Therapeutika, die insbesondere bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden, weisen oft Nebenwirkungen auf, da sie unspezifisch die Synthese der Prostaglandine durch die unspezifische Blockierung der Cyclooxigenase (COX-1, COX-2) hemmen. Es ist mithin wünschenswert, Therapeutika bereitzustellen, die spezifischer antirheumatische und/oder entzundungs- hemmende Stoffwechse ! vorgange beeinfiussen. Ein der Erfindung zugrunde liegendes technisches Problem besteht in der Bereitstellung von chemischen Verbindungen, die spezifischer auf antirheumatische und/oder entzundungs- hemmende Stoffwechselvorgange einwirken können.

Überraschenderweise wird dieses Problem gelöst durch eine Verbindung mit der Strukturformel wobei Rt= H, substituierte oder unsubstituierte Alkyl-oder Acylgruppen insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, iso-Butyl-, tert.- Butyl darstellt, X = Halogen oder-OH ist, R2= H, substituierte oder unsubstituierte Alkyl-oder Acylgruppen insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, iso-Butyl-, tert.- Butyl darstellt, Halogen oder-OH ist, R3= H, substituierte oder unsubstituierte Alkyl-oder Acylgruppen insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, iso-Butyl-, tert.- Butyl darstellt, Halogen oder-OH ist, R4 = H, substituierte oder unsubstituierte Alkyl-oder Acylgruppen insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, iso-Butyl-, tert.- Butyl darstellt oder ein Metallrest, insbesondere Alkalikation ist und wobei die Aldehydgruppe vorzugsweise als geschutzte Aldehydgruppe, insbesondere als Acetal oder Halbacetal, insbesondere cyclisches Acetal, das unter physiologischen Bedingungen die Aldehydgruppe freisetzt, vorliegt.

Vorzugsweise wird erfindungsgemäß eine Verbindung mit der Bezeichnung 2- Butyl-4-chlor-l- [ (2'-tetrazol-5yl) biphenyl-4-yl] methyl-5- (oxomethylen) imidazol (BCT-Ox-Im) und der folgenden Strukturformel eingesetzt.

Diese Verbindung ist zum Beispiel durch katalytische Oxidation von Losartan mit Ruthenium (III) chlorid erhältlich. Losartan ist Gegenstand der US-A-5 138 069 auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird. Losartan ist ein AT II- Rezeptorantagonist von welchem festgestellt wurde, dass die eigentliche Wirkung ausgeht von dem Metaboliten EXP 3174, welcher bei der ersten Leberpassage entsteht. Klinische Untersuchungen von Losartan haben ergeben, dass Losartan zusätzlich auch entzundungshemmend wirkt und aggregationshemmend auf Thrombozyten.

Eingehende Untersuchungen der Anmelderin haben ergeben, dass die entzündungshemmende und aggregationshemmende Wirkung von Losartan nicht auf den Metaboliten EXP 3174 beruhen, sondern auf dem Metaboliten EXP 3179, namlich 2-Butyl-4-chlor-l- [ (2'-tetrazol-5yl) biphenyl-4-yl] methyl-5- (oxomethylen) imidazol (BCT-Ox-Im).

Im Rahmen der Untersuchungen wurde weiterhin festgestellt, dass dieser Metabolit synthetisch hergestellt werden kann durch katalytische Oxidation von Losartan mit Ruthenium (III) chlorid und anschließende Abtrennung weiterer Reaktionsprodukte.

Applikationen dieses Metaboliten EXP 3179 haben gezeigt, dass dieser Metabolit starke entzündungshemmende und aggregationshemmende Wirkung hat. Überraschenderweise wurde nur eine geringfügige Beeinflussung des Blutdruckes gefunden.

Weiterhin wurde festgestellt, dass dieser Metabolit sowohl die COX-2-Synthese wie auch die COX-2 abhängige Prostaglandinproduktionen inhibiert und dabei Wirkkonzentrationen zwischen 1 ng und 100 mg/kg Körpergewicht aufweist.

Die Ergebnisse wurden bestätigt durch in vivo Studien nach oraler Gabe von Losartan, wobei im Serum ebenfalls dieser Metabolit nachgewiesen wurde. Die pharmakokinetischen Messungen haben ergeben, dass der erfindungsgemäß verwendete Metabolit nach etwa zwei Stunden ansteigt und nach drei bis fünf Stunden seinen Höhepunkt erreicht mit starker Abnahme nach etwa sechs Stunden. Demgegenüber weist der als Angiotensin II-Antagonist wirksame Metabolit EXP 3174 ein Wirkungsmaximum bei fünf Stunden auf. Die maximalen Serumkonzentrationen des erfindungsgemäß eingesetzten Metaboliten liegen bei 2.8 x 10-7 mol und entsprechen somit den Konzentrationen von Losartan selbst, welches 2.6 x 10-7 mol aufweist. Der als AT II-Rezeptorantagonist wirksame Metabolit EXP 3174 weist hingegen ein Maximum von 3.7 x to-6 mol auf.

