Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Ver- treter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen : Die partikulären, durch natriureti- sche Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulier- baren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Unter- einheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivie- rungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Haines binden und so die Aktivi- tät des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Hams anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.

Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phos- phodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und-adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, wel- che auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophy-

siologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zell- proliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuf- fizienz, Thrombosen, Schlaganfall und Myokardinfarkt führen kann.

Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO- unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.

Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.

In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d. h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3- (5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226 ; Mülsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium- hexafluorophosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), sowie verschiedene substituierte Pyrazolderivate (WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619).

Die bisher bekannten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase stimulieren das Enzym entweder direkt über die Häm-Gruppe (Kohlenmonoxid, Stickstoffmonoxid oder Diphenyliodoniumhexafluorophosphat) durch Interaktion mit dem Eisenzen- trum der Häm-Gruppe und eine sich daraus ergebende, zur Erhöhung der Enzymaktivität führende Konformationsänderung (Gerzer et al., FEBS Lett.

132 (1981), 71), oder über einen Häm-abhängigen Mechanismus, der unabhängig von NO ist, aber zu einer Potenzierung der stimulierenden Wirkung von NO oder CO führt (z. B. YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. (1999) 14 ; oder die in der WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619 beschriebenen Pyrazolderivate).

Die in der Literatur behauptete stimulierende Wirkung von Isoliquiritigenin und von Fettsäuren, wie z. B. Arachidonsäure, Prostaglandinendoperoxide und Fettsäure- hydroperoxide auf die lösliche Guanylatcyclase konnte nicht bestätigt werden (vgl. z. B. Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14).

Entfernt man von der löslichen Guanylatcyclase die Häm-Gruppe, zeigt das Enzym immer noch eine nachweisbare katalytische Basalaktivität, d. h. es wird nach wie vor cGMP gebildet. Die verbleibende katalytische Basalaktivität des Han-frein Enzyms ist durch keinen der vorstehend genannten bekannten Stimulatoren stimulierbar.

Es wurde eine Stimulation von Han-freiner löslicher Guanylatcyclase durch Protoporphyrin IX beschrieben (Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35).

Allerdings kann Protoporphyrin IX als Mimik für das NO-Häm-Addukt angesehen werden, weshalb die Zugabe von Protoporphyrin IX zur löslichen Guanylatcyclase zur Bildung einer der durch NO stimulierten Ham-haltigen löslichen Guanylatcyclase entsprechenden Struktur des Enzyms führen dürfte. Dies wird auch durch die Tatsache belegt, dass die stimulierende Wirkung von Protoporphyrin IX durch den vorstehend beschriebenen NO-unabhängigen, aber Häm-abhängigen Stimulator YC-1 erhöht wird (Mülsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47).

Bislang wurden somit keine Verbindungen beschrieben, welche die lösliche Guanylatcyclase unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe stimulierenkönnen.

Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen oder anderen über eine Beeinflussung des cGMP- Signalweges in Organismen therapierbaren Erkrankungen zu entwickeln.

Die vorstehende Aufgabe wird durch die Verwendung von Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln gelöst, welche in der Lage sind, die lösliche Guanylatcyclase auch unabhängig von NO und von der im Enzym befindlichen Häm- Gruppe zu stimulieren.

Überraschend wurde gefunden, dass es Verbindungen gibt, welche die lösliche Guanylatcyclase auch unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe stimulieren können. Die biologische Aktivität dieser Stimulatoren beruht auf einem völlig neuen Mechanismus der Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase. Im Gegensatz zu den vorstehend beschriebenen, aus dem Stand der Technik als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase bekannten Verbindungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage, sowohl die Häm-haltige als auch die Hart-freine Form der löslichen Guanylatcyclase zu stimulieren. Die Stimulierung des Enzyms verläuft bei diesen neuen Stimulatoren also über einen Häm-unabhängigen Weg, was auch dadurch belegt wird, dass die neuen Stimulatoren am Häm-haltigen Enzym einerseits keine synergistische Wirkung mit NO zeigen und andererseits sich die Wirkung dieser neuartigen Stimulatoren nicht durch den Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase, lu-1,2,4-Oxadiazol- (4, 3a)-chinoxalin-l-on (ODQ), blockieren lässt.

Dies stellt einen neuen Therapieansatz zur Behandlung von Herz- Kreislauferkrankungen und anderen über eine Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen therapierbaren Erkrankungen dar.

In der EP-A-0 345 068 ist unter anderem die Aminoalkancarbonsäure (1) als Zwischenprodukt bei der Synthese von GABA-Antagonisten beschrieben :

In der WO 93/00359 ist die Aminoalkancarbonsäure (2) als Intermediat in der Peptid-Synthese sowie dessen Verwendung als Wirkstoff zur Behandlung von Er- krankungen des zentralen Nervensystems beschrieben :

In keiner dieser beiden Schriften ist jedoch beschrieben, dass derartige Aminoalkan- carbonsäuren einen von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe unabhängigen stimulierenden Effekt auf die lösliche Guanylatcyclase ausüben können.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsfbrm der vorliegenden Erfindung werden zur von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe unabhängigen Stimulation der lös- lichen Guanylatcyclase Aminoalkancarbonsäuren der Formel (I) eingesetzt :

worin V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder S (O) o bedeutet, worin R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhande- nen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, o 0,1 oder 2 bedeutet, Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S (O) p, NR', CO, NR5SO2 oder CONR 5 ent- halten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wo- bei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter

Bildung eines drei-bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können, worin Rs Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, p 0,1 oder 2 bedeutet, Y Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffato- men und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch geradketti- ges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig- tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, gerad- kettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, N02, NR8R9, oderCONR11R12substituiertseinkönnen,NR7COR10,NR7CONR7R10 worin R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes

Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cyclo- alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R'unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weite- ren Rest R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R8, R9, Rll und Rl2 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweig- tes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen oder einen Rest der Formel So2RI3 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, N02, NH2, NHCOR, Alkyl, Alk- oxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder Rll und Rl2 miteinander unter Bildung eines fünf-oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein körmen, der O oder N enthalten kann, worin R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogen-

alkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen substituiert sein kann, Rl° Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, N02, NHz, NHCOR, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können ; und/oder die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Hetero- atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein körmen, die auch über N gebunden sein körmen, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, S02, NR7, S02NR', CONR', geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlen- stoffatomen gebunden sein können und ein-bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes

Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, N02, NR8R9, CONR15R 16 oder NR14COR17 substituiert sein körmen, worin R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, R unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R'8 bedeuten, wobei der Arylrest seiner- seits ein-oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, N02, NH2, NHCOR', Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, worin Rl8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehr- fach durch Halogen, Hydroxy, CN, N02, NH2, NHCOR', Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und

Rl7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro- matischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen be- deutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, N02, NH2, NHCOR', Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen substituiert sein können ; und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät- tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff- atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können, R3 Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, gerad- kettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweig- tes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff- atomen, CN, N02 oder NRl9R20 bedeutet, worin R'9 und Ro unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,

W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine Gruppe aus O, S (O) q, Nu21, CO oder CONR21 enthalten können, oder CO, NHCO oder OCO bedeutet, worin q 0,1 oder 2 bedeutet, R21 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen bedeutet, U geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen He- terocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, welche gegebenenfalls ein-bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Halogenalkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, N02 oder NR22R23 sub- stituiert sein körmen, worin R22 und R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3

bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbonylalkyl oder Sulfonylalkyl bedeuten, R Tetrazolyl, COOR24 oder CONR25R26 bedeutet, Worin R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, ge- radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen oder einen Rest der Formel S02R27 bedeuten, oder R5 und R26 zusammen ein fünf-oder sechs- gliedrigen Ring bilden, der N oder O enthalten kann, worin R27 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeu- tet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, CN, N02, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halo- genalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen substituiert sein kann,

X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 12 Kohlenstoff- atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus O, S (O) r, NR28, CO oder CONR29, Aryl oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten körmen, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, CN, N02, Alkyl, Alkoxy, Halo- genalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substi- tuiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vor- stehenden Ketten durch eine Alkylkette unter Bildung eines drei-bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind, worin r 0,1 oder 2 bedeutet, R28 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen bedeutet, n 1 oder 2 bedeutet ; Rl Tetrazolyl, CoOR30 oder CONR31R32 bedeutet, worin R30 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen

R31 und R32 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, ge- radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R33 bedeuten, worin R33 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeu- tet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halo- genalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen substituiert sein kann, sowie deren Stereoisomere und Salze.

Bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I), worin V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4Co, NR4S02, COO, CONR4 oder S (O) o bedeutet, worin R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit

bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl- alkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, o 0,1 oder 2 bedeutet, Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S (O) p, NR', CO, NRS02 oder CONRs ent- halten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wo- bei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei-bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können, worin R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, p 0,1 oder 2 bedeutet, Y Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff- atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O

oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig- tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7CoRl0, NR7CONR7R10 oder CONR"R"substituiert sein können, worin R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cyclo- alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R7 unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weite- ren Rest R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R8, R9, Rl'und Rl2 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweig- tes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18

Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen oder einen Rest der Formel S02R13 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder Rll und Rl2 miteinander unter Bildung eines fünf-oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann, worin Rl3 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halo- genalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen substituiert sein kann, Rl° Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, Nô2, NH2, NHCOR, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können ;

und/oder die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten He- terocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, S02, NR, SO2NR7, CONR', geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlen- stoffatomen gebunden sein können und ein-bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, N02, NR8R9, CONR15R16 oder NR14COR17 substituiert sein können, worin R'4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, R unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R'8 bedeuten, worin

Rl8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehr- fach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und Rl7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro- matischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen be- deutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halo- genalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können ; und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät- tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können, R3 Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, gerad- kettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder ver- zweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen oder geradkettiges oder ver- zweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, U-CH2-bedeutet, A Phenyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlen- stoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, welche gegebenenfalls ein-bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen, substituiert sein können, Rz COOR24 bedeutet, worin R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR29 enthalten körmen, worin

R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koh- lenstoffatomen bedeutet, n 1 oder 2 bedeutet ; R'COOR30 bedeutet, worin R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin V fehlt, O, S oder NR4 bedeutet, worin R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlen- stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder ge- radkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können, Y H, NR8R9, Cyclohexyl, Phenyl, Naphtyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe

bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig- tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, N02, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONR11R12 substituiert sein können, worin

R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweig- tes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R8, R9, Rll und Rl2 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen, oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest ein-bis dreifach durch F, Cl Br, Hy- droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, N02, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R"und R 12 miteinander unter Bildung eines fünf-oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein körmen, der durch O oder N unter- brochen sein kann, Rl° Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest ein-bis dreifach durch F, Cl Br, Hy- droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, N02, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann ; und/oder die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe

substituiert sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR4, SO2NR7, CONR', geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlen- stoffatomen gebunden sein können und ein-bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, N02, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können, worin

R'4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R'7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aroma- tischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen be- deutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, N02, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können ; und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät- tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können, R3 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, W CH2,-CH2CH2-, CH2CH2CH2, CH=CHCH2 bedeutet,

U-CH2-bedeutet, A Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, das gegebenenfalls ein-bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann, R2 COOR24 bedeutet, worin R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können, worin R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koh- lenstoffatomen bedeutet, n 1 oder 2 bedeutet ; Rl COOR35 bedeutet, worin

R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I), worin V O bedeutet, Q geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoff- atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradket- tiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be- deutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können, Y H, Cyclohexyl, Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe

bedeutet, wobei die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig- tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7CoRI0 oder CONRIlRl2 substituiert sein können, worin R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweig- tes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen, oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest ein-bis dreifach durch F, Cl Br, Hy- droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, N02, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder Rll und Rl2 miteinander unter Bildung eines fünf-oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unter- brochen sein kann,

R'° Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest ein-bis dreifach durch F, Cl Br, Hy- droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, N02, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann ; und/oder die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe substituiert sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, S02, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alken- diyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sul- fonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein-bis dreifach

durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NRI4CoRl7 substituiert sein können, worin R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Rl7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hy- droxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, N02, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können ; und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät- tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff-

atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können, R3 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> W-CH2-oder-CH2CH2-bedeutet,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> U-CH2-bedeutet, A Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein-bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann, R2 COOR24 bedeutet, worin R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten körmen, worin R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koh- lenstoffatomen bedeutet,

n 1 oder 2 bedeutet ; Rl COOR35 bedeutet, worin R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Effindungsgemäß besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), bei denen Rl und R2 jeweils COOH bedeuten.

Ganz besonders bevorzugt sind gemäß der vorliegenden Erfindung Verbindungen, bei denen V O bedeutet, Q CH2 bedeutet, Y Phenyl bedeutet, das mit einem Rest substituiert ist, der aus der Gruppe, bestehend aus 2-Phenylethyl, Cyclohexyl, 4-Chlorphenyl, 4- Methoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4- Chlorphenoxy, 4-Methoxyphenoxy, 4-Trifluormethylphenoxy, 4- Cyanophenoxy, 4-Methylphenyl ausgewählt ist, R3 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet, W-CH2CH2-bedeutet,

U-CH2-bedeutet, A Phenyl bedeutet, R2 COOH bedeutet, wobei R2 in 4-Position zum Rest U angeordnet ist, X (CH2) 4 bedeutet, R'COOH bedeutet.

Die erfindungsgernäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure,Ethan-Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure,Naphthalindisulfonsäure,sulfonsäure,p-T oluolsulfonsäure, Milchsäure,Weinsäure,Zitronensäure,Fumarsäure,Essigsäur e,Propionsäure, Benzoesäure.Maleinsäureoder Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.

Besonders bevorzugt sind z. B. Natrum-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di-bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch Racematspaltung oder chromatographische Trennung, in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen können in der cis-oder trans-Konfiguration (Z-oder E- Form) vorliegen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung : Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser- stoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl genannt.

Alkylen steht im allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser- stoffbrücke mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylen, Ethylen, Propylen, a-Methylethylen, ß-Methylethylen, a-Ethylethylen, ß-Ethylethylen, Butylen, a-Methylpropylen, ß-Methylpropylen, y-Methylpropylen, a-Ethylpropylen, ß-Ethylpropylen, y-Ethylpropylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen, Decylen, Dodeylen und Eicosylen genannt.

Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen- wasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Iso- propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.

Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen- wasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2- Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.

Alkendiyl steht im allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser- stoffbrücke mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Ethen-1,2-diyl, Propen-1,3- diyl, Propen-1,2-diyl, 1-Buten-1,4-diyl, 1-Buten-1,3-diyl, 1-Buten-1,2-diyl, 2-Buten- 1,4-diyl, 2-Buten-1,3-diyl, 2-Buten-2,3-diyl genannt.

