Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität In vielen Ländern der Welt hat die Resistenz gegenüber den derzeit gebräuchlichen Antibiotika in den letzten Jahren beträchtlich zugenommen und zum Teil bedrohliche Ausmasse angenommen. Das Hauptproblem dabei ist, dass diese Erreger nicht nur eine, sondern in der Regel mehrfache Resistenzen tragen. Dies gilt insbesondere für einige Gram-positive Erregergruppen, wie Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken (S. Ewig et al. ; Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen ; Chemother. J. 2002,11, 12-26 ; F. Tenover ; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents : an overview ; Clin. Infect. Dis. 2001 Sep 15,33 Suppl. 3, 108-115) Eine lange befürchtete Entwicklung ist kürzlich eingetreten : In den USA wurde der erste Stamm von Staphylococcus aureus beschrieben, welcher nicht nur Methicillin-resistent, sondern auch gegen Vancomycin hoch- resistent ist (Centers for Disease Control and Prevention ; Staphylococcus aureus resistant to vancomycin-United States, 2002 ; MMWR 2002,51, 565-567).

Neben hygienischen Massnahmen in Krankenhäusern sind daher auch verstärkt Anstrengungen erforderlich, neue Antibiotika zu finden, die möglichst eine neue Struktur und einen neuen Wirkungsmechanismus besitzen, um gegen diese Problemkeime wirksam zu sein.

Die vorliegende Anmeldung beschreibt neuartige Verbindungen mit antibakterieller Aktivität. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) :

wobei A ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom, eine C14 Alkylen-, C24 Alkenylen, C2-4 Alkinylen oder eine C14 Heteroalkylengruppe ist, X1, X2, X3, X4 und X5 unabhängig voneinander Stickstoff- atome oder Gruppen der Formel CR2 sind, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Alkyloxy-oder eine Heteroalkyloxygruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-oder eine Heteroalkylgruppe ist, R3 aus den folgenden Gruppen ausgewählt ist :

die Reste R4 unabhängig voneinander eine Hydroxygruppe, eine C16 Alkyl-oder eine C18 Heteroalkylgruppe sind, R5 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkyl- cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl-oder ein Heteroaralkylrest ist, n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist und m gleich 0 oder 2 ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlen- stoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 8 oder 1 bis 6 oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. die Methyl-,

Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2, 2-Dimethylbutyl- oder n-Octylgruppe.

Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z.

B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl-oder Hex-2-enyl-Gruppe. Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.

Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf Gruppen, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z. B. die 2,2, 2-Trichlorethyl-, oder die Trifluormethylgruppe.

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl-oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Silizium-oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff). Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z.

B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acyloxyalkyl, Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy.

Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln <BR> <BR> <BR> Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N (Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N (Rb)-Ya-, Ra-N (Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, $Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N (Rb)-C (=NRd)-N (Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N-(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, <BR> <BR> <BR> <BR> Ra-N (Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-0-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N (Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-, wobei Ra ein Wasserstoffatom, eine Cl-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe ; Rb ein Wasserstoffatom, eine Ci-Ce-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl-oder eine C2-C6- Alkinylgruppe ; Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine, C2-C6-Alkenyl-oder eine C2-C6-Alkinylgruppe ; Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe und ya eine direkte Bindung, eine Cl-C6-Alkylen-, eine C2-C6-Alkenylen- oder eine C2-C6- Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Hetero- alkylgruppen sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Methylamino, Ethylamino, Di- methylamino, Diethylamino, iso-Propylethylamino, Methyl- aminomethyl, Ethylaminomethyl, Di-iso-Propylaminoethyl, Enolether, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Ethyl-N-Methylcarbamoyl oder N- Methylcarbamoyl. Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen

sind Nitril-, Isonitril, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat und Alkylnitril-gruppen.

Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z. B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) mit 3 bis 14 Ring-Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3,4, 5,6 oder 7) Ring-Kohlenstoffatomen enthält. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind also z. B. cyclische Ketone wie z. B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Spiro [4,5] decanyl-, Norbornyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl-, Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo [4.3. 0] nonyl-, Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl-, Fluorcyclohexyl-oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe.

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ring-Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3,4, 5,6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die

Piperidyl-, Morpholinyl-, Urotropinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydro- furyl-, Oxacyclopropyl-, Azacyclopropyl-oder 2-Pyrazolinylgruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.

Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppen enthalten, z. B. Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloalkenyl-, Alkenylcycloalkyl-und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevor- zugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkyl- gruppe, die einen oder zwei Ringsysteme mit 3 bis 10 (insbesondere 3,4, 5,6 oder 7) Ring-Kohlenstoffatomen enthält und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heteroalkylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringsysteme mit 3 bis 10 (insbesondere 3,4, 5,6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Hetero- alkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl, Alkenylheterocycloalkyl, Alkinyl- heterocycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Heteroalkyl- heterocycloalkyl und Heteroalkylheterocylcloalkenyl, wobei

die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.

Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe mit 6 bis 14 Ring-Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6) Kohlenstoffatomen enthält. Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder NO2- Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2-Fluorphenyl, Anilinyl-, 3- Nitrophenyl oder 4-Hydroxy-phenyl-Gruppe.

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatome enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2,3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-oder Schwefel-Ringatome (bevorzugt O, S oder N) enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasser- stoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Phenylpyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2, 3'-Bifuryl-, 3-Pyrazolyl-und Isochinolinyl- Gruppen.

Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die ent- sprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl-wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z. B. Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Aryl- alkinyl-, Arylcycloalkyl-, Arylcycloalkenyl-, Alkylaryl- cycloalkyl-und Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o-Fluortoluol, 1H-Inden, Tetralin, Dihydronaphthaline, Indanon, Phenylcyclopentyl, Cumol, Cyclo-hexylphenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl-und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cyclo- alkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.

Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkyl- gruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2,3 oder 4) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor-oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die ent- sprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl-bzw. Heteroaryl-wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-und/oder Heteroalkyl-und/oder Cycloalkyl-und/oder Heterocyclo- alkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Heteroaralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl-und/oder Alkinyl-gruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei

1, 2,3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatome ersetzt sind.

Beispiele sind Arylheteroalkyl-, Arylheterocycloalkyl-, Arylheterocycloalkenyl-, Arylalkylheterocycloalkyl-, Aryl- alkenylheterocycloalkyl-, Arylalkinylheterocyclo-alkyl-, Arylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkyl-, Heteroarylalkenyl-, Heteroarylalkinyl-, Heteroarylhetero- alkyl-, Heteroarylcycloalkyl-, Heteroarylcycloalkenyl-, Heteroarylheterocycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalken- yl-, Heteroarylalkylcycloalkyl-, Heteroarylalkylhetero- cycloalkenyl-, Heteroarylheteroalkylcycloalkyl-, Hetero- arylheteroalkylcycloalkenyl-und Heteroarylheteroalkyl- heterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochi- nolinyl-, Benzoyl-, 2-oder 3-Ethylindolyl-, 4-Methyl- pyridino-, 2-, 3-oder 4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 2-, 3-oder 4-Carboxyphenylalkylgruppe.

Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcyclo- alkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind.

Der Ausdruck"gegebenenfalls substituiert"bezieht sich auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder NOs-Gruppen ersetzt sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit

unsubstituierten cl-C6 Alkyl-, C2-C6 Alkenyl-, C2-C6 Alkinyl-, Ci-C6 Heteroalkyl-, C3-Cio Cycloalkyl-, C2-Cg Heterocycloalkyl-, Cg-Cio Aryl-, Cl-C9 Heteroaryl-, C-C12 Aralkyl-oder C2-C11 Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.

Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) umfasst.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel CH2 oder CH (OH) ist.

Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei eine der Gruppen X1, X2, X3, X4 und X. (insbesondere Xl oder X2) ein Stickstoffatom ist und die anderen CH-Gruppen sind oder alle Gruppen X1, X2, X3, X4 und X5 CH-Gruppen sind.

Des weiteren bevorzugt ist R3 eine der folgenden Gruppen :

Besonders bevorzugt ist R1 ein Halogenatom, eine C1-6 Alkyloxygruppe (z. B. Methoxy oder Ethoxy), eine Methyl- oder eine Ethylgruppe ; insbesondere eine Methoxygruppe.

Wiederum bevorzugt ist R4 eine C1-6 Heteroalkylgruppe, wie oben definiert, mit ein oder zwei Sauerstoffatomen als einzige Heteroatome.

Besonders bevorzugt ist R4 eine Gruppe der Formel-COOH, - CH2COOH,-CH2CH2COOH,-CH2COOCH3,-CH2CH3,-CHzOH, <BR> - CH2CHzOH,-OH,-OCH3,-CH2OCONH2,-CH2CH2COOCH3,-COOCH3, -CH3 oderr -(CH2)3OH.

Des weiteren bevorzugt ist n gleich 0 oder 1.

Weiter bevorzugt ist R5 eine Aralkyl-oder eine Hetero- aralkylgruppe.

Wiederum bevorzugt ist R5 eine Gruppe der Formel-Y-Cy, wobei Y eine Cl-C6 Alkylen-, C2-C6 Alkenylen-oder Cl-C, 5 Heteroalkylengruppe ist, wobei gegebenenfalls ein Wasser- stoffatom durch eine Hydroxygruppe oder zwei Wasserstoffatome durch eine =O Gruppe ersetzt sein können und Cy eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Naphthyl-oder Heteroarylgruppe mit 1 oder 2 Ringen und 5 bis 10 Ringatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylheterocycloalkyl-oder Heteroarylheterocycloalkyl- gruppe mit zwei Ringen und 9 oder 10 Ringatomen ist.

Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen

Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vor- liegenden Erfindung.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.

Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbin- dungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzep- tablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essig- säure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure und Salicylsäure.

Weitere Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Alkali-oder Erdalkalisalze wie z. B. Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium Salze, Ammoniumsalze oder Salze von organischen Basen wie z. B. Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Piperidin, Ethylendiamin, Lysin, Cholinhydroxid, Meglumin, Morpholin oder Arginin Salze.

Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z. B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbin- dungen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als achirale Verbindungen, Dia- stereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen.

Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z. B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z. B. einer Ethoxy-, Daloxat-, Benzyloxy-, Acetyl-oder Acetyloxy-Gruppe oder einer Gruppe der Formel COOCH2OCOC (CH3) 3 oder COOCH20C00- Cyclohexyl.

Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege ver- abreicht werden : oral, z. B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen ; parenteral, z. B. als injizierbare Lösung ; rektal als Suppositorien ; durch Inhalation, z. B. als Pulver- formulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z. B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie

z. B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthe- tische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z. B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittel- trägerstoffe wie z. B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man kompri- mierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z. B.

Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emul- gatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.

Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können andere antimikrobielle und antifungale Wirkstoffe beinhalten.

Zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Bakterien- infektionen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 10 mg bis 4000 mg pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 50 bis 3000 mg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen. Die tägliche Dosis kann als einfache Gabe oder in mehrfachen Gaben verabreicht werden. Eine typische

Einzeldosis beinhaltet etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g oder 2 g des Wirkstoffs.

BEISPIELE Beispiel 1 : 2-((3RS)-{t (2, 3-Dihydro-benzo[1, 4] dioxin-6-yl- methyl) amino] methyl} piperidin-l-yl)- (lRS)- (6- methoxychinolin-4-yl) ethanol. l. a) (3RS)-Azidomethylpiperidin-l-benzylcarbamat : Zu einer Lösung von 3-Hydroxymethylpiperidin-l- benzylcarbamat (5g, 20.05mmol) in Dichlormethan (lOOmL) wurden bei 0°C Triethylamin (5.6mL, 40. 1mmol) und anschliessend Methansulfonylchlorid (2mL, 25. 7mmol) gegeben. Nachdem die Lösung 20 min gerührt hatte, wurde die Reaktionsmischung auf-60°C gekühlt und eine Lösung von 4-Oxopiperidin-l-benzylcarbamat (2.33g, 10mmol) in Diethylether (10mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur aufgewärmt und Wasser (40mL) zugegeben. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt. Das erstandene Öl wurde in DMF (45 mL)

gelöst und mit Natriumazid (2.6g, 40mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 80°C weitergerührt dann mit Wasser (lOOmL) und Essigester (200mL) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 1/1) gereinigt.

