La présente invention concerne un nouveau produit de combinai¬ son destiné à la prévention et au traitement des mouvements anormaux, et plus particulièrement des tremblements et des dyskinésies iatrogènes dans le cadre d'un syndrome extra-pyramidal, liés à la prise de neurolepti- ques.

Les neuroleptiques sont des médicaments prescrits notamment pour les traitements des psychoses où prédominent l'excitation, les états délirants avec agitation psychomotrices et l'agressivité.

Il s'agit en particulier des neuroleptiques sélectionnés parmi les phénothiazines (notamment les chlorpromazine, thioproperazine, thiodira- zine, fluphenazine (simple, decanoate ou oenanthate), periciazine, levome- promazine, pipothiazine et son ester palmitique, perphenazine enanthate, aceptromazine, cyamemazine cyamemazine trifluoperazine, alimema- zine), les 2-butyrophénones (notamment les pipamperone, droperidol, fluanzizone, trifluperidol, haloperidol decanoate, penfluridol, sultopride), le flopentixol, la lexapine et le pi ozide.

Toutefois, ces neuroleptiques sont également connus pour produire des effets indésirables, tels que des dyskinésies, notamment des dyskinésies précoces (torticolis spasmodiques, crises oculogyres, trismus), un syndrome extrapyramidal ou encore des dyskinésies tardives observées lors de cures prolongées.

Ces effets secondaires indésirables observés sont plus particuliè¬ rement des tremblements de repos parkinsonien ou iatrogène, des myoclo- nies et des dyskinésies. II est donc important d'accompagner le traitement par un neuroleptique par un traitement de ces effets secondaires.

Il a été trouvé d'une manière inattendue que l'administration de carpipramine à un patient présentant des troubles liés à un traitement par un neuroleptique, permettait d'atténuer fortement ces effets secondai- res en améliorant également les symptômes négatifs du patient.

La présente invention concerne donc un nouveau produit contenant un neuroleptique et de la carpipramine comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie. Une telle combinaison permet de diminuer les effets secondaires liés à la prise de neuroleptiques, et donc améliorer le traitement des affections nécessitant la prise desdits neuroleptiques.

Par carpipramine, on entendra selon la présente invention toute forme pharmaceutiquement acceptable de la carpipramine, en particulier ses sels thérapeutiquement acceptables, notamment le dichlorhydrate de carpipramine monohydraté. D'une manière avantageuse, le rapport pondéral neuroleptique/carpipramine est compris entre 1/3 et 1/10, de préférence entre 1/5 et 1/7.

Enfin, la présente invention concerne l'utilisation de la carpipra¬ mine et ses sels thérapeutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et au traitement des mouvements anormaux, en particulier des tremblements et des dyskinésies iatrogènes dans le cadre d'un syndrome extra-pyramidal, liés à la prise de neurolepti¬ ques.

Une étude a été effectuée avec pour neuroleptique l'haloperidol, commercialisé sous la marque HALDOL® et de la carpipramine, commer¬ cialisée sous la marque PRAZINIL®-

ETUDE CLINIQUE

Une étude a été conduite en double aveugle chez 120 patients présentant les caractéristiques suivantes :

CRITÈRES DTNCLUSION

- patients des deux sexes,

- pouvant être hospitalisés pendant le premier mois d'administration de la Carpipramine,

- âgés de 18 à 65 ans,

- présentant un diagnostic de schizophrénie selon les critères diagnosti- ques de DSMIII-R, exception faite des formes paranoïdes,

- d'évolution chronique ou subchronique ,

- présentant une stabilité d'un mois au plus sous traitement neurolepti¬ que : Haldol à posologie maximale de 30mg par jour ;

- une différence de six points entre les scores des dimensions négative et positive composant le PANSS ("Positive And Négative Syndrome

Scale").

- score strictement inférieur à 3 aux points "hallucinations" de la PANSS ;

- les tremblements.

CRITERES D'EVALUATION

Réduction des symptômes extra pyramidaux : échelle de Simpson et Angus

Les tremblements sont de 8HZ et sont diminués par les mouve- ments volontaires chez tous les patients. Le tremblement est présent à l'écriture et au dessin (spirales).

- les échelles de score utilisé sont l'échelle de SIMPSON avec un score allant de 4 à 19 (moyenne 9) avec un score maximum à 33.

Les évaluations sont faites à J0, J30 et J90.

Amélioration des symptômes négatifs :

* PANNS amélioration de 30%

* AMDP5

* CGI * Echelle de Chapmann (émoussement affectif)

TRAITEMENTS COMPARES

Plan expérimental Etude multicentrique, randomisée, en double aveugle, compa¬ rant après une période de pré-inclusion, deux groupes parallèles traités par PRAZINIL® ou placebo pendant trois mois.

Randomisation équilibrée par site (---verum pour — placebo) à la fin de la période de pré-inclusion en deux groupes parallèles de patients recevant soit trois à quatre comprimés de 50 mg de PRAZINIL® matin, midi, et soir, soit trois à quatre comprimés de placebo, matin, midi et soir.

La durée de trois mois représente une période suffisante pour obtenir une amélioration sensible chez les patients répondeurs.

Après une période destinée à vérifier que le patient, traité par haldol à dose fixe soit bien, stabilisé, administration en double aveugle, pendant trois mois de :

- PRAZINIL® (carpipramine), 3 à 4 comprimés de 50 mg par jour en 2 à 4 prises à doses(s) progressives (s) (150 à 200 mg)

- PLACEBO (3 à 4 comprimés par jour en 2 à 4 prises) selon les mêmes modalités que le PRAZINIL®.

RESULTATS

Les effets extra pyramidaux

Au terme des 3 mois il a été enregistré une efficacité de carpipra- mine, vis-à-vis des dyskinésies et des tremblements, meilleure que sous placebo.

Les résultats ont été considérés comme positifs par une baisse du score de 2 points à l'échelle de Simpson.

Neuro- Dose/J Compétiteur %Trem- %Dyski- Amélio- leptique Dose/J blement nésie ration

HALDOL 30 mg Placebo 60% 30% 30%

HALDOL 30 mg Carpipra¬ mine 200mg 15% 5% 60%

Les symptômes négatifs

Nous avons observé une évolution très nettement favorable des symptômes négatifs sous le traitement associant neuroleptiques et carpipramine nettement plus efficace que neuroleptiques et placebo.

* ralentissement idéique, * émoussement émotionnel majeur,

* perte de l'initiative avec : ralentissement confinant aux attitude catatoni- ques,

* isolement et perte du contact familial et social,

* ralentissement des comportements vitaux tels que : comportement alimentaire, comportement de défense, sexuel, etc..

Les patients retrouvent une initiative et une capacité d'autonomie qu'ils avaient perdu dans une proportion de 30% sous haldol

avec placebo et de 60% sous haldol et carpipramine soit un gain de (?) à 30% avec carpipramine.

Cela représente une resocialisation possible pour 30% de patients supplémentaires quant ils sont traités par la carpipramine associée au traitement par un neuroleptique.