Alkindiyl steht im allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser- stoffbrücke mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethin-1,2-diyl, Propin-1,3- diyl, l-Butin-1,4-diyl, 1-Butin-1,3-diyl, 2-Buten-1,4-diyl genannt.

Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt : Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butyl- carbonyl und Isobutylcarbonyl.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen gerad- kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Iso- octoxy genannt. Die Begriffe"Alkoxy"und"Alkyloxy"werden synonym verwendet.

Alkoxyalkyl steht im allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel

-C-OAlkyl o dargestellt werden.

Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh- lenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgen- den Alkoxycarbonylreste genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.

Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlen- wasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt : Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy.

Die Begriffe"Cycloalkoxy"und"Cycloalkyloxy"werden synonym verwendet.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffato- men. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3-bis 10-gliedrigen, beispielsweise 5-oder 6-gliedri- gen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann.

Beispielsweise seien genannt : Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl,

Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff"Heteroaryl" (bzw."Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.

Bei den in der vorliegenden Anmeldung gezeigten Heterocyclenstrukturen ist jeweils nur eine Bindung zur benachbarten Gruppe angedeutet, z. B. bei den Heterocyclenstrukturen, die für Y in Frage kommen, die Bindung zur Einheit Q.

Unabhängig davon können diese Heterocyclenstrukturen jedoch wie angegeben weitere Substituenten tragen.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Ver- bindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man [A] Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) E-X-R' (III) umsetzt, worin Rl, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,

E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls akti- vierte Hydroxyfunktion ist ; oder [B] Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel (V) umsetzt, worin Rl, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls akti- vierte Hydroxyfunktion ist ; oder [C] Verbindungen der Formel (VI)

mit Verbindungen der Formel (VII) E-U-A-R2 (VII) umsetzt, worin Rl, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls akti- vierte Hydroxyfunktion ist ; oder [D] Verbindungen der Formel (VIII), worin

Va fur O oder S steht und Rl, R2, R3, Y, Q, W, U, A, X und m die vorstehend angegebene Be- deutung haben mit Verbindungen der Formel (IX) umsetzt, worin Q, Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls akti- vierte Hydroxyfunktion ist ; oder [E] Verbindungen der Formel (X), worin

R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorste- hend definiert haben, Rlb und R2b jeweils unabhängig für CN oder COOAlk stehen, wobei Alk für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, mit wässrigen Lösungen starker Säuren oder starker Basen in die ent- sprechenden freien Carbonsäuren überführt. oder [F] Verbindungen der Formel (XI) worin R', R2, R3, V, Q, X, W, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, L für Br, I oder die Gruppe CF3SO2-O steht, mit Verbindungen der Formel (XII) M-Z (XII)

worin M für einen Aryl oder Heteroarylrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylrest oder Cycloalkylrest oder für einen Arylalkyl, einen Aryl- alkenyl-oder einen Arylalkinylrest steht, Z für die Gruppierungen-B (OH) 2,-CH---CH,-CH=CH2 oder -Sn (nBu) 3 steht in Gegenwart einer Palladiumverbindung, gegebenenfalls zusätzlich in Ge- genwart eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe und in Gegenwart einer Base umsetzt ; oder [G] Verbindungen der Formel (XIII) worin Ar fur einen Aryl oder Heteroarylrest steht, E eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird. nach Verfahren D mit Verbindungen der Formel (VIII) umsetzt und die so er- haltenen Verbindungen der Formel (XIV)

mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert.

Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend anhand beispielhafter, nicht einschränkender Ausftihrungsfor- men veranschaulicht : Beispiel fiir Reaktionssequenz nach Verfahren A/E : ZOU Br- (CHz) s'l OMe Fui 0 %, gOMe Base (CH2) 5Ph d I Hydrolyse/N O I/OMe I/OH (CH2)SPh (CH2) SPh ex wu O O OMe

Steht (VIII) beispielsweise für Methyl 4- { [ (2-methoxyphenethyl) amino]- methyl} benzoat und (IX) für 2-Chlorphenylmethylchlorid, so lassen sich Verfahren D bzw. E wie im folgenden Schema gezeigt darstellen.

Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren D/E : if N VN (ClCH2 (2-Cl) Ph O OH, 2- 0 00 w I I/O HYd/N CI O II OH COO 1--6 I O OH

Steht (IV) beispielsweise für Methyl 4- { [ (5-methoxy-5-oxopentyl) amino]- methyl} benzoat und (V) für 1- [2-(benzyloxy) phenyl]-2-bromo-1-ethanon, so lassen sich Verfahren B bzw. E wie im folgenden Schema gezeigt darstellen : Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren B/E : \ OMe d Base /OMe Ber O OMe OMe I \ val O OMe -- O O I/OH öo/ O OYE O OH Steht (VI) beispielsweise für Methyl 5- { [2- (benzyloxy) phenethyl] amino} pentanoat und (VII) für Methyl 4- (bromomethyl) benzoat, so lassen sich Verfahren C bzw. E wie im folgenden Schema gezeigt darstellen : Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren C/E : / I O HN \ Me0 \ Base 1 ber 0 OR Bu O OR i OMe Esterspaltung N I 31 H 0 I O OU O OU Vorzugsweise ist R = t-Bu Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren D/F/E Cl \ N 0 OMe OH OMe r OMe bu 0 0 OMe 0 OMe Br B(OH), I \ /OH I/OMe O Hydrolyse Cl o ou ci ci CI Beispiel fiir Reaktionssequenz nach Verfahren D/G/E 9, OMe H OMe H I I O 0 OMe N 9 OMe Hydrierung OYE ome O OMe N \ I I O/OMe O I/OH Hydrolyse 0 OMe-- O Q I H erfindungsgemäßenVerfahrenbevorzugteLösungsmittelsindherk ömmlicheFürdie organische Lösungsmittel, welche sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verän- dern, oder Wasser. Vorzugsweise können far das erfindungsgemäße Verfahren Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Petrolether, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexameth- ylphosphortriamid, oder 1,3-Dimethyl-imidazolidin-2-on, 1,3-Dimethyl-tetrahydro- pyrimidin-2-on, Acetonitril, Essigsäureethylester oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Es ist selbstverständlich auch möglich, Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel zu verwenden.

Die für die erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugten Basen umfassen herkömm- licherweise für basische Reaktionen eingesetzte basische Verbindungen. Vorzugs- weise können Alkalimetallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium- hydrid, oder Alkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kali- ummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butylat, oder Carbonate wie Natri- umcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder Organolithium-Verbindungen wie Phenyllithium, Butyllithium oder Methyllithium oder Natriumhexamethyldisilazan verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verfahren A bis C können vorzugsweise in Acetonitril je- weils durch Reaktion der Verbindungen (II) und (III), (IV) und (V) beziehungsweise (VI) und (VII) in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Et3N, DABCO, K2C03, KOH, NaOH oder NaH durchgeführt werden. Die Reaktion kann im allge- meinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +70°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt Bei den erfindungsgemäßen Verfahren A bis C wird eine Verbindung der Formel (I) durch nukleophile Substitution einer Abgangsgruppe E in einer der Verbindungen der Formel (III), (V) oder (VII) durch die Aminfunktion einer der Verbindungen der Formel (II), (IV) oder (VI) dargestellt. Als Abgangsgruppen E kommen hierbei bei- spielsweise in Frage : Halogen, Tosylat, Mesylat, oder eine durch Reagenzien wie Diisopropylazodicarboxylat/PPh3 aktivierte Hydroxyfunktion (Mitsonobu-Reaktion).

Das erfindungsgemäße Verfahren D kann vorzugsweise in Acetonitril durch Reak- tion der Verbindungen (VIII) und (IX) in Gegenwart einer Base wie Natrium- carbonat, Kaliumcarbonat, Et3N, DABCO, K2CO3, KOH, NaOH oder NaH durchge- führt werden. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von- 20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (bei- spielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt Beim erfindungsgemäßen Verfahren D wird eine Verbindung der Formel (I) durch nukleophile Substitution einer Abgangsgruppe E in der Verbindung der Formel (IX) durch die Hydroxy-oder Thiolfunktion der Verbindung der Formel (VIII) dargestellt.

Als Abgangsgruppen E kommen hierbei beispielsweise in Frage : Halogen, Tosylat, Mesylat, oder eine durch Reagenzien wie Diisopropylazodicarboxylat/PPh3 aktivierte Hydroxyfunktion (Mitsonobu-Reaktion).

Beim erfindungsgemäßen Verfahren E wird eine Verbindung der Formel (I), bei der R'und R2 jeweils für eine freie Carboxylfunktion stehen, durch Überführung von Ester-und/oder Nitrilfunktionen der Verbindung (X) in die entsprechenden freien Carboxylfimktionen erhalten. Diese Reaktion kann beispielsweise durch Zugabe wässriger Lösungen starker Säuren wie z. B. HC1 oder H2SO4, oder starker Basen wie z. B. NaOH, KOH oder LiOH erfolgen. Die Reaktion kann in einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmitteln, in Wasser oder in Gemischen aus organi- schen Lösungsmitteln oder in Gemischen aus organischen Lösungsmitteln mit Wasser durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist beispielsweise die Durchfiihrung der Reaktion in einem Gemisch aus Wasser und Methanol oder Dioxan. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren F wird eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI), welche eine substituierbare Gruppe L enthält, mit einer Verbindung der Gruppe (XII) in Gegenwart einer Palladiumverbin- dung sowie gegebenenfalls eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe im basischen Medium dargestellt. Die Reaktion stellt formal eine reduktive Kupplung der Verbindungen der Formeln (XI) und (XII) dar, wie sie z. B. in L. S. Hegedus, Or- ganometallics in Synthesis, M. Schlosser, Ed., Wiley & Sons, 1994, beschrieben ist.

Als substituierbare Gruppe L bei den Verbindungen der Formel (XI) kann beispiels- weise ein Halogenrest wie Br oder I oder eine herkömmliche Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Triflatrest verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel (XII) enthalten eine reaktive Gruppe Z, welche aus der Gruppe, bestehend aus-B (OH) 2,-CH=-CH,-CH=CH2 oder-Sn (nBu) 3, ausgewählt werden kann.

Als Palladiumverbindung kann eine Palladium (II)-Verbindung wie z. B. C12Pd (PPh3) 2 oder Pd (OAc) 2 oder eine Palladium (0)-Verbindung wie z. B. Pd (PPh3) 4 oder Pd2 (dba) 3 verwendet werden. Falls erforderlich, können dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich ein Reduktionsmittel wie beispielsweise Triphenylphosphin oder andere Zusatzstoffe wie beispielsweise Cu (I) Br, NBu4NCl, LiCl oder Ag3P04 zugesetzt werden (vgl. hierzu T Jeffery, Tetrahedron lett. 1985,26,2667-2670 ; T. Jeffery, J.

Chem. Soc., Chem. Commun. 1984,1287-1289 ; S. Brase, A. deMejiere in"Metal- catalyzied cross-coupling reactions", Ed. F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim 1998,99-166).

Die Reaktion wird in Gegenwart einer herkömmlichen Base wie z. B. Na2C03, NaOH oder Triethylamin durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen die vorstehend genann- ten organischen Lösungsmittel in Frage, wobei Ether wie beispielsweise Di- methoxyethan besonders bevorzugt sind. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausge- fXihrt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt Beim erfindungsgemäßen Verfahren G werden Verbindungen der Formel (I) dadurch erhalten, dass Verbindungen der Formel (XIII), welche eine Abgangsgruppe E ent- halten, mit Verbindungen der Formel (VIII) gemäß dem erfindungsgemäßen Verfah- ren D umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (XIV) anschließend hydriert.

Der erste Schritt des Verfahrens G verläuft somit analog zum Verfahren D, wobei anstatt der Verbindungen der Formel (IX) hier Verbindungen der Formel (XIII) mit den Alkoholen oder Thiolen der Formel (XIII) umgesetzt werden. Man erhält so die ungesättigten Verbindungen der Formel (XIV), die durch herkömmliche Hydrie- rungsverfahren in die Verbindungen der Formel (I) überführt werden können.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Hydrierung der Verbindungen der Formel (XIV) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Pd-Kohle oder PtO.

Das Verfahren G kann in einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmit- tel durchgeführt werden. Bevorzugt ist hierbei Essigsäureethylester. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +90°C, vorzugs- weise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Be- reich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausge- führt Die Amine der Formeln II, IV und VI sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfin- dung.

Die neuen Verbindungen der Formel II, IV und VI können in allgemein bekannter Weise nach folgenden Methoden erhalten werden : a) durch Umsetzung von Aminen der Formeln (XV), (XVI) und (XVII) wobei die Reste Rl, R2, R3, m, V, Q, U, W, X, Y und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben ; mit Carbonylverbindungen der Formeln (XVEII), (XIX), (XX) wobei Ua, Wa und Xa die Bedeutung von U, W und X haben, jedoch um eine Kohlenstoffeinheit verkürzt sind, und T Wasserstoff oder eine Cl-C4-Alkylfunktion darstellt, die auch mit Ua oder Xa zu einem Cyclus verbunden sein kann, und die anderen Reste wie vorstehend definiert sind, zunächst zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese dann mit gängigen Reduk- tionsmitteln, wie z. B. NaBH4, H2/Pd/C usw. reduziert oder direkt unter den Bedin- gungen einer reduktiven Alkylierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z. B. H2/Pd/C, NaCNBH3, NaH (OAc) 3 umsetzt (vgl. Patai, Ed., The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, S. 276-293 und die dort zitierte Literatur) ; b) durch Umsetzung von Aminen der Formeln (XV), (XVI) und (XVII) mit Verbin- dungen der Formeln (III), (V), (VII) (vgl. z. B. J. March, Advanced Organic Chemi- stry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 411 bzw. die dort zitierte Literatur).

Amine der Formel (IIa) bzw. Verbindungen der Formel (VIII), wobei Va für O oder S steht, können in allgemein bekannter Weise nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden : (R3)m PGn (R3) m H PGn N Va sAR2 Abspaltung Va sAR2 N-Schutzgruppe Q-Y Q-Y (XXIII) (Ila) E-Q-Y (IX), Base Alkylierung 'Y=\. PGn pGn '. \ H (R 3) m W-N PGn PGn (R 3) m w-0 I Vap-R2 EinfuhrungA-R2 H N-Schutzgruppe va H (llc) (XXII) Abspaltung -PGo bzw. S- Schutzgruppe Red./D3\ Red. (R3 (R3) T Aminierung W-NH2 + Tua 30 1 U 0/-A-R2 Va V \ PGo PGo PGo PGo (ttb) E-X-R1 (III), Base Alkylierung (R3m--PGo W N X sA_R2 Abspaltung | AR2 wu 9 PPe VaPGo (Vlll) (XXI) H PGo In obigem Schema steht PGo für eine gängige Phenol-, bzw. Thiophenolschutz- gruppe, wie z. B. CH3, CH2Ph, CH2CH=CH2, CH2OCH3, CH20CH2SiMe3, SiMe3, PGn für eine Aminschutzgruppe, wie z. B. tBuOCO, T für Wasserstoff oder eine Cl- C4-Alkylfunktion, die auch mit Ua zu einem Cyclus verbunden sein kann, und Ua hat die Bedeutung von U, ist jedoch um eine CH2-Gruppe verkürzt. Die anderen Reste sind wie vorstehend definiert.

