransferase", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 45, no. 3, 2002, pages 685 - 695, XP008139333
NUTT J.G. ET AL., LANCET, vol. 351, no. 9111, 1998, pages 1221 - 1222
EKLOF A.C. ET AL., KIDNEY INT., vol. 52, no. 3, 1997, pages 742 - 747
MOREAU J.L. ET AL., BEHAV. PHARMACOL., vol. 5, no. 3, 1994, pages 344 - 350
BENABOU R. ET AL., EXPERT OPIN. DRUG SAF., vol. 2, no. 3, 2003, pages 263 - 267
FORSBERGM. ET AL., J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 304, no. 2, 2003, pages 498 - 506
KOGAK. ET AL., EUR. J. PHARMACOL., vol. 408, 2000, pages 249 - 255
G. ZURCHER ET AL., J. NEUROCHEM., vol. 38, 1982, pages 191 - 195
See also references of EP 2246338A4
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Claims:
一般式(I):
〔式中、
 R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルカルボニル基または-C(O)NR 11 R 12 を表すか、あるいはR 1 およびR 2 が一緒になって-C(O)-または低級アルキレン基を形成し;
 R 3 は、以下のa)~r):
 a)ハロ低級アルキル基、
 b)低級アシル基、
 c)ハロ低級アルキルカルボニル基、
 d)シクロアルキルカルボニル基、
 e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル低級アルコキシ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基、-C(O)NR 11 R 12 およびシアノ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
 f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
 h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキルカルボニル基、
 i)低級アルコキシカルボニル基、
 j)シクロアルキルオキシカルボニル基、
 k)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
 l)カルボキシ基、
 m)シアノ基、
 n)-C(O)NR 11 R 12 、
 o)-C(O)C(O)NR 11 R 12 、
 p)低級アルキルスルホニル基、
 q)-SO 2 NR 11 R 12 、または
 r)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり;
 R 4 は、以下のa)~h):
 a)低級アルキル基、
 b)ハロ低級アルキル基、
 c)シクロアルキル基、
 d)ヘテロシクロアルキル基、
 e)低級アルコキシ低級アルキル基、
 f)アリールオキシ低級アルキル基、
 g)低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、または
 h)ヒドロキシ低級アルキル基であり;
 R 11 およびR 12 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはR 11 およびR 12 が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成する〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
 R 1 およびR 2 が、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または-C(O)NR 11 R 12 を表すか、あるいはR 1 およびR 2 が一緒になって-C(O)-を形成し;
 R 3 が、以下のa)~r):
 a)ハロ低級アルキル基、
 b)低級アシル基、
 c)ハロ低級アルキルカルボニル基、
 d)シクロアルキルカルボニル基、
 e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
 f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
 h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキルカルボニル基、
 i)低級アルコキシカルボニル基、
 j)シクロアルキルオキシカルボニル基、
 k)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
 l)カルボキシ基、
 m)シアノ基、
 n)-C(O)NR 11 R 12 、
 o)-C(O)C(O)NR 11 R 12 、
 p)低級アルキルスルホニル基、
 q)-SO 2 NR 11 R 12 、または
 r)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり;
R 4 が、以下のa)~g):
 a)低級アルキル基、
 b)ハロ低級アルキル基、
 c)シクロアルキル基、
 d)ヘテロシクロアルキル基、
 e)低級アルコキシ低級アルキル基、
 f)アリールオキシ低級アルキル基、または
 g)低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり;
 R 11 およびR 12 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはR 11 およびR 12 が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成する、請求項1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R 1 およびR 2 が、水素原子である、請求項2に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R 3 が、以下のa)~l):
 a)低級アシル基、
 b)ハロ低級アルキルカルボニル基、
 c)シクロアルキルカルボニル基、
 d)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
 e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
 f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキルカルボニル基、
 h)低級アルコキシカルボニル基、
 i)シクロアルキルオキシカルボニル基、
 j)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
 k)-C(O)C(O)NR 11 R 12 、または
 l)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基である、請求項3に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R 4 が、以下のa)~d):
 a)低級アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)低級アルコキシ低級アルキル基、または
 d)低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である、請求項4に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R 3 が、以下のa)~g):
 a)低級アシル基、
 b)シクロアルキルカルボニル基、
 c)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
 d)低級アルコキシカルボニル基、
 e)シクロアルキルオキシカルボニル基、
 f)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、または
 g)-C(O)C(O)NR 11 R 12 である、請求項5に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
 R 3 が、以下のa)~e):
 a)低級アシル基、
 b)シクロアルキルカルボニル基、
 c)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
 d)低級アルコキシカルボニル基、または
 e)-C(O)C(O)NR 11 R 12 である、請求項5に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
以下からなる群:
 [3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]フェニルメタノン;
 1-[3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]エタノン;
 3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2-ニトロ安息香酸メチル;
 N-シクロヘキシル-2-[3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]-2-オキソアセトアミド;
 N-シクロヘキシル-2-[3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]-N-メチル-2-オキソアセトアミド;
 1-{6-[5-(2-エトキシエチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロフェニル}エタノン;および
 シクロヘキシル-[3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]メタノン、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、L-ドパおよび芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬。
                                                                                
Description:
新規なカテコール誘導体、それ 含有する医薬組成物およびそれらの用途

 本発明は、カテコール-O-メチルトランス ェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコー 誘導体、それを含有する医薬組成物および れらの用途に関する。

 パーキンソン病は中高年齢者に好発する 行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の 展とともにその患者数が増加している。パ キンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、 勢反射障害などの協調性運動機能障害を主 状とする疾患であり、その病因は中脳黒質 パミン性神経細胞の変性による線条体ドパ ンの欠乏に起因すると考えられている。こ ようなことから、パーキンソン病の治療薬 して、L-ドパおよびドパミンレセプター刺 薬などが使用されている。

 L-ドパは、ドパミンの前駆物質であり、 内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤 あるが、血中半減期が非常に短い欠点を有 る。そのため、L-ドパは、通常L-ドパの代謝 素阻害剤である、末梢性芳香族L-アミノ酸 カルボキシラーゼ阻害剤および/またはカテ ール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤と もに使用されている。カテコール-O-メチル ランスフェラーゼ(以下、COMTと称する)は、 の補酵素であるS-アデノシル-L-メチオニン らカテコール基質へのメチル基の転送を触 する酵素であり、この酵素を阻害すること よりL-ドパから3-O-メチル-L-ドパへの代謝が 害され、L-ドパの血中半減期が増加し、さら には血液脳関門を透過するL-ドパ量が増加す ことが知られている。このようにCOMT阻害剤 は、L-ドパと一緒に投与することにより、L- パの生体内利用率を増加させ、その作用時 を延長させることが知られている(例えば、 特許文献1参照)。

 COMT阻害剤は、また、尿中ナトリウム排泄 促進作用を有するので高血圧症の治療薬とし て有用であると期待されている(例えば、非 許文献2参照)。COMT阻害剤は、また、うつ病 治療薬として有用であると期待されている( えば、非特許文献3参照)。

 近年、種々のCOMT阻害剤が報告されている 。今日まで知られている最も強力なCOMT阻害 は、トルカポン(3,4-ジヒドロキシ-4’-メチル -5-ニトロベンゾフェノン,特許文献1参照)およ びエンタカポン((E)-2-シアノ-N,N-ジエチル-3-(3, 4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)アクリルア ミド,特許文献2参照)であり、これら2剤がパ キンソン病患者に使用されている。しかし がら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が められたことから、厳重な肝機能の監視下 の投与が必要とされている(例えば、非特許 献4参照)。また、エンタカポンは、トルカ ンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時 が短い問題点を有している(例えば、非特許 献5参照)。このようなことから、安全性が く、強力なCOMT阻害作用を有する新規なCOMT阻 害剤が望まれている。

 特許文献1は、COMT阻害作用を有する[1,2,4]オ サジアゾール誘導体として、5-(3-メチル-1,2, 4-オキサジアゾール-5-イル)-3-ニトロピロカテ コールを開示している(特許文献1の実施例75 照)。しかしながら、当該化合物と本発明の 般式(I)で表される化合物とは、1,2,4-オキサ アゾール環に結合するニトロカテコール基 結合位置が異なる。
Nutt J.G.ら,「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111 , p.1221-1222 Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻,  3号, p.742-747 Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350 Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 200 3年, 2巻, 3号, p.263-267 Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」,  2003年, 304巻, 2号, p.498-506 Koga K.ら,「Eur. J. Pharmacol.」, 2000年, 408 巻, p.249-255

欧州特許出願公開第237929号明細書

英国特許出願公開第2200109号明細書

 本発明の目的は、強力なCOMT阻害作用を有 し、好ましくは高い安全性を有する新規な化 合物を提供することである。

 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭 研究を重ねた結果、一般式(I)で表されるカ コール誘導体が、優れたCOMT阻害作用を有し 、さらには高い安全性を有することを見出し 、本発明を完成するに至った。

 すなわち、本発明は、一般式(I):
〔式中、R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシ ル基、低級アルコキシカルボニル基、アラル キルカルボニル基または-C(O)NR 11 R 12 を表すか、あるいはR 1 およびR 2 が一緒になって-C(O)-または低級アルキレン基 を形成し;
 R 3 は、以下のa)~r):
 a)ハロ低級アルキル基、
 b)低級アシル基、
 c)ハロ低級アルキルカルボニル基、
 d)シクロアルキルカルボニル基、
 e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 低級アルコキシ基、シクロアルキル低級ア コキシ基、水酸基、低級アルコキシカルボ ル基、-C(O)NR 11 R 12 およびシアノ基から独立して選択される1~5個 の基で環が置換されるアリールカルボニル基 、
 f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ルカルボニル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアラルキル ルボニル基、
 h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールオ シ低級アルキルカルボニル基、
 i)低級アルコキシカルボニル基、
 j)シクロアルキルオキシカルボニル基、
 k)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ 基、
 l)カルボキシ基、
 m)シアノ基、
 n)-C(O)NR 11 R 12 、
 o)-C(O)C(O)NR 11 R 12 、
 p)低級アルキルスルホニル基、
 q)-SO 2 NR 11 R 12 、または
 r)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ル基であり;
 R 4 は、以下のa)~h):
 a)低級アルキル基、
 b)ハロ低級アルキル基、
 c)シクロアルキル基、
 d)ヘテロシクロアルキル基、
 e)低級アルコキシ低級アルキル基、
 f)アリールオキシ低級アルキル基、
 g)低級アルコキシカルボニル低級アルキル 、または
 h)ヒドロキシ低級アルキル基であり;
 R 11 およびR 12 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アル キル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化 水素基、フェニル基またはアラルキル基を表 すか、あるいはR 11 およびR 12 が、それらが結合している窒素原子と一緒に なって、環状アミノ基を形成する〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容 される塩に関する。

 また、本発明は、一般式(I)で表される化 物またはその薬理学的に許容される塩を有 成分として含有する医薬組成物に関する。

 また、本発明は、一般式(I)に記載の化合 またはその薬理学的に許容される塩を有効 分として含有する、カテコール-O-メチルト ンスフェラーゼ阻害剤に関する。

 また、本発明は、一般式(I)に記載の化合 またはその薬理学的に許容される塩と、L- パおよび芳香族L-アミノ酸デカルボキシラー ゼ阻害剤から選択される少なくとも1種とを み合わせてなる医薬に関する。

 また、本発明は、一般式(I)に記載の化合 またはその薬理学的に許容される塩を有効 分として含有する、パーキンソン病、うつ または高血圧症の治療または予防剤に関す 。

 また、本発明は、パーキンソン病、うつ または高血圧症の治療または予防剤を製造 るための、一般式(I)に記載の化合物または の薬理学的に許容される塩の使用に関する

 また、本発明は、パーキンソン病、うつ または高血圧症の治療または予防方法に関 、該方法は、一般式(I)に記載の化合物また その薬理学的に許容される塩の有効量を投 する工程を包含する。

 一般式(I)で表される化合物において、下 の用語は、特に断らない限り、以下の意味 有する。

 本明細書において、「低級」との用語は 特に断らない限り、炭素数1~6個を有するこ を意味する。

 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩 原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。

 「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐 状のC 1-6 アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エ チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ ル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチ ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ ンチル基、tert-ペンチル基、1-メチルブチル 、2-メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル 、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げ れる。R 4 、R 11 およびR 12 においては、C 1-4 アルキルが好適であり、メチル基がさらに好 適である。

 「ハロ低級アルキル基」とは、1~3個の同種 たは異種のハロゲン原子で置換されたC 1-6 アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチ ル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメ チル基、2,2,2-トリフルオロエチル基などが挙 げられ、好適にはジフルオロメチル基または トリフルオロメチル基である。

 「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、ヒド キシ-C 1-6 アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメ チル基、1-ヒドロキシエチル基、1-ヒドロキ -1,1-ジメチルメチル基、2-ヒドロキシエチル 、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、3-ヒド ロキシプロピル基などが挙げられる。

 「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分 鎖状のC 1-6 アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基 、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ シ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブ キシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基 、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。

 「シクロアルキル基」とは、3~7員の飽和 状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロ ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基 シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基 挙げられる。

 「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内 -NH-、-O-または-S-を含有し、炭素原子を介し て結合する4~7員の飽和複素環基を意味し、例 えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ チエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロ リジン-2-イル基、ピロリジン-3-イル基、ピペ リジン-2-イル基、ピペリジン-3-イル基、ピペ リジン-4-イル基などが挙げられる。

 「橋かけ環状炭化水素基」とは、炭素数7 ~10個を有し、5~7員環を有する橋かけ状の飽和 環状炭化水素を意味し、例えば、ビシクロ[2. 2.1]ヘプタン-2-イル基、アダマンタン-1-イル などが挙げられる。

 「アリール基」とは、C 6-10 芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、1-ナ チル基、2-ナフチル基が挙げられ、好適に フェニル基である。

 「アラルキル基」とは、アリール-C 1-6 アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチ ル基、1-フェニルエチル基、3-フェニルプロ ル基、4-フェニルブチル基、ナフチルメチル 基などが挙げられる。

 「シクロアルキル低級アルコキシ基」とは シクロアルキル-C 1-6 アルコキシ基を意味し、例えば、シクロプロ ピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基 、シクロへキシルメトキシ基などが挙げられ る。

 「ヘテロアリール基」とは、1~5個の炭素 子ならびにO、NおよびS原子からなる群から 立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有 る5~6員の単環式芳香族複素環、あるいは1~9 の炭素原子ならびにO、NおよびS原子からな 群から独立して選択される1~4個のヘテロ原 を含有する8~10員の二環式芳香族複素環を意 味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原 子および/または硫黄原子を含まない。単環 芳香族複素環としては、例えば、ピロリル フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾ ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、1,2,4- キサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリ 、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、 リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリ ジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、 適にはピリジル、チアゾリルまたは1,2,4-オ サジアゾリルである。二環式芳香族複素環 しては、例えば、インドリル、インダゾリ 、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン チアゾリル、キノリル、イソキノリル、フ ラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオ サゾリルなどが挙げられる。これらの複素 の全ての位置異性体が考えられる(例えば、2 -ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジルなど)。

 「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、C 1-6 アルコキシ-C 1-6 アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチ ル基、2-メトキシエチル基、エトキシメチル 、2-エトキシエチル基などが挙げられ、好 にはメトキシメチル基または2-エトキシエチ ル基である。

 「アリールオキシ低級アルキル基」とは、 リールオキシ-C 1-6 アルキル基を意味し、例えば、フェノキシメ チル基、1-フェノキシエチル基、2-フェノキ エチル基、1-メチル-1-フェノキシエチル基、 3-フェノキシプロピル基、ナフチルオキシメ ル基などが挙げられる。

 「低級アシル基」とは、(C 1-6 アルキル)-C(O)-で表される基を意味し、例え 、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル 、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリ 基、イソバレリル基などが挙げられる。

 「ハロ低級アルキルカルボニル基」とは、( ハロC 1-6 アルキル)-C(O)-で表される基を意味し、例え 、トリフルオロアセチル基、トリクロロア チル基などが挙げられる。

 「シクロアルキルカルボニル基」とは、( シクロアルキル)-C(O)-で表される基を意味し 例えば、シクロプロピルカルボニル基、シ ロブチルカルボニル基、シクロペンチルカ ボニル基、シクロへキシルカルボニル基な を意味する。

 「アリールカルボニル基」とは、(アリール )-C(O)-で表される基を意味し、例えば、ベン イル基などが挙げられる。
 R 3 における「非置換もしくは以下からなる群: ロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級ア キル基、低級アルコキシ基、シクロアルキ 低級アルコキシ基、水酸基、低級アルコキ カルボニル基、-C(O)NR 11 R 12 およびシアノ基から独立して選択される1~5個 の基で環が置換されるアリールカルボニル基 」としては、例えば、ベンゾイル基、2-フル ロベンゾイル基、3-フルオロベンゾイル基 4-フルオロベンゾイル基、2,4-ジフルオロベ ゾイル基、4-クロロベンゾイル基、2-メチル ンゾイル基、3-メチルベンゾイル基、4-メチ ルベンゾイル基、2-メトキシベンゾイル基、3 -メトキシベンゾイル基、4-メトキシベンゾイ ル基、4-ヒドロキシベンゾイル基、4-シアノ ンゾイル基、4-メトキシカルボニルベンゾイ ル基、4-エトキシカルボニルベンゾイル基、4 -シクロプロピルメチルベンゾイル基などが げられ、好ましくはベンゾイル基、2-フルオ ロベンゾイル基または4-ヒドロキシベンゾイ 基であり、さらに好ましくはベンゾイル基 ある。