Weitere Untersuchungen haben ergeben, dass nicht nur Losartan, sondern auch die analogen Metaboliten von ACE-Hemmern wie Irbesartan und Valsartan entzundungshemmende und aggregationshemmende Wirkung aufweisen und deshalb in ähnlicher Weise eingesetzt werden können.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Arzneimittel gemäß Anspruch 3.

Die Arzneimittel enthalten den Wirkstoff in galenischen Zubereitungsformen zur intravenösen intramuskulären, peroralen oder intraperitonalen Applikation in Dosierungen von 1 ng bis 100 mg/kg Körpergewicht.

Vorzugsweise werden die Arzneimittel auch in galenischen Zubereitungsformen mit verzögerter Freisetzung hergestellt. Dem Fachmann sind solche Zubereitungsformen aus zahireichen pharmazeutischen Standardwerken an sich bekannt. Typische Applikationsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen können analog der WO-A-97/49392, auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird, vom Fachmann leicht ermittelt werden.

Der erfindungsgemäß bevorzugte Wirkstoff selbst, nämlich der Metabolit EPX 3179,2-Butyl-4-chlor-1-[(2'-tetrazol-5yl) biphenyl-4-yl] methyl-5-(oXomethy- len) imidazol (BCT-Ox-Im), kann beispielsweise durch Oxidation von Losartan mit Ruthenium (III) chlorid hergestellt werden unter Zusatz von H202 und Rückfluß in Acetonitril. Aus diesem Reaktionsgemisch lässt sich der gewünschte Metabolit in einer Ausbeute von ca. 25 % gewinnen. Die Reinigung ist beispielsweise möglich mit Hilfe von topographischen Methoden, insbesondere HPLC. Als stationäre Phase kommt insbesondere eine C-18 Umkehrphase in Betracht. Eine Elution erfolgt z. B. mit Acetonitril. Alternativ zur katalytischen Oxidation kommen auch Oxidationen mit folgenden Oxidationsmitteln in Betracht: Dess Martin, IBX und/oder Pfizer-Moffat. Dess Martin wird beschrieben in Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Oxidizing and Reducing Agents.

Ed. S. D. Burke, R. L. Danheiser, John Wiley & Sons 1999, S. 468 oder Organic Synteses 1999, Vol. 77, S. 141-152. Es wird zur Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Metabolite eingesetzt in 1,2 molarem Uberschuss, beispielsweise DMSO in einer Konzentration von 0,1 bis 1 Molar.

Üblicherweise betragen die Reaktionszeiten der Umsetzung der Komponenten ungefahr 6 Stunden.

Das Reagenz IBX ist 2-Jodoxybenzoesaure und ist beschrieben in Journal of Organic Chemistry 1999,64,4537-4538. Es wird in 1,2 molarem Uberschuss in DMSO eingesetzt, vorzugsweise in Konzentrationen zwischen 0,1 bis 1 Molar fur eine Reaktionszeit von etwa 6 Stunden. Typische Reaktionsbedingungen betreffend das Pfizer-Moffat-Reagenzes können in Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Oxidizing and Reducing Agents, Herausgeber S. D. Burke, R. L., Danheiser, John Wiley & Sons 1999, S. 154 entnommen werden.

Die Behandlung inflammatorischer und kardiovaskularer Erkrankungen mit Hilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel eröffnet interessante Aspekte, da der Wirkstoff an anderer Stelle in den Entzündungsprozess und die Thrombozytenaggregation eingreift als die bisher hierfür angewendeten Mittel.

Während Acetylsalicylsäure ein unspezifischer und irreversibler COX-Inhibitor ist, klingt die Wirkung des erfindungsgemäß eingesetzten Metaboliten bereits nach sechs Stunden wieder ab. Dies kann in der Praxis von erheblicher Bedeutung sein. Es handelt sich somit um ein neues Arzneimittel mit einem anderen Wirkmechanismus, welches im Gegensatz zur Ausgangssubstanz Losartan nur einen geringfügigen Einfluss auf den Blutdruck nimmt.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann bei folgenden Indikationen eingesetzt werden. WirkungIndikation Antiphlogistikum/Antirheumat Osteoarthritis, Synovialltis, entzundliche- ikum rheumatische Gelenk-und Wirbelsaulenleiden, einschließlich Gicht und Reizzustande bei degenerativen Gelenk-und Wirbelsaulenleiden, Weichteilrheumatismus, schmerzhafte Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen oder Operationen Antipyretikum Fieber, Antihypertensivum Essentielle Hypertomie, chronische Herzinsuffizienz Analgetikum Schmerzen, insbesondere bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, Dysmenorrhö, Nekrose des Endometriums bei Menstruation Antikoagulantikum Thrombolytische Wirkung, wirksam bei verschiedenenKoagufopathien, Thromboseprophylaxe Alzheimer Krankheit Antibakterielle Wirkung Helicobacter pylori-Infektionen Antinfektivum chronisch-entzündliche Darmkrankheiten, insbesondere Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, Zofiakie