(IIb) erhält man beispielsweise, indem man zunächst (XVa) mit (XVIII) zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese dann mit gängigen Reduktionsmitteln, wie z. B.

NaBH4, H2/Pd/C usw. reduziert oder direkt unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z. B. H2/Pd/C, NaCNBH3 oder NaH (OAc) 3 umsetzt. Die Verbindung (IIb) kann durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart einer Base in eine Verbindung der Formel (XXI) überführt werden (vgl. Verfahren A).

Eine O-bzw. S-Schutzgruppe in (IIb) oder (XXI) kann mit einem geeigneten Rea- genz abgespalten werden (vgl. hierzu T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Steht beispielsweise in For- mel (IIb) oder (XXI)-Va-PGo für-O-CH3, so lässt sich die Methylgruppe unter Bil- dung des Phenols durch Bortribromid in Methylenchlorid bei-70 bis 20°C, durch Trimethylsilyliodid in Chloroform bei 25-50°C oder durch Natriumethylthiolat in DMF bei 150°C abspalten.

Eine Verbindung der Formel (XXIII) lässt sich aus der so erhaltenen Verbindung der Formel (IIc) durch Schützen der Aminofunktion (vgl. hierzu T. W. Greene, P. G. M.

Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991) und anschließende Umsetzung der so erhaltenen amingeschützten Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (IX) erhalten (vgl. Verfahren D).

Eine N-Schutzgruppe wie in (XXII) kann nach gängigen Methoden eingeführt und wieder entfernt werden (vgl. hierzu T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Steht in Formel (XXII) PGn beispielsweise für tBuOCO, so lässt sich die Schutzgruppe durch Reaktion des Amins mit Pyrrokohlensäure-tert. butylester in polaren oder unpolaren Lösungsmitteln bei 0°C bis 25 °C einführen. Die Abspaltung der Schutzgruppe zu (IIa) kann mit zahlreichen Säuren, wie z. B. HC1, H2SO4 oder CF3COOH bei 0° bis 25 °C durchgeführt werden (vgl. oben zitierte Literatur). Substanzen der Formeln (III) sind komerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Chem. Soc. 1958, 3065).

Substanzen der Formeln (V) sind literaturbekannt, oder können in Analogie zu lite- raturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Med. Chem. 1989,32, 1757 ; Indian J. Chem. Sect. B 1985,24,1015 ; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1973,92, 1281 ; Terahedron Lett. 1986,37,4327).

Substanzen der Formel (VII) sind komerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Org.

Chem. 1959,24,1952 ; Collect Czech. Chem. Commun 1974,39,3527 ; Helv. Chim.

Acta 1975,58,682 ; Liebigs Ann. Chem. 1981,623).

Substanzen der Formel (IX) sind komerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. prakt.

Chem. 1960,341 ; Farmaco Ed. Sci. 1956,378 ; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.

1984,19,205 ; Bull. Soc. Chim. Fr. 1951,97. Liebigs Ann. Chem. 1954,586,52 ; EP-A-0 334 137). Insbesondere können 4-Chlormethylbiphenylverbindungen, die einen weiteren Substituenten in 4'-Position tragen, durch Kupplung von 4- (B (OH) 2- Ph-CHO mit den entsprechenden in 4-Position substituierten Bromphenyl- verbindungen in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren wie beispielsweise Pd (PPh3) 4 oder PdCl2 (PPh3) 2 und Natriumcarbonat zu den entsprechenden Biphenylverbindungen und anschließende Reduktion zum Alkohol mit NaBH4 und Überführung in das entsprechende Chlorid mit z. B. SOC12 hergestellt werden.

Steht in den Formeln (III), (V), (VII) und (IX) E für Halogen, können die Verbin- dungen auch nach allgemein bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung eines Al- kohols mit einem Chlorierungsreagenz, wie z. B. Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid hergestellt werden (vgl. z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 1274 bzw. die dort zitierte Literatur). Amine der Formel (XV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. Tetrahe- dron 1997,53,2075 ; J. Med. Chem. 1984,27,1321 ; W097/29079 ; J. Org. Chem. 1982,47,5396). Beispielsweise können diese Verbindungen aus den entsprechenden Halogenidverbindungen und insbesondere Chloridverbindungen, bei denen anstatt der Reste W-NH2 der Verbindungen der Formel (XV) eine Gruppe W'-Hal steht, wobei W einen um ein C-Atom verkürzten Rest W darstellt, durch Substitution des Halogenidrestes durch eine Cyanogruppe unter Erhalt der entsprechenden Nitrilverbindungen und Reduktion der Nitrilgruppe oder durch Umsetzung entsprechender Aldehydverbindungen, bei denen anstatt der Reste W-NH2 der Verbindungen der Formel (XV) eine Gruppe W'-CHO steht, wobei W einen um ein C-Atom verkürzten Rest W darstellt, mit Nitromethan und anschließender Reduktion erhalten werden.

Amine der Formel (XVI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Am.

Chem. Soc. 1982,104,6801 ; Chem. Lett. 1984,1733 ; J. Med. Chem. 1998,41, 5219 ; DE-2059922).

Amine der Formel (XVII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Org.

Chem. 1968,33,1581 ; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973,46,968 ; J. Am. Chem. Soc.

1958,80,1510 ; J. Org. Chem. 1961,26,2507 ; Synth. Commun. 1989,19,1787).

Amine der Formeln (XV), (XVI) und (XVII) können auch nach allgemein bekannten Verfahren, z. B. durch die Reduktion eines entsprechenden Nitrils, die Umsetzung eines entsprechenden Halogenids mit Phtalimid und nachfolgender Umsetzung mit Hydrazin oder die Umlagerung von Acylaziden in Gegenwart von Wasser hergestellt werden (vgl. z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 1276 bzw. die dort zitierte Literatur).

Carbonylverbindungen der Formel (XVIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbe- kannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Med. Chem. 1989,32,1277 ; Chem. Ber. 1938,71,335 ; Bull. Soc. Chim.

Fr. 1996,123,679).

Carbonylverbindungen der Formel (XIX) sind kommerziell erhältlich, literaturbe- kannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden, (vgl. z. B. W096/11902 ; DE-2209128 ; Synthesis 1995,1135 ; Bull. Chem. Soc. Jpn.

1985,58,2192).

Carbonylverbindungen der Formel (XX) sind kommerziell erhältlich, literaturbe- kannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. Synthesis 1983,942 ; J. Am. Chem. Soc. 1992,114,8158).

Carbonylverbindungen der Formeln (XVIII), (XIX) und (XX) können auch nach all- gemein bekannten Verfahren, z. B. durch Oxidation von Alkoholen, die Reduktion von Säurechloriden, oder die Reduktion von Nitrilen hergestellt werden (vgl. z. B. J.

March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 1270 bzw. die dort zitierte Literatur).

Verbindungen der Formel (XII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. für aromatische Boronsäuren : J. Chem. Soc. C 1966,566. J. Org. Chem., 38,1973, 4016 ; oder fiir Tributylzinnverbindungen : Tetrahedron Lett. 31,1990,1347).

Verbindungen der Formel (XIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B J.

Chem. Soc. Chem. Commun., 17,1994,1919).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der all- gemeinen Formel (I), zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), fuhren zu einer Gefäl3relaxation, Thrombozyten- aggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkran- kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin- suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß- erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkran- kungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, fibrotischen Erkrankungen wie Leberfibrose oder Lungenfibrose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispiels- weise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz sowie zur Behandlung von Glaucoma eingesetzt werden.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lem-und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs-und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.

Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.

Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarkt- geschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Him-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.

Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.

Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von Thiopental-Natrium narkotisiert bzw. getötet (ca. 50 mg/kg,) und entblutet. Die Arteria Saphena wird entnommen und in 3 mm breite Ringe geteilt. Die Ringe werden einzeln auf je einem triangelfömmi- gen, am Ende offenen Häkchenpaar aus 0,3 mm starkem Spezialdraht (Remanium (g)) montiert. Jeder Ring wird unter Vorspannung in 5 ml Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) ge- bracht : NaCl : 119 ; KC1 : 4,8 ; CaCl2 x 2 H20 : 1 ; MgS04 x 7 H20 : 1,4 ; KH2PO4 : 1,2 ; NaHC03 : 25 ; Glucose : 10 ; Rinderserumalbumin : 0,001%. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert, sowie parallel auf Linienschreibem registriert. Kontraktionen werden durch Zugabe von Phenylephrin induziert.

Nach mehreren (allgemein 4) Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der unter dem Einfluss der Testsubstanz erzielten Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die in der Vorkontrolle erreichte Kontraktion auf 50% zu reduzieren (ICso). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 µl. Der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1%.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt : Tabelle 1 : Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro Beispiel ICso (nM) 80,4 28 2, 8 30 17 32 6, 5 33 0, 5 37 830 56 73 70 0, 2 72 29 76 29 86 0, 4 87 0, 5 88 0, 4 98 3, 4 102 0, 2 103 3, 9 186 0, 90 Stimulation der rekombinanten löslichen Guanvlatcvclase (sGC) in vitro Die Untersuchungen zur Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) und die erfindungsgemäßen Verbindungen mit und ohne Natriumnitroprussid sowie mit und ohne den Häm-abhängigen sGC-Inhibitor 1H-1, 2,4-Oxadiazol- (4,3a)- chinoxalin-1-on (ODQ) wurden nach der in folgender Literaturstelle im Detail be- schriebenen Methode durchgeführt : M. Hoenicka, E. M. Becker, H. Apeler, T.

Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer und J.-P. Stasch : Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system : stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999) : 14-23.

Die Häm-freie Guanylatcyclase wurde durch Zugabe von Tween 20 zum Proben- puffer (0,5% in der Endkonzentration) erhalten.

Die Aktivierung der sGC durch eine Prüfsubstanz wird als n-fache Stimulation der Basalaktivität angegeben.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt : Tabelle 2 : Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro Stimulation(n-fach) Bsp. 87 Häm-haltige sGC Häm-freie sGC Konzentration Basal + SNP + ODQ Basal + ODQ (µM) (0.1 gm) (10 gm) (10 pM) 1511101 0. 1 15 41 132 353 361 1. 0 18 47 115 491 457 10 24 60 181 529 477 Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, dass eine Stimulation sowohl des Häm-haltigen als auch des Han-frein Enzyms erreicht wird. Weiterhin zeigt eine Kombination aus sGC- Stimulator und Natriumnitroprussid (SNP), einem NO-Donor, keine synergistischen Effekt, d. h. die Wirkung von SNP wird nicht potenziert, wie dies bei über einem Häm-abhängigen Mechanismus wirkenden sGC-Stimulatoren zu erwarten wäre. Dar- über hinaus wird die Wirkung des erfindungsgemäßen sGC-Stimulators durch den Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase ODQ nicht blockiert. Die Ergebnisse aus Tabelle 2 belegen somit den neuen Wirkmechanismus der erfin- dungsgemäßen Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht- toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die Wirkstoff können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sollen in den oben aufgeftihrten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human-als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30mg/kg Körpergewicht.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.

Beispiele Abkürzungen : RT : Raumtemperatur EE : Essigsäureethylester BABA : n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6 (50 : 9 : 25.15 ; org. Phase) Laufmittel für die Dünnscichtchromatographie : T1 E1 : Toluol-Essigsäureethylester (1 : 1) T1 EtOH1 : Toluol-Methanol (1 : 1) Cl El : Cyclohexan-Essigsäureethylester (1 : 1) Cl E2 : Cyclohexan-Essigsäureethylester (1 : 2) Aussanssverbindunsen Beispiele I-IV) Verbindungen der Formel VIII : 4-{[(2-methoxyphenethyl)amino]methyl}benzoatI.1.Methyl Eine Lösung von 9.23g (56.16 mmol) 2-Methoxyphenethylamin und 9.219 g (56.16 mmol) 4-Formylbenzoesäuremethylester in 35 ml Ethanol wird zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 17.5 g des Imins erhalten werden, das ohne weitere Reinigung weiter umge- setzt wird.

17.5g (58.85 mmol) des Imins werden in 200 ml Methanol gelöst und portionsweise mit 4.45 g (117.7 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Wasser geschüttet, mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt das Produkt als Ö1.

Ausbeute : 16.04g (91 % der Theorie).

'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 5= 2.70 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.90 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.90 (s, 2H).

4-{[(5-ethoxy-5-oxopentyl)(2-methoxyphenethyl)amino]methy l}benzoatI.2.Methyl 15.0 g (50.0 mmol) Methyl 4- {[(2-methoxyphenethyl) amino] methyl} benzoat aus Bsp. 1.1., 11.52 g (55.0 mmol) 5-Bromvaleriansäureethylester, und 6.37 g (106.0 mmol) Natriumcarbonat werden in 30 ml Acetonitril gelöst und 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum zum größten Teil abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Man extrahiert mehrfach mit Essigester, wäscht die organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung und entfernt nach Trocknen über Magnesiumsulfat das Lösungsmittel im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch Blitzchromatographie an Kieselgel (0.04-0.063 nm) mit Cyclohexan/Essigester 4/1 als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 17.77 g (80.4% der Theorie) 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8= 1.13 (t, 3H), 1.45 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.86 (d, 2H).

I.Methyl-4-{[(2-hydroxyphenethyl)(5-methoxy-5-oxopentyl)a mino]methyl}ben- zoat Eine Lösung aus 3.00 g (7.02 mmol) Methyl 4-{[(5-ethoxy-5-oxopentyl)(2-methoxy- phenethyl) amino] methyl} benzoat aus Bsp. 1.2 in 60 ml Methylenchlorid wird auf 0°C gekühlt und 23.16 ml (23.16 mmol) einer IN Bortribromid-Lösung in Meth- ylenchlorid zugetropft. Es wird eine Stunde bei 0°C nachgerührt. Nach Zusatz von 30 ml trockenem Methanol wird der Ansatz 1 Stunde auf 60 °C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in einer Mischung aus 57 ml Ethylacetat und 3 ml Methanol aufgenommen und mit zehn prozentiger Natri- umcarbonatlösung alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird mit Ethyl- acetat/Methanol 9/1 mehrfach extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt durch Blitz- chromatographie an Kieselgel (0.04-0.063 nm) mit Cyclohexan/Essigester 2/1 als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 1.89 g (64.2 % der Theorie) 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : #= 1. 46 (m, 4H), 2.23 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 9.50 (s, 1H).