Ausbeute : 6.1 g (18.6 mmol) H-NMR (CDC13, 300MHz : 1.28 (m, 1H) ; 1.51 (m, 1H) ; 1.60-1. 87 (m, 3H) ; 2.74 br s, 1H) ; 2.91 (m, 1H) ; 3.23 (br d, J= 4. 5Hz, 2H) ; 3.98 (td, J= 4.1, 13.2Hz, 1H) ; 4.06 (br s, 1H) ; 5.15 (s, 2H) ; 7.28-7. 38 (m, 5H).

3-Hydroxymethyl-piperidin-l-benzylcarbamat wurde bereits in Arch. Pharm. (Weinheim, Germany) 1990 p. 9-12 beschrieben.

1. b) (3RS)-Aminomethyl-piperidin-l-benzylcarbamat : Zu einer Lösung von 3-Azidomethylpiperidin-l- benzylcarbamat (6. 1g, 18. 6mmol) in THF (37mL) und Wasser (5mL) wurde Triphenylphosphin (8g, 30mmol) zugegeben.

Nachdem die Lösung 3 Stunden bei 60°C gerührt hatte, wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand in 3N HC1 (200mL) and Ether (200mL) aufgenommen. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit

je 100mL Essigester extrahiert. Festes Natriumhydroxid (16g, 640mmol) wurde sorgfältig zugegeben bis sich ein Öl abscheidet. Das Gemisch wurde mit Essigester verdünnt, die organische Phase über MgS04 getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert.

Ausbeute : 2.81 g, 11. 3mmol MS (EI) m/z 249 [M+H] + 1. c) (3RS)-{[(2, 3-Dihydrobenzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl) amino]-methyl}-piperidin-l-benzylcarbamat : Zu einer Lösung von 3-Aminomethylpiperidin-l- benzylcarbamat (1. 5g, 6mmol) in Dichloroethan (37mL) und THF (4mL) wurden 1, 4-Benzodioxan-6-carbaldehyd (0.984g, 6mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1.7g, 8mmol) zugegeben. Nachdem die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde gesättigte NaHCO3-Lösung (20mL) zugegeben. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann MeOH/EtOAc 1/9) gereinigt.

Ausbeute : 1.7g, 4.28mmol (Öl) MS (EI) m/z 397 [M+H] + l. d (2, 3-Dihydro-benzoll, 4] dioxin-6-ylmethyl)-piperidin- (3RS) -yl-methylamin :

Zu einer Lösung 3- { [ (2, 3-Dihydrobenzo [1, 4] dioxin-6-yl- methyl) amino] methyl} piperidin-l-benzylcarbamat (0.98g, 2. 47mmol) in EtOH (10mL) und EtOAc (10 mL) wurde 20 Pd (OH) 2 auf Kohle (0. 23g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert. Die Reaktions- mischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute : 0. 64g, 2.43mmol MS (EI) m/z 308 [M+H] + l. e) (RS)-6-Methoxy-4-oxiranylchinolin : Zu einer Lösung von 6-Methoxychinolin-4-carbaldehyd (0.85g, 4. 54mmol) in Acetonitril (13. 5mL) und Wasser (6 Tropfen) wurden Trimethylsulfoniumjodid (0.954g, 4. 67mmol) und Kaliumhydroxid Pulver (1.8 g, 32mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während einer Stunde auf 60°C erhitzt. Anschliessend wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und Benzol (40mL) zugegeben. Der Niederschlage wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit Wasser (100mL) und Essigester (100 mL) verdünnt, die Phasen getrennt und

die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert.

Der Rückstand wurde mittels Säulen-chromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.

Ausbeute : 0.904g, 4. 5mmol MS (EI) m/z 202 [M+H] + 6-Methoxychinolin-4-carbaldehyd wurde nach Eur. J. Med : Chem. Chim. Ther. 2000 (35) p-707-714 hergestellt.

1. f) 2-((3RS)-{[(2, 3-Dihydrobenzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- amino]-methyl}-piperidin-l-yl)-(lRS) (6-methoxychinolin-4- yl) ethanol : Eine Lösung von (RS) -6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (0.161g, 0. 8mmol) und (2,3-Dihydrobenzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- piperidin- (3RS)-ylmethylamin (0.210g, 0. 8mmol) in Ethanol (4mL) wurde während 16 Stunden auf 80C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann EtOAc-MeOH 4 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.240g. 0. 51mmol (Oel) MS (EI) m/z 464 [M+H] +

Beispiel 2 : (1RS)-(6-Methoxy-chinolin-4-yl)-2-((3RS)- <BR> <BR> { (naphthalin-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-piperidin-l-yl)- ethanol 2. a) (3RS)-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-piperidin-l- benzylcarbamat

Zu einer Lösung von 3-Aminomethylpiperidin-l- benzylcarbamat (5g, 20. 1mmol) in Dichlormethan (lOOmL) wurden Triethylamin (5.6mL) und Di-tert.-butyl-dicarbonat (4.9g, 22. 4mmol) gegeben. Nachdem die Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde die Lösung zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc-Hexan 1-4) gereinigt.

Ausbeute : 5. 0g, 14. 3mmol (Oel) MS (EI) m/z 349 [M+H] +

2. b) (RS)-Piperidin-3-ylmethyl-tert-butylcarbamat Zu einer Lösung 3- (tert-Butoxycarbonylamino-methyl)- piperidin-1-benzylcarbamat (5 g, 14.3 mmol) in EtOH (50mL) und EtOAc (50 mL) wurde 20% Pd (OH) 2 auf Kohle (zig) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert.

Die Reaktions-mischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute : 3. 0g, 14 mmol (Oel) MS (EI) m/z 215 [M+H] + 2. c) {1-[(2RS)-Hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]- piperidin- (3RS)-ylmethyl}-tert-butylcarbamat

Eine Lösung von 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (2.68g, 13.3mmol) und Piperidin-3-ylmethyl-tert-butylcarbamat (2.85 g, 13. 3mmol) in Ethanol (35mL) wurde während 12 Stunden auf 80C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan-MeOH 9 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 2.49g. 6mmol (Schaum) MS (EI) m/z 416 [M+H] + 2. d) 2-((3RS)-Aminomethyl-piperidin-l-yl)-(lRS)-(6- methoxy-chinolin-4-yl)-ethanol Eine Lösung von {1-[2-Hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)- ethyl]-piperidin-3-ylmethyl}-tert-butylcarbamat (2.49 g, 6mmol) in TFA (10 ml) wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und in wässriger 2N NaOH aufgenommen. Die wässrige Phase wurde

mit Dichlormethan-MeOH (9-1) extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert.

Ausbeute : 1.7g. 5. 4mmol (Schaum) MS (EI) m/z 316 [M+H] + 2. e) (lRS)-(6-Methoxy-chinolin-4-yl)-2-((3RS)- { [ (naphthalin-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-piperidin-l-yl)- ethanol Zu einer Lösung von 2- (3-Aminomethyl-piperidin-1-yl)-1- (6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol (0. 158g, 0. 5mmol) in MeOH (1. 5mL) and Dichlormethan (3.5mL) wurden Molekularsieb Typ 3A (1g) und 2-Naphtaldehyd (0.078g, 0.5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und Natriumborhydrid (0.05g, 1.35mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHCO3 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert.

Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlor-methan/MeOH 9/1 1% NH40H) gereinigt.

Ausbeute : 0.158g. (0.34mmol) (Schaum) MS (EI) m/z 456 [M+H] + Beipiel 3 : (lRS)-(6-Methoxy-chinolin-4-yl)-2-{(3RS)-f (3- phenyl-allylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-ethanol

In analoger Weise wurde ausgehend von Beispiel 2. e, (1RS)- (6-Methoxy-chinolin-4-yl)- (2RS)- {3- [ (3-phenyl-allylamino)- methyl]-piperidin-l-yl}-ethanol in 74% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 432 [M+H]+).

Beispiel 4 : 2-{(3RS)-[(3-Furan-2-yl-allylamino)-methyl]- piperidin-l-yl}-(lRS)-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethanol In analoger Weise wurde ausgehend von Beispiel 2. e, 2-{3-[(3-Furan-2-yl-allylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-1- (6-methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol in 56% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 422 [M+H] +).

Beispiel 5: (3S)-6-[({1-[2-Hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin- 4-yl)-ethyl]-piperidin- (3RS)-ylmethyl}-amino)-methyl]-4H- benzo [1, 4] oxazin-3-on 5 a) (3S)-Aminomethyl-piperidin-l-tert-butylcarbamat

Zu einer Lösung von (3R)-Azidomethyl-piperidin-l-tert- butylcarbamat (2.16 g, 8.9 mmol) in THF (60mL) und Wasser (5mL) wurde Triphenylphosphin (3.93g, 15mmol) gegeben.

Nachdem die Lösung 3 Stunden bei 60°C gerührt hatte, wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand in 3N HCI (200mL) and Ether (200mL) aufgenommen. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 100mL Essigester extrahiert. Festes Natriumhydroxid (6g, 150mmol) wurde sorgfältig zugegeben bis sich ein Öl abscheidet. Das Gemisch wurde mit Essigester verdünnt, die organische Phase über MgS04 getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert.

Ausbeute : 1.90 g, 8.8mmol MS (EI) m/z 215 [M+H] + 3R-Azidomethyl-piperidin-l-tert-butylcarbamat wurde nach J. Med. Chem. 1994 (37) p-3889-3901 hergestellt 5. b) 3S-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-piperidin-l-tert- butylcarbamat Zu einer Lösung 3S-Aminomethyl-piperidin-l-tert- butylcarbamat (1.90g, 8. 8mmol) in Aceton-Wasser (1-1, 100mL) wurden Natriumbicarbonat (1.3g, 15.4mmol) und Chlorameisensäure-benzylester (1. 3mL, 9mmol) gegeben. Das

Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde gerührt dann zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit EtOAc (lOOmL) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc-Hexan 1-2) gereinigt.

Ausbeute : 2.96g, 8. 5mmol (Oel) MS (EI) m/z 349 [M+H] + 5. c) Piperidin- (3R)-ylmethyl-benzylcarbamat Eine Lösung von 3S- (Benzyloxycarbonylamino-methyl)- piperidin-l-tert-butylcarbamat (2.96 g, 6mmol) in TFA (10 ml) wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und in wässriger 2N NaOH aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan- MeOH (9-1) extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert.

Ausbeute : 1.96g. 7. 9mmol (Schaum) MS (EI) m/z 249 [M+H] + 5. d) {1-[(2RS)-Hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]- piperidin- (3R)-ylmethyl}-benzylcarbamat

Zu einer Lösung von 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (1.127 g, 5. 60mmol) und Piperidin-3-ylmethyl-benzylcarbamat (1. 46 go 5. 88mmol) in DMF (17mL) wurden Kaliumcarbonat (1.12 g, 8. 10mmol) und Lithiumperchlorat (0.627 g, 5. 89mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 16 Stunden auf 60°C erhitzt dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan-MeOH 9 : 1 1% Ammoniumhydroxid) gereinigt.