 「ヘテロアリールカルボニル基」とは、( ヘテロアリール)-C(O)-で表される基を意味し 例えば、2-フリルカルボニル基、2-チエニル ルボニル基、2-オキサゾリルカルボニル基 2-チアゾリルカルボニル基、5-イソキサゾリ カルボニル基、2-ピリジルカルボニル基、3- ピリジルカルボニル基、4-ピリジルカルボニ 基などが挙げられる。

 「アラルキルカルボニル基」とは、(アラ ルキル)-C(O)-で表される基を意味し、例えば ベンジルカルボニル基、2-フェニルエチルカ ルボニル基などが挙げられる。

 「アリールオキシ低級アルキルカルボニル 」とは、(アリールオキシC 1-6 アルキル)-C(O)-で表される基を意味し、例え 、フェノキシメチルカルボニル基などが挙 られる。

 「低級アルコキシカルボニル基」とは、(C 1-6 アルコキシ)-C(O)-で表される基を意味し、例 ば、メトキシカルボニル基、エトキシカル ニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ ポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル 、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシ ルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、 ンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキ カルボニル基などが挙げられる。

 「シクロアルキルオキシカルボニル基」 は、(シクロアルキル)-O-C(O)-で表される基を 意味し、例えば、シクロペンチルオキシカル ボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル 基などを意味する。

 「低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ 基」とは、(C 1-6 アルコキシC 1-6 アルコキシ)-C(O)-で表される基を意味し、2-メ トキシエトキシカルボニル基、2-エトキシエ キシカルボニル基、3-メトキシプロポキシ ルボニル基などが挙げられる。

 「低級アルコキシカルボニル低級アルキル 」とは、(C 1-6 アルコキシ)-C(O)-C 1-6 アルキルで表される基を意味し、例えば、メ トキシカルボニルメチル基、エトキシカルボ ニルメチル基、2-(エトキシカルボニル)エチ 基などが挙げられる。

 「低級アルキルスルホニル基」とは、(C 1-6 アルキル)-SO 2 -で表される基を意味し、例えば、メタンス ホニル基、エタンスルホニル基、プロパン ルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタ スルホニル基、ヘキサンスルホニル基など 挙げられ、好適にはメタンスルホニル基で る。

 「環状アミノ基」とは、環内に-NH-、-O-ま たは-S-を含んでもよい、5~7員の飽和環状アミ ンを意味し、例えば、1-ピロリジル基、ピペ ジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チ モルホリノ基などが挙げられる。当該環状 ミノ基は、必要に応じて1~2個の低級アルキ 基で置換されてもよい。

 「低級アルキレン基」とは、2価の直鎖また は分岐鎖状のC 1-6 飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキ レン基の具体例として、例えば、-CH 2 -、-CH 2 CH 2 -、-CH(CH 3 )-、-CH(CH 3 )CH 2 -、-CH 2 CH(CH 3 )-、-C(CH 3 ) 2 -などの基が挙げられ、好ましくは-CH(CH 3 )-または-C(CH 3 ) 2 -である。

 本発明の一般式(I)で表される化合物にお て1つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在 する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がR 置の化合物、S配置の化合物、およびそれら 任意の組み合せの化合物のいずれも包含す 。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合 、単一のエナンチオマー、ジアステレオマ 混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明 一般式(I)で表される化合物において幾何学 性が存在する場合、本発明はその幾何学異 体のいずれも包含する。本発明の一般式(I) 表される化合物においてアトロプ異性体が 在する場合、本発明はそのアトロプ異性体 いずれも包含する。さらに本発明の一般式( I)で表される化合物には、水和物やエタノー 等の医薬品として許容される溶媒との溶媒 物も含まれる。

 本発明の一般式(I)で表される化合物は、 の形態で存在することができる。このよう 塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水 酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸 加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-ト エンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸 コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュ 酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ 、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等 有機酸との酸付加塩、リチウム塩、ナトリ ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ ウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルア ン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の 機塩基との塩を挙げることができる。

 本発明の一般式(I)で表される化合物のひと の実施態様において、
 R 1 およびR 2 は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原 子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニ ル基、または-C(O)NR 11 R 12 を表すか、あるいはR 1 およびR 2 が一緒になって-C(O)-を形成し、
 さらに好ましくはR 1 およびR 2 は、水素原子であり;
 R 3 は、好ましくは以下のa)~r):
 a)ハロ低級アルキル基、
 b)低級アシル基、
 c)ハロ低級アルキルカルボニル基、
 d)シクロアルキルカルボニル基、
 e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールカ ボニル基、
 f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ルカルボニル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアラルキル ルボニル基、
 h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールオ シ低級アルキルカルボニル基、
 i)低級アルコキシカルボニル基、
 j)シクロアルキルオキシカルボニル基、
 k)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ 基、
 l)カルボキシ基、
 m)シアノ基、
 n)-C(O)NR 11 R 12 、
 o)-C(O)C(O)NR 11 R 12 、
 p)低級アルキルスルホニル基、
 q)-SO 2 NR 11 R 12 、または
 r)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ル基であり、
 さらに好ましくはR 3 は、以下のa)~l):
 a)低級アシル基、
 b)ハロ低級アルキルカルボニル基、
 c)シクロアルキルカルボニル基、
 d)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールカ ボニル基、
 e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ルカルボニル基、
 f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアラルキル ルボニル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールオ シ低級アルキルカルボニル基、
 h)低級アルコキシカルボニル基、
 i)シクロアルキルオキシカルボニル基、
 j)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ 基、
 k)-C(O)C(O)NR 11 R 12 、または
 l)低級アルキルスルホニル基であり、
 なおさらに好ましくはR 3 は、以下のa)~g):
 a)低級アシル基、
 b)シクロアルキルカルボニル基、
 c)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールカ ボニル基、
 d)低級アルコキシカルボニル基、
 e)シクロアルキルオキシカルボニル基、
 f)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ 基、または
 g)-C(O)C(O)NR 11 R 12 であり、
 特に好ましくはR 3 は、以下のa)~e):
 a)低級アシル基、
 b)シクロアルキルカルボニル基、
 c)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールカ ボニル基、
 d)低級アルコキシカルボニル基、または
 e)-C(O)C(O)NR 11 R 12 であり;
 R 4 は、好ましくは以下のa)~g):
 a)低級アルキル基、
 b)ハロ低級アルキル基、
 c)シクロアルキル基、
 d)ヘテロシクロアルキル基、
 e)低級アルコキシ低級アルキル基、
 f)アリールオキシ低級アルキル基、または
 g)低級アルコキシカルボニル低級アルキル であり、
 さらに好ましくはR 4 は、以下のa)~d):
 a)低級アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)低級アルコキシ低級アルキル基、または
 d)低級アルコキシカルボニル低級アルキル であり;あるいは
 R 11 およびR 12 は、好ましくは、それぞれ独立して水素原子 、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋か け環状炭化水素基、またはフェニル基である 。

 本発明の好ましい実施態様では、
 R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシ ル基、低級アルコキシカルボニル基、または -C(O)NR 11 R 12 を表すか、あるいはR 1 およびR 2 が一緒になって-C(O)-を形成し;
 R 3 は、以下のa)~r):
 a)ハロ低級アルキル基、
 b)低級アシル基、
 c)ハロ低級アルキルカルボニル基、
 d)シクロアルキルカルボニル基、
 e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールカ ボニル基、
 f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ルカルボニル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアラルキル ルボニル基、
 h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールオ シ低級アルキルカルボニル基、
 i)低級アルコキシカルボニル基、
 j)シクロアルキルオキシカルボニル基、
 k)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ 基、
 l)カルボキシ基、
 m)シアノ基、
 n)-C(O)NR 11 R 12 、
 o)-C(O)C(O)NR 11 R 12 、
 p)低級アルキルスルホニル基、
 q)-SO 2 NR 11 R 12 、または
 r)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ル基であり;
 R 4 は、以下のa)~g):
 a)低級アルキル基、
 b)ハロ低級アルキル基、
 c)シクロアルキル基、
 d)ヘテロシクロアルキル基、
 e)低級アルコキシ低級アルキル基、
 f)アリールオキシ低級アルキル基、または
 g)低級アルコキシカルボニル低級アルキル であり;
 R 11 およびR 12 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アル キル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化 水素基、フェニル基またはアラルキル基を表 すか、あるいはR 11 およびR 12 が、それらが結合している窒素原子と一緒に なって、環状アミノ基を形成する。

 本発明のさらに好ましい実施態様では、
 R 1 およびR 2 は、水素原子であり;
 R 3 は、以下のa)~r):
 a)ハロ低級アルキル基、
 b)低級アシル基、
 c)ハロ低級アルキルカルボニル基、
 d)シクロアルキルカルボニル基、
 e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールカ ボニル基、
 f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ルカルボニル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアラルキル ルボニル基、
 h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールオ シ低級アルキルカルボニル基、
 i)低級アルコキシカルボニル基、
 j)シクロアルキルオキシカルボニル基、
 k)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ 基、
 l)カルボキシ基、
 m)シアノ基、
 n)-C(O)NR 11 R 12 、
 o)-C(O)C(O)NR 11 R 12 、
 p)低級アルキルスルホニル基、
 q)-SO 2 NR 11 R 12 、または
 r)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ル基であり;
 R 4 は、以下のa)~g):
 a)低級アルキル基、
 b)ハロ低級アルキル基、
 c)シクロアルキル基、
 d)ヘテロシクロアルキル基、
 e)低級アルコキシ低級アルキル基、
 f)アリールオキシ低級アルキル基、または
 g)低級アルコキシカルボニル低級アルキル であり;
 R 11 およびR 12 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アル キル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化 水素基、フェニル基またはアラルキル基を表 すか、あるいはR 11 およびR 12 が、それらが結合している窒素原子と一緒に なって、環状アミノ基を形成する。

 本発明のなおさらに好ましい実施態様では
 R 1 およびR 2 は、水素原子であり、
 R 3 は、以下のa)~l):
 a)低級アシル基、
 b)ハロ低級アルキルカルボニル基、
 c)シクロアルキルカルボニル基、
 d)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールカ ボニル基、
 e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ルカルボニル基、
 f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアラルキル ルボニル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールオ シ低級アルキルカルボニル基、
 h)低級アルコキシカルボニル基、
 i)シクロアルキルオキシカルボニル基、
 j)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ 基、
 k)-C(O)C(O)NR 11 R 12 、または
 l)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ル基であり;
 R 4 は、以下のa)~g):
 a)低級アルキル基、
 b)ハロ低級アルキル基、
 c)シクロアルキル基、
 d)ヘテロシクロアルキル基、
 e)低級アルコキシ低級アルキル基、
 f)アリールオキシ低級アルキル基、または
 g)低級アルコキシカルボニル低級アルキル であり;
 R 11 およびR 12 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アル キル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化 水素基、フェニル基またはアラルキル基を表 すか、あるいはR 11 およびR 12 が、それらが結合している窒素原子と一緒に なって、環状アミノ基を形成する。

 本発明の別のなおさらに好ましい実施態様 は、
 R 1 およびR 2 は、水素原子であり、
 R 3 は、以下のa)~l):
 a)低級アシル基、
 b)ハロ低級アルキルカルボニル基、
 c)シクロアルキルカルボニル基、
 d)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールカ ボニル基、
 e)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ルカルボニル基、
 f)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアラルキル ルボニル基、
 g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールオ シ低級アルキルカルボニル基、
 h)低級アルコキシカルボニル基、
 i)シクロアルキルオキシカルボニル基、
 j)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ 基、
 k)-C(O)C(O)NR 11 R 12 、または
 l)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~3個の基で環が置換されるヘテロアリ ル基であり;
 R 4 は、以下のa)~d):
 a)低級アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)低級アルコキシ低級アルキル基、または
 d)低級アルコキシカルボニル低級アルキル である。

 本発明の別のなおさらに好ましい実施態様 は、
 R 1 およびR 2 は、水素原子であり、
 R 3 は、以下のa)~g):
 a)低級アシル基、
 b)シクロアルキルカルボニル基、
 c)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールカ ボニル基、
 d)低級アルコキシカルボニル基、
 e)シクロアルキルオキシカルボニル基、
 f)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニ 基、または
 g)-C(O)C(O)NR 11 R 12 であり、
 R 4 は、以下のa)~d):
 a)低級アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)低級アルコキシ低級アルキル基、または
 d)低級アルコキシカルボニル低級アルキル である。

 本発明の特に好ましい実施態様では、
 R 1 およびR 2 は、水素原子であり、
 R 3 は、以下のa)~e):
 a)低級アシル基、
 b)シクロアルキルカルボニル基、
 c)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基 および低級アルコキシ基から独立して選択 れる1~5個の基で環が置換されるアリールカ ボニル基、
 d)低級アルコキシカルボニル基、または
 e)-C(O)C(O)NR 11 R 12 であり、
 R 4 は、以下のa)~d):
 a)低級アルキル基、
 b)シクロアルキル基、
 c)低級アルコキシ低級アルキル基、または
 d)低級アルコキシカルボニル低級アルキル である。

 本発明の好ましい実施態様の具体例は、以 からなる群から選択される化合物またはそ 薬理学的に許容される塩である:
 [3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジ アゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]フェニル タノン;
 1-[3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサ アゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]エタノ ;
 3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジ ゾール-3-イル)-2-ニトロ安息香酸メチル;
 N-シクロヘキシル-2-[3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メ チル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2-ニトロ フェニル]-2-オキソアセトアミド;
 N-シクロヘキシル-2-[3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メ チル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2-ニトロ フェニル]-N-メチル-2-オキソアセトアミド;
 1-{6-[5-(2-エトキシエチル)-[1,2,4]オキサジア ール-3-イル]-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロフェ ル}エタノン;および
 シクロヘキシル-[3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチ -[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2-ニトロフ ニル]メタノン。

 本発明の一般式(I)で表される化合物は、 キーム1から5に示す方法により製造するこ ができる。

(式中、R 3 、R 4 は前記と同義であり、R 10 は低級アシル基、低級アルコキシカルボニル 基または-CONR 11 R 12 を表し、Bnはベンジル基を表す。)

工程1-1
 アミドキシム(X)を、不活性溶媒中(例えば、 テトラヒドロフラン、塩化メチレンなど)も くは塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリ ン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど) 溶媒として、アシル化剤(例えば、酸ハライ 、酸無水物、混合酸無水物、ベンゾトリア ール-1-イルエステル、4-ニトロフェニルエ テル、2,5-ジオキサピロリジンエステルなど) および塩基(例えば、トリエチルアミン、ピ ジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど) の存在下アシル化することにより、アシルア ミドキシム誘導体(XI)が得られる。このアシ 化反応の温度は通常-20℃~還流温度であり、 応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温 等により異なるが、通常、15分~24時間であ 。
 また、アシルアミドキシム誘導体(XI)は、不 活性溶媒中(例えば、N,N-ジメチルホルムアミ 、塩化メチレンなど)、カルボン酸およびア ミドキシム(X)を、縮合剤(例えば、ジシクロ キシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノ プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、 アノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホ ホリルなど)の存在下に縮合させることによ ても得ることができる。この縮合反応は通 -20℃~還流温度であり、反応時間は使用する 原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが 、通常、15分~24時間である。

工程1-2
 アシルアミドキシム誘導体(XI)を不活性溶媒 中(例えば、テトラヒドロフラン)、塩基(例え ば、ピリジン、テトラブチルアンモニウムフ ルオリドなど)の存在下に環化することによ 、オキサジアゾール誘導体(XII)が得られる。 その反応温度は通常0℃~120℃であり、反応時 は使用する原料物質や溶媒、反応温度等に り異なるが、通常15分~12時間である。
 また、オキサジアゾール誘導体(XII)は、ア ルアミドキシム誘導体(XI)を塩基(例えば、ピ リジンなど)中、環化させることによっても ることが出来る。この環化は通常20℃~還流 度であり、反応時間は使用する原料物質や 媒、反応温度等により異なるが、通常、15分 ~24時間である。

工程1-3
 オキサジアゾール誘導体(XII)のベンジル基 、不活性溶媒(例えば、エタノール、N,N-ジメ チルホルムアミド、テトラヒドロフランなど )中、水素雰囲気下、金属触媒(例えば、パラ ウム炭素、酸化白金など)の存在下に除去す ることにより、フェノール誘導体(XIII)が得ら れる。その反応温度は、通常、室温~80℃であ り、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反 応温度等により異なるが、通常、30分~12時間 ある。
 また、この脱ベンジル化は、オキサジアゾ ル誘導体(XII)を、不活性溶媒(例えば、塩化 チレン、トルエンなど)中、酸またはルイス 酸(例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、 塩化チタンなど)を用いて処理することによ ても行うこともできる。その反応温度は、 常、0℃~80℃であり、反応時間は使用する原 料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、 通常15分~24時間である。

工程1-4
 フェノール誘導体(XIII)を、不活性溶媒中、 トロ化剤を用いニトロ化することにより、 トロフェノール誘導体(XIV)が得られる。本 応に用いられる不活性溶媒としては、例え 、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、酢酸 チル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢 などが挙げられる。ニトロ化剤としては、 えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホ 酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反 温度は、通常、-40℃~80℃であり、反応時間 、使用する原料物質や溶媒、反応温度など より異なるが、通常、5分~12時間である。ま た、本反応は必要に応じて、硫酸などの添加 剤を加えて行ってもよい。