Auf gleiche Weise wurden erhalten : II. 4-{[(5-ethoxy-5-oxopentyl)(2-hydroxybenzyl)amino]methyl}benz oat Diese Verbindung kann ausgehend von 2-Methoxybenzylamin statt 2-Methoxy- phenethylamin analog zu Beispiel I erhalten werden.

'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8= 1.15 (t, 3H), 1.50 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 6.75 (t, 2H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 10.0 (br. s, 1H) III. 4-{[(5-ethoxy-5-oxopentyl)(3-hydroxyphenethyl)amino]methyl}b enzoat Diese Verbindung kann ausgehend von 3-Methoxyphenethylamin statt 2-Methoxy- phenethylamin analog zu Beispiel I erhalten werden.

'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8= 1.46 (m, 4H), 2.23 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 9.50 (s, 1H).

3-{[(5-ethoxy-5-oxopentyl)(2-hydroxyphenethyl)amino]methy l}benzoatIV.Methyl Diese Verbindung kann ausgehend von 3-Formylbenzoesäuremethylester statt 4- Formylbenzoesäuremethylester analog zu Beispiel I erhalten werden.

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8= 1.48 (m, 4H), 2.21 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), (d, 8H), 9.50 (s, 1H).

Beispiel V-VIII) Verbindungen der Formel II : 4-{[(2-hydroxyphenethyl)amino]methyl}benzoatV.1.Methyl Zu 16.03 g (53.561 mmol) Methyl 4-{[(2-methoxyphenethyl) amino] methyl} benzoat aus Bsp. I. 1 in 100 ml Methylenchlorid werden bei 0°C 176.8 ml (176.8 mmol) einer 1N Bortribromid-Lösung in Methylenchlorid getropft. Nach einer Stunde Rühren bei 0°C werden 150 ml Methanol zugesetzt und die Lösung 4 Stunden lang unter Rück- fluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch von 190 ml Essigester und 10 ml Methanol aufge- nommen. Man stellt mit 10 prozentiger Natriumcarbonat Lösung basisch und extra- hiert mit Ethylacetat/Methanol 9/1. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. das Rohprodukt wird durch Chromato- graphie an Kieselgel ( (0.04-0.063 nm) mit Methylenchlorid/Methanol 100/2 als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 6.80 g (42.9 % der Theorie.) 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 5= 2.73 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.7 (m, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).

4-{[(tert-butoxycarbonyl)(2-hydroxyphenethyl)amino]methyl }benzoatV.2.Methyl 6.80 g (23.82 mmol) Methyl 4- {[(2-methoxyphenethyl) amino] methyl} benzoat aus Bsp. V. 1. werden in 25 ml Methylenchlorid vorgelegt, und eine Lösung von 5.46 g (25.02 mmol) Pyrrokohlensäureester-tert.-butylester in 25 ml Methylenchlorid wird bei 0°C zugetropft. Nach 18 Stunden Rühren bei 22 °C wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

Ausbeute : 9.56 g (99 % der Theorie) 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8= 1.32 (s, 9H), 2.70 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 6.6-6.8 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).

V.3.Methyl-4-[((tert-butoxycarbonyl){2-[(5-phenylpentyl)o xy]phenethyl}amino)- methvl 7benzoat 1.78 g (4.63 mmol) Methyl 4- { [ (tert-butoxycarbonyl) (2-hydroxyphenethyl) amino]- methyl} benzoat aus Bsp. V. 2,1.05 g (4.63 mmol) 5-Phenyl-l-brompentan und 0.77 g (5.55 mmol) Kaliumcarbonat werden in 15 ml Acetonitril 18 Stunden unter Rück- fluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben, mit Ethylacetat extra- hiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum addestil- liert. Man erhält einen Feststoff, der ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.

Ausbeute : 2.42 g (88.8 % der Theorie.) 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8= 1. 32 (s, 9H), 1.55 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1- 7.3 (m, 9H), 7.94 (d, 2H) V. Methyl 4-[({2-[(5-phenylpentyl)oxy]phenethyl}amino)methyl]benzoat 2.42 g (4.54 mmol) Methyl 4- [ ( (tert-butoxycarbonyl) {2- [ (5-phenylpentyl) oxy] phen- ethyl} amino) methyl] benzoat aus Bsp. V. 3 werden in ein Gemisch aus 4 ml Tri- fluoressigsäure und 12 ml Methylenchlorid eingetragen und 18 Stunden bei 22 °C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer vollständig abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und das Produkt mit Ethylacetat mehrfach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 2N Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Ausbeute : 8.25 g (77 % der Theorie.) 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8= 1.40 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.45 (d, 2H), 7.90 (d, 2H) Auf gleiche Weise wurden erhalten : Vl.phenethyl7aminomethvl) benzoat Diese Verbindung kann ausgehend von Heptylbromid statt 5-Phenyl-l-brompentan analog zu Beispiel V erhalten werden.

'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8= 0.85 (t, 3H), 1.2-1.4 (m, 8H), 1.65 (m, 2H), 2.70 (s, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 6.7-6.9 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.90 (d, 2H).

VII.4-({[2-([1.1'-binhenyl]-4-ylmethoxy)phenethyl]amino}m ethyl)benzoat Diese Verbindung kann ausgehend von 4-Phenylbenzylbromid statt 5-Phenyl-l- brompentan analog zu Beispiel V erhalten werden.

'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 5= 2.75 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.7-7.6 (m, 15 H), 7.85 (d, 2H) VIII. 4-[({2-[(4-bromobenzyl)oxy]phenethyl}amino)methyl}benzoat Diese Verbindung kann ausgehend von 4-Brombenzylbromid statt 5-Phenyl-l- brompentan analog zu Beispiel V erhalten werden.

'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8= 2.75 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.7-7.6 (m, 10 H), 7.85 (d, 2H) 4-{[{2-[4-(ethoxycarbonyl)phenoxy]ethyl}(2-hydroxyphenethyl) amino]-IX.Methyl methylbenzoat 250 mg (0.88 mmol) Methyl-4-{[(2-hydroxyphenethyl) amino] methyl} benzoat aus Beispiel V. 1., 311 mg (1.14 mmol) 4-(2-Bromoethoxy) benzoesäureethylester (East- man Kodak CO, US-279082), und 250 mg (2.37 mmol) Natriumcarbonat werden in 3 ml Acetonitril gelöst und 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird an Kiesel- gel (0.04-0.063 nm) mit Cyclohexan/Essigester 9/1 als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 274 mg (65.5% der Theorie) 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8= 1.13 (t, 3H), 2.80-3.05 (m, 6H), 3.80-4.35 (m, 9H), 6.70-8.00 (m, 12H), 11.40 (bs, 1H).

X:Methyl-4-({(5-ethoxy-5-oxopentyl)[2-(2-hydroxyphenyl)et hyl]amino}methyl)- benzoat Diese Verbindung wurde analog zu Bsp. IX hergestellt mit der Ausnahme, dass Bromvaleriansäureethylester statt 4-(2-Bromoethoxy) benzoesäureethylester als Alkylierungsmittel verwendet wurde.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.20 (t, 3H), 1.60 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 12.1 (bs, 1H) XI:Methyl-2-brom-4-({(5-ethoxy-5-oxopentyl)[2-[(2-hydroxyphe nyl)ethyl]amino} methvl) benzoat Diese Verbindung wurde analog zu Bsp. IX hergestellt mit der Ausnahme, dass Bromvaleriansäureethylester statt 4-(2-Bromoethoxy) benzoesäureethylester als Alkylierungsmittel verwendet und mit Methyl-2-brom-4- { [ (2-hydroxyphenyl)- ethyl] amino} methyl) benzoat (erhalten aus 2-Methoxyphenethylamin und 3-Brom-4- formylbenzoesäureethylester analog Bsp. V. 1 [3-Brom-4-formylbenzoesäureethyl- ester ist aus 2-Bromoterephthalsäurediethylester über Reduktion mit 1 eq.

Lithiumaluminiumchlorid und Oxidierung des erhaltenen Alkohols mit Mangandioxid darstellbar] umgesetzt wurde.

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 1.20 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.60 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 4.40 (q, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 11.70 (bs, 1H). XII:Methyl-4-({(5-methoxy-5-oxopentyl)[2-(5-fluor-2-hydroxyp henyl)ethyl]amino} methvl) benzoat XII.1. 5-Fluor-2-methoxybenzaldehyd 20,0 g (0,143 mol) 5-Fluor-2-hydroxybenzaldehyd werden in 250 ml Acetonitril gelöst. 81,04 g (0,57 mol) Iodmethan und 39,5 (285 mol) Kaliumcarbonat werden zugegeben, und die Suspension wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird filtriert und die Mutterlauge mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft.

Ausbeute : 20,0 g (90,9% d. Th.) 'H-NMR : (200 MHz, CDC13) : 3.90 (s, 3H), 6.90 (dd, J = 10 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 10 Hz, J = 4 Hz, 1H), 10.40 (d, J = 4 Hz, 1H) X1I. 2. (5-Fluor-2-methoxyphenyl) methanol 20,0 g (0,13 mol) 5-Fluor-2-methoxybenzaldehyd werden in 205 ml Methanol gelöst.

Unter Argon werden 2,45 g (54,9 mol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugegeben. Die Lösung wird 4 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und 30 min. gerührt. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.

Ausbeute : 19,0 g (93,8% d. Th.) 'H-NMR : (300 MHz, CDC13) : 3.80 (s, 3H), 4.60 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 14 Hz, J = 6 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 6 Hz, J = 4 Hz, 1H) XII.3.2-(Chlormethyl)-4-fluor-1-methoxybenzol 19,0 g (0,12 mol) (5-Fluor-2-methoxyphenyl) methanol werden in 105 ml Dichlormethan gelöst. Ein Tropfen DMF wird zugegeben, und anschliessend werden 26,6 ml (0,37 mol) Thionylchlorid langsam zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei RT gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, unter Kühlung mit Wasser versetzt, anschliessend mit gesättiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Ausbeute : 18,0 g (84,5% d. Th.) 'H-NMR : (200 MHz, CDC13) : 3.85 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 14 Hz, J = 6 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 6 Hz, J = 4 Hz, 1H) XII. 4. (5-Fluor-2-methoxyphenyl) acetonitril 18,0 g (0,103 mol) 2- (Chloromethyl)-4-fluor-l-methoxybenzol werden in DMF : Wasser (5 : 1) gelöst, und 30,3 g (0,62 mol) Natriumcyanid und eine Spatelspitze Kaliumiodid werden zugegeben. Die Lösung wird über Nacht bei 120°C gerührt. Anschliessend wird die Lösung auf RT abkühlen gelassen, Wasser wird zugegeben und die Lösung mit Essigsäureethylester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel mit Cyclohexan : Essigester (7 : 3) als Laufmittel chromatographiert.

Ausbeute : 14,5 g (85,2% d. Th.) 'H-NMR : (200 MHz, CDC13) : 3.70 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.80 (dd, J = 14 Hz, J = 6 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 6 Hz, J = 4 Hz, 1H) XII.5.2-(S-Fluor-2-methoxyphenyl) ethylamin 17,6 g (132 mmol) Aluminiumtrichlorid werden in THF unter Argon gelöst und auf 0°C abgekiihlt. 87 ml Lithiumaluminiumhydridlösung (1M in THF) werden langsam zugetropft. Eine Lösung von 14,5 g (87,8 mmol) (5-Fluor-2-methoxyphenyl)- acetonitril in 100 mL wird langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 2 Stunden bei RT gerührt. Anschliessend wird bei 0°C Eis/Wasser zugegeben, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, mit Essigester extrahiert, getrocknet und einrotiert.

Ausbeute : 10,2 g (68,7% d. Th.) 'H-NMR : (200 MHz, CDC13) : 1.30 (bs, 2H), 2.70 (t, J = 6Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.70-6.90 (m, 3H) XII.6.4-({[2-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)ethyl]imino}methyl)ben zoesäuremethylester 9,00 g (53 mmol) 2- (5-Fluor-2-methoxyphenyl) ethylamin und 8,73 g (53 mmol) 4- Formylbenzoesäuremethylester werden in 450 ml Ethanol gelöst, unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt und anschliessend die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft.

Ausbeute : 17,0 g (100% d. Th.) 'H-NMR : (300 MHz, CDC13) : 3.00 (t, J = 6Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.70-6.90 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.20 (s, 1H) XII.4-({[2-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)ethyl]amino}methyl)benzo esäuremethylester 5,30 g (16,8 mmol) 4- ( { [2- (5-Fluor-2-methoxyphenyl) ethyl] imino} methyl) benzoe- säuremethylester werden in 48,4 ml Methanol gelöst, und 1,27 g (33,6 mmol) Natriumborhydrid werden zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei RT gerührt, anschliessend wird Wasser zugegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit verdünnter HC1 extrahiert. Die wässrige Phase wird alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingeengt.

Ausbeute : 4,79 g (89,8% d. Th.) 1H-NMR : (200 MHz, CDC13) : 3.00 (bs, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.10 (bs, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 10.20 (bs, 1H) XII.8.4-({(5-Ethoxy-5-oxopentyl)[2-(5-fluor-2-nmethoxyphenyl )ethyl]amino}- methyl)benzesäuremethylester 4,70 g (14,8 mmol) 4- ( { [2- (5-Fluor-2-methoxyphenyl) ethyl] amino} methyl) benzoe- säuremethylester werden unter Argon in 25 ml Acetonitril gelöst. 3,25 g (15,6 mmol) Bromvaleriansäureethylester, 7,24 g (22,2 mmol) Caesiumcarbonat und eine Spatelspitze Kaliumiodid werden zugegeben und die Suspension wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Feststoff wird abfiltriert, die Lösung eingeengt und der Rückstand wird über Silicagel (Cyclohexan : Essigester (4 : 1)) chromatographiert.

Ausbeute : 3,8 g (57,6% d. Th.) 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 1.20 (t, 3H), 1.50 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.90 (d, 2H) XII : 4-({(5-Methoxy-5-oxopentyl)[2-(5-fluor-2-hydroxyphenyl) ethyl] amino}- methyl)benzoesäuremethylester 2,6 g (5,84 mmol) 4-({(5-Ethoxy-5-oxopentyl) [2-(5-fluor-2-methoxyphenyl)- ethyl] amino} methyl) benzesäuremethylester werden in 50 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt, und 19,3 ml (19,3 mmol) einer IN Lösung Bortribromid in Dichlormethan wird zugetropft. Die Lösung wird eine Stunde bei 0°C gerührt. 50 mL Methanol werden langsam bei 0°C zugetropft und die Reaktionmischung wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und die Lösungsmittel werden unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit Natriumcarbonat gewaschen, die wässrige Phase wird dreimal mit Essigester extrahiert und die vereigneten organischen Phasen werden mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Silicagel (Cyclohexan : Essigester (5 : 1) bis Essigester : Methanol (9 : 1)) chromatographiert.