Ausbeute : 2. 51g. 5.58mmol (Oel) MS (EI) m/z 450 [M+H] + 5. e) (3S)-2- (3-Aminomethyl-piperidin-l-yl)- (lRS)- (6- methoxy-chinolin-4-yl)-ethanol Zu einer Lösung von {1-[2-Hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4- yl)-ethyl]-piperidin-3-ylmethyl}-benzylcarbamat (2.51 g, 5. 58mmol) in THF (35mL) und MeOH (7 mL) wurde 20% Pd (OH) 2 auf Kohle (0.7g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert. Die Reaktions-mischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute : 1.76g. 5. 58mmol (Oel) MS (EI) m/z 316 [M+H] + 5. f) (3S)-6-[({1-[(2RS)-Hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4- yl)-ethyl]-piperidin-3-ylmethyl}-amino)-methyl]-4H- benzo [1, 4] oxazin-3-on

Zu einer Lösung von (3S)-2- (3-Aminomethyl-piperidin-1-yl)- 1- (6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethanol (0.171g, 0. 54mmol) in MeOH (1. 6mL) and Dichlormethan (3. 8mL) wurden Molekularsieb Typ 3A (1.082g) und 3-Oxo-3, 4-dihydro-2H- benzo [1, 4] oxazin-6-carbaldehyd (0.095g, 0.54 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und Natriumborhydrid (0.054g, 1. 43mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHCO3 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlor-methan/MeOH 9/1 1 NH40H) gereinigt.

Ausbeute : 0.112g. (0. 24mmol) (Schaum) MS (EI) m/z 477 [M+H] + 3-Oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-carbaldehyd wurde nach WO 02/34754 hergestellt.

Beispiel 6: (3S)-2-(3-{[ (Benzo [1, 2,5] thiadiazol-5- <BR> <BR> ylmethyl)-amino]-methyl}-piperidin-1-yl)- (lRS)- (6-methoxy- chinolin-4-yl)-ethanol

In analoger Weise wurde ausgehend von (3S)-2- (3- Aminomethyl-piperidin-1-yl)-1- (6-methoxy-chinolin-4-yl)- ethanol (Beispiel 5. e), (3S)-2-(3-{[(Benzo [1, 2,5] thia- diazol-5-ylmethyl)-amino]-methyl}-piperidin-1-yl)-1-(6- methoxy-chinolin-4-yl)-ethanol in 49% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 464 [M+H] +).

Beispiel 7 : 2-((3S)-{[(2,3-Dihydro-benzo[1, 4] dioxepin-6- ylmethyl)-amino]-methyl}-piperidin-1-yl)- (lRS)- (6-methoxy- chinolin-4-yl)-ethanol In analoger Weise wurde ausgehend von (3S)-2- (3- <BR> <BR> Aminomethyl-piperidin-1-yl)-1- (6-methoxy-chinolin-4-yl)- ethanol (Beispiel 5. e), 2-((3S)-{[92, 3-Dihydro- benzo [1, 4] dioxepin-6-ylmethyl)-amino]-methyl}-piperidin-1- yl)-(1RS)-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethanol in 62% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 478 [M+H] +). 3,4-Dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] dioxepine-7-carbaldehyd wurde nach Chem. Abstr 1958, 3816 hergestellt.

Beispiel 8 : 2- ( (3S)- { [ (2,3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6- yXmethyl)-amino]-methyl}-piperidin-l-yl)-(ls)-86-meth<BR& gt; chinolin-4-yl)-ethanol 8. a) (3S)-{[(2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- amino]-methyl}-piperidin-l-tert-butylcarbamat

Zu einer Lösung von 3S-Aminomethyl-piperidin-l-tert- butylcarbamat (Beispiel 5. a) (0.158g, 0. 5mmol) in MeOH (8mL) and Dichlormethan (27mL) wurden Molekularsieb Typ 3A (9.6g) und und 2, 3-Dihydro-benzo[1, 4] dioxin-6-carbaldehyd (0.078g, 0.5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und Natriumborhydrid (0. 05g, 1. 35mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHCO3 Lösung, 20mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 19/1) gereinigt.

Ausbeute : 2.2g. 6. Ommol (Schaum) MS (EI) m/z 363.4 [M+H] + 8. b) (R)- (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- piperidin-3-ylmethyl-amin

Eine Lösung von 3S-{[(2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6- ylmethyl)-amino]-methyl}-piperidin-l-tert-butylcarbamat (2.2 g, 6mmol) in TFA (10 ml) wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und in wässriger 2N NaOH aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan-MeOH (9-1) extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert.

Ausbeute : 1. 18 g, 4.53 mmol (Schaum) MS (EI) m/z 263.4 [M+H] + 8. c) 2-((3S)-{[(2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- amino]-methyl}-piperidin-1-yl)- (1S)- (6-methoxy-chinolin-4- yl)-ethanol

In analoger Weise zu Beispiel 1. f wurde die Titelverbindung in 36% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 464. 5 [M+H]+).

(R)-6-Methoxy-4-oxiranylchinolin wurde analog WO 02/50040 hergestellt.

Beispiel 9 : 2- ( (3S)-{[ (2, 3-Dihydro-benzo[1, 3] dioxo-6- <BR> <BR> yAmethyl)-amino]-methyl}-piperidin-l-yl)-(lRS)-(6-methOxy- chinolin-4-yl)-ethanol In analoger Weise zu Beispiel lf wurde die Titelverbindung in 44% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 450 [M+H] +).

Beispiel 10 : 4-[(Benzo [1.3] dioxol-5-ylmethyl)-amino]-1- [2- (6-methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol.

10. a) 8- ( [2- (6-Methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-1, 4- dioxaspiro- [4. 5] decan-8-ol

Zu einer Lösung von 8- (6-Methoxy-chinazolin-4-ylethinyl)- 1, 4-dioxa-spiro [4. 5] decan-8-ol (0.96g, 2. 88mmol) in EtOH (40mL) und THF (10m1) wurde Platinoxid (0.46g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde in Gegenwart von Aktivkohle (5g) gerührt und abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulen- chromatographie an Kieselgel (EtOAc dann EtOAc : MeOH 9/1) gereinigt.

Ausbeute : 0.623g (1. 81mmol), Schaum MS (EI) m/z 344 [M+H] + 8- (6-Methoxy-chinazolin-4-ylethinyl)-1, 4-dioxa-spiro- [4.5] decanol wurde nach J. Chem. Soc. Perk. Trans,. 1, 2000,3382 hergestellt.

10. b) 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxychinazolin-4-yl)-ethyl]- cyclo-hexanon Eine Lösung von 8- ( [2- (6-Methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]- 1, 4-dioxa-spiro [4. 5] decan-8-ol (0.623g, 1. 81mmol) in AcOH- THF-H20 (3-2-2, 10mL) wurde während 30 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit Natriumbicarbonat (lOOmL) und Essigester (100 mL) verdünnt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen

wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert.

Ausbeute : 0.425g (1. 41mmol) Schaum.

MS (EI) m/z 301 [M+H] + 10. c) 4- [ (Benzo [1.3] dioxol-5-ylmethyl)-amino]-1- [2- (6- methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol : Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy-chinazolin- 4-yl)-ethyl]-cyclohexanon (0.06g, 0. 2mmol) in Dichlor- methan (1mL) wurden Piperonylamin (0. 030mL, 0. 24mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0.08g, 0. 377mmol) zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHCO3 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan : MeOH 9/1 dann Dichlormethan : MeOH 9/1 und 2% Triethylamin) gereinigt.

Ausbeute : 0.074g (0. 17mmol) cis/trans Gemisch MS (EI) m/z 436 [M+H] + Beispiel 11 : 4-[(Benzo [1, 2,5] thiadiazol-5-ylmethyl) - amino]-l-[2-(6-methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]- cyclohexanol 11. a) 4-Amino-l- [2- (6-methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]- cyclohexanol

Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy-chinazolin- 4-yl)-ethyl]-cyclohexanon (1.25 g, 4. 2mmol) in Methanol (50mL) wurden Ammoniumacetat (14 g, 44mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1.2 g, 5mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit Wasser (lOOmL) und Dichlormethan (100 mL) verdünnt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert.

Ausbeute : 0.85g. 2. 82mmol (Oel) cis/trans Gemisch MS (EI) m/z 302 [M+H] + 11. b) 4-[(Benzo[1, 2,5] thiadiazol-5-ylmethyl)-amino]-1- [2- (6-methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol Zu einer Lösung von 4-Amino-1-[2-(6-methoxy-chinazolin-4- yl)-ethyl]-cyclohexanol (0.116 g, 0. 38mmol) in Methanol (lmL) und Dichlorethan (3mL) wurden Molekularsieb Typ 3A (zig) und Benzo [1, 2,5]thiadiazol-5-carbaldehyd (0.066g, 0.4 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei

Raumtemperatur gerührt und Natriumtriacetoxyborhydrid (0.22g, 1.04mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHCO3 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlor-methan/MeOH 9/1 1% NH40H).

Ausbeute : 0. 112g. 0. 24mmol (Oel) cis/trans-Gemisch.

MS (EI) m/z 450 [M+H] + Beispiel 12 : 1- [2- (6-Methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-4- (3- phenyl-allylamino)-cyclohexanol In analoger Weise wurde ausgehend von 4-Amino-1- [2- (6- methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol (Beispiel 11. b), l- [2- (6-Methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-4- (3- phenyl-allylamino) -cyclohexanol als cis/trans-Gemisch in 54% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 418 [M+H] +).

Beispiel 13 : 4- (3-Furan-2-yl-allylamino)-1- [2- (6-methoxy- chinazolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol

In analoger Weise wurde ausgehend von 4-Amino-1- [2- (6- methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol (Beispiel 11. b), 4-(3-Furan-2-yl-allylamino)-1-[2-(6-methoxy- chinazolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol als cis/trans-Gemisch in 62% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 408 [M+H] +).

Beispiel 14 : 4- [ (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- amino]-l-[2-(6-methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]- cyclohexanol In analoger Weise wurde ausgehend von 4-Amino-1- [2- (6- methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol (Beispiel 11. b), 4-[(2,3-Dihydro-benzo[1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- amino]-1- [2- (6-methöxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]- cyclohexanol als cis/trans-Gemisch in 68% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 450 [M+H]+).

Beispiel 15 : 1-[2-(6-Methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-4- [(chinoxalin-2-ylmethyl)-amino]-cyclohexanol

In analoger Weise wurde ausgehend von 4-Amino-1- [2- (6- methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol (Beispiel 11. b), l-[2-(6-Methoxy-chinazolin-4-yl)-ethyl]-4- [(quinoxalin-2-ylmethyl)-amino]-cyclohexanol als cis/ trans-Gemisch in 59% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 450 [M+H] +).

Beispiel 16 : cis und trans-4-[(Benzo[1,3]dioxol-5- ylmethyl)-amino]-1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)- ethyl]-cyclohexanol 16 a) 8- (6-Methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-ylethinyl)-1, 4- dioxa-spiro [4.5] decanol Eine entgaste Lösung von Trifluoromethanesulfonsäure 6- methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl ester (986 mg, 3.2 mmol) (WO 03 010138) und 8-Ethinyl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8- ol (638 mg, 3.5 mmol) (hergestellt nach J. Chem. Soc.

Perk. Trans. 1, 2000,3382) in DMF (3 ml) wurde zu einer ebenfalls entgasten Suspension von Kupfer (I) iodid (50 mg) und PdCl2 (PPh3) 2 (100 mg) in DMF (2 ml) und Triethylamin (3 ml) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde während 30

Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser und Ether verdünnt und die organische Phase mit Wasser, ges.