工程1-5
 ニトロフェノール誘導体(XIV)を、不活性溶 中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化する とにより、化合物(Ia)が得られる。本反応に いられる不活性溶媒としては、例えば、酢 エチル、ピリジン、1,4-ジオキサンなどが挙 げられる。脱メチル化剤としては、例えば、 塩化アルミニウム-ピリジン、三臭化ほう素 どが挙げられる。その反応温度は、通常、-2 0℃~120℃であり、反応時間は、使用する原料 質や溶媒、反応温度などにより異なるが、 常、1時間~24時間である。
 またこの脱メチル化は、ニトロフェノール 導体(XIV)を、酢酸溶媒中、臭化水素酸また ヨウ化水素酸で処理することによっても行 ことができる。その反応温度は、通常、20℃ ~還流温度であり、反応時間は、使用する原 物質、反応温度などにより異なるが、通常 1時間~24時間である。

工程1-6
 化合物(Ia)を、アシル化剤を用いてアシル化 することにより、化合物(Ib)が得られる。こ ようなアシル化は、当業者には周知であり 例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Gr oups in Organic Synthesis」第4版に記載された方 に従って行うことができる。

(式中、R 4 、Bnは前記と同義であり、R 20 はアリール、低級アルキル、ハロ低級アルキ ル、シクロアルキル、へテロアリールまたは アラルキルを表し、Xは塩素、臭素または-N(CH 3 )OCH 3 を表す。)

工程2-1
 アルデヒド誘導体(XV)を不活性溶媒中(例え 、塩化メチレン、メタノール、酢酸など)、 ウ素化剤(例えばヨウ素、N-ヨードこはく酸 ミド、一塩化よう素)の存在下ヨウ素化する ことによりヨードベンズアルデヒド(XVI)が得 れる。その反応温度は、通常、20℃~還流温 であり、反応時間は、使用する原料物質、 応温度などにより異なるが、通常、15分~24 間である。
 また、本反応は必要に応じて、トリフルオ 酢酸、トリフルオロ酢酸銀などの添加剤を えて行ってもよい。

工程2-2
 ヨードベンズアルデヒド(XVI)を不活性溶媒 (例えば、エタノール、N,N-ジメチルホルムア ミド、テトラヒドロフランなど)、ヒドロキ ルアミンの存在下オキシム化することによ 、オキシム誘導体(XVII)が得られる。その反 温度は、通常、20℃~還流温度であり、反応 間は、使用する原料物質、反応温度などに り異なるが、通常、15分~24時間である。また 、本反応は必要に応じて、酢酸ナトリウム、 水酸化ナトリウムなどの添加剤を加えて行っ てもよい。

工程2-3
 オキシム誘導体(XVII)を不活性溶媒中(例えば 、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ ランなど)、塩素化剤(N-クロロこはく酸イミ など)の存在下塩素化することによりN-ヒド キシベンズイミドイルクロリド誘導体が得 れる。その反応温度は、0℃~80℃であり、反 応時間は、使用する原料物質、反応温度など により異なるが、通常、5分~24時間である。
 N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド誘 体を不活性溶媒中(例えば、N,N-ジメチルホル ムアミド、テトラヒドロフランなど)、アミ 化剤(例えば、アンモニア水など)と反応させ ることにより、アミドキシム誘導体(XVIII)が られる。その反応温度は、0℃~30℃であり、 応時間は、使用する原料物質、反応温度な により異なるが、通常、15分~24時間である

工程2-4
 アミドキシム誘導体(XVIII)を、工程1-1と同様 にしてアシル化することにより、アシルアミ ドキシム誘導体(XIX)が得られる。

工程2-5
 アシルアミドキシム誘導体(XIX)を工程1-2と 様にして環化することにより、オキサジア ール誘導体(XX)が得られる。

工程2-6
 オキサジアゾール誘導体(XX)を不活性溶媒中 、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後 アルデヒド(XXI)と反応させることにより、ベ ジルアルコール誘導体(XXII)が得られる。本 応に用いられる不活性溶媒としては、例え 、テトラヒドロフランなどが挙げられる。 機マグネシウム試薬としてはイソプロピル グネシウムクロリドなどが挙げられる。そ 反応温度は通常-78℃~10℃であり、反応時間 、使用する原料物質や溶媒、反応温度など より異なるが、通常15分~2時間である。

工程2-7
 オキサジアゾール誘導体(XX)を不活性溶媒中 、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後 N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)と反応させるこ とにより、アルデヒド誘導体(XXIII)が得られ 。本反応に用いられる不活性溶媒としては 例えば、テトラヒドロフランなどが挙げら る。有機マグネシウム試薬としてはイソプ ピルマグネシウムクロリドなどが挙げられ 。その反応温度は通常-78℃~10℃であり、反 時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温 などにより異なるが、通常15分~2時間である

工程2-8
 アルデヒド誘導体(XXIII)を不活性溶媒中(テ ラヒドロフランなど)、有機マグネシウム試 (XXIV)または有機リチウム試薬(XXV)と反応さ ることにより、ベンジルアルコール誘導体(X XII)が得られる。その反応温度は通常-78℃~10 であり、反応時間は、使用する原料物質や 媒、反応温度などにより異なるが、通常15分 ~2時間である。

工程2-9
 オキサジアゾール誘導体(XX)を不活性溶媒中 、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後 、酸無水物(XXVI)、または酸ハライド若しくは N-メトキシ-N-メチルアミド(XXVII)と反応させる ことにより、ケトン誘導体(XXVIII)が得られる 本反応に用いられる不活性溶媒としては、 えば、テトラヒドロフランなどが挙げられ 。有機マグネシウム試薬としてはイソプロ ルマグネシウムクロリドなどが挙げられる その反応温度は通常-78℃~50℃であり、反応 間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度 どにより異なるが、通常15分~2時間である。

工程2-10
 ベンジルアルコール誘導体(XXII)を適切な溶 中、酸化剤を用いて酸化することによりケ ン誘導体(XXVIII)が得られる。本反応に用い れる溶媒としては、たとえば、塩化メチレ 、アセトニトリルなどが挙げられる。酸化 としては二酸化マンガン、三酸化硫黄ピリ ン錯体-ジメチルスルホキシド、4-メチルモ ホリン-N-オキシドなどが挙げられる。その 応温度は、通常、0℃~30℃であり、反応時間 、使用する原料物質や溶媒、酸化剤、反応 度によって異なるが、通常15分~3日である。

 以下、スキーム1の工程1-3~工程1-5と同様 して、ケトン誘導体(XXVIII)から化合物(Ic)を 成することが出来る。

(式中、R 4 、R 11 、R 12 、Bnは前記と同義であり、R 30 は低級アルキル、シクロアルキルまたは低級 アルコキシ低級アルキルを表す。)

工程3-1
 化合物(XX)およびアルコール(XXIX)を、不活性 溶媒中、一酸化炭素雰囲気下、塩基、パラジ ウム触媒およびリン配位子の存在下に縮合さ せることにより、エステル誘導体(XXX)が得ら る。本反応に用いられる不活性溶媒として 、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4- オキサン、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒ ロフラン、トルエンなどが挙げられる。塩 としては、例えば、トリエチルアミン、N,N- ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ る。パラジウム触媒としては、例えば、トリ ス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) 酢酸パラジウムなどが挙げられる。配位子 しては、例えば、1,1’-ビス(ジフェニルホ フィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィ などが挙げられる。その反応温度は、通常 80℃~110℃であり、反応時間は使用する原料 質や溶媒、反応温度等により異なるが、通 、1時間~24時間である。

工程3-2
 アルデヒド誘導体(XXIII)を不活性溶媒中、酸 化剤を用いて酸化することによりカルボン酸 誘導体(XXXII)が得られる。本反応に用いられ 溶媒として、塩化メチレン、アセトニトリ 、水、メタノールなどが挙げられる。酸化 として、過マンガン酸カリウム、二酸化マ ガン、亜塩素酸ナトリウム-過酸化水素、亜 素酸ナトリウム-ジメチルスルホキシドなど が挙げられる。その反応温度は、通常、0℃~8 0℃であり、反応時間は、使用する原料物質 溶媒、酸化剤、反応温度によって異なるが 通常15分~3日である。また、本反応は必要に じて、リン酸水素ナトリウム、硫酸などの 加剤を加えて行ってもよい。

工程3-3
 カルボン酸誘導体(XXXII)を不活性溶媒中、塩 基の存在下、アルキルハライド(XXXI)と反応さ せることにより、エステル誘導体(XXX)が得ら る。本反応に用いられる不活性溶媒として 、例えば、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホ ムアミド、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒ ロフランなどが挙げられる。塩基としては 例えば、ナトリウムtert-ブトキシド、カリ ムtert-ブトキシド、炭酸カリウムなどが挙げ られる。その反応温度は、通常、0℃~100℃で り、反応時間は、使用する原料物質や溶媒 反応温度などにより異なるが、通常、5分~24 時間である。
 また、エステル誘導体(XXX)は、カルボン酸 導体(XXXII)およびアルコール(XXIX)を、不活性 媒中(例えば、塩化メチレン、N,N-ジメチル ルムアミドなど)、縮合剤(例えば、ジシクロ ヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミ プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、 シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホ スホリルなど)の存在下に縮合させることに っても得ることができる。また、本反応は 要に応じて、トリエチルアミンなどの塩基 加えて行ってもよい。

工程3-4
 カルボン酸誘導体(XXXII)を、不活性溶媒中、 (例えば、塩化メチレン、N,N-ジメチルホルム ミド、テトラヒドロフランなど)、縮合剤( えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1- (3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボ イミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ア 化ジフェニルホスホリルなど)の存在下にア ン(XXXIII)と縮合させることにより、アミド 導体(XXXIV)が得られる。その反応温度は通常- 20℃~還流温度であり、反応時間は使用する原 料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、 通常、15分~24時間である。また、本反応は必 に応じて、トリエチルアミンなどの添加剤 加えて行ってもよい。

 以下、スキーム1の工程1-3~工程1-5と同様 して、化合物(XXX)から化合物(Id)を合成する とができる。同様にして化合物(XXXIV)から化 物(Ie)を合成することができる。

(式中、R 4 、R 11 、R 12 、R 30 およびBnは前記と同義である。)

工程4-1
 化合物(XX)およびトリイソプロピルシランチ オール(XXXV)を、不活性溶媒中、塩基、パラジ ウム触媒およびリン配位子の存在下に縮合さ せることにより、トリイソプロピルシリルフ ェニルチオエーテル誘導体(XXXVI)が得られる 本反応に用いられる不活性溶媒としては、 えば、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド 1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシメタンなど 挙げられる。塩基としては、ナトリウムヘ サメチルジシラジド、リチウムヘキサメチ ジシラジド、カリウムtert-ブトキシドなどが 挙げられる。パラジウム触媒としては、例え ば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラ ウム(0)、テトラキストリフェニルホスフィ パラジウム(0)、酢酸パラジウムなどが挙げ れる。配位子としては、例えば、(オキシジ -2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン) どが挙げられる。その反応温度は、通常、6 0℃~110℃であり、反応時間は使用する原料物 や溶媒、反応温度等により異なるが、通常 1時間~24時間である。

工程4-2
 トリイソプロピルシリルフェニルチオエー ル誘導体(XXXVI)を不活性溶媒(例えば、1,4-ジ キサン、N,N-ジメチルホルムアミド、1,2-ジ トキシエタン、テトラヒドロフランなど)中 アルキルハライド(XXXI)、塩基(例えば、フッ 化セシウム、テトラブチルアンモニウムフル オリドなど)の存在下トリイソプロピルシリ 基をアルキル基(R 30 )に変換することによりアルキルフェニルチ エーテル誘導体が得られる。その反応温度 通常、0℃~100℃であり、反応時間は、使用す る原料物質や溶媒、反応温度などにより異な るが、通常、5分~24時間である。
 アルキルフェニルチオエーテル誘導体を、 切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化すること より、スルホン誘導体(XXXVII)が得られる。 反応に用いられる溶媒としては、例えば、 化メチレン、アセトン、酢酸、水などが挙 られる。酸化剤としては、例えば、m-クロロ 過安息香酸、オキソン(登録商標)、過酸化水 水、過ホウ酸ナトリウムなどが挙げられる その反応温度は、通常、0℃~80℃であり、反 応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温 度などにより異なるが、通常、5分~24時間で る。

工程4-3
 トリイソプロピルシリルフェニルチオエー ル誘導体(XXXVI)を不活性溶媒中(例えば、ア トニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドなど) 、塩化スルフリルおよび硝酸塩(例えば、硝 カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸銀など)の 在下に反応させることにより、スルホニル ロリド誘導体が得られる。その反応温度は 常0℃~40℃であり、反応時間は、使用する原 料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが 、通常、5分~5時間である。
 スルホニルクロリド誘導体を、不活性溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチ ホルムアミド、酢酸エチル、塩化メチレン ど)、塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N- イソプロピルエチルアミンなど)の存在下ア ン(XXXIII)と縮合させることにより、スルホ アミド誘導体(XXXVIII)が得られる。その反応 度は通常0℃~40℃であり、反応時間は、使用 る原料物質や溶媒、反応温度などにより異 るが、通常、5分~5時間である。

 以下、スキーム1の工程1-3~工程1-5と同様 して、化合物(XXXVII)から化合物(If)を合成す ことができる。同様にして化合物(XXXVIII)か 化合物(Ig)を合成することができる。

(式中、R 4 、R 11 、R 12 、Bnは前記と同義であり、R 31 は低級アルキル、シクロアルキルを表す。)

工程5-1
 アルデヒド誘導体(XXIII)を不活性溶媒中(例 ば、アセトニトリル、塩化メチレン、ジエ ルエーテルなど)、酢酸の存在下、イソシア ド(XXXIX)と縮合させることにより、エステル 誘導体(XL)が得られる。その反応温度は通常 20℃~100℃であり、反応時間は、使用する原 物質や溶媒、反応温度などにより異なるが 通常、5分~24時間である。また、本反応は必 に応じて、四塩化チタンなどの添加剤を加 て行ってもよい。

工程5-2
 エステル誘導体(XL)を適切な溶媒中(例えば テトラヒドロフラン、メタノール、エタノ ル、水など)、塩基(例えば、水酸化ナトリウ ム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど) 存在下、加水分解することにより、アルコ ル誘導体(XLI)が得られる。その反応温度は通 常、20℃~100℃であり、反応時間は、使用する 原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる が、通常、5分~24時間である。

工程5-3
 アルコール誘導体(XLI)を工程2-10と同様にし 酸化することにより、ケトン誘導体(XLII)が られる。

 以下、スキーム1の工程1-3~工程1-5と同様 して、化合物(XLII)から化合物(Ih)を合成する とができる。

 上記に示したスキームは、本発明の化合 またはその製造中間体を製造するための方 のいくつかの例示であり、当業者には容易 理解され得るようにこれらのスキームの様 な改変が可能である。

 本発明の一般式(I)で表される化合物、お び当該化合物を製造するために使用される 間体は、必要に応じて、当該分野の当業者 は周知の単離・精製手段である溶媒抽出、 晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取 速液体クロマトグラフィーなどの操作を行 ことにより、単離・精製することができる

 このようにして製造される本発明の化合物 、優れたCOMT阻害作用を有するのでパーキン ソン病の治療または予防薬として有用であり 、好適にはL-ドパと組み合わせて使用される また、本発明の化合物およびL-ドパと、芳 族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを 組み合わせて使用してもよい。本発明のCOMT 害剤と組み合わせて使用できる芳香族L-アミ ノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例 えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げ られる。
 また、必要に応じて、COMT阻害剤およびL-ド 以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合 せて使用してもよい。このようなパーキン ン病治療薬としては、例えば、ドロキシド 、メレボドパ、スレオドプス;ドパミンD 2 受容体アゴニスト(例えば、カベルゴリン、 シル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩 タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシ 酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロ ゴチンなど);抗コリン剤(例えば、プロフェ ミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マ チコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン 塩酸メチキセンなど);アデノシンA 2A 拮抗剤(例えば、イストラデフィリンなど);NMD A拮抗剤(例えば、ブジピンなど);モノアミン キシダーゼB阻害剤(例えば、塩酸セレギリン 、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミ ドなど);ゾニサミド;塩酸アマンタジンなどが 挙げられる。

 本発明の化合物は、また、うつ病の治療 たは予防薬として有用である。本発明の化 物は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用 有するので高血圧症の治療薬として有用で る。

 本発明の一般式(I)で表される化合物また その薬理学的に許容される塩を有効成分と て含有する医薬組成物は、用法に応じ種々 剤型のものが使用される。このような剤型 しては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ド イシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤 液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げる とができ、経口または非経口的に投与され 。

 これらの医薬組成物は、その剤型に応じ 剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤 崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤 等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散 、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加 と適宜混合または希釈・溶解することによ 調剤することができる。

 一般式(I)で表される化合物またはその薬 学的に許容される塩の投与量は、患者の年 、性別、体重、疾患および治療の程度等に り適宜決定されるが、経口投与の場合成人1 日当たり約10mg~約3000mgの範囲で、非経口投与 場合は、成人1日当たり約5mg~約1000mgの範囲 、一回または数回に分けて適宜投与するこ ができる。