Ausbeute : 840 mg (34,5% d. Th.) 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : 1.60 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.65 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 11.90 (bs, 1H) XIII:Tert-butyl-4-({[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phen yl)ethyl]amno}- methvl) benzoa Diese Verbindung wurde analog zu Bsp. 1.1 aus 2-(2-{[4-(2-Phenylethyl) benzyl]- oxy} phenyl) ethylamin und 4-Formylbenzoesäuretertbutylester hergestellt.

1H-NMR (400 MHz, DMSO) : 1.50 (s, 9H), 2.60 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.10-7.40 (m, 13H), 7.80 (d, 2H) XIV:4'-(Trifluoromethyl)-1,1'-biphenyl-4-Carbaldehyd 1 g (4.45 mmol) 1-Brom-4- (trifluoromethyl) benzol und 0.73 g (4.9 mmol) 4- Formylbenzoesäure werden in 30 mL Dimethoxyethan zusammengegeben und mit 15 ml 1M Natriumcarbonatlösung versetzt. Nach Zugabe von 110 mg Tetrakis- (triphenylphosphin) palladium (II) wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.

Die Reaktionslösung wird abgekiihlt, Dichlormethan und Wasser wird zugegeben, die Mischung über Extrelut filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

Ausbeute : 87% 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 7.70 (m, 6H), 8.00 (d, 2H), 10.00 (s, 1H).

XV:[4'-(Trifluoromethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methanol 970 mg (3.88 mmol) des Aldehyds XIV werden in Methanol gelöst und 150 mg (3.88 mmol) Natriumhydrid werden zugegeben, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und Wasser zugegeben. Es wird 30 min gerührt und der Feststoff abfiltriert.

Ausbeute : 90% 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.75 (t, 1H), 4.80 (d, 2H), 7.40-7.90 (m, 8H).

XVI : 4-Chloromethvl)-4'-(trifluoromethvl)-l. I'-biphenvl 883 mg (3.49 mmol) des Alkohols XV werden in Dichlormethan gelöst, 2.5 mL (35 mmol) POC13 werden zugegeben und die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 85% XVIIa:[2-(1,1'-biphenyl-4-ylmethoxy)phenyl]methanol Eine Mischung aus 2.92 g (23.49 mmol) 2-Hydroxybenzylakohol, 5.00 g (24.67 mmol) 4-Phenylbenzylchlorid und 3.41 g (24.67 mmol) Kaliumcarbonat in 60 ml Aceton wurden über Nacht nickfließend erhitzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH aufgenommen, und man extrahierte mit Ethylacetat. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt wurde chromatografisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 10 : 1).

Ausbeute : 4.27 g (62.7%) 'H NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 2.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.88-7.02 (m, 2H), 7.18-7.66 (m, 11H).

Analog wurden hergestellt : Aus-physikalische Daten : beute'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur (%) Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) XVIIb z 86. 4 IH NMR (300 MHz, (aus 5-9OH CDC13) : 5 = 1.43-1.58 Brom-0 (m, 2H), 1.62-1.77 (m, pentyl-2H), 1.77-1.93 (m, benzol) 2H), 2.28 (bs, 1H), 2.64 Aus-physikalische Daten : beute 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur (%) Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) (t, J= 7. 7 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6. 4 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.80-6.97 (m, 2H), 7.10-7.34 (m, 7H). XVIIc I w 90. 2'H NMR (300 MHz, (aus 4-< CDC13) : å = 1. 14-2.59 0 Cyclo- (m, 12H), 4.71 (s, 2H), hexyl-X 5. 07 (s, 2H), 6.80-7. 39 benzyl- (m, 8H). chlorid)- XVIId ß OH 56. 2 lH NMR (400 MHz, (aus 4-< CDC13) : 8 = 2.30 (t, J= 0 Phenyl-6.1 Hz, 1H), 2.93 (s, ethyl- 4H), 4.72 (d, J = 6.1 Hz, benzyl-2H), 5.08 (s, 2H), 6.91 chlorid) t-6. 99 (m, 2H), 7.14- 7.35 (m, 11H).

XVIIIa:[2-(1,1'-Biphenyl-4-ylmethoxy)phenyl]acetonitril Zu einer Lösung von 6.49 ml (88.99 mmol) Thionylchlorid in 150 ml Benzol wurde eine Lösung von 15.20 g (52.35 mmol) XVIIa in 300 ml Benzol zugetropft. Die Lösung wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man entfernte das Lösungsmittel und nahm den Rückstand in 350 ml DMF auf. Man gab 25.65 g (523.48 mmol) NaCN zu und erwärmte 16 h unter Rückfluss. Nachdem die Mischung sich auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, versetzte man mit Wasser und saugte den Niederschlag ab.

Ausbeute : 13.6 g (81.5 %) 'H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 3.74 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.21 -7.67 (m, 11H).

Analog wurden hergestellt : Aus-physikalische Daten : beute lH-NMR (â in ppm, Beispiel Struktur (%) Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) XVIIIb 47. 1'H NMR (400 MHz, (aus CN CDC13) : 8 = 1.17-1.95 XVIIc) (m, 1 OH), 2.43-2.60 ft (m, lH), 3.72 (s, 2H), 5.5. 07 (s, 2H), 6.89-7.02 (m, 2H), 7.18-7.41 (m, 6H). XVIIIc 0'H NMR (400 MHz, /CN (aus CN CDC13) : 8 = 2.93 (s, -o XVIId) f 4H), 3.71 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.89-7.03 (m, 2H), 7.12-7.43 (m, l lH). hydrochloridXIXa:2-[2-(1,1'-Biphenyl-4-ylmethoxy)phenyl]etha namin Zu einer Lösung von 52.93 ml (52.93 mmol) BH3-THF (1 M in THF) wurde eine Lösung von 7.90 g (26.39 mmol) XVIIIa in 80 ml THF zugetroft. Die Lösung wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die Lösung sich auf Raumtemperatur abgekühlt hatte versetzte man sehr vorsichtig mit 150 ml 6 M Salzsäure und rührte die Mischung 16 h bei Raumtemperatur. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute : 6.72 g (74.9 %) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 = 2.89-3.01 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.85-7.78 (m, 13H), 7.99 (bs, 3H).

Analog wurden hergestellt : Aus-physikalische Daten : beute'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur (%) Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit XIXb 70. NMR (400 MHz, (aus wHH DMSO-d6) : 8 = 1. 09- XVIIIb) (cl'1. 46 (m, 6H), 1.57- ! er 1.85 (m, SH), 2.75- 2.95 (m, 2H), 2.96- 3.05 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.77-7.44 (m, 8H), 7.77 (bs, 3H). XIXc 83. 1'H NMR (300 MHz, (aus DMSO-d6) : 5 = 2.69- XVIIIc) ß HCI 3.06 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 6.83-7.42 (m, 13H), 7.95 (bs, 3H). U 5-({2-[2-(1,1'-biphenyl-4-ylmethoxy)phenyl]-ethyl}amino)pent anoatXXa:tert-Butyl Zu einer Lösung von 3.00 g (8.83 mmol) XVIIIa in 50 ml DMF wurden 13.40 g (132.40 mmol) Triethylamin und 1.05 g (4.41 mmol) Bromvaleriansäure-tert.- butylester gegeben. Man rührte 16 h bei Raumtemperatur und kontrollierte die Reaktion per Dünnschichtchromatographie. Die Lösung wurde mit Wasser versetzt und man extrahierte mit Ethylacetat/Cyclohexan 1 : 1. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt wurde chromatografisch gereinigt (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH 20 : 1).

Ausbeute : 0.85 g (41.9 %).

IH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.31-1.54 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 2.15 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.70-2.91 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 6.82-7.75 (m, 13H).

Analog wurden hergestellt : Aus-physikalische Daten : beute 1H-NMR (S in ppm, Beispiel Struktur (%) Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) XXb 5 1H NMR (400 MHz, (aus N--O CDC13) : 8 = 1.16-1.95 i O H (m, 21 H), 2.19 (t, J 0 7.3 Hz, 2H), 2.43-2.66 (m, 4H), 2.76-3.00 (m, 6H), 5.03 (s, 2H), 6.82 -7.42 (m, 8H). xxc 0 90. LC/MS LC/MS 4.04 min [488 (aus N'-"oli< 0 XIXc) C MEC) XXI:4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{[Tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phen yl)ethyl]benzyl}oxy phenyl]ethyl}(5-ethoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoesäure methylester 166 mg (0,403 mmol) 4- ( { (5-Ethoxy-5-oxopentyl) [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] amino} methyl) benzoesäuremethylester und 160 mg (0,443 mmol) t-Butyl (4- {2- [4- (chlormethyl) phenyl] ethyl} phenoxy) dimethylsilan (hergestellt aus 4- { [t-Butyl- (dimethyl) silyl] oxy} benzaldehyd und [4- (Methoxycarbonyl) benzyl] (triphenyl)- phosphoniumchlorid über eine Wittigreaktion, anschliessende Hydrierung der Doppelbindung, Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid und Chlorierung analog XVI) werden in 6 ml Acetonitril gelöst. 263 mg (0,81mmol) Cäsiumcarbonat und eine Spatelspitze Kaliumiodid werden zugegeben, und die Mischung wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird filtriert, eingeengt und der Rückstand wird über Silicagel Cyclohexan : Essigester = 5 : 1 chromatographiert.

Ausbeute : 27 mg (9,1% d. Th.) LC/MS : 738 (M+1), Rt=3.76 Bedingungen : Säule : Symmetry C18 2,1*150 mm ; Eluent : Acetonitril + 0,6 g 30% ig HC1/11 H20 ; Gradient : 10 % Acetonitril bis 90 % Acetonitril ; Fluss : 0,6 ml/min ; Detektor : UV 210 nm Synthesebeispiele Methyl-4-{[{2-[(2-chlorobenzyl)oxy]phenethyl}(5-methoxy-5-ox opentyl)-Beispiel1: VerfahrenD)amino]methyl}benzoat(über 193.2 mg (0.484 mmol) Methyl 4- { [ (2-hydroxyphenethyl) amino] methyl} benzoat aus Bsp. I, 77.9 mg (0.484 mmol) 2-Chlorbenzylchlorid und 80.2 mg (0.580 mmol) Ka- liumcarbonat werden in 2.0 ml Acetonitril 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird auf Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt durch Blitzchromatographie an Kieselgel (0.04-0.063 nm) mit Cyclo- hexan/Essigester 2/1 als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 245.2 mg (83.5 % der Theorie) 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8= 1.40 (m, 4H), 2.15 (t, 2H), 2.40 (dd, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.9-7.5 (m, 10H), 7.82 (d, 2H). 4-[((4-carboxybutyl){2-[(2-chlorobenzyl)oxy]phenethyl}amino) methyl]-Beispiel2: benzoesäure (ber Verfahren E) 124.8 mg (0.238 mmol) Methyl-4- {[{2-[(2-chlorobenzyl) oxy] phenethyl} (5-methoxy- 5-oxopentyl) amino] methyl} benzoat aus Bsp. 1 werden in 0.3 ml Methanol und 0.17 ml Wasser vorgelegt und mit 0.2 ml einer 40 prozentigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Es wird eine Stunde bei 60°C gerührt, abgekühlt und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Die wässrige Phase wird durch Zugabe eines Citronensäure- /Natronlaugepuffers auf pH 4 gestellt und der entstandene Niederschlag abgetrennt.

Durch Verrühren in kochendem Cyclohexan erhält man feinkristallines Produkt.

Ausbeute : 65.70 mg (54.4 % der Theorie) 'H NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8= 1.35 (br. m 4H), 1.98 (br. m, 2H), 2.37 (m (2H), 2.58 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.8-7.6 (m, 10H), 7.75 (d, 2H), 13.5 (br. s, 1H).

Methyl-4-[((5-ethoxy-3,3-dimethyl-2,5-dioxopentyl){2-[(5- phenylpent-Beispiel3: VerfahrenA)yl)oxy]phenethyl}amino)methyl]benzoat(über 200.0 mg (0.463 mmol) Methyl 4- [({2-[(5-phenylpentyl) oxy] phenethyl} amino)- methyl] benzoat aus Bsp. V, 116.4 mg (0.463 mmol) 5-Brom-3,3-dimethyllaevulin- säureethylester und 58.9 mg (0.56 mmol) Natriumcarbonat werden in 1 ml Aceto- nitril 18 Stunden auf 60 °C erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromato- graphie an Kieselgel (0.04-0.063 nm) mit Cycolhexan/Ethylacetat 10/1 gereinigt.

Ausbeute : 163.1 mg (58.5 % der Theorie) 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8= 1.09 (s, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.96 (q, 2H), 6.7-6.9 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 7H), 7.40 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).

Methyl4-{[{2-[(4-bromobenzyl)oxy]phenethyl}(5-ethoxy-5-ox opentyl)Beispiel4: amino7methvl3benzoat (uber Verfahren D) 5.00 g (11.0 mmol) Methyl 4- [ ( {2- [ (4-bromobenzyl) oxy] phenethyl} amino) methyl]- benzoat aus Bsp. VIII, 2.30 g (11.0 mmol) 5-Bromvaleriansäureethylester und 1.109 g (13.21 mmol) Natriumhydrogencarbonat werden in 30 ml Acetonitril 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium- chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 100/1 als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 5.69 g (88.1 % der Theorie) 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8= 1.1 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 2.15 (t, 3H), 2.4 (t, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.0 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.85 (t, 2H), 7.0-7.2 (m, 8H), 7.4-7.8 (m), 7.9 (d, 2H) Beispiel Methyl4-{[{2-[(4'-chloro[1,1'-biphenyl]-4-yl)methoxy]pheneth yl}(5- VerfahrenF)ethoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoat(über 300.0 mg (0.51 mmol) Methyl-4- { [ {2- [ (4-bromobenzyl) oxy] phenethyl} (5-ethoxy-5- oxopentyl) amino] methyl} benzoat aus Bsp. 4 werden in 3 ml Dimethoxyethan vor- gelegt und nacheinander mit 101.7 mg (0.62 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure und 0.57 ml 2M Natriumcarbonatlösung versetzt. Nach Zugabe von 10.0 mg Dichlorobis- (triphenylphosphine) palladium (II) wird 18 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt.

Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit 20 ml Ethylacetat versetzt und nacheinan- der mit 5 prozentiger Natriumhydrogenphosphatlösung, Wasser und gesättigter Na- triumchloridlösung gewaschen. Die Organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat=10 : 1 als Laufmittel chromatographiert.

Ausbeute : 240.5 mg (74.3 % der Theorie) 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8= 1.10 (t, 3H), 1.43 (m, 4H), 2.15 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.97 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.85 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.13 (dd, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.5-7.7 (m, 8H), 7.83 (d, 2H).

Methyl-4-({(5-methoxy-5-oxopentyl)[2-({4-[(E)-2-phenyleth enyl]benzyl}-Beispiel6: oxv)phenethvly aminoSmethvl) benzoat (über Verfahren D) 1.0 g (2.50 mmol) Methyl-4- { [ (2-hydroxyphenethyl)- (5-methoxy-5-oxopentyl)- amino] methyl} benzoat aus Bsp. I, 0.687 g (3.00 mmol) 4- (Chlormethyl) stilben und 0.520 g (3.75 mmol) Kaliumcarbonat werden in 10.0 ml Acetonitril 18 Stunden un- ter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum addestilliert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Cyclo- hexan/Ethylacetat 4/1 als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 1. 32 g (79.9 % der Theorie) 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8= 1.4-1.6 (m, 4H), 2.17 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.75 (m, 2H, 3.55 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.7-7.4 (m, 11H), 7.55 (t, 4H), 7.85 (d, 2H). Beispiel 7 : Methyl 4-[((5-methoxy-5-oxopentyl){2-[(4-phenethylbenzyl)ox@ phenethvlSamino) metAvl7benzoat (über Verfahren G) 781.8 mg (1.34 mmol) Methyl-4-({(5-methoxy-5-oxoipentyl)[2-({4-[(E)-2-phenyl- ethenyl] benzyl} oxy) phenethyl] amino} methyl) benzoat aus Bsp. 6 und 80.0 mg 10% Palladium auf Aktivkohle werden in 10 ml Ethylacetat unter Atmosphärendruck hy- driert. Nach 1 Stunde ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Lö- sung wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.

Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethyl- acetat=10 : 1 als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 309 mg (38.9 % der Theorie) 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8= 1.42 (m, 4H), 2.15 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (s, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.8-7.4 (m, 15H), 7.85 (d, 2H). Beispiel 4-[((4Carboxybutyl)-{2-[(4-phenethylbenzyl)oxy]phenethyl}ami no)- methyl]benzoesäureVerfahrenE)(über 262.60 mg (0.442 mmol) Methyl 4-[((5-methoxy-5-xopentyl){2-[(4-phenethyl- benzyl) oxy] phenethyl} amino) methyl] benzoat aus Bsp. 7 werden in 2 ml Dioxan vor- gelegt, mit 0.2 ml 45 prozentiger NaOH versetzt und 18 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Dioxan wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 2N HC1 auf pH 4 gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. 50 mg des Produkts werden in 2ml Methylenchlorid und lml Methanol gelöst, mit lml einer 4N Lösung von HC1 in Dioxan vesetzt und lh bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ether/Petrolether verührt.

Ausbeute : 34.0 mg (56.2 % der Theorie) weiße Kristalle 1H-NMR (300 MHz, d4-Methanol) : 5= 1.52 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.90 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.8-7.3 (m, 13H), 7.55 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).

4-[((4Carboxybutyl)-{2-[(4-phenethylbenzyl)oxy]phenethyl} amino)-Beispiel8a: methvl Xbenzoesäure Die freie Carbonsäure wurde auf gleichem Weg, aber ohne den letzten Schritt der Umsetzung mit HC1 hergestellt : 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 5= 1.45 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.30-3.60 (m), 5.08 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.00-7.50 (m, 13H), 12.5 (bs).