Ammoniumchloridlösung und ges. Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittles Chromatographie an Kieselgel (Hex/EtOAc 1 : 1, EtOAc) gereinigt.

Ausbeute : 0.965g. 2.8 mmol (Oel).

MS (EI) m/z 341 [M+H] + 16. b) 8- [2- (6-Methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)-ethyl]-1, 4- dioxa-spiro [4.5] decan-8-ol Eine Lösung von 8- (6-Methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl- ethinyl)-1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-ol (965 mg, 2.8 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde während 6h über Pt02 (200 mg) bei 1 bar Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und durch frischen ersetzt und die Hyrdierung während weiteren 3h fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.

Ausbeute : 0.960g, 2. 79mol (Oel).

MS (EI) m/z 334.4 [M+H] + 16. c) 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)- ethyl]-cyclohexanon

Eine Lösung von 8- [2- (6-Methoxy-' [1, Slnaphthyridin-4-yl)- ethyls-1, 4-dioxa-spiro [4. 5] decan-8-ol (960 mg, 2.79 mmol) in THF/H2O/AcOH (2 : 2 : 3, 22ml) wurde über Nacht bei 65 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.

Ausbeute : 0.700g, 2. 33mmol (Oel).

MS (EI) m/z 301 [M+H] + 16. d) cis und trans-4-[(Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl)- amino]-1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)-ethyl]- cyclohexanol Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy- [1, 5] - naphthyridin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanon (100 mg, 0.3 mmol) und Piperonylamin (100ul) in THF (3 ml) wurde NaBH (OAc) 3 (100 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 4h bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan und Ammoniumhydroxid verdünnt. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc/MeOH 9 : 1 +1% NH40H) gereinigt. Man erhielt cis-4-[(Benzo[1, 3] dioxol-5- ylmethyl)-amino]-1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)-

ethyl]-cyclohexanol (38 mg, MS (EI) m/z 357 [M+H] +) und trans-4-[(Benzo[1, 3] dioxol-5-ylmethyl)-amino]-1-[2-(6- methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol (63 mg, MS (EI) m/z 357 [M+H]+) Beispiel 17 : cis und trans-4-[(Benzo[1, 3] dioxo-5- ylmethyl)-amino]-1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)- ethyl]-cyclohexanol 17. a) 4-[2-(6-Ethoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-4-hydroxy- cyclohexanon In analoger Weise zu Beispiel 16. c, 4- [2- (6-Ethoxy- chinolin-4-yl)-ethyl]-4-hydroxy-cyclohexanon wurde aus 6- Ethoxy-chinolin-4-ol hergestellt. MS (EI) m/z 314 [M+H] +) 6-Ethoxychinolin-4-ol wurde bereits in Synth. Comm. 2002, 32,3185 beschrieben.

17. b) cis und trans-4-[(Benzo[1, 3] dioxo-5-ylmethyl)- amino]-1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)-ethyl]- cyclohexanol

In analoger Weise zu Beispiel 16. d erhielt man cis-4- [(Benzo[1, 3] dioxol-5-ylmethyl)-amino]-1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol (48% Ausbeute, MS (EI) m/z 449 [M+H] +) und trans-4-[(Benzo[1, 3] dioxol-5- <BR> ylmethyl)-amino]-1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)- ethyl]-cyclohexanol (29% Ausbeute, MS (EI) m/z 449 [M+HI +).

Beispiel 18 : Synthese von cis-und trans-4- [ (2,3-Dihydro- benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)-amino]-1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol 18. a) 4-Amino-1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)- ethyl]-cyclohexanol Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4-[2-(6-methoxy-[1, 5] napht- hyridin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanon (3g, 8. 5 mmol) und Ammoniumacetat (25.5g) in Methanol (65ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1.89g, 8.75 mmol) zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wurde während 3h bei Raumtemperatur gerührt, 0. 5g Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und weitere 2h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NH40H

verdünnt und mit EtOAc und Dichlormethan extrahiert. Organische Phasen wurden über MgS04 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 2.6 g, (Oel), cis/trans Gemisch MS (EI) m/z 302 [M+H] + 18. b) cis-und trans-4- [ (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6- ylmethyl)-amino]-1-[2-(6-methoxy-[1,5] naphthyridin-4-yl) - ethyl]-cyclohexanol Zu einer Lösung von 4-Amino-1- [2- (6-methoxy- [1, 5] napht- hyridin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol (1250 mg, 4.14 mmol) und 2,3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehyd (680 mg, 4.14 mmol) in Methanol (25 mL) und THF (25 mL) wurde Molekularsieb Typ 3A (2. 5g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und Natriumborhydrid (157 mg, 4.14 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit NH40H) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc/MeOH 9/1, 1% NH40H) gereinigt.

Man erhielt cis-4- [ (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl- methyl)-aminol-l-E2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)- ethyl]-cyclohexanol (640 mg, 34%, MS (EI) m/z 450 [M+H] +) und trans-4-[(2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)-

amino]-1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)-ethyl]- cyclohexanol (360 mg, 19%, MS (EI) m/z 450 [M+H] +) Beispiel 19 : cis-und trans-6-({4-Hydroxy-4-[2-(6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)-ethyl]-cyclohexylamino}-methyl)- 4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on In analoger Weise zu Beipiel 18 wurde ausgehend von 4- Amino-1- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl)-ethyl]- cyclohexanol und 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6- carbaldehyd cis-6- (4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy- [1, 5] napht- hyridin-4-yl)-ethyl]-cyclohexylamino}-methyl)-4H-benzo- [1, 4] oxazin-3-on (330 mg, 17%, MS (EI) m/z 464 [M+H] +) und trans-6- « 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin- 4-yl)-ethyl]-cyclohexylamino}-methyl)-4H-benzo [1, 4] oxazin- 3-on (980 mg, 44%, MS (EI) m/z 464 [M+H] +) erhalten.

Beispiel 20 : cis-und trans 4- [ (2, 3-Dihydro- benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)-amino]-1- [2- (6-methoxy- chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol 20. a) 4-Amino-1-[2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]- cyclohexanol

4-Amino-1-[2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol wurde ausgehend von Trifluoromethanesulfonsäure-6-methoxy- chinolin-4-yl ester und 8-Ethenyl-1, 4-dioxa- spiro [4.5] decan-8-ol analog der Sequenz aus Beipiel 14 und 15 erhalten.

20. b) 4-[(2, 3-Dihydro-benzof1, 4] dioxin-6-ylmethyl)-amino]- 1-[2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol In Analogie zu Beipiel 18 wurde ausgehend von 4-Amino-l- [2- (6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol und 2,3- Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehyd cis-4- [ (2, 3-Di- hydrobenzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)-amino]-1- [2- (6-methoxy- chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol (50 mg, MS (EI) m/z 449.5 [M+H] +) und trans-4- [ (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin- 6-ylmethyl)-amino]-1-[2-(6-methoxy-quinolin-4-yl)-ethyl]- cyclohexanol (56 mg, MS (EI) m/z 449.5 [M+H] +) erhalten.

Beispiel 21 : cis-und trans-6-({4-Hydroxy-4-[2-(6-methoxy- chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexylamino}-methyl)-4H- benzo [l, 4] oxazin-3-on

In Analogie zu Beipiel 18 wurde ausgehend von 4-Amino-l- [2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol und 3- Oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-carbaldehyd cis-6- ({4-Hydroxy-4-[2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]- cyclohexylamino}-methyl)-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on (32 mg, MS (EI) m/z 462.6 [M+H] +) und trans-6-({4-Hydroxy-4-[2-(6- methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexylamino}-methyl)-4H- benzo [1, 4] oxazin-3-on (40 mg, MS (EI) m/z 462.6 [M+H)+) erhalten.

Beispiel 22 : 4-[(2,3-Dihydro-[1, 4] dioxino [2, 3-c] pyridin-7- ylmethyl)-amino]-1-[2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]- cyclohexanol In Analogie zu Beispiel 11. b, wurde 4- [ (2, 3-Dihydro- [1, 4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl)-amino]-1- [2- (6- methoxychinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol in 72% Ausbeute als cis/trans Gemisch erhalten (MS (EI) m/z 450 [M+H] +).

2, 3-Dihydro- [1, 4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-carbaldehyd wurde nach WO 03/010138 hergestellt.

Beispiel 23 : 4-[(Benzo[1, 2,5] thiadiazol-5-ylmethyl) - <BR> <BR> amino]-1-[2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol

In Analogie zu Beispiel 11. b, wurde 4-[(Benzo[1, 2, 5]- thiadiazol-5-ylmethyl)-amino]-1- [2- (6-methoxy-chinolin-4- yl)-ethyl]-cyclohexanol in 47% Ausbeute als cis/trans Gemisch erhalten (MS (EI) m/z 449 [M+H] +).

Beispiel 24 : l- [2- (6-Methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-4- (3- phenyl-allylamino)-cyclohexanol In Analogie zu Beispiel 11. b, wurde 1- [2- (6-Methoxy- chinolin-4-yl)-ethyl]-4- (3-phenyl-allylamino)-cyclohexanol in 46% Ausbeute als cis/trans Gemisch erhalten (MS (EI) m/z 418 [M+H] +).

Beispiel 25 : 1-[2-(6-Methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-4- [(chinoxalin-2-ylmethyl)-amino]-cyclohexanol

In Analogie zu Beispiel 11. b, wurde 1- [2- (6-Methoxy- chinolin-4-yl)-ethyl]-4-[(chinoxalin-2-ylmethyl)-amino]- cyclohexanol in 61% Ausbeute als cis/trans Gemisch erhalten (MS (EI) m/z 443 [M+H] +).

Beispiel 26 : 6-({4-Hydroxy-4-[2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)- ethyl]-cyclohexylamino}-methyl)-2, 3-dihydro- benzol, 4] dioxin-5-ol In Analogie zu Beispiel 11. b, wurde 6-({4-Hydroxy-4-[2-(6- methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexylamino}-methyl)- 2,3-dihydro-benzo [1, 4] dioxin-5-ol in 19% Ausbeute als cis/trans Gemisch erhalten (MS (EI) m/z 465 [M+H] +).

Der entsprechende Aldehyd wurde analog J. Heterocycl. Chem 1989,26, 193-197 hergestellt.

Beispiel 27 : 4-[(2-Chloro-chinolin-3-ylmethyl)-amino]-1- [2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanol

In Analogie zu Beispiel 11. b, wurde 4-[(2-Chloor-chinolin- 3-ylmethyl)-amino]-1-[2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]- cyclohexanol in 56% Ausbeute als cis/trans Gemisch erhalten (MS (EI) m/z 477 [M+H] +).

Beispiel 28 : Synthese von 2- {4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxy- chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexylamino}-N-pyridin-2-yl- acetamid Zu einer Lösung von 4-Amino-l- [2- (6-methoxy-chinolin-4- yl)-ethyl]-cyclohexanol (0.094g, 0.31 mmol) in DMF (3.5mL) wurde 2-Bromo-N-pyridin-2-yl-acetamide (0.068g, 0.31mmol) und Kaliumcarbonat (0.045g, 0. 34mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt dann zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 19/1 1% Ammoniumhydroxid) gereinigt.

Ausbeute : 0. llg (0. 25mmol) als cis/trans-Gemisch MS (EI) m/z 435 [M+H] + 2-Bromo-N-pyridin-2-yl-acetamide wurde bereits in WO 02/24684 beschrieben.

Beispiel 29 : Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl- {4- [2- (6-methoxy- chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexyl}-amin.