 本発明の一般式(I)で表される化合物また その薬理学的に許容される塩と、L-ドパお び芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害 剤から選択される少なくとも1種とを組み合 せてなる医薬は、これらの有効成分を一緒 含有する製剤、またはこれらの有効成分の 々を別々に製剤化した製剤として投与する とができる。別々に製剤化した場合、それ の製剤を別々にまたは同時に投与すること できる。また、別々に製剤化した場合、そ らの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混 し、同時に投与することができる。

 本発明の一般式(I)で表される化合物また その薬理学的に許容される塩と、L-ドパお び芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害 剤から選択される少なくとも1種とを組み合 せてなる医薬において、薬剤の配合比は、 者の年齢、性別、および体重、症状、投与 間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせな により、適宜選択することができる。

 本発明の化合物は、強力なCOMT阻害作用を 有する。また、本発明の化合物は、肝への影 響が軽微であり、高い安全性を有する。従っ て本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ 病、高血圧症の治療または予防剤として有用 であり、特に本発明の化合物と、L-ドパとを み合わせて使用することにより、L-ドパの 体内利用率を増加させることができるので パーキンソン病の治療または予防に好適で る。

 本発明の内容を以下の参考例、実施例お び試験例でさらに詳細に説明するが、本発 はこれらの内容に限定されるものではない

参考例1-1
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンズ ルデヒド
 4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンズアルデ ド(10g)、トリフルオロ酢酸銀(11.4g)および塩 メチレン(105mL)の混合物にヨウ素(13.1g)を室温 下加えた。2時間撹拌した後、混合物をセラ ト(登録商標)層を通してろ過した。濾液を亜 硫酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール:水=4 :1にて粉砕し、表題化合物(13.2g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.91(3H, s), 5.19(2H, s), 7.30-7.50(7H, m), 9 .86(1H, s)

参考例1-2
5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシベンズ ルデヒド
 4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンズアルデ ドの代わりに3-ベンジルオキシ-4-メトキシベ ンズアルデヒドを用い参考例1-1と同様の方法 により表題化合物を合成した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.95(3H, s), 5.16(2H, s), 7.29-7.47(6H, m), 7 .48(1H, s), 9.84(1H, s)

参考例2-1
4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベンズ ルデヒドオキシム
 4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベン アルデヒド(参考例1-1)(12.2g)、塩酸ヒドロキ ルアミン(2.54g)、酢酸ナトリウム(6g)およびエ タノール(170mL)の混合物を70℃で1.5時間撹拌し た。混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加 え、混合物を室温で30分撹拌した。固形物を 取し、表題化合物(12.8g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 7.19(1H, s), 7.29(1 H, s), 7.30-7.50(6H, m), 8.30(1H, s)

 4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベ ズアルデヒドの代わりに対応するアルデヒ を用い参考例2-1と同様の方法により、参考 2-2~参考例2-3を合成した。これらを表1に示し た。

 参考例2-3の物性値を以下に示した。

参考例2-3
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 7.25(1H, s),7.29-7.4 5(6H, m), 8.28(1H, s)

参考例3-1
4-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-ヨード-5-メ キシベンズアミジン
 4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベン アルデヒドオキシム(参考例2-1)(12.8g)およびN, N-ジメチルホルムアミド(110mL)の混合物に室温 下、N-クロロこはく酸イミド(4.9g)を加えた。 温で20分間撹拌した後、氷冷下混合物に水 よび酢酸エチルを加えた。分取した有機層 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 濃縮し、4-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-ヨ ード-5-メトキシベンズイミドイルクロリドを 得た。
 4-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-ヨード-5- トキシベンズイミドイルクロリドおよびN,N- メチルホルムアミド(110mL)の混合物に氷冷下 28%アンモニア水(12mL)を加えた。氷冷下3時間 拌した後、混合物に水および酢酸エチルを えた。分取した有機層を水、食塩水で順次 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 減圧下濃縮した。残渣をヘキサン:ジエチル ーテル=1:4にて粉砕し、表題化合物(9.3g)を得 た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:3.77(3H, s), 5.12(2H, s), 5.65(2H, br s), 6. 91(1H, s), 7.30-7.50(6H, m), 9.35(1H, s)

 4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシベ ズアルデヒドオキシムの代わりに対応する キシムを用い参考例3-1と同様の方法により 参考例3-2~参考例3-3を合成した。これらを表2 に示した。

 参考例3-3の物性値を以下に示した。

参考例3-3
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.87(3H, s), 5.09(2H, s), 7.00(1H, s),7.27-7.5 0(5H, m)

参考例4-1
3-(4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシフェ ル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール
 4-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-ヨード-5- トキシベンズアミジン(参考例3-1)(35g)、トリ チルアミン(31mL)およびテトラヒドロフラン( 300mL)の混合物に氷冷下塩化アセチル(8.2mL)を えた。混合物を同温度で1時間撹拌した。不 物を濾去した。濾液にアルゴン雰囲気下テ ラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/L、テ トラヒドロフラン溶液、89mL)を加えた。同温 て2時間撹拌した後、混合物に水および酢酸 エチルを加えた。分取した有機層を1mol/L塩酸 、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナ トリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下 濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題 化合物(31.5g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.67(3H, s), 3.90(3H, s), 5.16(2H, s), 7.28(1 H, s), 7.30-7.50(6H, m)

参考例4-2
3-(5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシフェ ル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール
 5-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-ヨード-4- トキシベンズアミジン(参考例3-3)(20g)および リジン(115mL)の混合物に氷冷下塩化アセチル (3.8mL)を加えた。同温度にて3時間撹拌した後 混合物を120℃で3時間加熱撹拌した。室温に 冷却後、混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢 酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した 有機層を2mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(溶出溶媒:15%-50% 酢酸エチル/ヘ キサン、グラジエント溶出)で精製して表題 合物(17.0g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.66(3H, s), 3.91(3H, s), 5.14(2H, s), 7.25-7 .50(7H, m)

 4-ベンジルオキシ-N-ヒドロキシ-2-ヨード-5 -メトキシベンズアミジンおよび塩化アセチ の代わりに対応するアミジンおよび酸塩化 または酸無水物を用い、参考例4-1と同様の 法により、参考例4-3~参考例4-13を合成した。 これらを表3に示した。

 参考例4-3~参考例4-13の物性値を以下に示 た。

参考例4-3
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.59(3H, s), 2.60(3H, s), 3.97(3H, s), 5.22(2 H, s), 7.25-7.50(7H, m)

参考例4-4
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.23-1.28(2H, m), 1.30-1.34(2H, m), 2.24-2.30(1 H, m), 3.89(3H, s), 5.15(2H, s), 7.25(1H, s), 7.31-7 .45(6H, m)

参考例4-5
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.57(3H, s), 3.90(3H, s), 4.77(2H, s), 5.17(2 H, s), 7.32(1H, s), 7.33-7.46(5H, m), 7.47(1H, s)

参考例4-6
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.51(9H, s), 3.91(3H, s), 5.16(2H, s), 7.29(1 H, s), 7.31-7.45(6H, m)

参考例4-7
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.90(3H, s), 5.17(2H, s), 5.37(2H, s), 7.00-7 .10(3H, m), 7.25-7.50(9H, m)

参考例4-8
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.40-1.50(6H, m), 3.20-3.40(1H, m), 3.90(3H, s ), 5.16(2H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

参考例4-9
1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.00-1.10 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m ), 2.90-3.00 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.16 (2H, s),  7.28 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m)

参考例4-10
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.27(3H, t, J=7.2Hz), 2.94(2H, t, J=7.4Hz), 3 .28(2H, t, J=7.4Hz), 3.90(3H, s), 4.19(2H, q, J=7.2Hz ), 5.16(2H, s), 7.20-7.50(7H, m)

参考例4-11
1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.92 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.33-7 .46 (6H, m), 7.50 (1H, s)

参考例4-12
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.05-2.15(4H, m), 3.24-3.34(1H, m), 3.54-3.64(2 H, m), 3.90(3H, s), 4.03-4.10(2H, m), 5.16(2H, s), 7 .30(1H, s), 7.31-7.48(6H, m)

参考例4-13
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.20(3H, t, J=6.8Hz), 3.24(2H, t, J=6.7Hz), 3 .56(2H, q, J=6.8Hz), 3.85-4.00(5H, m), 5.16(2H, s), 7 .30(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

参考例5-1
5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2,4 ]オキサジアゾール-3-イル)安息香酸
 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2 ,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒ (参考例15-1)(5.38g)、ジメチルスルホキシド(5.8 9mL)、濃硫酸(0.506mL)、水(8mL)およびアセトニト リル(41mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(2.25g )および水(10mL)の混合物を加えた。室温で30分 撹拌した後、混合物に水を加えた。固形物を 濾取し、表題化合物(3.58g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.67(3H, s), 3.95(3H, s), 5.23(2H, s), 7.19(1 H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.68(1H, s)

参考例6-1
[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2, 4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]フェニ メタノール
 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2 ,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒ (参考例15-1)(450mg)およびテトラヒドロフラン( 5.6mL)の混合物に氷塩浴下、フェニルマグネシ ウムブロミド(1.08mol/L、テトラヒドロフラン 液、1.4mL)を滴下した。同温にて30分撹拌した 後、混合物に塩化アンモニウム水溶液、酢酸 エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮し、表題化合物(564mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.64(3H, s), 3.94(3H, s), 4.60-4.70(1H, m), 4 .90-5.10(2H, m), 6.10-6.20(1H, m), 6.72(1H, s), 7.20-7 .40(10H, m), 7.49(1H, s)

 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[ 1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデ ドおよびフェニルマグネシウムブロマイド 代わりに対応するアルデヒドおよび有機マ ネシウムを用い参考例6-1と同様の方法によ 、参考例6-2~参考例6-7を合成した。これらを 4に示した。

 参考例6-2~参考例6-4、参考例6-6~参考例6-7 物性値を以下に示した。

参考例6-2
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.40-1.50(3H, m), 2.67(3H, s), 3.76(1H, br s) , 3.94(3H, s), 5.20-5.30(3H, m), 7.20(1H, s), 7.30-7. 50(6H, m)

参考例6-3
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.35(3H, s), 2.63(3H, s), 3.94(3H, s), 4.50-4 .60(1H, m), 4.90-5.10(2H, m), 6.10-6.20(1H, m), 6.76(1 H, s), 7.00-7.30(9H, m), 7.48(1H, br s)

参考例6-4
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.76-1.18(7H, m), 1.51-1.72(3H, m), 1.95-1.99(1 H, m), 2.65(3H, s), 3.20(1H, d, J=5.5Hz), 3.94(3H, s ), 4.76-5.81(1H, m), 5.20-5.30(2H, m), 7.07(1H, s), 7 .27-7.45(6H, m)

参考例6-6
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.40-1.50(9H, m), 3.20-3.40(1H, m), 3.94(3H, s ), 3.95-4.10(1H, m), 5.00-5.20(1H, m), 5.20-5.30(2H, m ), 7.19(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)

参考例6-7
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.00-1.10(3H, m), 1.40-1.50(3H, m), 1.80-2.00(2 H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 5.10-5.30(3 H, m), 7.19(1H, s), 7.20-7.50(6H, m)

参考例7-1
1-[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1, 2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-2-メチ ルプロパン-1-オール
 3-(4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシフ ニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール(参考 4-1)(844mg)およびテトラヒドロフラン(6mL)の混 合物にアルゴン雰囲気下氷塩浴で冷却し、イ ソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L、テ トラヒドロフラン溶液、1.2mL)を加え、混合物 を氷塩浴下10分撹拌した。イソブチルアルデ ド(0.55mL)を加え、混合物を氷塩浴下10分、室 温で30分撹拌した。混合物に水、2mol/L塩酸を え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機 を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム 乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリ ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:10 %-35%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出 )で精製して表題化合物(533mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.63(3H, d, J=6.7Hz), 0.98(3H, d, J=6.7Hz), 1 .87-1.96(1H, m), 2.66(3H, s), 3.36(1H, d, J=5.5Hz), 3 .94(3H, s), 4.69-4.72(1H, m), 5.21(1H, d, J=12.3Hz),  5.27(1H, d, J=12.3Hz), 7.10(1H, s), 7.28-7.39(3H, m), 7.44-7.46(3H, m) 

 3-(4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシ ェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールお びイソブチルアルデヒドの代わりに対応す ヨードベンゼンおよびアルデヒドまたはN,N- メチルホルムアミドを用い参考例7-1と同様 方法により、参考例7-2~参考例7-8を合成した 。これらを表5に示した。

 参考例7-2~参考例7-3、参考例7-5~参考例7-8 物性値を以下に示した。

参考例7-2
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.66(3H, s), 3.93(3H, s), 4.95-5.15(2H, m), 5 .60(1H, d, J=4.4Hz), 6.50-6.60(1H, m), 6.79(1H, s), 7 .10-7.40(7H, m), 7.47(1H, s), 7.50-7.65(1H, m), 8.45-8 .55(1H, m)

参考例7-3
MS(ESI, m/z):391(M+Na)+

参考例7-5
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.92-2.01(1H, m), 2.07-2.17(1H, m), 2.57-2.66(4 H, m), 2.73-2.81(1H, m), 3.68(1H, d, J=5.0Hz), 3.94(3 H, s), 5.01-5.06(1H, m), 5.17-5.26(2H, m), 7.12-7.46(1 2H, m)

参考例7-6
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.73(9H, s), 2.25(1H, bs), 2.64(3H, s), 3.94( 3H, s), 5.21(1H, d, J=12.6Hz), 5.29(1H, d, J=12.6Hz),  5.45(1H, bs), 7.21(1H, s), 7.28-7.31(1H, m), 7.33-7. 38(3H, m), 7.44-7.46(2H, m)

参考例7-7
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.61(3H, s), 3.93(3H, s), 4.57(1H, d, J=5.2Hz ), 4.99-5.10(4H, m), 6.13(1H, d, J=5.2Hz), 6.77(1H, s ), 6.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.18(2H, d, J=8.7Hz), 7.23-7 .47(10H, m), 7.48(1H, s)

参考例7-8
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.33-0.39(2H, m), 0.62-0.69(2H, m), 1.22-1.35(1 H, m), 2.64(3H, s), 3.80(2H, d, J=7.0Hz), 3.94(3H, s ), 4.56(1H, d, J=5.5Hz), 4.99-5.11(2H, m), 6.11(1H, d , J=5.5Hz), 6.77(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.16(2 H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.34(5H, m), 7.48(1H, s)

参考例8-1
5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2,4 ]オキサジアゾール-3-イル)ベンゾニトリル
 3-(4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシフ ニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール(参考 4-1)(500mg)、シアン化第一銅(424mg)、トリス(ジ ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(271mg) シアン化テトラエチルアンモニウム(222mg)、 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (525mg)および1,4-ジオキサン(12mL)の混合物をア ゴン雰囲気下105℃で2.5時間撹拌した。室温 冷却し、混合物をセライト(登録商標)層を して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出 媒:25%-50%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエン 溶出)で精製して表題化合物(231mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.69(3H, s), 4.01(3H, s), 5.21(2H, s), 7.24(1 H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.57(1H, s)

参考例9-1
1-[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1, 2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-2-フェ ニルエタノン
 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2 ,4]オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(参考例5 -1)(817mg)、塩化チオニル(0.53mL)、N,N-ジメチル ルムアミド(1滴)およびトルエン(10mL)の混合 を80℃で30分撹拌した。混合物を減圧下濃縮 、残渣にトルエンを加え、減圧下濃縮し、5 -ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2,4] オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイルクロリ を得た。
 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2 ,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイルクロ ド、ベンジル亜鉛ブロミド(0.5mol/L、テトラ ドロフラン溶液、4.4mL)、ジクロロビス(トリ ェニルホスフィン)パラジウム(II)(153mg)およ トルエン(6mL)の混合物をアルゴン雰囲気下 温で5時間撹拌した。混合物に酢酸エチルお び2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水 炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で 次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカ ムクロマトグラフィー(溶出溶媒:5%-20%酢酸 チル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し て表題化合物(307mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.84(3H, s), 3.29(1H, d, J=14.2Hz), 3.42(1H,  d, J=14.2Hz), 3.91(3H, s), 5.19-5.25(2H, m), 7.11(1H, s), 7.15-7.20(3H, m), 7.26-7.28(2H, m), 7.30(1H, s), 7.32-7.45(5H, m)

参考例10-1
5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2,4 ]オキサジアゾール-3-イル)-N-フェニルベンズ ミド
 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2 ,4]オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(参考例5 -1)(500mg)、ヘキサフルオロりん酸ベンゾトリ ゾール-1-イルオキシトリピロリジンホスホ ウム(1.15g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾー (20mg)、塩化メチレン(3mL)およびN,N-ジメチル ルムアミド(3mL)の混合物にアニリン(0.2mL)お びトリエチルアミン(0.62mL)を加えた。室温で 4時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよ 2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を2mol/L 酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウ 水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫 マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し 。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(4 49mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.58(3H, s), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.11-7 .14(1H, m), 7.31-7.56(11H, m), 8.03(1H, br)