Auf analoge Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden : physikalische Daten : 'H-NNM (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl) l) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit Ll) 2) 9 2.40 (dd), 2.57 (m), (aus I und 5-2.72 (m), 3.53 (s), Phenylpentyl-3.60 (s), 3.82 (s), 3.82 (s) 1-bromid über Verfahren o""p D) i I 10 2. 41 (dd), 2.59 (m), (aus I und 4-N 2.73 (m), 3.54 (s), (o a\) Phenylbutyl-l-ß ß o 3.63 (s), 3.84 (s), 3.83 (s) bromid über oz o Verfahren D) as 11 \ (aus 9 iiber 0 OH Verfahren E) 2. 68 (m), 3. 62 (s), 0 OH 2. 68 (m), 3. 62 (s), 3.85 (t), 12.3 (br. s) physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit 12 (aus 10 über 2.43 (dd), 2.57 (m), I Verfahren E) 0 2.66 (m), 3.64 (s), C ai 3.87 (t), 12.3 (br. s) i 13592 (M+l), Rt=4.23 (aus III und 4- (Chlormethyl)- o stilben iiber Verfahren D) 14 (aus I und N 2.40 (dd), 2.57 (m), Allylbromid H2c~° J <Occ 2.72 (m), 3.53 (s), iiber Verfahren o 0 3.60 (s), 3.82 (s), 3.89 (d) i D) CH, 15 (aus 14 uber" 2.44 (dd), 2.56 (m), o i oH Verfahren E) J 2.65 (m), 3.65 (s), 0 oH 3.87 (d), 12.3 (br. s) cl 0 cl3 (aus I und 4- (Chlormethyl)-9,2. 40 (dd), 2.57 (m), biphenyl über kN n 2.72 (m), 3.53 (s), Verfahren D) 3.60 (s), 3.82 (s), 5.08 (s) physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min])2) chez 0 0 oa-i, (aus I und 4- i (4'-Chlor)- phenoxy-N 2.42 (dd), 2.59 (m), benzylchlorid X, 2.73 (m), 3.54 (s), iiber Verfahren 3.62 (s), 3.84 (s), 5.10 (s) D) 18 o 0 0 ocH, (aus I und 4- ; o wo Ethylbenzyl- 2. 41 (dd), 2.55 (m), chlorid über N 2.70 (m), 3.55 (s), Verfahren D) 0, _c*t 3.62 (s), 3.84 (s), 5. 08 (s) chez 19 19 0 (aus I und 4-t- wo Butylbenzyl-2.39 (dd), 2.59 (m), chlorid über'j'H, c 2.70 (m), 3.55 (s), Verfahren D) 3.62 (s), 3.84 (s), 5.10 (s) physikalische Daten : IH-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min])2) 20 cl H3 0 0 oci-t, (aus I und 4- rfS ro Chlorbenzyl- chlorid über N 2.40 (dd), 2.55 (m), Verfahren D) ci 2.74 (m), 3.52 (s), 3. 55 (s), 3.75 (s), 5.05 (s) 21 r" 0 cl3 (aus I und 4- Phenylmethyl-2. 44 (dd), (dd), 58 (m), oxybenzyl-N 2.69 (m), 3.55 (s), chlorid iiber 3.64 (s), 3.83 (s), 5.06 (s) Verfahren D) W 22 cils 0 0 cl6 (aus I und 4-rXo AO 2.39 (dd), 2.59 (m), Methoxy- 2. 70 (m), 3.55 (s), benzylchlorid 3. 62 (s), 3.84 (s), 5.10 (s) über Verfahren \ o D) ( physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl) l) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) 2) CH3 23 po (aus I und 3- F Trifluor-N 2.42 (dd), 2.59 (m), methylbenzyl- 2.73 (m), 3.54 (s), chlorid über 3.62 (s), 3.84 (s), 5.10 (s) Verfahren D) 24 0 0 cl3 (aus I und 4- w o Allylbenzyl- jJ 2. 41 (dd), 2.55 (m), chlorid über N 2.70 (m), 3.55 (s), Verfahren D) 3.62 (s), 3.84 (s), 5.08 (s) I 25 25 C, 1% (aus I und 3- w o Brom-l-propin über Verfahren N 2.40 (dd), 2.57 (m), D) 2.72 (m), 3.53 (s), o 3.3. 60 (s), 3.82 (s), 3.91 (d) 26 I- (aus I und 4- o I i o. Methylbenzyl-ß i. J ! 2.40 (dd), 2.57 (m), chlorid über 2.72 (m), 3.53 (s), 0 0 Verfahren D) CH3 cl3 3.60 (s), 3.82 (s), 5.08 (s) physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) 2) t OH 2. 37 (dd), 2.58 (m), 27 (? N 2.72 (m), 3.61 (s), (aus 16 iiber N 5.12 (s), 12.3 (br. s) Verfahren E) I Ho 0 2.43 (dd), 2.61 (m), 28 0 cri 2.75 (m), 3.61 (s), f r- (aus 17 über tN) 9 5.03 (s), 12.3 (br. s) Verfahren E) 0,-, o 0 W4029 HO OH 2. (dd), 2.62 (m), (aus 18 über 9 X 2.72 (m), 3.63 (s), Verfahren E) 5. OS (s), 12.3 (br. s) w , I Ho 0 2.37 (dd), 2.58 (m), 30 QJX 2.72 (m), 3.61 (s), (aus 12 (s), 12.3 (br. s) Verfahren E) o i physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit HO OH 2.43 (dd), 2.61 (m), 31 Ih e 2.75 (m), 3.61 (s), (aus 20 über 5.03 (s), 12.3 (br. s) Verfahren E) N ci ^/cl o I HO 2.43 (dd), 2.61 (m), 32 1 ß 2.75 (m), 3.61 (s), (aus 21 über N 5.03 (s), 12.3 (br. s) Verfahren E) % °obJ o I I HO 2.37 (dd), 2.58 (m), 33 9 X 2.72 (m), 3.61 (s), (aus 6 über 5.12 (s), 12.3 (br. s) I VerfahrenE) % 3'° I HO 2.43 (dd), 2.61 (m), 34 ¢4Sn 2.75 (m), 3.61 (s), (aus 22 über N 5.03 (s), 12.3 (br. s) Verfahren E) o i physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) 2) HO O H 237 (dd), 2.58 (m), 35 0 2.72 (m), 3.61 (s), 5.12 (s) (aus 23 iiber Verfahren E) F3 i o HO OH 2.43 (dd), 2.61 (m), 36 ß 2.75 (m), 3.61 (s), (aus 24 über N 5.03 (s), 12.3 (br. s) N Verfahren E) i MCH toW I HO 0 2.44 (dd), 2.56 (m), 37 ¢ < 2.65 (m), 3.65 (s), s (aus 25 über 3.90 (d), 12.3 (br. s) N Verfahren E) % COvCH 2.37 (dd), 2.58 (m), 38 N 2.72 (m), 3.61 (s), o I (aus 26 über ß p o 5.12 (s), 12.3 (br. s) Verfahren E) o physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit 39 1. 00-1.20 (m), 1. 30- (aus V und 6- o l-60 (m), 2.20 (t), 2.30- Bromhexan-tg 2.70 (m), 3.60 (s), 3.80 0 säureethylester t (m), 4.00 (q), 6.80 (m), überVerfahren m 7.00-7.30 (m), 7.40 (d), A) 7.90 (d) 1.22 (m), 1.40 (m), 1.60 40 N (m), 2.15 (t), 2.40-2.60 o I (aus 39 über// (m), 2 70 (m), 3.65 (s), Verfahren E) ß tJ 3.86 (t), 6.75-6.9 (m), 7.0-7.3 (m), 7.35 (d), 7.90 (d), 12.30 (bs). 41 546 (M+1), Rt=4.01 (aus V und 4-o 0< ° Brombutan-o o 0 saureethylester über Verfahren !) A) 42 544 (M+1), Rt--4.12 (aus V und 4-f °as Brom-2-buten-y oq, o saureethylester über Verfahren iJ A) physikalische Daten : 1H-NMR (5 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl) l) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit 43 518 (M+1), Rt=4.27 (aus V und 3-o I Brompropan- (o ° r säuremethyl-t ester über Ver- fahren A) 44 518 (M+1), Rt=4.25 (aus V und 2-o (3-Brom-ß HC O4_ ° 0 propyl) malon- ° o säurediethyl- ester über Ver- fahren A) 45 575 (M+I), Rt=4.34 (aus V und N- Ethoxycarbon- ylmethyl)-2- 0 chloracetamid n überVerfahren A) physikalische Daten : 'H-NMR (S in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit 1.35 (m), 1.60 (m), 2.45 46 (s), 2.60 (m), 2.75 (m), (aus 45 über 9~N 3. 15 (s), 3.75 (s), 3.85 Verfahren E) o o4<cH (t), 6 7-6. 9 (m), 7. 0-7. 1 ou /N o (m), 7.3 (d), 7.45 (d), HO7. 85 (d) 43 47 ¢9N 1.0-1.6 (m), 2.2 (t), 2.4 (aus VI und 5-0 NC,." (m), 2.55 (m), 2.60 (m), Brompentan-ß 3.65 (s), 3.85 (s), 4.05 säurecthylesterJJ (q), 6.8-6.9 (m), 7.0-7.2 über Verfahren (m), 7.4 (d), 7.9 (d) A) 48 1. 0-1.6 (m), 2.2 (t), 2.4 (aus VI und 6- (m), 2. 55 (m), 2. 60 (m), Bromhexan-Jv 3.65 (s), 3.85 (s), 4.05 0 säureethylester H, ro (, 6.8-6.9 (m), 7.0-7.2 über Verfahren CH, (m), 7.4 (d), 7.9 (d) A) physikalische Daten : 'H-NMR (8 m ppm, Beispiel Struktur Auswahl) l) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) 2) 49 1.1 (m), 1.4 (m), 2.15 (aus VII und 6-nf (t), 2.4 (t), 2.6 (m), 2.8 (o I o, Bromhexan- l o (m), 3.63 (s), 3.80 (s), säureethylester 4.0 (q), 5.10 (s), 6.85 (t), über Verfahren ft o) 7.0-7.2 (m), 7.4-7.8 (m), -'CH3 A) 7.9 (d) 504 (M+1), Rt=3.30 N 50 ° 2 oH (aus 41 iiber o 0 Verfahren E) CH O 502 (M+1), Rt-3.34 51 0 N"O"roH osai (aus 42 über J Oq'll o Verfahren E) CH 562 (M+1), Rt=3.31 52 N I 52 o I OH (aus 44 über Ho 0 Verfahren E) 0 OH O I physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit 490 (M+1), Rt=3. 34 53 <+ (aus 43 über 0 CH o Verfahren E) 12 O 1.0-1.6 (m), 2.2 (t), 2.4 54 + < OH (m), 2 55 (m), 2.60 (m), (aus 47 über 020 0 3.65 (s), 3.85 (s), 4.05 Verfahren E) H H080 (@, 6.8-6.9 (m), 7.0-7.2 (m), 7.4 (d), 7.9 (d), 12.5 (br. S) 1.0-1.6 (m), 2.2 (t), 2.4 55 0 N-o, (m), 2.55 (m), 2.60 (m), (aus 48 über 4 0 3.65 (s), 3.85 (s), 4.05 0 Verfahren E) OH (q), 6.8-6.9 (m), 7.0-7.2 (m), 7.4 (d), 7.9 (d), 12.5 (br. S) 1.2 (m), 1.4 (m), 1.7 56 N (m), 2.1 (t), 3.0-3.3 (m), OH (aus 49 über 4.4 (s), 5.15 (s), 7.0-7.8 Verfahren E) 9 9 (m), 8.0 (d), 12.5 (br. s) ai physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) 2) 1.4 (m), 2.1 (m), 2.3-2.7 57 OH (m), 3.65 (m), 5.05 (s), (aus 4 über ß k o 7.0-7.8 (m), 12.4 (br. s) Verfahren E) bj) OH ; OH Br 58 q, 3 572 (M+1), Rt=3.43 0 CH, (aus I und 4-n, Wo o Cyclohexyl- N benzylchlorid \) o iiber Verfahren D) > 59 670 (. N4+1), Rt--3.39 0 CH3 (aus I und 4-u, Wo o (4,5,6-Tri- N chlorpyrimidin-o 2-yl)benzyl- chlorid über ci Verfahren D) ci cl ce 60 P'641 (M+l), Rt=3.79 3 (aus I und 4- (2- ° 0 Trifluormethyl- N thiazol-4-yl)- o benzylchlorid s N über Verfahren aF F F D) physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min])2) 61 P588 (M+l), Rt-3.45 0 cl, (aus I und 5- (4- 0 o Methoxyphen- yl)-3-chlor-o o methyl-1,2,4- N- oxadiazol iiber Verfahren D) o_CH3 62"573 (M+l), Rt=3.51 0/cl, (aus I und 2-0 0 o Phenyl-4-chlor- N methylthiazol o iiber Verfahren.. \/s D) i I 63 H3C °/CH3 574 (M+1), Rt=3.40 0 CH, (aus I und 4-t So o 1,2,3-Thia- diazol-4-yl-o benzylchlorid C Xl über Verfahren D) D) physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit 64"590 (M+l), Rt=3.74 0/PH3 (aus I und 4--0 0 Trifluormethyl- N mercaptyl- benzylchlorid C ~ über Verfahren S-CF, D) 65"600 (M+l), Rt=3.72 0 CH (aus I und 4-° Fluor-3- Fluor-3- N phenoxyben- zylchlorid iiber Verfahren D) F 66 H3C °, CH3 544 (M+1), Rt=3.74 3 (aus I und 2-° 0 Chlormethyl- N 5,6,7,8-tetra- o hydronaphtha-t > lin über Ver- fahren D) 67 592 (M+1), Rt=3.70 0 0 (aus II und (4- Chlormethyl)- stilben über + ° o Verfahren D) Wl b physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl) l) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit 68 1. 1 (m), 1.4 (m), 2.15 (aus I und 4-N NA 2.4 (t), 2.6 (m), 2.8 o I o, Nitrobenzyl-ß o o (m), 3.63 (s), 3.80 (s), chlorid über 9 oAo 4.0 (q), 5.10 (s), 6.85 (t), Verfahren D) zozo ; 7.0-7.2 (m), 7.4-7.8 (m), 7.9 (d) 69 594 (M+1), Rt=3. 39 (aus 4 und 4-o 1 0, CH3 o L Y° Methylphenyl-ß 9 o boronsäure 9 oAoQ über Verfahren 1 0-6 F) CH3 HO 544 (M+1), Rt=3.62 HO O (aus 58 iiber Verfahren E) o w w CHa HO 643 (M+1), Rt=3.30 HO 0 71 N (aus 59 iiber Verfahren E) 9 (X_N ci CI i CI CI physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) 2) Ha HO 612 (M+1), Rt=3.47 HO O 72 t (aus 60 iiber o Verfahren E) s N-- F F F HO 545 (M+1), Rt=3.18 HO O 73 N (aus 62 iiber Verfahren E) s O HO 562 (M+1), Rt=3.39 HO 74 o (aus 64 iiber Verfahren E) o S-CF, s-cF, HO 572 (M+1), Rt=3.40 HO 75 O (aus 65 iiber N Verfahren E) o F physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) 2) HOq 516 (M+1), Ri=3.38 HO HO 76-o (aus 66 iiber N Verfahren E) o 610 (M+1), Rt=3.41 77 eNXq I (aus 4 und 4-° cl Methoxyphen- T ° P ylboronsäure ri über Verfahren ÇJJ F) o. 78"609 (M+l), Rt-3.39 0 CH, (aus I und 4-t/9 Phenylamino-N carbonylben- zylchlorid iiber Verfahren D) ° 79 H3Cx °, CH3 608 (M+1), Rt=3.43 3 (aus I und 2- (4- ° o Chlorphenyl)4- -N chlormethyl- s thiazol über @ Nts Verfahren D) physikalische Daten : 'H-NMR (5 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl) l) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min])2) "°654 (M+l), Rt=3.45 80-0 (aus I und 4- N Phenoxybutyl-o oxybenzyl- chlorid iiber Verfahren D) o C 81 582 (M+l), Rt=3.34 0/CH, (aus I und 3--0 0 po Phenoxy- benzylchlorid ° I über Verfahren C 9 z D) o> 82 ACH3 628 (M+1), Rt= 3.19 (aus I und 4-AN (4,6-Dichlor- pyrimidin-2-.° 0 yl)-mercapto- N O-CH, benzylchlorid ß über Verfahren o o D) 0 CH3 physikalische Daten : 'H-NMR (§ in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min])2) 83-\ ° \ 607 (M+i), Rr-3.22 (aus I und 4-(4-3"o < < o Cyanophen-NO-CH, 3 oxy)benzyl- ; chlorid iiber 0 Verfahren D) \CH3 N 84T650 (M+l), Rt= 4.01 F (aus I und 4- (4- Trifluorineth- o I ylphenoxy-t benzylchlorid über Verfahren D) q o 85 (M+l), Rt= 3.85 (aus I und 4- (4- Tolylsulfonyl- v methylbenzyl- bromid uber Verfahren D) < q 07 physikalische Daten : 'H-NMR (â in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit Ft 622 (M+1), Rt= 3.62 F b 86 su (aus 84 iiber I Verfahren E) wl oz.. o ? ° O O OH 87 1.2 (m), 1.4 (m), 1.7 (aus 5 über N (m), 2.1 (t), 3.0-3.3 (m), o i ai Verfahren E) 0 4.4 (s), 5.15 (s), 7.0-7.8 (m), 8.0 (d), 12.5 (br. s) I ci 88 1. 2 (m), 1.4 (m), 1.7 (aus 77 iiber 0 N I OH (m), 2. 1 (t), 3. 0-3. 3 (m), o I o,))) Verfahren E) 0 3.9 (s), 4.4 (s), 5.15 (s), o OH 7.0-7.8 (m), 8.0 (d), Q 12.5 (br. s) physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl) l) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min])2) 586 (M+1), Rr-4.21 (aus 4 und 3- I io Thiophen- boronsäure s l über Verfahren \ o I F) U 90 615 (M+1), Rt= 4.19 o J (aus 4 und 3-° r"i ro Chlorphenyl-¢) X ce boronsäure N über Verfahren 9 4 F) zozo 91 ?P"3637 (M+l), Rt= 4. Rt= 4. 30 0 (aus 4 und 3- O CH3 Methylcarbon-9,4 O ; NH NH ylaminophenyl- N fut boronsdure i v über Verfahren 0 F) 92 (M+l), Rt= 4.25 (aus 4 und 2- Methoxyphen- o ylboronsäure über Verfahren [tP F) physikalischeDaten : 'H-NMR (5 in ppm, Beispiel Struktur Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit 93 (M+l), Rt= 4.19 (aus 4 und 3-S 4° Nitrophenyl- borons, qure N über Verfahren oob F) 94 a 25 (aus 4 und 2, 4- Dichlorphenyl- a boronsäure über Verfahreny° I F) 95 ? 594 (M+l), Rt= 4. 33 (aus 4 und 3- Methylphenyl- \ boronsäure über Verfahreno F) 96 0 0 633 (M+1), Rt= 4.23 (aus 4 und 3- Chlor-4-fluor- phenylboron-" saure über Ver- o I fahren F) tJ physikalische Daten : 'H-NMR (â in ppm, Beispiel Struktur Auswahl)') oder LC/MS (Masse/Retentionszeit 97595 (M+l), Rt= 3.23 (aus 4 und 3- I Aminophenyl- H2 boronsäure überVerfahren i I F) t 98 (M+l), Rt-3.45 (aus V und 4-eNXq (2-Bromethyl- OH oxy)benzoe- KOH säuremethyl- o ester iiber Ver- fahren A und E) O OH 550 (M+1), Rt= 3. 38 99 Jv (aus 67 iiber n''OH Verfahren E) + ° % I physikalische Daten : 'H-NMR (5 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 1.30 (t, 3H), 1.50-2.00 (m, 100 n 10H), 2.50 (m, 1H), 2.90 (aus IX und 4-N"oMe (m, 6H), 3.80 (s, 2H), 3.95 /OMe Cyclohexyl-, (m, 5H), 4.40 (q, 2H), 5.00 benzylchlorid IDY OEt (s, 2H), 6.70-6.90 (m, 4H), über Verfahren ß 7.10-7.40 (m, 8H), 8.00 (m, D) 4H). 0.90 (m, 3H), 1.20-1.80 101 (m, 15H), 2.80 (s, 4H), (aus IX und N OMe 3.00 (t, 3H), 3.80-3.90 (m, /OMe Octylchlorid 7H), 4.05 (t, 2H), 4.40 (q, über Verfahren 0 4rOEt 2H), 6.70-6.90 (m, 4H), D) ß 7.10-7.40 (m, 8H), 8.00 (m, 4H). 1.40-1.20 (m, 5H), 1.60- 1.90 (m, 5H), 2.40 (m, 102 iA 1H), 3.20 (m, 2H), 3.40 (aus 100 über ß (m, 2H), 3.60 (m, 2H), Verfahren E) IDY OH 4.25 (m, 2H), 4.50 (m, h ° 2H), 5.00 (s, 2H), 6.90 (m, 3H), 7.10 (m, 3H), 7.30 (m, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8.00 (d, 2H). physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 0.90 (t, 3H), 1.40-1.20 (m, lOH), 1. 