29. a) 8-Ethinyl-1, 4-dioxa-spiro [4. 5] decan :

Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (19.6g, 74. 6mmol) und 1, 4-Dioxa-spiro [4. 5] dec-8-carbaldehyd (5g, 29. 37mmol) in Dichlormethan (lOOmL) wurde bei-30°C eine Lösung von Tetrabromkohlenstoff (12.4 g, 37. 4mmol) in Dichlormethan (40mL) zugegeben. Nachdem die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit Essigester und n-Hexan (1 : 3 ; 500ml) verdünnt, über Celite filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 4/1) gereinigt. Ausbeute : 6.08g (18.6mmol). Dieses Material wurde in THF gelöst (90mL) und bei-78°C mit n-BuLi (16.5mL, 38mmol 2.3N in Hexan) tropfenweise versetzt.

Nachdem die Lösung 1 Stunde bei-78°C gerührt hatte, wurde eine Lösung von 10% NaHSO4 (50mL) zugegeben. Die wässerige Phase wurde dreimal mit je 50mL Essigester extrahiert, über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 5/1) gereinigt.

Ausbeute : 2.74g (16. 5mmol) 8 H (CDC13, 300MHz) : 1. 61 (m, 2H) ; 1.70-1. 94 (m, 6H) ; 2.07 (d, J=2. 5Hz, 1H) ; 2.51 (m, 1H) ; 3.96 (s, 4H).

29. b) 4- (1, 4-Dioxaspiro [4. 5] dec-8-ylethinyl)-6-methoxy- chinolin :

Zu einem Gemisch von PdCl2 (PPh3) 2 (0. 110 g, 0.157mmol) und CuI (0.055 g, 0. 288mmol) wurde eine entgaste Lösung von Trifluormethansulfonsäure-6-methoxychinolin-4-ylester (0.95g, 3. 1mmol) und 4- (1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl- ethinyl)-6-methoxy-chinolin (0.514g, 3. lmmol) in DMF (6mL) und TEA (12mL) zugegeben. Nachdem die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde sie zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulen- chromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.

Ausbeute : 0.83g (2.56mmol) MS (EI) m/z 324 [M+H] + 29. c) 4- [2- (1, 4-Dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) ethyl]-6-methoxy- chinolin : Zu einer Lösung von 4- (1, 4-Dioxa-spiro [4. 5] dec-8-yl- ethinyl)-6-methoxychinolin (0.83g, 2. 53mmol) in EtOH (30mL) und Essigester (lOml) wurde Platinoxid ((0. 462 g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert.

Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann EtOAc- Methanol 9-1) gereinigt.

Ausbeute : 0.77g (2. 35mmol) MS (EI) m/z 328 [M+H] + 29. d) 4-[2-(6-Methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexanon :

Eine Lösung von 4- [2- (1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) - ethyl]-6-methoxy-chinolin (0.77g, 2.35mmol) in AcOH-THF- H20 (3-2-2, 10mL) wurde während 10 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mit EtOAc (lOOmL) verdünnt, mit NaHCO3 (lOOmL) gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert.

Ausbeute : 0. 631g (2. 23mmol) MS (EI) m/z 284 [M+H] + 29. e) Benzo [1, 3] dioxol-, 5-ylmethyl- 4- [2- (6-methoxy- chinolin-4-yl)-ethyl]-cyclohexyl}-amin : Zu einer Lösung von 4-[2-(6-Methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]- cyclohexanon (0.05g, 0. 176mmol) in Dichlormethan (0.5mL) wurden Piperonylamin (0.038mL, 0. 3mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0.05g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt dann über

Hydromatrix (benetzt mit einer NaHCO3 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann EtOAc : MeOH 9/1) gereinigt.

Ausbeute : 0.069g (0.165mmol) als cis/trans Gemisch MS (EI) m/z 419 [M+H] + Beispiel 30 : 6-({4-[2-(6-Methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]- cyclohexylamino}-methyl)-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on 30. a) 7- [ (Benzyl- {4- [2- (6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]- cyclohexyl}-amino)-methyl]-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on Zu einer Lösung von 4- [2- (6-Methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]- cyclohexanon (Beispiel 26. e) (0.35 g, 1. 23mmol) in Dichlorethan (8mL) wurden Benzylamin (0.135 mL, 1.24mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0.315 g, 1. 55mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt.

3-Oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo [l, 4] oxazin-6-carbaldehyd (0.230g, 1. 3mmol), THF (4mL und Natriumtriacetoxyborhydrid (0.315 g, 1. 55mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHCO3 Lösung, lOmL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels

Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 19/1) gereinigt.

Ausbeute : 0.540g (l. Ommol) MS (EI) m/z 536 [M+H] + 30. b) 6- ( {4- [2- (6-Methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]- cyclohexylamino}-methyl)-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on Zu einer Lösung von 7-[(Benzyl-{4-[2-(6-methoxy-chinolin- 4-yl)-ethyl]-cyclohexyl}-amino)-methyl]-4H-benzo [1, 4]- oxazin-3-on (0.535 g, lmmol) in THF (15mL) und MeOH (5mL) wurde 20% Pd (OH) 2 auf Kohle (0.5g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert. Die Reaktions- mischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 9/1 1% Ammoniumhydroxid) gereinigt.

Ausbeute : 0. 251g (0.56mmol) als cis/trans Gemisch MS (EI) m/z 446 [M+H] + Beispiel 31 : 2-{3-[(2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl- methyl) amino] pyrrolidin-l-yl}-l-(6-methoxychinolin-4-yl)- ethanol.

31. a) (3RS)- [ (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- amino]-pyrrolidin-1-benzylcarbamat

Zu einer Lösung von 3-Aminopyrrolidindihydrochlorid (3.2 g, 20.1 mmol) in Wasser (lOOmL) und Aceton (150 mL) wurde um OC Natriumbicarbonat (7g) und Chlorameisensäure- benzylester (2.8 mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 10 Stunden gerührt dann zur Trockne einrotiert.

Der Rückstand wurde mit EtOAc (100mL) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert.

Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst (30 ml) und 1, 4-Benzodioxan-6-carbaldehyd (1.6 g) und nach 20 Minuten Natriumtriacetoxyborhydrid (4g) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt dann mit Natriumbicarbonat (80 ml) verdünnt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 20mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert.

Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc : MeOH 9/1) gereinigt.

Ausbeute : 3.75g (10. lmmol) 8 H (CDCl3, 300MHz) : 1. 57 (br s, 1H), 1. 77 (m, 1H), 2.07 (m, 1H) ; 3.21 (m, 1H) ; 3.37 (m, 2H) ; 3.61 (m, 2H), 3.70 (s, 2H) ; 4.25 (s, 4H) ; 5.14 (s, 2H) ; 6.76- 6.84 (m, 3H) ; 7.30-7. 38 (m, 5H). 31. b) (2,3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl) pyrrolidin- (3RS) -yl-amin :

Zu einer Lösung 3- [ (2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl- methyl) amino] pyrrolidin-l-benzylcarbamat (3.75g, 10.1 mmol) in EtOH (20mL) und EtOAc (20 mL) wurde 20% Pd (OH) 2 auf Kohle (1g) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert. Die Reaktions-mischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute : 2. 15g (9. 2mmol) MS (EI) m/z 235 [M+H] + 31. c) 2-{(3RS)-[(2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- amino]-pyrrolidin-l-yl}-(lRS)-(6-methoxy-chinolin-4-yl)- ethanol : Eine Lösung von 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (0.201g, lmmol) und (2,3-Dihydrobenzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- pyrrolidin-3-ylamin (0.234g, lmmol) in Ethanol (2mL) wurde während 16 Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne

einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc dann EtOAc-MeOH 5 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 0.208g (0. 477mmol) MS (EI) m/z 436.5 [M+H] + Beispiel 32 : 4- (4-Methoxy-benzylamino)-1- [2- (6-methoxy- chinazolin-4-yl)-ethyl] cyclohexanol.

Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4- [2- (6-methoxychinazolin-4- yl) ethyl] cyclohexanon (0.06g, 0.2mmol) in Dichlormethan (1mL) wurde 4-Methoxybenzylamin (0. 026mL, 0.24mmol) und dannach Natriumtriacetoxyborhydrid (0.08g, 0.377 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit einer NaHCO3 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlor- methan/MeOH 9/1 dann Dichlormethan/MeOH 9/1 und 2% Triethylamin) gereinigt.

Ausbeute : 0.052g (0. 124mmol) als cis/trans Gemisch MS (EI) m/z 422 [M+H] + Beispiel 33 : 4- (3-Fluorbenzylamino)-l- [2- (6-methoxy- chinazolin-4-yl)-ethyl] cyclohexanol.

Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 10 ausgehend von 3-Fluorbenzylamin (0.026mL, 0. 24mmol) hergestellt.

Ausbeute : (0.052g, 0. 124mmol) als cis/trans Gemisch MS (EI) m/z 410 [M+H] + Beispiel 34 : 2- (4- [ (2, 3-Dihydrobenzo [1, 4] dioxin-6-yl- ethyl)-amino]-azepan-l-yl}-1-(6-methoxy-chinolin-4-yl)- ethanol.

34. a) 4-Oxoazepan-l-tert-butylcarbamat : Ein Gemisch aus 5-Oxoazepan-1, 4-dicarbonsäure-1-tert- butylester-4-ethylester (5.7 g, 20 mmol ; hergestellt wie in Synthetic Communications 1992,22, 1249 beschrieben) wurde in einem Gemisch von 3N NaOH (50 ml) und THF (25 ml) während 3h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit verdünnter HC1 neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Essigester extrahiert und die organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 4.2 g (100%) 1H-NMR (CDC13, 300MHz) : 1.46 (s, 9H) ; 1. 80 (br, 2H) ; 2.60-2. 7 (m, 4H) ; 3.4-3. 6 (m, 4H).

34. b) (4RS)-Aminoazepan-l-tert-butylcarbamat :

Eine Lösung von 4-Oxoazepan-l-tert-butylcarbamat (1g, 4.68 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit Ammoniumacetat (3.5 g) und Natriumcyanoborhydrid (295 mg, leq) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in gesättigter Kaliumcarbonat Lösung und Essigester gelöst.

Die wässrige Phase wurde mit Essigester (2x50ml) extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt lg (100%) Produkt, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.

H-NMR (CDC13, 300MHz) : 1.46 (s, 9H) ; 1.5-1. 75 (m, 2H) ; 1.8-2. 05 (m, 4H) ; 2.4 (br, 2H) ; 2.95-3. 05 (m, 1H) ; 3.1-3. 6 (m, 4H).

MS (EI) m/z 215.6 [M+H] + 34. c) (4RS)- [ (2, 3-Dihydrobenzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- amino]-azepan-1-tert-butylcarbamat : Eine Lösung von 4-Aminoazepan-l-tert-butylcarbamat (428 mg, 2 mmol) und 2,3-Dihydrobenzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehyd (330µl, 2mmol) in Dichlorethan (10 ml) wurde mit Essigsäure (500gel) und Natriumcyanoborhydrid (126 mg) versetzt. Das Gemsich wurde über Nach bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen

wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Essigester) gereinigt.

Ausbeute : 370 mg (51%) 1H-NMR (CDC13, 300MHz) : 1.46 (s, 9H) ; 1.5-1. 75 (m, 2H) ; 1.8-2. 05 (m, 4H) ; 2.65 (m, 1H) ; 3.1-3. 6 (m, 4H) ; 3.70 (s, 2H) ; 4.26 (s, 4H) ; 6.8-6. 9 (m, 3H).