 アニリンの代わりに対応するアミンある はアルコールを用い参考例10-1と同様の方法 により、参考例10-2~参考例10-4を合成した。こ れらを表6に示した。

 参考例10-2および参考例10-4の物性値を以 に示した。

参考例10-2
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.70(6H, br s), 2.00-2.20(9H, m), 2.63(3H, s) , 3.93(3H, s), 5.20(2H, s), 5.53(1H, br s), 7.14(1H,  br s), 7.28(1H, br s), 7.30-7.50(5H, m)

参考例10-4
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.63(3H, s), 3.32(3H, s), 3.50-3.60(2H, m), 3 .94(3H, s), 4.20-4.40(2H, m), 5.22(2H, s), 7.14(1H, s ), 7.30-7.50(6H, m)

参考例11-1
5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2,4 ]オキサジアゾール-3-イル)安息香酸イソプロ ル
 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2 ,4]オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(参考例5 -1)(308mg)、2-ヨードプロパン(0.225mL)、炭酸カリ ウム(312mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2.6 mL)の混合物を60℃で2.5時間撹拌した。室温に 却後、混合物に水および酢酸エチルを加え 。分取した有機層を水で洗浄し、無水硫酸 トリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し表題 合物(342mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.10-1.25(6H, m), 2.64(3H, s), 3.93(3H, s), 5 .00-5.20(1H, m), 5.23(2H, s), 7.10(1H, s), 7.33-7.50(6 H, m)

参考例11-2
5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2,4 ]オキサジアゾール-3-イル)安息香酸エチル
 2-ヨードプロパンの代わりにヨードエタン 用い、参考例11-1と同様の方法により、表題 合物を合成した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.10-1.30(3H, m), 2.64(3H, s), 3.94(3H, s), 4 .20-4.30(2H, m), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.30-7.50(6 H, m)

参考例12-1
酢酸[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル -[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]tert- ブチルカルバモイルメチル
 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2 ,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒ (参考例15-1)(453mg)、tert-ブチルイソシアニド(4 65mg)、酢酸(0.32mL)およびアセトニトリル(8mL)の 混合物を70℃で13時間撹拌した。室温まで冷 し、混合物に酢酸エチルおよび水を加えた 分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム 溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 グネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (溶出溶媒:15-50%酢酸エチル/ヘキサン、グラ エント溶出)で精製して表題化合物(604mg)を得 た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.26(9H, s), 2.06(3H, s), 2.69(3H, s), 3.95(3 H, s), 5.21-5.30(2H, m), 6.38(1H, s), 7.27-7.50(8H, m )

参考例12-2
酢酸[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル -[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]シ ロヘキシルカルバモイルメチル
 tert-ブチルイソシアニドの代わりにシクロ キシルイソシアニドを用い参考例12-1と同様 方法により表題化合物を合成した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.95-1.43(5H, m), 1.48-1.71(4H, m), 1.93-1.99(1 H, m), 2.07(3H, s), 2.70(3H, s), 3.67-3.76(1H, m), 3 .94(3H, s), 5.20-5.30(2H, m), 6.48(1H, s), 7.28-7.50(8 H, m)

参考例13-1
2-[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1, 2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]N-tert- チル-2-ヒドロキシアセトアミド
 酢酸[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチ -[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]ter t-ブチルカルバモイルメチル(参考例12-1)(604mg) 、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)およびメ ノール(8mL)の混合物を室温で1.5時間撹拌し 。混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。 取した有機層を水および炭酸水素ナトリウ 水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ で乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(5 52mg)を得た。
MS(ESI, m/z):426(M+1)

参考例13-2
2-[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1, 2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]N-シク ヘキシル-2-ヒドロキシアセトアミド
 酢酸[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチ -[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]ter t-ブチルカルバモイルメチルの代わりに酢酸[ 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2,4 ]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]シクロヘ キシルカルバモイルメチル(参考例12-2)を用い 参考例13-1と同様の方法により表題化合物を 成した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.97-1.48(5H, m), 1.54-1.95(5H, m), 2.69(3H, s ), 3.71-3.80(1H, m), 3.93(3H, s), 4.84(1H, d, J=5.5Hz ), 5.18(2H, s), 5.51(1H, d, J=5.5Hz), 7.16(1H, s), 7 .29-7.47(6H, m), 7.67(1H, d, J=7.6Hz)

参考例14-1
[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2, 4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]フェニ メタノン
 [5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1, 2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]フェニ ルメタノール(参考例6-1)(526mg)、二酸化マンガ ン(1.18g)および塩化メチレン(6.8mL)の混合物を 温で終夜撹拌した。二酸化マンガン(1.18g)を 加えて7.5時間、二酸化マンガン(0.59g)を加え 終夜、混合物を撹拌した。混合物をセライ (登録商標)層に通した。濾液を減圧下濃縮し 、表題化合物(526mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.42(3H, s), 4.01(3H, s), 5.18(2H, s), 7.06(1 H, s), 7.30-7.50(9H, m), 7.60-7.70(2H, m)

参考例14-2
1-[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1, 2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタノ ン
 1-[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[ 1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]エタ ール(参考例6-2)(467mg)、トリエチルアミン(0.9 56mL)およびジメチルスルホキシド(6mL)の混合 に三酸化硫黄ピリジン錯体(655mg)およびジメ ルスルホキシド(2mL)の混合物を加えた。室 にて2時間撹拌した後、混合物に水および酢 エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L塩 および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ シウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶 出溶媒:25%-34%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエ ント溶出)で精製して表題化合物(365mg)を得た
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.38(3H, s), 2.64(3H, s), 3.96(3H, s), 5.22(2 H, s), 7.13(1H, s), 7.28(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

 [5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル- [1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]フェ ニルメタノールもしくは1-[5-ベンジルオキシ- 4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾー -3-イル)フェニル]エタノールの代わりに対応 するアルコールを用い参考例14-1または参考 14-2と同様の方法により、参考例14-3~参考例14 -17を合成した。これらを表7に示した。

 参考例14-3~参考例14-17の物性値を以下に示 した。

参考例14-3
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.06(6H, d, J=6.8Hz), 2.62(3H, s), 2.79-2.86(1 H, m), 3.97(3H, s), 5.22(2H, s), 6.92(1H, s), 7.29-7 .44(6H, m)

参考例14-4
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.32(9H, s), 2.60(3H, s), 3.99(3H, s), 5.19(2 H, s), 6.94(1H, br), 7.18(1H, s), 7.31-7.47(6H, m)

参考例14-5
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.37(3H, s), 2.44(3H, s), 4.01(3H, s), 5.30(2 H, s), 7.03(1H, s), 7.10-7.70(10H, m)

参考例14-6
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.38(3H, s), 4.01(3H, s), 5.21(2H, s), 7.20-7 .55(8H, m), 7.75-7.85(1H, m), 8.05-8.20(1H, m), 8.35-8 .50(1H, m)

参考例14-7
MS(ESI, m/z):407(M+1)

参考例14-8
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.89-0.93(2H, m), 1.18-1.22(2H, m), 2.00-2.06(1 H, m), 2.63(3H, s), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.19(1 H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.47(5H, m)

参考例14-9
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.45(3H, s), 3.99(3H, s), 5.18(2H, s), 6.96-7 .01(1H, m), 7.08-7.12(1H, m), 7.14(1H, s), 7.31-7.45(7 H, m), 7.52-7.57(1H, m)

参考例14-10
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.45(3H, s), 4.01(3H, s), 5.22(2H, s), 7.25-7 .50(6H, m), 7.51(1H, s), 7.55-7.65(1H, m), 7.75-7.85(1 H, m)

参考例14-11
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.62(3H, s), 2.93-3.02(4H, m), 3.95(3H, s), 5 .14(2H, s), 6.92(1H, s), 7.13-7.44(11H, m)

参考例14-12
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.11(9H, s), 2.59(3H, s), 3.98(3H, s), 5.22(2 H, s), 6.67(1H, s), 7.28-7.43(5H, m), 7.54(1H, s)

参考例14-13
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.40-1.50(6H, m), 2.36(3H, s), 3.20-3.40(1H, m ), 3.97(3H, s), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s ), 7.30-7.50(5H, m)

参考例14-14
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.00-1.10(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.36(3H, s ), 2.80-3.00(2H, m), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.13(1 H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

参考例14-15
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.15-1.41(5H, m), 1.60-1.88(5H, m), 2.60(3H, s ), 3.58-3.67(1H, m), 4.00(3H, s), 5.19(2H, s), 6.95(1 H, d, J=8.6Hz), 7.21(1H, s), 7.30-7.48(6H, m)

参考例14-16
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.44(3H, s), 4.00(3H, s), 5.10(2H, s), 5.17(2 H, s), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.01(1H, s), 7.27-7.44(1 0H, m), 7.48(1H, s), 7.66(2H, d, J=9.0Hz)

参考例14-17
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.33-0.39(2H, m), 0.62-0.70(2H, m), 1.22-1.33(1 H, m), 2.46(3H, s), 3.83(2H, d, J=6.9Hz), 4.01(3H, s ), 5.17(2H, s), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.02(1H, s), 7 .28-7.44(5H, m), 7.49(1H, s), 7.66(2H, d, J=9.0Hz)

参考例15-1
5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2,4 ]オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド
 3-(4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシフ ニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール(参考 4-1)(3.52g)およびテトラヒドロフラン(35mL)の 合物にアルゴン雰囲気下氷塩浴で冷却し、 ソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L、 トラヒドロフラン溶液、5mL)を加えた。氷冷 1時間撹拌した後、混合物にN,N-ジメチルホ ムアミド(1.28mL)を加えた。室温で終夜撹拌し た後、混合物に水、2mol/L塩酸および酢酸エチ ルを順次加えた。分取した有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー(溶出溶媒:25%-34%酢酸エチル/ヘキサン、グ ジエント溶出)で精製して表題化合物(1.83g)を 得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.69(3H, s), 4.02(3H, s), 5.25(2H, s), 7.30-7 .50(6H, m), 7.67(1H, s), 10.58(1H, s)

 3-(4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシ ェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールお びN,N-ジメチルホルムアミドの代わりに対応 るハロベンゼンおよびN,N-ジメチルホルムア ミド、酸無水物、酸塩化物、またはN-メトキ -N-メチルアミドを用い参考例15-1と同様の方 法により、参考例15-2~参考例15-14を合成した これらを表8に示した。

 参考例15-2~参考例15-14の物性値を以下に示 した。

参考例15-2
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.68(3H, s), 3.99(3H, s), 2.27(2H, s), 7.30-7 .50(5H, m), 7.56(1H, s), 7.62(1H, s), 10.61(1H, s)

参考例15-3
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.50(3H, s), 4.03(3H, s), 5.23(2H, s), 6.67(1 H, d, J=1.7Hz), 7.21(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.51(1 H, s), 8.23(1H, d, J=1.7Hz) 

参考例15-4
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.63(3H, s), 4.00(3H, s), 5.21(2H, s), 7.12(1 H, s), 7.25-7.55(6H, m)

参考例15-5
MS(ESI, m/z):431(M+1)

参考例15-6
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.35(3H, s), 3.96(3H, s), 5.23(2H, s), 5.34(2 H, s), 6.95-7.10(3H, m), 7.14(1H, s), 7.20-7.60(8H, m ) 

参考例15-7
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.40-1.50(6H, m), 3.20-3.40(1H, m), 4.02(3H, s ), 5.25(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.67(1H, s), 10.59( 1H, s)

参考例15-8
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.00-1.10(3H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.90-3.00(2 H, m), 4.02(3H, s), 5.25(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7 .67(1H, s), 10.59(1H, s)

参考例15-9
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.35(3H, s), 2.90(2H, t , J=7.2Hz), 3.24(2H, t, J=7.2Hz), 3.96(3H, s), 4.18(2 H, q, J=7.1Hz), 5.21(2H, s), 7.11(1H, s), 7.29(1H, s ), 7.25-7.50(5H, m)

参考例15-10
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.44(3H, s), 3.98(3H, s), 5.25(2H, s), 7.21(1 H, s), 7.25(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

参考例15-11
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.95-2.15(4H, m), 2.37(3H, s), 3.19-3.30(1H, m ), 3.52-3.62(2H, m), 3.97(3H, s), 4.00-4.08(2H, m), 5 .22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s), 7.30-7.50(5H, m )

参考例15-12
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.19(3H, d, J=7.0Hz), 2.36(3H, s), 3.21(2H, t , J=6.6Hz), 3.54(2H, q, J=7.0Hz), 3.89(2H, t, J=6.6Hz ), 3.96(3H, s), 5.22(2H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, s ), 7.30-7.50(5H, m) 

参考例15-13
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.42(3H, s), 3.93(3H, s), 4.02(3H, s), 5.19(2 H, s), 7.06(1H, s), 7.30-7.44(5H, m), 7.49(1H, s), 7 .71(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(2H, d, J=8.6Hz)

参考例15-14
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.44(3H, s), 4.02(3H, s), 5.20(2H, s), 7.04(1 H, s), 7.30-7.46(5H, m), 7.50(1H, s), 7.61(2H, d, J= 8.8Hz), 7.73(2H, d, J=8.8Hz)

参考例16-1
5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2,4 ]オキサジアゾール-3-イル)安息香酸メチル
 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジ ム(0)(163mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィ )フェロセン(394mg)およびN,N-ジメチルホルム ミド(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下10分撹 拌した。混合物に3-(4-ベンジルオキシ-2-ヨー -5-メトキシフェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサ アゾール(参考例4-1)(1.5g)、メタノール(15mL) よびトリエチルアミン(1.5mL)を加えた。一酸 炭素雰囲気下に置換した後、混合物を90℃ 16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合 物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分 取した有機層を水、2mol/L水酸化ナトリウム水 溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:15%-30% 酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で 製して表題化合物(1.1g)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.65(3H, s), 3.77(3H, s), 3.94(3H, s), 5.21(2 H, s), 7.16(1H, s), 7.31-7.47(6H, m)

 3-(4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシ ェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールの わりに対応するヨードベンゼンを用い参考 16-1と同様の方法により、参考例16-2~参考例16 -4を合成した。これらを表9に示した。

 参考例16-2~参考例16-4の物性値を以下に示 た。

参考例16-2
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.22-1.30(4H, m), 2.21-2.27(1H, m), 3.76(3H, s ), 3.94(3H, s), 5.21(2H, s), 7.15(1H, s), 7.31-7.46(6 H, m)

参考例16-3
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.56(3H, s), 3.77(3H, s), 3.95(3H, s), 4.76(2 H, s), 5.22(2H, s), 7.17(1H, s), 7.32-7.47(5H, m), 7 .49(1H, s)

参考例16-4
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.49(9H, s), 3.73(3H, s), 3.95(3H, s), 5.21(2 H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.46(6H, m)

参考例17-1
3-(4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-トリフルオ メチルフェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジア ール
 3-(4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシフ ニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール(参考 4-1)(650mg)、フルオロスルホニルジフルオロ 酸メチル(0.59mL)、ヨウ化第一銅(88mg)およびN,N -ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物を90℃で3 .5時間撹拌した。室温に冷却し、混合物に酢 エチルを加えた。混合物をセライト(登録商 標)層に通した。濾液を水酸化ナトリウム水 液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:10-40%酢 酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精 して表題化合物(522mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.67(3H, s), 3.95(3H, s), 5.22(2H, s), 7.25(1 H, s), 7.31(1H, s), 7.32-7.47(5H, m)

参考例18-1
2-[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1, 2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]N-シク ヘキシル-N-メチル-2-オキソアセトアミド
 2-[5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[ 1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]N-シ ロヘキシル-2-オキソアセトアミド(参考例14-1 5)(860mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)の 混合物に水素化ナトリウム(60%、92mg)を加えた 。室温で20分撹拌した後、混合物にヨードメ ン(0.48mL)加えた。室温で8時間撹拌した後、 合物を2mol/L塩酸および氷水の混合物に注い 。混合物に酢酸エチルを加えた。分取した 機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液およ 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ で乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシ カゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0% -50% 酢酸エチル/ヘキサングラジエント溶出) 精製し、表題化合物(605mg)を得た。
MS(ESI, m/z):464(M+1)

参考例19-1
5-メタンスルホニル-2-メトキシ-4-(5-メチル-[1, 2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェノール
 3-(4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシフ ニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール(参考 4-1)(0.7g)、トリイソプロピルシランチオール (0.391mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ ラジウム(0)(152mg)、(オキシジ-2,1-フェニレン )ビス(ジフェニルホスフィン)(90mg)、ナトリウ ムヘキサメチルジシラジド(1.0mol/L、テトラヒ ドロフラン溶液、0.39mL)およびトルエン(20mL) 混合物をアルゴン雰囲気下80℃で2時間撹拌 た。室温に冷却した後、混合物にフロリジ (登録商標)(1g)を加えた。10分撹拌した後、混 合物をセライト(登録商標)層に通し、濾液を 圧下濃縮し、3-(4-ベンジルオキシ-5-メトキ -2-トリイソプロピルシラニルスルファニル ェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールを た。
 3-(4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-トリイソ ロピルシラニルスルファニルフェニル)-5-メ ル-[1,2,4]オキサジアゾール、ヨードメタン(0 .155mL)、フッ化セシウム(756mg)およびN,N-ジメチ ルホルムアミド(20mL)の混合物を室温で30分撹 した。混合物に水および酢酸エチルを加え 。分取した有機層を水で洗浄し、無水硫酸 グネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、3 -(4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-メチルスル ァニルフェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジア ールを得た。
 3-(4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-メチルス ファニルフェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジ ゾール、m-クロロ過安息香酸(60%、1.43g)およ 塩化メチレン(30mL)の混合物を終夜撹拌した 混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液およ 塩化メチレンを加えた。分取した有機層を2m ol/L水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 後、減圧下濃縮し、3-(4-ベンジルオキシ-2-メ タンスルホニル-5-メトキシフェニル)-5-メチ -[1,2,4]オキサジアゾールを得た。
 3-(4-ベンジルオキシ-2-メタンスルホニル-5- トキシフェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジア ールおよび塩化メチレン(20mL)の混合物に四 化チタン(0.472g)を加えた。室温で15分撹拌し 後、混合物に2mol/L塩酸および塩化メチレン 加えた。分取した有機層を減圧下濃縮した 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ( 溶出溶媒:10%-100% 酢酸エチル/ヘキサングラジ エント溶出)で精製し、表題化合物(112mg)を得 。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.67(3H, s), 3.42(3H, s), 3.99(3H,s), 7.18(1H, s), 7.76(1H,s)