MS (EI) m/z 363.6 [M+H] + 34. d) Azepan- (4RS)-yl- (2, 3-dihydrobenzo [l, 4] dioxin-6- ylmethyl)-amin : 4- [ (2, 3-Dihydrobenzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl) amino]-azepan- 1-tert-butylcarbamat (370 mg, 1 mmol) wurde in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 2 ml konz. HC1 gelöst und 24h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 9 : 1) ergab 220 mg reines Produkt (85%).

1H-NMR (CDC13, 300MHz) : 1.8-2. 0 (m, 1H) ; 2.0-2. 3 (m, 4H) ; 2. 3-2.6 (m, 2H) ; 3.2-3. 4 (m, 4H) ; 3.6-6. 7 (m, 1H) ; 3.95 (dd, 2H) ; 4.2-4. 3 (m, 5H) ; 6.8-7. 1 (m, 3H).

MS (EI) m/z 263. 4 [M+H] + 34. e) 2-{(4RS)-[(2, 3-Dihydrobenzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- amino]-azepan-1-yl}-(1RS)-(6-methoxychinolin-4-yl) ethanol :

Ein Gemisch aus Azepan-4-yl- (2, 3-dihydro-benzo [1, 4] - dioxin-6-ylmethyl) amin (60 mg), 6-Methoxy-4-oxiranyl- chinolin (50 mg), Lithiumperchlorat (25mg) und Kalium- carbonat (35 mg) wurde in DMF (1 ml) über Nacht auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 9 : 1 (+2% NEt3) gereinigt.

1H-NMR (CDC13, 300MHz) : 1.5-2. 0 (m, 7H) ; 2. 45 (dd, 1H) ; 2. 55-3.05 (m, 8H) ; 3.5-3. 8 (m, 2H) ; 3. 85 (s, 3H) ; 4. 15 (s, 4H) ; 5.25-5. 35 (m, 1H) ; 6.6-6. 8 (m, 2H) ; 7.11 (dd, 1H) ; 7.30 (dd, 1H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 7.97 (d, 1H) ; 8.7 (d, 1H).

MS (EI) m/z 464.6 [M+H] + Beispiel 35 : [1-(2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl- methyl) azepan-4-yl] (6-methoxychinolin-4-ylmethyl) amin : 35. a) (4RS)-[(6-Methoxychinolin-4-ylmethyl)-amino]-azepan- 1-tert-butylcarbamat : Eine Lösung von 4-Aminoazepan-l-tert-butylcarbamat (568 mg, 2.65 mmol) und 6-Methoxychinolin-4-carbaldehyd (497 mg

(2.7 mmol) in Dichlorethan (10 ml) und Essigsäure (1 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (170 mg, 2.7 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf gesättigte Natriumcarbonat- lösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Essigester) gereinigt.

Ausbeute : 515 mg (51%) H-NMR (CDC13, 300MHz) : 1. 47 (s, 9H) ; 1. 5-2.0 (m, 8H) ; 2.8-2. 9 (m, 1H) ; 3.2-3. 65 (m, 5H) ; 3. 97 (s, 3H) ; 4.22 (s, 2H) ; 5. 25-5.35 (m, 1H) ; 6.6-6. 8 (m, 2H) ; 7.11 (dd, 1H) ; 7. 35-7.45 (m, 3H) ; 8.02 (d, J=9. 2Hz, 1H) ; 8. 73 (d, J=1. 4Hz, 1H).

MS (EI) m/z 386.5 [M+H] + 35. b) Azepan- (4RS)-yl- (6-methoxychinolin-4-ylmethyl) amin : Eine Lösung von 4- [ (6-Methoxychinolin-4-ylmethyl) amino] - azepan-1-tert-butylcarbamat (700 mg, 1.8 mmol) in Dichlor- methan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur mit TFA (1 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 3h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und in wässriger NaOH aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit Essigester extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde mittels

Chromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9 : 1 (1% NH40H)) gereinigt.

Ausbeute : 477 mg (92%) 'H-NMR (CDC13, 300MHz) : 1. 7-2.3 (m, 6H) ; 3.0-3. 3 (m, 4H) ; 3.35-3. 45 (m, 1H) ; 3.97 (s, 3H) ; 4.2 (s, 2H) ; 7.28 (d, 1H) ; 7.35-7. 45 (m, 2H) ; 8.02 (d, J=9. 2Hz 1H) ; 8.73 (d, J=1. 4Hz, 1H).

MS (EI) m/z 286.3 [M+H] + 35. c) [1- (2, 3-Dihydrobenzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)-azepan- (4RS)-yl]- (6-methoxychinolin-4-ylmethyl) amin : Eine Lösung von Azepan-4-yl- (6-methoxychinolin-4-yl- methyl) amin (90 mg, 0.32 mmol) und 2,3-Dihydro-benzo [1, 4]- dioxin-6-carbaldehyd (51.8 mg, 0.32 mmol) in Dichlor- ethan/THF (1 : 1, 0.7 ml) wurde mit Natrium- triacetoxyborhydrid (100 mg, 0.47 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und über Kieselgel (Essigester, Methanol) chromatographiert.

Ausbeute : 56 mg (41%) 1H-NMR (CDC13, 300MHz) : 1.40-2. 05 (m, 6H) ; 2.35-2. 80 (m, 3H) ; 2.8-2. 9 (m, 1H) ; 3.41 (2,2H) ; 3.99 (s, 3H) ; 4.15 (s, 2H) ; 4.20 (s, 4H) ; 6.70-6. 80 (m, 3H) ; 7.37 (dd, J=2. 76, J=9. 1, 1H) ; 7.45 (d, J=2. 76, 1H) ; 7.51 (d, J=4. 4, 1H) ; 7.92 (d, J=9. 12, 1H) ; 8.65 (d, J=4. 4, 1H).

MS (EI) m/z 434.7 [M+H] + Beispiel 36 : (6-Methoxychinolin-4-ylmethyl)- (1-phenethyl- azepan- (4RS)-yl)-amin :

In analoger Weise zu Beispiel 35. c wurden auch : (6-Methoxychinolin-4-ylmethyl)- (1-phenethylazepan- (4RS)- yl)-amin (25% Ausbeute, MS (EI) m/z 390.5 [M+H] +), Beispiel 37 : : (6-Methoxychinolin-4-ylmethyl)-[1-(3- phenylpropyl) -azepan-4-yl] amin In analoger Weise zu Beispiel 35. c wurden auch : (6- Methoxychinolin-4-ylmethyl)- [1- (3-phenylpropyl)-azepan-4- yl] amin (25% Ausbeute, MS (EI) m/z 404.9 [M+H]+) Beispiel 38 : (1-Heptylazepan-(4RS)-yl)-(6-methoxychinolin- 4-ylmethyl) amin :

In analoger Weise zu Beispiel 35. c wurden auch : (1-Heptyl- azepan- (4RS)-yl)- (6-methoxychinolin-4-ylmethyl) amin (43% Ausbeute, MS (EI) m/z 384.4 [M+H] +) hergestellt.

Beispiel 39 : 1-{(4RS)-[(6-Methoxychinolin-4-ylmethyl)- amino]-azepan-l-yl}-3-phenylpropenon.

Eine Lösung von Azepan-4-yl- (6-methoxychinolin-4-yl- methyl) amin (90 mg, 0.32 mmol) in THF/DCE wurde mit Zimtsäurechlorid (52.5 mg, leq) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9 : 1 (+1% NH40H)) gereinigt.

Ausbeute : 37 mg (38%) MS (EI) m/z 416.6 [M+H] + Beispiel 40 : 1-[(2RS)-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)- ethyl]-4-phenethyl- [1, 4] diazepan- (5RS)-carbonsäure-tert- butylester 40. a) 1- [2-Hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl) ethyl]- [1, 4]- diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester

Ein Gemisch aus 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (400 mg, 2 mmol), [1, 4]-Diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester (400 mg, 2 mmol, hergestellt wie in J. Chem. Research (S), 1991,306, 2876 beschrieben), Lithiumperchlorat (211 mg, 2 mmol) und Kaliumcarbonat (275 mg, 2 mmol) in DMF (5 ml) wurde während 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Essigester verdünnt, die wässige Phase mit Essigester extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 330 mg (41%) MS (EI) m/z 402.5 [M+H] + 40. b) l-[(2RS)-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl) ethyl]-4- phen-ethyl- [1, 4] diazepan- (5RS)-carbonsäure-tert- butylester :

Zu einer Lösung von 1- [2-Hydroxy-2- (6-methoxy-chinolin-4- yl)-ethyl]- [1, 4] diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester (100 mg, 0.25 mmol) und Phenylacetaldehyd (29.2 ul, leg) in THF (700 ul) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (79 mg (1.5 eq) zugegeben. Nach 2h wurde ein weiteres Equivalent Phenylacetaldehyd zugegeben und das Reaktionsgemisch auf 40°C erwärmt. Nach weiteren 2h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt uns mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Essigester, Methanol) Ausbeute : 67 mg (54%) MS (EI) m/z 506 [M+H] + 40. c) 1-[(2RS)-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl]- 4-phen-ethyl- [1, 4]-diazepan- (5RS)-carbonsäure : 1-[2-Hydroxy-2-(6-methox-chinolin-4-yl)-ethyl]-4-phen- ethyl- [1, 4] diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester (55 mg) wurden in 4M HC1 in Dioxan suspendiert und 3.5h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ein- geengt und mittels präparativer HPLC gereinigt.

Ausbeute : 3.9 mg MS (EI) m/z 450 [M+H] + In analoger Weise wurden auch : 40. d) 1-[2-Hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-4- (3-phenylpropyl)- [1, 4] diazepan-5-carbonsäure-tert- butylester und

40. e) 1- [2-Hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl) ethyl]-4- (3- phenylpropyl)- [1, 4] diazepan-5-carbonsäure ausgehend von Dihydrozimtaldehyd synthetisiert.

Ebenso wurden ausgehend von Heptanal 40. f) 4-Heptyl-1- [2-hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl)- ethyl]- [1, 4] diazepan-5-carbonsäure-tert-butylester und 40. g) 4-Heptyl-1- [2-hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl)- ethyl]-[1, 4] diazepan-5-carbonsäure hergestellt.

Beispiel 41 : 2-[(RS)5-Hydroxymethyl-4-(3-phenylpropyl)- [1, 4] diazepan-1-yl]-(lRS)-(6-methoxychinolin-4-yl)- ethanol.

Eine Lösung von 1- [2-Hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl)- ethyl]-4- (3-phenylpropyl)- [1, 4]-diazepan-5-carbonsäure- tert-butylester (80mg) in THF wurde mit Lithiumaluminium- hydrid (28 mg) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einigen Tropfen gesättigter Rochellesalzlösung versetzt, 15 Minuten gerührt und der Niederschlag abfiltriert.

Ausbeute : 39 mg (57%) MS (EI) m/z 450 [M+H] + In analoger Weise wurde ausgehend von 4-Heptyl-1-[2- hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl)-ethyl]- [1, 4] diazepan-5- carbonsäure-tert-butylester, 2- (4-Heptyl-5-hydroxy-methyl- [1, 4]-diazepan-1-yl)-1- (6-methoxychinolin-4-yl)-ethanol in 33% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 430 [M+H] +).

Beispiel 42 : (2,3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- [4- (6-methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl)-cyclohexyl]-amin 42. a) 4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl)-cyclohexanol Zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-cyclohexanol (3g, 12 mmol, synthetisiert analog J. Org. Chem. 1994 59 p. 2748- 2761) in DMF (30mL) wurde bei OC Natriumhydrid (79 mg (1.5 eq) gegeben. Nach 20 minuten, wurde eine Lösung von 4- Chloro-6-methoxy-chinazolin (1.94 g, 10mmol) in DMF (10mL) zugegeben und das Reaktionsgemisch auf 40°C erwärmt. Nach weiteren 2h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (100mL) und Essigester (100 mL) verdünnt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50mL Essigester extrahiert.