参考例20-1
5-ヒドロキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-2-(5-メ ル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンゼン ルホンアミド
 3-(4-ベンジルオキシ-2-ヨード-5-メトキシフ ニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール(参考 4-1)(0.7g)、トリイソプロピルシランチオール (0.391mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ ラジウム(0)(152mg)、(オキシジ-2,1-フェニレン )ビス(ジフェニルホスフィン)(90mg)、ナトリウ ムヘキサメチルジシラジド(1.0mol/L、テトラヒ ドロフラン溶液、0.39mL)およびトルエン(20mL) 混合物をアルゴン雰囲気下80℃で2時間撹拌 た。室温に冷却した後、混合物にフロリジ (登録商標)(1g)を加えた。10分撹拌した後、混 合物をセライト(登録商標)層に通し、濾液を 圧下濃縮し、3-(4-ベンジルオキシ-5-メトキ -2-トリイソプロピルシラニルスルファニル ェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールを た。
 3-(4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-トリイソ ロピルシラニルスルファニルフェニル)-5-メ ル-[1,2,4]オキサジアゾール、硝酸ナトリウ (352mg)およびアセトニトリル(16mL)の混合物に 冷下塩化スルフリル(0.336mL)を加えた。室温 1時間撹拌した後、混合物を氷水に注いだ。 混合物に酢酸エチルを加えた。分取した有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減 圧下濃縮し、5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-( 5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベン ンスルホニルクロリドを得た。
 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2 ,4]オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホ ルクロリド、ジメチルアミン塩酸塩(203mg)お びテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に氷冷 トリエチルアミン(0.693mL)加えた。室温で終 撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸を加えた。 取した有機層を2mol/L塩酸および食塩水で順 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 、減圧下濃縮し、5-ベンジルオキシ-4-メト シ-N,N-ジメチル-2-(5-メチル-[1,2,4]オキサジア ール-3-イル)ベンゼンスルホンアミドを得た 。
 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-N,N-ジメチル-2- (5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ベン ゼンスルホンアミドおよび塩化メチレン(20mL) の混合物に四塩化チタン(0.472g)を氷冷下加え 。室温で終夜撹拌した後、混合物に2mol/L塩 および塩化メチレンを加えた。分取した有 層を2mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄後、 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィ(溶出溶媒:10%-100% 酢酸エチル/ ヘキサングラジエント溶出)で精製し、表題 合物(121mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.66(3H, s), 2.78(6H, s), 3.95(3H, s), 6.95(1 H, s), 7.50(1H, s)

参考例21-1
[5-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2,4]オ サジアゾール-3-イル)フェニル]フェニルメ ノン
 [5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1, 2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]フェニ ルメタノン(参考例14-1)(526mg)および塩化メチ ン(22mL)の混合物に四塩化チタン(0.288mL)を室 下で加えた。30分間撹拌した後、混合物に2mo l/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(溶出溶媒:50-67% 酢酸エチル/ヘ サン、グラジエント溶出)で精製して表題化 合物(383mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.44(3H, s), 4.03(3H, s), 5.93(1H, s), 7.07(1 H, s), 7.30-7.80(6H, m)

 [5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル- [1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]フェ ニルメタノンの代わりに対応するベンジルエ ーテルを用い参考例21-1と同様の方法により 参考例21-2~参考例21-45を合成した。これらを 10に示した。

 参考例21-2~参考例21-35、参考例21-37~参考例 21-45の物性値を以下に示した。

参考例21-2
1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.48 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.98  (3H, s), 5.90 (1H, s), 7.17 (1H, s)

参考例21-3
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.16(6H, d, J=7.0Hz), 2.62(3H, s), 2.90-3.00(1 H, m), 3.99(3H, s), 5.91(1H, s), 7.01(1H, s), 7.38(1 H, s)

参考例21-4
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.67(3H, s), 3.98(3H, s), 5.90(1H, s), 7.24(1 H, s), 7.36(1H, s)

参考例21-5
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.64(3H, s), 3.80(3H, s), 3.97(3H, s), 5.85(1 H, s), 7.17(1H, s), 7.44(1H, s)

参考例21-6
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.59(3H, s), 2.60(3H, s), 4.00(3H, s), 5.88(1 H, s), 7.34(1H, s), 7.39(1H, s)

参考例21-7
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.21-1.29(4H, m), 2.21-2.27(1H, m), 3.78(3H, s ), 3.96(3H, s), 5.83(1H, s), 7.16(1H, s), 7.42(1H, s )

参考例21-8
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.69(3H, s), 4.04(3H, s), 5.96(1H, s), 7.33(1 H, s), 7.57(1H, s)

参考例21-9
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:3.55(3H, s), 3.79(3H, s), 3.97(3H, s), 4.74(2 H, s), 5.87(1H, s), 7.18(1H, s), 7.46(1H, s)

参考例21-10
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.49(9H, s), 3.76(3H, s), 3.98(3H, s), 5.84(1 H, s), 7.19(1H, s), 7.42(1H, s)

参考例21-11
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.20-1.26(6H, m), 2.64(3H, s), 3.96(3H, s), 5 .00-5.20(1H, m), 5.86(1H, s), 7.11(1H, s), 7.46(1H, s )

参考例21-12
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.30-1.90(10H, m), 2.63(3H, s), 3.96(3H, s),  4.80-5.00(1H, m), 5.83(1H, s), 7.10(1H, s), 7.48(1H,  s)

参考例21-13
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.63(3H, s), 3.35(3H, s), 3.50-3.60(2H, m), 3 .96(3H, s), 4.30-4.40(2H, m), 5.89(1H, s), 7.14(1H, s ), 7.48(1H, s)

参考例21-14
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.20-1.30(3H, m), 2.64(3H, s), 3.96(3H, s), 4 .20-4.30(2H, m), 5.84(1H, s), 7.14(1H, s), 7.47(1H, s )

参考例21-15
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.21(9H, s), 2.60(3H, s), 3.90(3H, s), 7.04(1 H, s), 7.30(1H, s), 7.98(1H, br), 10.10(1H, s)

参考例21-16
MS(ESI, m/z):249(M-1)

参考例21-17
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.39(3H, s), 2.47(3H, s), 4.08(3H, s), 7.10-7 .30(2H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.79(1H, s), 10.70(1H,  br s)

参考例21-18
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.57(3H, s), 3.87(3H, s), 7.02(1H, s), 7.04-7 .07(1H, m), 7.28-7.32(2H, m), 7.35(1H, s), 7.61-7.63(2 H, m), 10.01(1H, s), 10.23(1H, br)

参考例21-19
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.39(3H, s), 4.03(3H, s), 5.94(1H, brs), 7.12 (1H, s), 7.25-7.40(1H, m), 7.49(1H, s), 7.75-7.90(1H, m), 8.10-8.20(1H, m), 8.40-8.55(1H, m) 

参考例21-20
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.16-1.24(3H, m), 1.40-1.48(2H, m), 1.63-1.93(5 H, m), 2.61(3H, s), 2.63-2.71(1H, m), 3.98(3H, s), 5 .88(1H, s), 7.00(1H, s), 7.38(1H, s)

参考例21-21
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.11-1.14(2H, m), 1.43-1.46(2H, m), 2.09-2.15(1 H, m), 2.64(3H, s), 4.04(3H, s), 7.64(1H, s), 10.26( 1H, s)

参考例21-22
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.47(3H, s), 4.02(3H, s), 5.90(1H, s), 7.00-7 .05(1H, m), 7.12(1H, s), 7.12-7.17(1H, m), 7.39(1H, s ), 7.42-7.48(1H, m), 7.63-7.67(1H, m) 

参考例21-23
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.45(3H, s), 4.03(3H, s), 5.94(1H, s), 7.31(1 H, s), 7.51(1H, s), 7.62(1H, d, J=3.0Hz), 7.84(1H, d , J=3.0Hz)

参考例21-24
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.50(3H, s), 4.05(3H, s), 5.99(1H, brs), 6.80 (1H, d, J=2.0Hz), 7.22(1H, s), 7.52(1H, s), 8.26(1H, d, J=2.0Hz) 

参考例21-25
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.85(3H, s), 3.28(1H, d, J=14.2Hz), 3.43(1H,  d, J=14.2Hz), 3.95(3H, s), 6.07(1H, s), 7.10(1H, s), 7.13-7.21(3H, m), 7.26-7.29(2H, m), 7.32(1H, s)

参考例21-26
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.61(3H, s), 3.02-3.08(4H, m), 3.98(3H, s), 5 .88(1H, s), 7.03(1H, s), 7.16-7.20(3H, m), 7.25-7.29(2 H, m), 7.33(1H, s)

参考例21-27
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.25(9H, s), 2.60(3H, s), 3.98(3H, s), 5.93(1 H, s), 6.82(1H, s), 7.53(1H, s)

参考例21-28
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.62(3H, s), 4.03(3H, s), 5.99(1H, s), 7.15-7 .20(1H, m), 7.47(1H, s)

参考例21-29
1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.70(6H, br s), 2.08(9H, br s), 2. 62(3H, s), 3.95(3H, s), 5.53(1H, br s), 7.10(1H, br s), 7.29(1H, br s)

参考例21-30
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.50(3H, s), 4.00(3H, s), 4.96(2H, s), 5.92(1 H, s), 6.83-6.96(3H, m), 7.12(1H, s), 7.21-7.26(2H, m ), 7.41(1H, s)

参考例21-31
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.46(3H, s), 3.98(3H, s), 5.33(2H, s), 5.91(1 H, s), 6.95-7.10(3H, m), 7.19(1H, s), 7.27(1H, s), 7 .25-7.40(2H, m)

参考例21-32
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.40-1.50(6H, m), 2.46(3H, s), 3.20-3.40(1H, m ), 3.98(3H, s), 5.93(1H, s), 7.15(1H, s), 7.28(1H, s )

参考例21-33
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.00-1.10(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.46(3H, s ), 2.80-3.00(2H, m), 3.98(3H, s), 5.92(1H, s), 7.16(1 H, s), 7.27(1H, s)

参考例21-34
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.27(3H, t, J=7.2Hz), 2.45(3H, s), 2.90(2H, t , J=7.4Hz), 3.24(2H, t, J=7.4Hz), 3.98(3H, s), 4.18(2 H, q, J=7.2Hz), 5.89(1H, s), 7.14(1H, s), 7.27(1H, s ) 

参考例21-35
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.54(3H, s), 4.00(3H, s), 5.97(1H, s), 7.23(1 H, s), 7.29(1H, s) 

参考例21-37
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.19(3H, t, J=7.0Hz), 2.45(3H, s), 3.20(2H, t . J=6.7Hz), 3.54(2H, q, J=7.0Hz), 3.89(2H, t, J=6.7Hz ), 3.98(3H, s), 5.91(1H, s), 7.16(1H, s), 7.28(1H, s ) 

参考例21-38
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.66(3H, s), 2.78(6H, s), 3.95(3H, s), 6.95(1 H, s), 7.50(1H, s)

参考例21-39
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.67(3H, s), 3.42(3H, s), 3.99(3H, s), 7.18(1 H, s), 7.76(1H, s)

参考例21-40
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.17-1.41(5H, m), 1.59-1.91(5H, m), 2.59(3H, s ), 3.59-3.68(1H, m), 4.02(3H, s), 5.94(1H, br), 6.97( 1H, d, J=8.3Hz), 7.16(1H, s), 7.48(1H, s)

参考例21-41
MS(ESI, m/z):372(M-1)

参考例21-42
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.45(3H, s), 4.01(3H, s), 5.09(2H, s), 6.13(1 H, s), 6.92(2H, d, J=8.9Hz), 7.02(1H, s), 7.30-7.43(5 H, m), 7.47(1H, s), 7.74(2H, d, J=8.9Hz)

参考例21-43
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.31-0.39(2H, m), 0.61-0.69(2H, m), 1.21-1.31(1 H, m), 2.46(3H, s), 3.83(2H, d, J=6.9Hz), 4.01(3H, s ), 6.11(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(1H, s), 7 .48(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.9Hz)

参考例21-44
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.42(3H, s), 3.93(3H, s), 4.04(3H, s), 7.07(1 H, s), 7.49(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.5Hz), 8.02(2H, d , J=8.5Hz)

参考例21-45
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.45(3H, s), 3.93(3H, s), 6.95(1H, s), 7.45(1 H, s), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(2H, d, J=8.4Hz)

参考例22-1
[3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オ サジアゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]フ ニルメタノン
 [5-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2,4] キサジアゾール-3-イル)フェニル]フェニルメ タノン(参考例21-1)(383mg)および塩化メチレン(1 0mL)の混合物に発煙硝酸(68μL)を室温で加え、 の混合物を20分間撹拌した。分取した有機 を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト ウムで乾燥した。残渣をヘキサン:塩化メチ ン=4:1で粉砕し、表題化合物(377mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.46(3H, s), 4.09(3H, s), 7.30-7.90(6H, m), 1 0.72(1H, s)

 [5-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-(5-メチル-[1,2,4 ]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]フェニル メタノンの代わりに対応するフェノール用い 参考例22-1と同様の方法により、参考例22-2~参 考例22-45を合成した。これらを表11に示した

 参考例22-2~参考例22-20、参考例22-22~参考例 22-32、参考例22-34、参考例22-35、参考例22-37~参 考例22-45の物性値を以下に示した。

参考例22-2
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.64(3H, s), 2.68(3H, s), 4.04(3H, s), 7.75(1 H, s)

参考例22-3
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.01(6H, d, J=6.8Hz), 2.57-2.64(1H, m), 2.67(3 H, s), 4.00(3H, s), 7.54(1H, s), 11.47(1H, br s)

参考例22-4
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.70(3H, s), 3.99(3H, s), 7.43(1H, s), 11.82( 1H, br)

参考例22-5
MS(ESI, m/z):308(M-1)

参考例22-6
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.59(3H, s), 2.62(3H, s), 4.03(3H, s), 7.62(1 H, s)

参考例22-7
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.12-1.15(2H, m), 1.28-1.32(2H, m), 2.38-2.43(1 H, m), 3.68(3H, s), 3.99(3H, s), 7.50(1H, s), 11.54( 1H, br)

参考例22-8
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.72(3H, s), 4.10(3H, s), 7.67(1H, s), 9.99(1 H, br s)

参考例22-9
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:3.42(3H, s), 3.69(3H, s), 4.01(3H, s), 4.83(2 H, s), 7.55(1H, s), 11.66(1H, br)

参考例22-10
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.42(9H, s), 3.68(3H, s), 4.00(3H, s), 7.51(1 H, s), 11.58(1H, br)

参考例22-11
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.30-1.40(6H, m), 2.64(3H, s), 4.04(3H, s), 5 .30-5.40(1H, m), 7.71(1H, s), 10.54(1H, s)

参考例22-12
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.00-2.10(10H, m), 2.63(3H, s), 4.03(3H, s),  5.10-5.20(1H, m), 7.71(1H, s), 10.51(1H, br s)

参考例22-13
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.64(3H, s), 3.38(3H, s), 3.70-3.80(2H, m), 4 .04(3H, s), 4.50-4.60(2H, s), 7.74(1H, s), 10.65(1H,  br s)

参考例22-14
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.30-1.40(3H, m), 2.64(3H, s), 4.04(3H, s), 4 .40-4.50(2H, m), 7.73(1H, s), 10.58(1H, s)

参考例22-15
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.25(9H, s), 2.62(3H, s), 4.02(3H, s), 7.59(1 H, s), 8.00(1H, br), 11.53(1H, br)

参考例22-16
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.66(3H, s), 3.97(3H,s), 7.43(1H,s)

参考例22-18
MS(ESI, m/z):369(M-1)

参考例22-19
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.45(3H, s), 4.03(3H, s), 7.50-7.70(2H, m), 7 .95-8.15(2H, m), 8.40-8.50(1H, m),11.00-11.70(1H, br)

参考例22-20
MS(ESI, m/z):362(M+1) 

参考例22-22
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.48(3H, s), 4.03(3H, s), 7.20-7.28(2H, m), 7 .60(1H, s), 7.61-7.65(2H, m), 11.59(1H, br s)

参考例22-23
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.49(3H, s), 4.05(3H, s), 7.65(1H, s), 7.94(1 H, d, J=3.0Hz), 8.22(1H, d, J=3.0Hz), 11.00-12.00(1H, br)

参考例22-24
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.53(3H, s), 4.05(3H, s), 7.16(1H, d, J=2.2Hz ), 7.68(1H, s), 8.76(1H, d, J=2.2Hz) 

参考例22-25
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.77(3H, s), 3.97(3H, s), 7.16-7.24(5H, m), 7 .57(1H, s), 11.67(1H, br)

参考例22-26
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.66(3H, s), 2.88-2.95(4H, m), 3.97(3H, s), 7 .15-7.28(5H, m), 7.61(1H, s), 11.56(1H, br)

参考例22-27
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.00(9H, s), 2.67(3H, s), 3.99(3H, s), 7.54(1 H, s), 11.49(1H, brs)

参考例22-28
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.68(3H, s), 4.06(3H, s), 7.68(1H, s) 

参考例22-29
1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.70(6H, br s), 2.05-2.20(9H, m), 2 .65(3H, s), 4.01(3H, s), 5.39(1H, br s), 7.53(1H, s) , 9.86(1H, br s)

参考例22-30
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.58(3H, s), 4.06(3H, s), 5.10(2H, s), 6.78-6 .81(2H, m), 6.93-6.97(1H, m), 7.21-7.25(2H, m), 7.76(1 H, s), 10.85(1H, s)

参考例22-31
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.30(3H, s), 4.00(3H, s), 5.60(2H, s), 6.95-7 .15(3H, m), 7.25-7.40(2H, m), 7.60(1H, s)

参考例22-32
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.40-1.50(6H, m), 2.70(3H, s), 3.20-3.30(1H, m ), 4.05(3H, s), 7.77(1H, s), 10.73(1H, br s)

参考例22-34
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.18(3H, t, J=7.1Hz), 2.32(3H, s), 2.88(2H, t , J=6.8Hz), 3.24(2H, t, J=6.8Hz), 3.99(3H, s), 4.08(2 H, q, J=7.1Hz), 7.56(1H, s), 11.00-12.00(1H, br)

参考例22-35
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.43(3H, s), 4.01(3H, s), 7.62(1H, s), 11.05- 12.50(1H, br)

参考例22-37
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.07(3H, t, J=7.0Hz), 2.34(3H, s), 3.25(2H, t , J=6.1Hz), 3.46(2H, q, J=7.0Hz), 3.80(2H, t, J=6.1Hz ), 3.99(3H, s), 7.57(1H, s), 11.40-11.70(1H, br)

参考例22-38
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.69(3H,s), 2.81(6H,s), 3.99(3H, s), 6.96(1H,  s)

参考例22-39
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.69(3H,s), 3.55(3H, s), 4.04(3H,s), 7.15(1H,s)

参考例22-40
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.03-1.73(10H, m), 2.61(3H, s), 3.39-3.50(1H,  m), 4.03(3H, s), 7.59(1H, s), 8.66(1H, d, J=8.6Hz),  11.56(1H, br)

参考例22-41
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.07-2.01(10H, m), 2.59-2.60(3H, m), 2.94-3.36( 3H, m), 4.03-4.04(3H, m), 4.25-4.80(1H, m), 7.75-7.80( 1H, m), 10.87(1H, br)

参考例22-42
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.48(3H, s), 4.08(3H, s), 5.09(2H, s), 6.95(2 H, d, J=9.0Hz), 7.31-7.44(5H, m), 7.63-7.80(3H, m)

参考例22-43
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:0.32-0.39(2H, m), 0.63-0.71(2H, m), 1.22-1.32(1 H, m), 2.48(3H, s), 3.84(2H, d, J=6.9Hz), 4.08(3H, s ), 6.86(2H, d, J=9.1Hz), 7.60-7.79(3H, m)

参考例22-44
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.45(3H, s), 3.93(3H, s), 4.10(3H, s), 7.82-7 .88(3H, m), 8.07(2H, d, J=8.8Hz)

参考例22-45
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.47(3H, s), 4.09(3H, s), 7.69-7.95(5H, m)

参考例23-1
[3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オ サジアゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]-(4- ドロキシフェニル)メタノン
 (4-ベンジルオキシフェニル)-[3-ヒドロキシ-4 -メトキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール -3-イル)-2-ニトロフェニル]メタノン(参考例22- 42)(395mg)および25%臭化水素酸-酢酸溶液(10mL)の 合物を45℃で2時間撹拌した。混合物を減圧 濃縮し、表題化合物(310mg)を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:2.48(3H, s), 4.06(3H, s), 6.81(2H, d, J=8.8Hz ), 7.53-7.68(2H, m), 7.71(1H, s)

実施例1-1
[3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジ ゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]フェニルメ タノン(化合物1-1)
 [3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-(5-メチル-[1,2,4] キサジアゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]フ ェニルメタノン(参考例22-1)(377mg)および酢酸 チル(10.6mL)の混合物に塩化アルミニウム(361mg )およびピリジン(0.387mL)を加えた。混合物を2. 5時間加熱還流した。室温に冷却し、混合物 1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩 で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 減圧下濃縮した。残渣をヘキサン:塩化メチ ン=4:1にて粉砕し表題化合物(317mg)をアモル ァスとして得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.43(3H, s), 7.40-7.70(6H, m), 11.28(2H, brs)
MS(ESI, m/z):342(M+1)

 [3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-(5-メチル-[1,2,4 ]オキサジアゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル] フェニルメタノンの代わりに対応する3-ニト ベンゼン-1-メトキシ-2-オールを用い、実施 1-1と同様の方法により、化合物1-2~化合物1-4 5を合成した。これらを表12に示した。

 化合物1-2~化合物1-45の物性値を以下に示 た。

化合物1-2
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.34(3H, s), 2.65(3H, s), 7.52(1H, s), 11.17( 1H, br s)

化合物1-3
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.00(6H, d, J=6.8Hz), 2.56-2.63(1H, m), 2.64(3 H, s), 7.46(1H, s), 11.18(2H, br s)

化合物1-4
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.68(3H, s), 7.21(1H, s), 11.57(2H, br)

化合物1-5
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.64(3H, s), 3.67(3H, s), 7.42(1H, s), 11.29( 2H, br)

化合物1-6
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.56(3H, s), 2.61(3H, s), 7.54(1H, s), 11.38( 2H, br s)

化合物1-7
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.10-1.14(2H, m), 1.26-1.31(2H, m), 2.35-2.42(1 H, m), 3.66(3H, s), 7.40(1H, s), 11.27(2H, br)

化合物1-8
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.70(3H, s), 7.61(1H, s)

化合物1-9
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:3.41(3H, s), 3.67(3H, s), 4.81(2H, s), 7.44(1 H, s), 11.38(2H, br)

化合物1-10
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.41(9H, s), 3.67(3H, s), 7.45(1H, s), 11.33( 2H, br)

化合物1-11
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.10-1.20(6H, m), 2.63(3H, s), 4.90-5.00(1H, m ), 7.63(1H, s), 11.27(2H, br s)

化合物1-12
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.20-1.80(10H, m), 2.62(3H, s), 4.70-4.80(1H,  m), 7.36(1H, s), 11.26(2H, br s)

化合物1-13
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.62(3H, s), 3.18(3H, s), 3.40-3.50(2H, m), 4 .10-4.20(2H, m), 7.38(1H, s), 11.16(1H, br s)

化合物1-14
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.00-1.20(3H, m), 2.64(3H, s), 4.10-4.20(2H, m ), 7.38(1H, s), 11.25(1H, br s)

化合物1-15
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.24(9H, s), 2.60(3H, s), 7.50(1H, s), 7.97(1 H, br), 11.32(2H, br)

化合物1-16
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.63(3H, s), 7.31(1H,s)

化合物1-17
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.33(3H, s), 2.45(3H, s), 7.20-7.30(2H, m), 7 .50-7.60(3H, m), 11.22(1H, br s)

化合物1-18
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.55(3H, s), 7.05-7.10(1H, m), 7.27-7.32(2H, m ), 7.46-7.49(2H, m), 7.55(1H, s), 10.41(1H, s), 10.98 (1H, br), 11.08(1H, br)

化合物1-19
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.42(3H, s), 7.50-7.65(2H, m), 7.95-8.15(2H, m ), 8.40-8.50(1H, m), 10.50-11.50(2H, m)

化合物1-20
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.02-1.78(10H, m), 2.22-2.30(1H, m), 2.65(3H,  s), 7.46(1H, s), 11.11(1H, br)

化合物1-21
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.91-0.99(4H, m), 1.91-1.98(1H, m), 2.64(3H, s ), 7.43(1H, s), 11.18(2H, br)

化合物1-22
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.45(3H, s), 7.19-7.27(2H, m), 7.51(1H, s), 7 .58-7.64(2H, m), 11.27(1H, br s)

化合物1-23
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.46(3H, s), 7.56(1H, s), 7.93(1H, d, J=3.0Hz ), 8.20(1H, d, J=3.0Hz), 10.50-12.00(2H, br) 

化合物1-24
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:7.13(1H, d, J=2.0Hz), 7.62(1H, s), 8.74(1H, d , J=2.0Hz)

化合物1-25
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.75(3H, s), 3.25-3.33(2H, m), 7.13(1H, s), 7 .14-7.23(5H, m), 11.52(1H, br)

化合物1-26
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.64(3H, s), 2.87-2.93(4H, m), 7.14-7.28(5H, m ), 7.55(1H, s), 11.17(2H, br)

化合物1-27
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.00(9H, s), 2.65(3H, s), 7.47(1H, s), 11.11( 2H, br s)

化合物1-28
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.66(3H, s), 7.59(1H, s)

化合物1-29
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.60(6H, br s),  1.89(6H, br s), 1.99(3H, b r s),  2.62 (3H, s), 7.40(1H, s), 7.81(1H, s), 10. 69(1H, br s), 10.81(1H, br s)

化合物1-30
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.56(3H, s), 4.94(2H, s), 6.84-6.96(3H, m), 7 .23-7.27(2H, m), 7.58(1H, s), 11.30(2H, br)

化合物1-31
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.29(3H, s), 5.59(2H, s), 6.95-7.15(3H, m), 7 .30-7.40(2H, m), 7.54(1H, s), 10.00-12.00(2H, br)

化合物1-32
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.30-1.40(6H, m), 2.35(3H, s), 7.56(1H, s), 1 1.17(2H, br s)

化合物1-33
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.90-1.00(3H, m), 1.70-1.90(2H, m), 2.34(3H, s ), 2.90-3.00(2H, m), 7.54(1H, s), 11.18(2H, br s)

化合物1-34
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.10-1.25(3H, m), 2.31(3H, s), 2.86(2H, t, J= 6.8Hz), 3.22(2H, t, J=6.8Hz), 4.00-4.15(2H, m), 7.50(1 H, s), 10.50-11.50(2H, br) 

化合物1-35
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.41(3H, s), 7.57(1H, s), 10.50-12.00(2H, br)

化合物1-36
MS(ESI, m/z):348(M-1)

化合物1-37
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.07(3H, t, J=7.0Hz), 2.33(3H, s), 3.23(2H, t , J=6.2Hz), 3.45(2H, q, J=7.0Hz), 3.79(2H, t, J=6.2Hz ), 7.52(1H, s), 10.80-11.80(2H, br) 

化合物1-38
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.63(6H, s), 6.95(1H, s)

化合物1-39
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.68(3H, s), 3.46(3H, s), 7.11(1H, s)

化合物1-40
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.02-1.72(10H, m), 2.59(3H, s), 3.37-3.48(1H,  m), 7.51(1H, s), 8.61(1H, d, J=8.5Hz), 11.32(2H, br)

化合物1-41
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.03-1.89(10H, m), 2.60-2.65(3H, m), 2.60-3.05( 3H, m), 3.83-3.94(1H, m), 7.40-7.45(1H, m), 11.30(2H, br)

化合物1-42
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.47(3H, s), 6.74(2H, d, J=9.1Hz), 7.48(2H, d , J=8.2Hz), 7.54(1H, s)

化合物1-43
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:0.29-0.38(2H, m), 0.53-0.63(2H, m), 1.19-1.29(1 H, m), 2.47(3H, s), 3.86-3.92(2H, m), 6.90-6.97(3H, m ), 7.51(2H, d, J=8.8Hz)

化合物1-44
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.43(3H, s), 3.86(3H, s), 7.60(1H, s), 7.76(2 H, d, J=8.7Hz), 7.99(2H, d, J=8.7Hz)

化合物1-45
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.44(3H, s), 7.60(1H, s), 7.81(2H, d, J=8.6Hz ), 7.92(2H, d, J=8.6Hz)

実施例2-1
2,2-ジメチルプロピオン酸=6-(2,2-ジメチルプロ ピオニルオキシ)-3-イソブチリル-4-(5-メチル-[ 1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2-ニトロフェ ル(化合物2-1)
 1-[3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサ アゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]-2-メチ プロパン-1-オン(化合物1-3)(100mg)およびテト ヒドロフラン(2mL)の混合物に、氷冷撹拌下に てトリメチルアセチルクロリド (92μL)および トリエチルアミン(100μL)を加え、その混合物 30分間撹拌した後、室温まで昇温させ、一 撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1m ol/L塩酸および食塩水で洗浄後、無水硫酸マ ネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ( 出溶媒:0%-20% 酢酸エチル/ヘキサン、グラジ エント溶出)で精製し、表題化合物(174mg)を得 。構造式を表13に記した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.20(6H, d, J=6.9Hz), 1.34(9H, s), 1.36(9H, s ), 2.65(3H, s), 2.82(1H, septet, J=6.9Hz), 8.04(1H, s )

実施例3-1
4-エトキシカルボニルオキシ-3-ヒドロキシ-6-( 5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2-ニ ロ安息香酸メチル(化合物3-1)
 3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジ ゾール-3-イル)-2-ニトロ安息香酸メチル(化 物1-5)(50mg)、クロロ炭酸エチル(0.02mL)、炭酸 リウム(28mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド( 2mL)の混合物を50℃で3時間撹拌した。室温ま 冷却後、混合物に水および酢酸エチルを加 た。分取した有機層を水、食塩水で順次洗 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィ(溶出溶媒:20%-100% 酢酸エチル/ キサン、グラジエント溶出)で精製し、表題 化合物(51mg)を得た。構造式を表13に記した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.42(3H, t, J=7.2Hz), 2.64(3H, s), 4.01(3H, s ), 4.38(2H, q, J=7.2Hz), 8.23(1H, s), 10.98(1H, br)

実施例4-1
4-ジエチルカルバモイルオキシ-3-ヒドロキシ- 6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2- トロ安息香酸メチル(化合物4-1)
 3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジ ゾール-3-イル)-2-ニトロ安息香酸メチル(化 物1-5)(50mg)、ジエチルカルバミン酸クロリド( 0.024mL)、4-ジメチルアミノピリジン(4mg)および ピリジン(2mL)の混合物を室温で3時間撹拌した 。酢酸エチルを加えた後、混合物を2mol/L塩酸 で、酸性化した。分取した有機層を水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ(溶出溶媒:20%-100% 酢酸エチル/ キサン、グラジエント溶出)で精製し、表題 合物(31mg)を得た。構造式を表13に記した。
1 H-NMR(CDCl 3 )δ ppm:1.14-1.27(6H, m), 2.61-2.67(3H, m), 3.32-3.46(4 H, m), 3.88-4.02(3H, m), 8.13-8.19(1H, m)

実施例5-1
[3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジ ゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]フェニルメ タノンの1カリウム塩(化合物5-1)
 [3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジ アゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]フェニル タノン(化合物1-1)(100mg)、水(2.5mL)およびtert- タノール(2.5mL)の混合物に1mol/L水酸化カリウ ム水溶液(0.292mL)を加えた。混合物を減圧下濃 縮し、表題化合物(103mg)をアモルファスとし 得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.38(3H, s), 6.94(1H, s), 7.35-7.41(2H, m), 7 .45-7.51(1H, m), 7.63-7.68(2H, m)

 [3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサ ジアゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]フェニ メタノンおよび水酸化カリウム水溶液の代 りに対応する3-ニトロベンゼン-1,2-ジオール および水酸化ナトリウム水溶液または水酸化 カリウム水溶液を用い、実施例5-1と同様の方 法により、化合物5-2~化合物5-6を合成した。

化合物5-2
[3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジ ゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]フェニルメ タノンの1ナトリウム塩
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.38(3H, s), 6.93(1H, s), 7.34-7.41(2H, m), 7 .44-7.51(1H, m), 7.62-7.68(2H, m)

化合物5-3
3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジア ゾール-3-イル)-2-ニトロ安息香酸メチルの1カ ウム塩
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.56(3H, s), 3.60(3H, s), 6.72(1H, s)

化合物5-4
3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジア ゾール-3-イル)-2-ニトロ安息香酸メチルの1ナ リウム塩
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:2.56(3H, s), 3.59(3H, s), 6.68(1H, s)

化合物5-5
1-[3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジ アゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]-2-メチル ロパン-1-オンの1カリウム塩
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.04(6H, d, J=7.0Hz), 2.55(3H, s), 2.59-2.72(1 H, m), 6.84(1H, s)

化合物5-6
1-[3,4-ジヒドロキシ-6-(5-メチル-[1,2,4]オキサジ アゾール-3-イル)-2-ニトロフェニル]-2-メチル ロパン-1-オンの1ナトリウム塩
1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ ppm:1.03(6H, d, J=6.8Hz), 2.55(3H, s), 2.59-2.70(1 H, m), 6.81(1H, s)