Die vereinten organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet, filtriert und zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc-Hexan 1-2) gereinigt.

Ausbeute : 2. 01g, 7 mmol (54%) MS (EI) m/z 289 [M+H] + 42. b) 4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl)-cyclohexanon

Zu einer Lösung von 4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxy- methyl)-cyclohexanol (2.88 g, 10mmol) in DMSO (30mL) wurden bei OC Triethylamin (10mL, 71 mmol) und dann portionenweise Pyr. S03 (5.8 g, 36mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach 2h wurde Wasser (300mL) zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit Ether (3 x 150mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc-Hex 1-2) gereinigt.

Ausbeute : 2.6g, 9.1 mmol MS (EI) m/z 287.1 [M+H] + 42. c) Benzyl- [4- (6-methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl)- cyclohexyl]-amin Eine Lösung von 4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl)- cyclohexanon (2.87g, 10 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit Benzylamin (1.08mL, 10 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (2.2 g, 11 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde

eingeengt und der Rückstand in gesättigter Kaliumcarbonat Lösung und Essigester gelöst. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (2x50ml) extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc-dann EtOAc-MeOH 9/1) gereinigt.

Ausbeute : 2.87g, 10 mmol als cis/trans Gemisch MS (EI) m/z 287.1 [M+H] + 42. d) 4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl)- cyclohexylamin Zu einer Lösung von Benzyl- [4- (6-methoxy-chinazolin-4- yloxymethyl) -cyclohexyl] -amin (2g, 5.3 mmol) in MeOH (30mL) wurde 20% Pd (OH) 2 auf Kohle (zig) zugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (lbar) hydriert bei 65C. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute : 1.44g, 5 mmol als cis/trans Gemisch MS (EI) m/z 288 [M+H] + 42. e) Titelverbindung

Zu einer Lösung von 4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxy- methyl) -cyclohexylamin (0.07g, 0.25mmol) in Dichlorethan (lmL) wurde 2,3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehyd (0.045g, 0.27mmol) und danach Natriumtriacetoxyborhydrid (0.08g, 0.377 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt dann über Hydromatrix (benetzt mit NaHCO3 Lösung, 2mL) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert.

Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 9/1 dann Dichlormethan/MeOH 6/1) gereinigt.

Ausbeute : 0.02g (0.046mmol) als cis/trans-Gemisch MS (EI) m/z 436 [M+H] + Beispiel 43 : [4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl)- cyclohexyl]-chinoxalin-2-ylmethyl-amin In Analogie zu Beispiel 42. e wurde [4- (6-Methoxy- chinazolin-4-yloxymethyl)-cyclohexyl]-chinoxalin-2-yl- methylamin in 31% Ausbeute hergestellt als cisltrans- Gemisch (MS (EI) m/z 430 [M+H] +).

Beispiel 44 : 6-{[4-(6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl)- cyclohexylamino]-methyl}-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on

In Analogie zu Beispiel 42. e wurde 6-{[4-(6-Methoxy- chinazolin-4-yloxymethyl)-cyclohexylamino]-methyl}-4H- benzo [1, 4] oxazin-3-on in 38% Ausbeute hergestellt als cis/trans-Gemisch (MS (EI) m/z 448 [M+H] +).

Beispiel 45 : [4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl)- cyclohexyl]- (3-phenyl-allyl)-amin

In Analogie zu Beispiel 42. e wurde [4- (6-Methoxy- chinazolin-4-yloxymethyl)-cyclohexyl]- (3-phenyl-allyl)- amin in 25% Ausbeute als cis/trans Gemisch hergestellt (MS (EI) m/z 405 [M=H]+).

Beispiel 46: 2-[4-(6-Methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl)- cyclohexylamino]-N-pyridin-2-yl-acetamid

Zu einer Lösung von 4- (6-Methoxy-chinazolin-4-yloxy- methyl)-cyclohexylamin (0. lg, 0.35 mmol) in DMF (3.5mL) wurde 2-Bromo-N-pyridin-2-yl-acetamid (0. 075g, 0. 35mmol) und Kaliumcarbonat (0.054g, 0. 39mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt dann zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 19/1 1% NH40H) gereinigt.

Ausbeute : 0.086g (0. 2mmol) als cis/trans-Gemisch MS (EI) m/z 422 [M+H] + Beispiel 47 : (2, 3-Dihydro- [1, 4] dioxino [2, 3-c] pyridin-7- ylmethyl)- [4- (6-methoxy-chinazolin-4-yloxymethyl)- cyclohexyl]-amin

In analoger Weise wurde ausgehend von Beispiel 42. e in 55% Ausbeute als cis/trans Gemisch hergestellt (MS (EI) m/z 437 [M+H]+).

Beispiel 48 : (2,3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- [4- (6-methoxy-chinolin-4-yloxymethyl)-cyclohexyl]-amin 48. a) trans-4-tert-Butoxycarbonylamino-cyclohexancarbon- säure

Zu einer Lösung von trans-4-aminocyclohexancarbonsäure (Synth. Commun. 2002,32, 1985) (7.16 g, 50 mmol) in Dioxan (50 ml) und Wasser (50ml) wurde di-tert.-butyl- dicarbonat (12 g, 55 mmol) in Dioxan (50ml) gelöst zugetropft. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde 1M NaOH (50 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Dioxan wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert und der wässrige Rückstand mit 1N HCl auf pH 3 gestellt und mit Essigester extrahiert. Organisch Extrakte über Na2S04 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 13.2 g MS (EI) m/z 242. 4 [M-HI-).

48. b) trans- (4-Hydroxymethyl-cyclohexyl)-tert-butyl- carbamat Zu einer Lösung von trans-4-tert-Butoxycarbonylamino- cyclohexanecarbonsäure (2.43 g, 10 mmol) in THF (100 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von Boran Dimethylsulfidkomplex (2.85 ml, 30 mmol) in THF (50 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei OC und 3h bei Raumtemperatur gerührt, vorsichtig mit Methanol versetzt und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mehrmals mit Methanol versetzt und wieder eingeengt und zum Schluss am Hochvakuum getrocknet. Ohne weitere Reinigung verwendet.

Ausbeute : 2.4 g (quant) 48. c) trans-Methanesulfonsäure 4-tert-butoxycarbonylamino- cyclohexylmethyl ester

Zu einer Lösung von trans- (4-Hydroxymethylcyclohexyl)- tert-butylcarbamat (459 mg, 3 mmol) in Dichlormethan (25 ml) bei 0°C wurde Triethylamin (417 uL, 2.2 mmol) zugegeben und Mesthansulfonylchlorid (171 uL, 2.2 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde während 5h bei 0°C und während lh bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Na4S04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.

48. d) [4- (6-Methoxy-chinolin-4-yloxymethyl)-cyclohexyl]- tert-butylcarbamat Zu einer Suspension von 6-Methoxy-4-hydroxychinolin (350 mg, 2 mmol) in DMF (4 ml) wurde NaH Dispersion (55% in Mineralöl, 88 mg, 2 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt bis eine Lösung entstand. trans-Methansulfonsäure- 4-tert-butoxycarbonylaminocyclohexylmethylester (635 mg, 2 mmol) wurde zugegeben und das Reaktiongemisch über Nacht bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Organische Extrakte mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt.

Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 438 mg, 56.6% (Oel) (MS (EI) m/z 387 [M+H] +).

48. e) trans-4- (6-Methoxy-chinolin-4-yloxymethyl)-cyclo- hexylamin Eine Lösung von [4- (6-Methoxy-chinolin-4-yloxymethyl)- cyclohexyl]-tert-butylcarbamat (438 mg, 1.13 mmol) und TFA (1.5 ml) in Dichlormethan (4 ml) wurde während 2h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis/Ammoniumhydroxid gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 313 mg, 97% (MS (EI) m/z 287 [M+H] +).

48. f) Titelverbindung In Analogie zu Beispiel 42. e wurde trans-2,3-Dihydro- benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- [4- (6-methoxy-chinolin-4- yloxymethyl)-cyclohexyl]-amin in 73% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 435 [M+H] +).

Beispiel 49 : 6-{[4-(6-Methoxy-chinolin-4-yloxymethyl)- cyclohexylamino]-methyl}-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on In Analogie zu Beispiel 42. e wurde trans-6-{[4-(6-Methoxy- chinolin-4-yloxymethyl)-cyclohexylamino]-methyl}-4H- benzo [1, 4] oxazin-3-on in 81% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 448 [M+H] +).

Beispiel 50 : (2,3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- [4- (6-methoxy- [1, 5] riaphthyridin-4-yloxymethyl)-cyclo- hexylamin 50. a) 4- (6-Methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yloxymethyl)-cyclo- hexylamin 4- (6-Methoxy- [l, S naphthyridin-4-yloxymethyl) cyclohexyl- amin wurde analog Beipiel 48 ausgehend von 6-Methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-ol hergestellt.

50. b) Titelverbindung

In Analogie zu Beispiel 42. e wurde (2,3-Dihydro-benzo- [l, 4] dioxin-6-ylmethyl)- [4- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4- yloxymethyl)-cyclohexyl]-amin in 55% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 456.6 [M+H] +).

Beispiel 51 : 6- [4- (6-Methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yloxy- methyl)-cyclohexylamino]-methyl}-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on In Analogie zu Beispiel 42. e wurde trans-6-{[4-(6-Methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yloxymethyl)-cyclohexylamino]-methyl}- 4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on in 79% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 456.6 [M+H] +).

Beispiel 52 : 2-{3-[(2, 3-Dihydro-benzo [l, 4] dioxin-6-yl- methyl)-amino]-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-8-yl}-(1RS)-(6- methoxy-chinolin-4-yl)-ethanol 52. a) {8- [ (2RS)-Hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl)- ethyl]-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-3-yl}-tert-butylcarbamat

In Analogie zu Beispiel 2. c wurde die Titelverbindung in 82% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 428 [M+H] +).

(8-Aza-bicyclo [3.2. 1]oct-3-yl)-tert-butylcarbamat wurde nach Eur. J. Med. Chem. 1991 (34) p-646-653 hergestellt.

52. b) 2-{3-[(2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- amino]-8-aza-bicyclo [3.2. 1]oct-8-yl}-(1RS)-(6-methoxy- chinolin-4-yl)-ethanol

In Analogie zu Beispiel 2. c wurde die Titelverbindung in 86% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 328 [M+H] +).

Beispiel 53 : 2-f3- [ (Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl)-amino]-8- aza-bicyclo [3.2. 1] oct-8-yl}-(lRS)-(6-methoxy-chinolin-4- yl)-ethanol

In Analogie zu Beispiel 2. e wurde 2-{3-[(Benzo [1, 3] dioxol- 5-ylmethyl)-amino]-8-aza-bicyclo [3.2. 1]oct-8-yl}-1-(6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol in 62% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 462 [M+H] +).

Beispiel 54 : 6-({8-[(2RS)-Hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4- yl)-ethyl]-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-3-ylamino}-methyl)-4H- benzo [1, 4] oxazin-3-on In Analogie zu Beispiel 2. e wurde 6- « 8- [2-Hydroxy-2- (6- methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl]-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-3- ylamino}-methyl)-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on in 7% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 489 [M+H] +).

Beispiel 55 : 2-{3-[(Benzo [1, 2, 5] thiadiazol-5-ylmethyl)- amino] -8-aza-bicyclo [3.2. 1]oct-8-yl}-(1RS)-(6-methoxy- chinolin-4-yl)-ethanol

In Analogie zu Beispiel 2. e wurde 2-{3-[(Benzo[1, 2, 5]- thiadiazol-5-ylmethyl) -amino] -8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-8- yl}-l-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethanol in 59% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 476 [M+H]+).

Beispiel 56 : 1- (6-Methoxy-chinolin-4-yl)-2- [3- (3-phenyl- allylamino) -8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-8-yl]-ethanol

In Analogie zu Beispiel 2. e wurde 1-(6-Methoxy-chinolin-4- yl)-2- [3- (3-phenyl-allylamino)-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-8- yl] -ethanol in 44% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 445 [M+H] +).

Beispiel 57 : 2- [3- (3-Furan-2-yl-allylamino)-8-aza-bi- cyclo [3.2. 1] oct-8-yl]-(lRS)-(6-methoxy-chinolin-4-yl)- ethanol

In Analogie zu Beispiel 2. e wurde 2- [3- (3-Furan-2-yl- allylamino) -8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-8-yl]-1- (6-methoxy- chinolin-4-yl)-ethanol in 51% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 434 [M+H] +).

Beispiel 58 : 2-{3-[(Benzofuran-2-ylmethyl)-amino]-8-aza- bicyclo [3.2. 1] oct-8-yl} S)-(6-methoxy-chinolin-4-yl)- ethanol In Analogie zu Beispiel 2. e wurde 2-{3-[(Benzofuran-2- ylmethyl) -amino] -8-aza-bicyclo [3.2. lloct-8-yl)-1- (6- methoxy-chinolin-4-yl) -ethanol in 62% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 458 [M+H] +).

Beispiel 59 : 2-(5-{[(2, 3-Dihydro-benzo [l, 4] dioxin-6- ylmethyl)-amino]-methyl}-3, 6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-1- (6-methoxy-quinolin-4-yl)-ethanol 59. a) 5-Azidomethyl-3, 6-dihydro-2H-pyridin-l-tert-butyl- carbamat

Zu einer Lösung von 5-Hydroxymethyl-3, 6-dihydro-2H- pyridin-l-tert-butylcarbamat (Tetrahedron 1998,54, 7045- 7056,2. 8g, 13.1 mmol) in DCM (50mL) wurden bei OC Triethylamin (3.7mL, 26.2 mmol) und tropfenweise Methanesulfonylchlorid (1. 2mL, 15.44 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 20 Minuten bei OC gerührt, bevor eine gesättigte Lösung von NaHC03 (40mL) zugegeben wurde und die beiden Phasen getrennt wurden. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (40mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges.

Kochsalzlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde in DMF (50 mL) gelöst und mit Natriumazid (1.7g, 26.1 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde auf 80C erhitzt. Reaktionskontrolle mit LCMS.

Nachdem die Reaktion zuende war, wurde das Gemisch abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc und Wasser aufgenommen und die wässrige Phase mit EtOAc (2 x 100mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc-HEx 1-6) gereinigt.

Ausbeute : (2.2g, 9.23 mmol) Oel.

MS (EI) m/z 239.4 [M+H] +.

59. b) 5-Aminomethyl-3, 6-dihydro-2H-pyridin-l-tert-butyl- carbamat

Zu einer Lösung von 5-Azidomethyl-3,6-dihydro-2H-pyridin- l-tert-butylcarbamat (1g, 4.2 mmol) in THF (25mL) und Wasser (0. 250mL) wurde Triphenylphosphin auf Polystyrol (5. 24g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 36 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt.

Ausbeute : (0.893 g, 4.2 mmol) MS (EI) m/z 213.4 [M+H] +.

59. c) 5-{[(2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- amino3-methyl}-3, 6-dihydro-2H-pyridin-l-tert-butylcarbamat Eine Lösung von 5-Aminomethyl-3, 6-dihydro-2H-pyridin-l- tert-butylcarbamat (0.7g, 3.3 mmol) und 1, 4-Benzodioxan-6- carbaldehyd (0.54 g, 3.3 mmol) in THF (2 mL) und DCE (4 mL) wurde während 1h bei Raumtemperatur gerührt.

Natriumtriacetoxyborhydrid (0.770 g, 3.81mmol) wurde dann dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 5h bei Raumtemperatur gerührt, und durch Hydromatrix (benetzt mit ges. NaHC03 Lösung) und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc-Hex 2-1 dann EtOAc-MeOH 9-1) gereinigt.

Ausbeute : 0.16g, 0.44 mmol (Oel).

MS (EI) m/z 361 [M+H] +. 59. d) (2,3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- (l, 2, 5, 6- tetrahydropyridin-3-ylmethyl)-amin

Eine Lösung von 5-{[(2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl- methyl)-amino]-methyl}-3, 6-dihydro-2H-pyridin-l-tert- butylcarbamat (0.16 g, 0.44 mmol) in TFA (3 mL) wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und in ges. Bicarbonatlösung (30 mL) und Dichlormethan (30 mL) aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 30mL) extrahiert und die vereinten organischen Phasen mit ges. Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 0.06 g, 0.23 mmol, 52% (0el) MS (EI) m/z 261 [M+H] +.

59. e) Titelverbindung Eine Lösung von (2,3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)- (1, 2,5, 6-tetrahydro-pyridin-3-ylmethyl) -amin (0.06 g, 0. 23mmol) und 6-Methoxy-4-oxiranylchinolin (0.06 g, 0. 29mmol) in EtOH (2 mL) wurde während 14h auf 80C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM-MeOH 9-1) gereinigt.

Ausbeute : 0.025 g, 0.054 mmol, 23% (Schaum) MS (EI) m/z 462 [M+H] +.

Beispiel 60 : 2-((2RS)-{E (Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl)- <BR> <BR> <BR> amino]-methyl}-morpholin-4-yl)-(lRS)-(6-methoxy-chinolin- 4-yl)-ethanol 60. a) (2RS)-Azidomethyl-4-benzyl-morpholin

Zu einer Lösung von N-Benzyl-2-hydroxymethylmorpholin (Synthetic Communications, 1980,10 (1), 59-73, 5g, 24. 12mmol) in DCM (60mL) bei 0°C wurde Triethylamin (4.88g, 48. 25mmol) und tropfenweise Methansulfonylchlorid (2.25mL, 28.95mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von ges. Bicarbonatlösung gestoppt (50mL). Die organisch Phase wurde mit ges. Kochsalzlösung (50mL) gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt.

Das Rohprodukt wurde in DMF (50 mL) gelöst und mit Natriumazid (3. 11g, 47.8 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht auf 80C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether (100 mL) und Wasser (50 mL) aufgenommen und die wässrige Phase mit Ether (2 x 100mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.

Ausbeute : (4.23g, 18 mmol, 75%) Oel.

MS (EI) m/z 236.2 [M+H] +

60. b) 2- (4-Benzyl-morpholin- (2RS)-yl)-methylamin Eine Lösung von 2-Azidomethyl-4-benzyl-morpholin (4.23g, 18mmol) und Triphenylphosphin (9.47g, 36mmol) in THF- Wasser (10-1, 100mL) wurde über Nacht auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in 3N HCl (200mL) und EtOAc (200mL) aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (4*) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit NaOH auf pH 12 gestellt und mit EtOAc (2 x 200mL) extrahiert, über MgSO4 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : (3.64g, 16.8 mmol, 93%) Oel.

MS (EI) m/z 207.2 [M+H] +.

60. c) (4-Benzyl-morpholin- (2RS)-ylmethyl)-tert-butyl- carbamat

Zu einer Lösung von 2- (4-Benzyl-morpholin-2-yl)-methylamin (1.83g, 8. 87mmol) in DCM (45mL) bei 0°C wurde Triethylamin (1.78g, 17.74 mmol) und Di-tert-butyl dicarbonat (2.32g, 10. 65mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und eingeengt.

Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (EtOAc-Hex 1 : 1) gereinigt.

Ausbeute : (1. 51g, 4.93 mmol, 51%) Oel.

MS (EI) m/z 307.3 [M+H] +.

60. d) {4- [ (2RS)-Hydroxy-2- (6-methoxy-chinolin-4-yl)- ethyl]-morpholin- (2RS)-ylmethyl}-tert-butylcarbamat Zu einer Lösung von (4-Benzyl-morpholin-2-ylmethyl)-tert- butylcarbamat (1.51g, 4. 93mmol) in THF : MeOH (1-1, 28mL) wurde 20% Pd (OH) 2 (0.7g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 2h unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Das Zwischenprodukt wurde in DMF (15mL) gelöst und 6-Methoxy- 4-oxiranylchinolin (0.9g, 4. 48mmol), Lithium perchlorate (0.477g, 4.48mmol) and Kaliumcarbonat (0.743g, 5.376mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde während 23h auf 80C erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der

Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM : MeOH 9 : 1) gereinigt.

Ausbeute : (Ig, 2.4 mmol, 48%) Oel.

MS (EI) m/z 418.5 [M+H] +.

60. e) 2-((2RS)-Aminomethyl-morpholin-4-yl)-(1RS)-(6- methoxy-chinolin-4-yl)-ethanol Zu einer Lösung von {4-[2-Hydroxy-2-(6-methoxy-chinolin-4- yl)-ethyl]-morpholin-2-ylmethyl}-tert-butylcarbamat (0.95g, 2. 27mmol) in DCM (4mL) bei OC wurde TFA (2.5mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1. 5h bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in DCM-MeOH (9-1,30mL) und Ammoniumhydroxid (20mL) aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit DCM/MeOH (2 x 30mL) extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Na2S04 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : (0.718g, 2.25 mmol, 99%) Oel.

MS (EI) m/z 318.5 [M+H] +.

60. f) 2-(2-{[(Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl)-amino]-methyl}- morpholin-4-yl)-1- (6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethanol

Zu einer Lösung von 2- (2-Aminomethyl-morpholin-4-yl)-1- (6- methoxy-chinolin-4-yl)-ethanol (0.365g, 1. 15mmol) in DCM (10.5mL) und methanol (3.5mL) wurde aktiviertes 3A Molekularsieb (3.485g) und Piperonal (0.172g, 1. 15mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor Natriumborhydrid (0.112g, 2. 9mmol) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde noch 2h bei Raumtemperatur gerührt, über Hydromatrix (mit NaHCO3 benetzt) filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (DCM : MeOH 9 : 1+ 1% NH40H) gereinigt.

Ausbeute : (0.261g, 0.57 mmol, 50%) Oel.

MS (EI) m/z 452.5 [M+H] +.

Beispiel 61 : 2-((2RS)-{[(2, 3-Dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6- ylmethyl)-amino]-methyl}-morpholin-4-yl)- (lRS)- (6-methoxy-<BR> quinolin-4-yl)-ethanol Analog Beispiel 60. f wurde auch 2-(2-{[(2, 3-Dihydro- benzo [1, 4] dioxin-6-ylmethyl)-amino]-methyl}-morpholin-4- yl)-1- (6-methoxy-chinolin-4-yl)-ethanol in 33% Ausbeute hergestellt (MS (EI) m/z 466 [M+H] +.)

Antibakterielle Aktivität : Die MHK (ug/ml) dieser Verbindungen wurde gegen folgende Bakterienstämme gemessen : S. aureus ATCC 29213, S. aureus I6, E. faecalis ATCC 29212, E. faecium vanA E25-1, H. influenzae 11, E. coli ATCC 25922, M. catarrhalis 117, S. pneumoniae ATCC 49619.

Beispiele 5-6,8, 11-16,18-26, 30,44-45, 47-58 haben eine MHK<=0. 125 gegen mindestens einen der aufgelisteten Stämme.

Beispiele 1-4, 7,9-10, 17, 27-29, 34,42, 43, 46, 59,61 haben eine MHK<=0.5 gegen mindestens einen der aufgelisteten Stämme.