試験例1
ヒトCOMT阻害活性
1)組換えヒトCOMTの調製
(1)組換えヒトカテコール-O-メチルトランスフ ェラーゼの調製
 完全長のヒトカテコール-O-メチルトランス ェラーゼ(以下、COMT)をコードする、NCBI(Natio nal Center for Biotechnology Information)上に登録さ れている受入番号BC011935のDNA配列に基づき、 列番号1記載の組換えヒトCOMTをコードするDN A配列を増幅するために2つのオリゴヌクレオ ドプライマーを設計した。5’プライマーの 配列を配列番号3に、3’プライマーの配列を 列番号4に示した。これらのプライマーは、 所望のベクター中に該当PCR産物を挿入しやす くするために制限酵素部位(5'側はBamH I、3’ はEcoR I)を含んでいる。
 配列番号3記載の5'プライマーおよび配列番 4記載の3'プライマーの各々を、TE緩衝液で 釈して15pmol/μL溶液とした。H 2 O(PCR用, 34.8μL)、25mmol/L MgSO 4 (2.0μL)、2mmol/L dNTPs(5.0μL)、10倍濃縮のDNAポリ ラーゼ KOD plus緩衝液(5.0μL、東洋紡)を混合 し、PCR反応用混合物を調製した。次いでヒト 肝臓cDNA(5.0μL、Clontech)、更に各々のプライマ 対(1μL、15pmol)を上記混合物に加え、最後に1 .0μLのKOD plus(東洋紡)を加えた。その後、PCR 応を行った。PCR反応は94℃2分間の処置後、94 ℃15秒間、59℃30秒間、68℃1分間でこのサイク ルを40サイクル行った。次いで68℃5分間、4℃ 10分間で終了した。
 PCR産物をQIAquick PCR Purification Kit(QIAGEN)にて 精製した。所望のインサートDNAは同キットの EB緩衝液(30μL)で溶出した。

(2)組換えヒトCOMTインサートDNAおよびpGEX-2Tベ ターの二重消化
 組換えヒトCOMTインサートDNA(1.5μg)に、10倍 縮のEcoR I緩衝液(3.0μL、New England Biolab)、H 2 O(11.1μL)、BamH I(1.5μL、15U、10U/μL)とEcoR I(1.0μ L、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液 を37℃で1.5時間加熱した。更にその溶液に10 濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合 液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を するDNAを含むゲルの部分を切り出し、MinElute  Gel Extraction Kit(QIAGEN)を使用して精製した。  pGEX-2TベクターDNA(1.5μg、Amersham)についても 様に二重消化を行い精製した。

(3)ライゲーションと大腸菌JM109の形質転換
 二重消化したpGEX-2Tベクター(2.0μL、50ng)およ びインサートDNA(1.24μL、33.4ng)を、2倍濃縮の イゲーション緩衝液(3.24μL、Promega)に加えて 合した。次いで、T4リガーゼ(1.0μL、3U/μL、P romega)を混合溶液に加え、その混合物を25℃で 1時間インキュベーションした。次に、大腸 JM109(100μL)を0℃にて溶解し、リガーゼで反応 させた上記混合溶液(5μL)をJM109懸濁液に加え 穏やかに混合し、0℃で30分間静置した。こ 混合物に強く振盪すること無しに42℃で40秒 間の熱ショックを与え、0℃で10分間冷却した 。次いで、450μLのSOC溶液を熱ショック後の溶 液に加え37℃で1時間振盪した。振盪後、混合 溶液の50μLと200μLを、LB-アンピシリン培地の レート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL )にそれぞれ播種し、37℃で16時間の静置培養 行った。その結果、プレート上にはコロニ が出現していた。

(4)GST融合組換えヒトCOMTプラスミドによるJM109 形質転換後のコロニーセレクション
 上記の静置培養後のプレートから適当数の ロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてL B-アンピシリン液体培地(各2mL、アンピシリン 濃度100μg/mL)に植菌し、37℃で16時間振盪培養 た。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチュ ブに分取し、フェノール抽出法によってプ スミドを抽出した。抽出されたプラスミド 、TE緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。 検出されたバンドの泳動位置が、インサート DNAのないpGEX-2Tベクターのそれと近いものを 次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素 重消化による再確認を行った。
 上記の一次陽性コロニー由来のDNA溶液(各7μ L)を、10倍濃縮のEcoR I緩衝液(0.9μL、New England  Biolab)と混和し、次いでBamH I(0.5μL、10U/μL)  とEcoR I(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液 、37℃で1時間加温した後、電気泳動を行っ 。およそ670bpの位置にバンドが検出された試 料が由来するコロニーを、二次陽性コロニー と判定した。

(5)GST融合組換えヒトCOMTプラスミドの大腸菌JM 109からの抽出と精製
 (4)で二次陽性コロニーと判定された、GST融 組換えヒトCOMTプラスミドでの形質転換JM109 培養液は、一部(100μL)をグリセロールスト クとし、残りの培養液は12000rpmで10分間遠心 行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大 菌ペレットから、QIAGEN Plasmid mini kit(QIAGEN) を用いてプラスミドDNAを精製した。その濃度 はOD260nmによって決定され247ng/μLであった。 法に従い配列確認を行なったところ、配列 号2のDNA配列が所望の位置に挿入されていた

(6)GST融合組換えヒトCOMTプラスミドDNAの大腸 BL21 CODON PLUS (DE3)RPへの形質転換
 (5)で精製され配列確認が終了したGST融合組 えヒトCOMTプラスミドDNA1μL(1ng/μL)を0℃で融 した大腸菌BL21 CODON PLUS (DE3)RP細胞懸濁液50 μLに加え、(3)と同様に形質転換を行い、プレ ート培養を行った。

(7)GST融合組換えヒトCOMTの発現
 形質転換後の大腸菌BL21 CODON PLUS (DE3)RPの レートからコロニーを拾い上げ、5mLのLB-ア ピシリン培地(アンピシリン濃度100μg/mL)に投 入し、37℃にて15時間振盪培養を行った。培 液の一部50μLをグリセロールストックとし、 -80℃で保存した。使用時にこのグリセロール ストックの一部を150mLのLB-アンピシリン培地( アンピシリン濃度100μg/mL)に植菌し、37℃にて 16時間振盪培養を行った。この培養液を500mL つ7本のLB-アンピシリン培地(アンピシリン濃 度100μg/mL)で希釈し、20℃にて4.5時間振盪培養 を行った。培養液の600nm吸光度が0.44となって いることを確認した後、各50μLのイソプロピ -β-D-チオガラクトピラノシド(1mol/L)を添加 ,20℃にて18時間振盪培養を行った。この培養 液を9000rpmで20分間遠心して大腸菌ペレットを 回収し,4gずつ4本に分けて使用時まで-80℃で 結保存した。

(8)GST融合組換えヒトCOMTのトロンビン処理
 (7)から得られた大腸菌ペレットに40mLのBugBus ter溶液(Novagen)、30μLのBenzonase(Novagen)および1μL のrLysozyme(Novagen)を添加し、15分間室温にて穏 かに撹拌しながら処理した。得られたライ ートを12000rpm、4℃、20分間遠心し、上澄み を回収した。次いで、予めD-PBS(Dulbecco's Phosp hate Buffered Saline)にて平衡化し、D-PBSで50%に 懸濁させた、20mLのグルタチオン4BSepharose(レ ンベッドボリューム10mL)を上記上澄み溶液 加え、得られた混合物を4℃にて1時間振盪し た。振盪後の混合物をフィルターによりレジ ンと濾液に分別した。得られたレジンを30mL D-PBSで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩 液(150mmol/L  NaCl、50mmol/L Tris-HCl、pH8.0、10%gl ycerol、2.5mmol/L  CaCl 2 、0.5% β-オクチル-D-グルコピラノシド)で3回 浄した。次いで、レジンにトロンビン処理 緩衝液を加え30mLとし、トロンビン(アマシ ムバイオサイエンス)30ユニットを加えた。 ジン混合液を4℃で15時間穏やかに撹拌した 、レジンを濾過し、濾液として得られた組 えヒトCOMTの溶液を使用時まで-80℃で保管し 。

2)ヒトCOMT阻害作用の測定
 ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方 (J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195)を一部改 して実施した。1)で調製した組換えヒトCOMT( 約1mg/mL)0.25μL、リン酸カリウム緩衝液(500mmol/L 、pH7.6)40μL、塩化マグネシウム(100mmol/L)10μL、 ジチオスレイトール(62.5mmol/L)10μL、アデノシ デアミナーゼ(2550ユニット/mL)0.5μLと試験化 物の混合物を37℃で5分間プレインキュベー した。対照サンプルは同様の方法で調製し が、試験化合物の代わりにジメチルスルホ シド(5μL)を加えた。[ 3 H]-S-アデノシル-L-メチオニン(12.5mmol/L、1.2Ci/mo l;アマシャムバイオサイエンス社製)20μLの添 後、カテコール基質(7mmol/L)25μLを加えるこ により反応を開始した。反応混合液(終容量0 .25mL)は、37℃で30分間インキュベートした。 応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1m ol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シ ンチレーター(オプティフロー(登録商標)0;パ カード社製)2.5mLを加え、次いで1分間勢い良 く振とうした後、パッカード社製液体シンチ レーションカウンター(TRICARB 1900CA)で有機層 存在する放射活性を直接計数した。ブラン はカテコール基質の非存在下でインキュベ トした(基質を反応停止後に加えた)。IC 50 値は酵素活性を50%阻害するのに要した濃度を 示す。比較例として、トルカポン、エンタカ ポンおよび特許文献1の実施例75に記載された 5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-3- トロベンゼン-1,2-ジオールを同様に比較例1 して試験した。これらの結果を表14に示し 。

試験例2
ラット肝細胞毒性
 -150℃に保存されたラット凍結肝細胞3x10 -6 cells/vialを37℃に暖め、グルコース含有thawing  medium(10mL)に加えて混合した後、1000rpmで1分間 心した。上清を除去した後、細胞沈査をWill iams E.medium(15mL)に懸濁させた。薬物はジメチ スルホキシド用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/ Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール( メチルスルホキシド)を2.0μLずつ試験管に分 注した、この試験管に上記の細胞の懸濁液(30 0μL)を分注して混合させた。各懸濁液を96ウ ルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて4時 CO 2 インキュベータ中でインキュベートした。Pro mega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測 した。コントロールの50%ATP活性を示す濃度 EC 50 値として表した。これらの結果を表15に示し 。

 これらの試験の結果、本発明の化合物は トルカポン、エンタカポンまたは比較例1に 比べて極めて軽微な肝細胞毒性しか示さない ことが示唆された。

試験例3
血漿中L-ドパ濃度の評価
(1)投薬および血漿のサンプリング
 6週齢(体重170gから190g)の雄性Sprague-Dawleyラッ ト(日本チャールス・リバー)を一晩絶食した 被験化合物の懸濁液(0.6mg/mL)、ならびにL-ド (1mg/mL)およびカルビドパ(6mg/mL)の混合懸濁液 は、0.5%メチルセルロース水溶液を媒体とし 乳鉢を用いて調製した。被験化合物の経口 与(3mg/kg)から4時間後または6時間後にL-ドパ(5 mg/kg)およびカルビドパ(30mg/kg)の混合懸濁液を 経口投与した。L-ドパとカルビドパの混合懸 液投与から2時間後に採血を行い、得られた 血液はヘパリンナトリウム、グリコールエー テルジアミン四酢酸および還元型グルタチオ ンを含んだチューブに移し、氷上に保管した 。L-ドパ濃度測定用の血漿サンプルを遠心分 により得た。

(2)L-ドパ濃度の測定
 上記(1)により得られた血漿0.05mLに常法に従 内部標準物質として100μg/mLメトホルミン塩 塩水溶液を0.01 mL添加した後、エチレンジ ミン四酢酸二ナトリウム(250mmol/L 、0.5mol/L過 塩素酸水溶液、0.05mL)を加え、除タンパクを った。遠心分離後、その上清0.002mLをLC-MS/MS 注入した。血漿中L-ドパ濃度はLC-MS/MS法によ 以下の条件にて測定した。L-ドパ濃度は、 険化合物投与無しの対照群のL-ドパ濃度を100 %として表16に示した。
 LC
 装置:Agilent 1100
 カラム:Capcellpak C18 MGIII 5μm 4.6x50mm
 移動相:0.5%ヘプタフルオロ酪酸水溶液 / ア セトニトリル
 カラム温度:40℃
 流速:0.5mL/min

 MS/MS
 装置:API-4000
 イオン化法:ESI (Turbo Ion Spray)

 これらの試験の結果より、L-ドパおよび ルビドパと本発明の化合物とを併用投与し 際の血漿中L-ドパ濃度増加作用は、L-ドパ、 ルビドパおよび比較例1を併用投与した場合 に比べて、より持続的であることが明らかと なった。

試験例4
片側性6-ヒドロキシドパミン損傷の片側パー ンソン病ラットにおけるL-ドパ薬効増強作
(1)薬物
 以下の薬物を使用した:
 6-ヒドロキシドパミン塩酸塩(6-OHDA,シグマ); シプラミン塩酸塩(デシプラミン,シグマ);L- スコルビン酸(シグマ);ペントバルビタール トリウム(ネンブタール注,大日本住友製薬); アポモルヒネ塩酸塩1/2水和物(アポモルヒネ, グマ);ジヒドロキシフェニルアラニン(L-ド ,シグマ);カルビドパ一水和物(カルビドパ,ケ ンプロテック);0.5%メチルセルロース(和光純 工業)。
 6-OHDAは、0.2%のL-アスコルビン酸を含んだ生 食塩水中に、2mg/mLで溶解した。デシプラミ は、温水浴中で蒸留水中に10mg/mLで溶解した 。アポモルヒネは、生理食塩水中に0.1mg/mLで 解した。L-ドパ/カルビドパは、0.5%メチルセ ルロース水溶液中に懸濁した。試験化合物は 、0.5%のジメチルスルホキシド、20%のポリエ レングリコールおよび79.5%の0.1mol/Lのアルギ ン水溶液を含んだ溶液中に溶解した。

(2)6-OHDA損傷モデルの作成
 6-OHDA損傷モデルの作成は、非特許文献6の方 法を一部改変して実施した。雄性のSprague-Dawl ey系ラット(6週齢、日本チャールスリバー)を ントバルビタールナトリウム(45mg/kg)の腹腔 投与で麻酔して、定位フレーム(ナリシゲ、 東京、日本)に固定した。ノルアドレナリン ューロンの6-OHDAによる損傷を防ぐために、 腔内デシプラミン注射(25mg/kg)を6-OHDA注入の30 分前に施した。頭頂部中央部切開を経たブレ グマ識別の後、6-OHDA注入部位に歯科用ドリル を用いて頭蓋骨に穴を開けた。損傷は左側の 内側前脳束にマイクロシリンジ(ハミルトン) 接続した注入用カニューレ(30ゲージの針)を 用いて6-OHDA(1分間あたり1μLの速度で4μL中の8 g)を注入することによって行った(損傷部位 座標;ブレグマ点および頭蓋骨表面から前後- 2.5mm、左右-1.8mm、深さ-8.0mm)。カニューレは損 傷部位に5分間静置した後、動物から慎重に り除いた。頭蓋骨の穴に歯科用セメントを 充し、消毒後、頭皮の切開部位を外科的に 合した。麻酔から回復した動物は、実験日 で通常通り飼育した。

(3)回転行動の評価
 損傷の3週間後、皮下投与された0.1mg/kgのア モルヒネに反応した対側回転(一回転は360度 の回転と定義)に基づいて、ラットを試験し 。行動観察の際には、ラットを半径20センチ メートルのプラスチック製円筒内に入れ、回 転行動をビデオ撮影し、ラット旋回運動自動 計測装置R-RACS(キッセイウェルコム)によって 量化した。一時間に100カウント以上回転し 動物を更なる実験に用いた。実験日には、 物は午前9時から10時間絶食され、試験化合 は、10mg/kgの用量で経口投与され、同時にL- パ5mg/kgおよびカルビドパ30mg/kgが経口投与さ れた。薬効の強さを対側回転数として測定し 、薬効の持続時間を10分間あたりの回転数が1 0カウント以下の時間が60分間持続した時点ま での時間とした。総回転数および薬効の持続 時間を表17に示した。同様にL-ドパおよびカ ビドパのみの群をコントロールとして示し 。

 これらの試験の結果、L-ドパ/カルビドパ みのコントロールに比べて、本発明の化合 と、L-ドパ/カルビドパとを組み合わせて使 することにより顕著な薬効の増強が認めら た。

 本発明の化合物は、優れたCOMT阻害作用を 有するので、パーキンソン病、うつ病、高血 圧症の治療または予防剤として有用である。 特に本発明の化合物と、L-ドパとを組み合わ て使用することにより、L-ドパの生体内利 率を増加させることができるので、パーキ ソン病の治療および予防に好適である。

<配列番号1>
 配列番号1は、組換えヒトカテコール-O-メチ ルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号2>
 配列番号2は、配列番号1の組換えヒトカテ ール-O-メチルトランスフェラーゼを発現す ように配列番号3および4のプライマーを用い て増幅されたDNA配列である。
<配列番号3>
 配列番号3は、配列番号2のDNAを増幅するた に使用された5’プライマーの配列である。
<配列番号4>
 配列番号4は、配列番号2のDNAを増幅するた に使用された3’プライマーの配列である。




 
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