60 (m, 2H), 3.00 J OH (m, 2H), 3.20 (m, 2H), /OH 103 0 3.40 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), (aus 101 über p 9sOH 4.30 (m, 4H), 6.90 (m, Verfahren E) ° 2H), 7.00 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8.05 (d, 2H). 104 0 OH 2.37 (dd), 2.58 (m), 2.72 (m), (aus 94 aber 0 3.61 (s), 5.12 (s), 12.3 (br. s) Verfahren E) I 0 OH cri Ci 105 X ~ | 1.1 (m), 1.4 (m), 2.15 (t), (aus 4 und 4-o <, o 2.4 (t), 2.6 (m), 2.8 (m), Fluorphenyl-f 3.63 (s), 3.80 (s), 4.0 (q), boronsäure 43 oSo 5.10 (s), 6.85 (t), 7.0-7.2 über Verfahren 0 0 (m), 7.4-7.8 (m), 7.9 (d) F) J F physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 555 555 (M+1), Rt=3. 32 106 t Nm (aus 105 über OH Verfahren E) 0 OH /I F F 107 % 561 (M+1), Rt=3.53 (aus I und 1,5- N i ou Dibrompentan S 4 õ über Verfahren J o ; D) Br 4 108 4 519 (M+1), Rt=3.65 (aus I und 1,2- N ° Dibromethan J L 0 Br über Verfahren 0 0 D) lez 109 CH3 1.30 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), (Aus IX und 4-oß3 CH3 2.50 (q, 2H), 2.90 (m, 6H), Ethylbenzyl-o % ß 3.80 (s, 2H), 3.95 (m, 5H), I chlorid über U N O 4. 30 (q, 2H), 4.90 (s, 2H), Verfahren D) 16 6.70-6.90 (m, 4H), 7.10- 7.40 (m, 8H), 8.00 (m, 4H). physikalische Daten : 'H-NMR (5 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl)') oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 110 5H3'3 1.30 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), H (Aus IX und 4-o 3 1. 50 (m, 4H), 4H), 50 (m, 0 Butylbenzyl-H3c 2.90 (m, 6H), 3.80 (s, H 3G i i chlorid über 2H), 3.95 (m, 5H), 4.30 (q, Verfahren D) 2H), 4.90 (s, 2H), 6.70- 6.90 (m, 4H), 7.10-7.40 (m, 8H), 8.00 (m, 4H). 111 1 3 1.60 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 0 (Aus I und 2-° g oCH3 2. 70 (m, 9H), 3.60 (m, C3, [4- (Chlor-ineth- H3CZ) 5H), 3. 90 (s, 3H), 5.00 (s, h o yl) phenyl]-5- 2H), 6.80-7.60 (m, 11H), methyl-1,3- 7. 90 (d, 2H), 8.10 (d, 2H) benzoxazol über Verfahren D) 112 YH3 1.60 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), i (Aus I und 4-o 2.70 (m, 6H), 3.60 (m, Q 1 fi") Phenylthiobenz H3CZ) 5H), 3.90 (s, 3H), 5.00 (s, ylchlorid über % 2H), 6.80-7.60 (m, 15H), Verfahren D) 7.90 (d, 2H) 113 H3 1.00 (t, 3H), 1.70 (m, 6H), (Aus X und 4-CH3 2.20 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), I (Chloromethyl) 2.70 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), -4'-propyl-1,1'-H3Ct) < 9 3.60 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), biphenyl iiber 5.00 (s, 2H), 6.80-7.60 (m, Tt) Verfahren D) 14H), 7.90 (d, 2H) physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl)') oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 114 CH3 1.00 (m, 6H), 1.70 (m, (Aus I und 4-H 3c1 4H), 2.20 (t, 2H), 2.50 (m, (Chloromethyl) 0 2H), 2.70 (m, 4H), 2.80 I -4'-propyl-1,1'-uN Ot (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.90 0 biphenyl iiber (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 5.00 Verfahren D) (s, 2H), 6.80-7.60 (m, 14H), 7.90 (d, 2H) 115 CH3 1.00 (t, 3H), 1.70 (m, 4H), (Aus 114 über HO O 6 2.20 (t, 2H), 2.50-2.80 (m, HOU- Verfahren E) ho 8H), 3.60 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.80-7.90 (m, 16H) 16 116 CH3 1.00 (t, 3H), 1.70 (m, 6H), (Aus 113 über 2.20 (m, 2H), 2.50-2.80 Verfahren E) 0° JL (m, 8H), 3.40 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.80-7.90 (m, k, N 16H), 12.0 (bs, 2H) 117 1. 40 (m, 4H), 2.20 (m, I (Aus 112 über O E A 2H), 2.50-2.80 (m, 6H), 0 Verfahren E) HO 3.40 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), O 6.6. 80-7.90 (m, 17H) XI physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl)') oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) Ho 0 1.60 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), SCH O /s 118 0 N 2.50 (s, 3H), 3.20 (m, 6H), H 0 (Aus 111 über >) o 4.20 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), Verfahren E) 6.80-7.60 (m, 11H), 7.90 (d, 2H), 8.10 (d, 2H) 119 oH 1. 20 (t, 3H), 3H), 50 (q, 2H), CH (Aus 109 iiber 3. 30 (m, 6H), 4. 20 (m, Verfahren E Verfahren E) HC) L) 2H), 4.40 (m, 2H), 4.90 (s, AIC N 0 2H), 6.70-8.00 (m, 16H). U 120 OH CH3 1. 00 (t, 3H), 1.50 (m, 4H), (Aus 110über to ß 2.50 (m, 2H), 3.30 (m, Verfahren E) 6H), 4.20 (m, 2H), 4.40 O (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 6. 70-8.00 (m, 16H). 121 1.50 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), (Aus I und I-1 2.50 (m, 2H), 2.70 (m, (Chlormethyl)-OH3 2H), 2.90 (m, 6H), 3.60 4- [2- (4-fluor- (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 5.00 phenyl) (s, 2H), 6.80-7.60 (m, benzolüber'J'14H), 7.90 (d, 2H) Verfahren D) physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 122, CH3 1.40 (t, 3H), 2.90 (m, 6H), qu (Aus 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), Methoxyben- ° 3.95 (m, 5H), 4.30 (q, 2H), o zylchlorid über N J 4.90 (s, 2H), 6.70-7.40 (m, Verfahren D) 8 OCH 12H), 8.00 (m, 4H). if 123 0 OH 3.00 (m, 2H), 3.30 (m, (Aus 122 über Ho o 3.50 (m, 2H), 3.70 (s, Verfahren E) I 0 3H), 4.30 (m, 4H), 4.90 (s, 0 cl3 2H), 6.70-7.40 (m, 12H), aCH3 8.00 (m, 4H). 124pH1.40 (t, 3H), 2.90 (m, 6H), (Aus IX und 4-0 0 3.40 (s, 3H), 3.70-4.10 (m, I Methoxyeth-9 ° l lH), 4.30 (q, 2H), 4.90 (s, oxybenzyl-NJ 2H), 6.70-7.40 (m, 12H), chlorid über 60, j (rO, OCH3 8.00 (m, 4H). Verfahren D) C ? 125 0 OH 3.00 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), (Aus 124 über Ho o Verfahren E) 2H), 4. 30 (m, 4H), 4. 90 (s, NI 2H), 6.70-7.40 (m, 12H), w 0.. CH3 8.00 (m, 4H). physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 126 F 1.50 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), (Aus 121 über t 3.20 (m, l OH), 4.40 (m, Verfahren E) HO 0 2H), 5.00 (s, 2H), 6.80- HO o l o R w 7.60 (m, 14H), 7.90 (d, HO + tO Cl-2H) xi 127 CH3 1.50 (m, lOH), 2.90 (m, (Aus IX und 4-H3% 0 0 0 6H), 3.95 (m, 9H), 4. 30 Butoxybenzyl-ß (m, 2H), 4.90 (s, 2H), chlorid über Nf 6.70-7.40 (m, 12H), 8.00 N VerfahrenD) g o CH3 (m, 4H). if 128 H 1.20 (m, 5H), 1.70 (m, (Aus 127über HO ; $ 2H), 3. 00 (m, 2H), 3. 30 Verfahren E) ( 0 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 4. 30 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), O, CH3 6 6. 70-7.40 (m, 12H), 8.00 (m, 4H). 129CH1.20 (d, 6H), 1.40 (t, 3H), 0 0 (Aus IX und 4-gaz 2.70 (m, 7H), 3.80 (s, 2H), Isopropylben-ß w 3. 95 (m, 5H), 4.30 (q, 2H), O zylchlorid über f 4.90 (s, 2H), 6.70-6.90 (m, Verfahren D) 0 CCH3 4H), 7.10-7.40 (m, 8H), 8.00 (m, 4H). physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 130 0 oH 1.20 (d, 6H), 2.70 (m, 1H), (Aus 129 über HO 0 3. 30 (m, 6H), 4. 20 (m, Verfahren E) I 0 2H), 4.40 (m, 2H), 4.90 (s, N CH3 2H), 6.70-8.00 (m, 16H). CH3 A. oJU I 131r1.40 (m, 6H), 2.70 (m, 0 0 (Aus IX und 4-OH3OO$O 6H), 3.80 (s, 2H), 3.95 (m, Ethoxybenzyl-ß 7H), 4.30 (q, 2H), 4.90 (s, o chlorid über N J 2H), 6.70-6.90 (m, 4H), N Verfahren D) S ; 0_CH3 7.10-7.40 (m, 8H), 8.00 if (m, 4H). 132 0 oH 1.30 (m, 3H), 2.80 (m, (Aus 131 iiber HO 0 6H), 4.00 (m, 6H), 4.90 (s, Verfahren E) I 0 2H), 6.70-8.00 (m, 16H). nu 8 3, 0_CH3 O li I 133cH3 624 (M+1) O O (Aus X und 2- (Chlormethyl)- I, je 1-benzothio- N phen über su_@ Verfahren D) ff physikalische Daten : 'H-NMR (5 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl)') oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 134 O OH 582 (M+1) (Aus 133 iiber Verfahren E)0 s-C) S- zozo 135 ÇH3 1.70 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 0 Rr (Aus X und 4-o 2.50 (m, 2H), 2.80 (m, Brombenzyl-H3Cb @ 9 4H), 3.60 (m, 5H), 3.90 (s, 'JN. Q bromid über % 3H), 5.00 (s, 2H), 6.80- Verfahren D) 7.60 (m, 10H), 7.90 (d, 2H) 136 H3 580 (M+1) (Aus 135 und ÇH3 Ç 0 4-Methyl- i phenylboron- säure über Verfahren F) 137 F F 1.70 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), J' (Aus I und 4-H C 3 2.50 (m, 2H), 2.70 (m, (Chlormethyl)-aTO V 2H), 2.80 (m, 2H), 3.60 (s, 4'-trifluoro-H3C, o 2H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (q, XI methoxyphenyl Ngo 2H), 5. 00 (s, 2H), 6. 80- YP Y über Verfahren U 7.60 (m, 14H), 7.90 (d, D) 2H) physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl)') oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 138 HO 1.70 (m, 4H), 2.20-3.00 (Aus 137 über ß (m, 8H), 3.60 (s, 2H), 5.00 OU Verfahren E) N fO (S, 2H), 6.80-7.90 (m, _ _ 16H), 12. 0 (bs, 2H) F 139 oa 610 (M+1), Rt3. 513) 0 (Aus 135 und H3 ¢ 0 1,3-Benzodi-H3CX I oxol-5-yl-bor- onsäure liber Verfahren F) 140 oa 582 (M+1) (Aus 139 über HO 0 HO O Verfahren E) tus ou HO Ho 0 141 CH3 552 (M+1) (Aus 136 über HO 0 1 Verfahren E) o 0 1-6 physikalische Daten : 'H-NNM (5 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 142N591 (M+l), Rt=3. 42 3) (Aus 135 und Cl3 4 X 3 M 4-Cyano- riz benzylboron- 0 säuretuber 9 I Verfahren F) ç 143 N 563 (M+1) (Aus 142 iiber Verfahren E) Ho o o Hou kN oJ 144 oH3 1.70 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), (Aus I und 4-OJ 2.50 (m, 2H), 2.70 (m, 0 (Chloromethyl) H3C lí ! q 2H), 2.80 (m, 2H), 3.40 (s, -4'-methoxy-o 0 3H), 3.60 (s, 2H), 3.70 (m, o ethoxythoxy-H3GO 2H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (q, phenyl über < 2H), 4.20 (m, 2H), 5.00 (s, Verfahren D) bß 2H), 6.80-8.00 (m, 16H) 145 CH3 1.70 (m, 4H), 2.20 (m, O (Aus 144über Or 2H), 3.00-3.50 (m, 11H), Verfahren E) HO 3.70 (m, 2H), 4.20 (m, HO O i o 2H), 5.00 (s, 2H), 6.80- HO 7. 90 (m, 16H) N 0 physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 146 CF3 1.60 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), (Aus 135 und CH3 2.50 (m, 2H), 2.70 (m, 4-0 2H), 2.80 (m, 2H), 3.60 Trifluormeth-N N (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 5.00 ylphenylboron-% (s, 2H), 6.80-7.60 (m, säure über 14H), 7.90 (d, 2H) Verfahren F) 147 F F 1.60 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), (Aus 146 über HO O ¢ 3.10 (m, 4H), 3.30 (m, HOO't' Verfahren E) 0 1 h 2H), 4.80 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.80-7.80 (m, 14H), 'yak 8. 00 (d, 2H) 148 CH3 1.20 (t, 3H), 1.60 (m, 4H), (Aus I und 2-Õ o 1SN 2.20 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), [4- (Chlonneth- H 1 2.50 (m, 2H), 2.70 (m, yl) phenyl]-5-uN o 2H), 2.80 (m, 2H), 3.60 (s, methylpyridin % 2H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (q, über Verfahren 2H), 5.00 (s, 2H), 6.80- D) 7.60 (m, l OH), 7.90 (m, 4H), 8.50 (m, 1H) 149 CH3 553 (M+1), Rt=2.29 (Aus 148 über HO o Verfahren E) con ou N z physikalische Daten : 'H-NNM (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 150 60 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), (Aus 135 und 9~N~tOMe 2.50 (m, 2H), 2.70 (m, 0 2,4-Difluor- OMe 2H), 2.80 (m, 2H), 3.60 OMe phenylboron-JLp (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 5.00 säure iiber (s, 2H), 6.80-7.60 (m, F Verfahren F) 13H), 7.90 (m, 2H) 151 o 574 (M+1), Rt=3.24 (Aus 150 über eNtOH Verfahren E) b AH TUF F I 152 0 1.60 (m, 7H), 2.20 (t, 2H), (Aus 135 und 9N4OMe 2. 50 (m, 2H), 2.70 (m, o 4-Ethoxy-b OMe 2H), 2.80 (m, 2H), 3.60 OMe phenylboron-) (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 4.10 säure über (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.80- 0 Verfahren F) ro 7.60 (m, 14H), 7.90 (m, 2H) 2H) 153 CH3 1.50 (m, 7H), 2.20 (t, 2H), (Aus 152 über Lo 3.40 (m), 4.10 (q, 2H), Verfahren E) HO 0 4.50 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), XN Og 6.70-7.80 (m, 14H), 8.00 N 0 (d, 2H) physikalische Daten : 'H-NMR (b in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 154 0 1. 60 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), (Aus 135 und sN~tOMe 2.50 (m, 2H), 2.70 (m, o 3-Cyano-6 OMe 2H), 2.80 (m, 2H), 3.60 OMe phenylboron-) (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 5.00 N, (s, 2H), 6.70-8. 20 (m, saure iiber- Verfahren F) 16H) 155 N+ 1.50 (m, 4H), 2.20 (m, (Aus 154 über HO 0 2H), 3.40 (m), 4.50 (m, Verfahren E) HO N 2H), 5.00 (s, 2H), 6.70- hou N ° 8.20 (m, 16H) t3 156 0 1. 50 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), (Aus 135 und N 0 Me 2.50 (m, 2H), 2.70 (m, 0 3,5-Difluor- OMe 2H), 2.80 (m, 2H), 3.60 OMe phenylboron- (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 5.00 saure über F (s, 2H), 6.80-7.60 (m, Verfahren F) 13H), 7.90 (m, 2H) 157 F F 1.50 (m, 4H), 2.20 (m, I (Aus 156 über HO 0 2H), 3.40 (m), 4.50 (m, Verfahren E) 0 2H), 5. 00 (s, 2H), 6. 70- N 8.20 (m, 15H) ö I physikalische Daten : 'H-NMR (5 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl)') oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 158 H3C+CH3 1.40 (s, 9H), 1.50 (m, 4H), 3 3 (Aus 135 und 2.20 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 4-Tertbutyl-2. 70 (m, 2H), 2.80 (m, 0 l fT pu I 2H), 3.60 (m, 5H), 3.90 (s, phenylboron-Me0 N säure über 0 3H), 5.00 (s, 2H), 6.80- Verfahren F) 7.60 (m, 14H), 7.90 (m, 2H) 159, CH-1. 30 (s, 9H), 1.50 (m, 4H), 3 3 (Ausl58über A 2.20 (m, 2H), 3.40 (m), Verfahren E) 4.50 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), o I HO 70-8.20 (m, 16H) 93 xi 160 A 602 (M+1), Rt=3.56 3) (Aus 135 und F p 2,3-Difluor- Meo I N O phenylboron- I saure iiber Verfahren F) 161 F 1. 50 (m, 4H), 2.. 00-3.50 (Aus 160 über HO>O tF (m), 4.50 (m, 2H), 5.00 (s, Verfahren E) H 0 9 2H), 6.70-8.20 (m, 15H) N) O physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 162 40 (t, 3H), 1.50 (m, 6H), Et0 O (Aus X und 2-o R O N 2.20-2.80 (m, 10H), 3.60 (3-Chlor-uN/ (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.10 O propyl)-1,3- (m, 4H), 6.80-8.00 (m, benzoxazol w 12H) über Verfahren D) 163 (M+l), Rt=2. 95 HO O Q (Aus 162 iiber o "''' Verfahren E) HO N O 1-6 164 Eto o H3C 1.40 (m, 16H), 2.10 (m, 3 (Aus X und 4-met l CH3 2H), 2.30 (m, 8H), 2.60 Me0 H3C CH3 Tertbutyl-2,6- N 0 (m, 4H), 2.80 (m), 3.50 (s, dimethylbenyl-t3 2H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (q, chlorid über 2H), 5.00 (s, 2H), 6.90- Verfahren D) 7.40 (m, 8H), 7.90 (d, 2H) 165 HO O H3C 130 (s, 9H), 1.50 (m, 4H), 3 (Aus 164 über HO 0 fl 2.10 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), HO H3C CH3 Verfahren E) N 0 2.80 (m), 3.90 (s, 2H), 5.5. 00 (s, 2H), 6.90-7.40 (m, 8H), 7.90 (d, 2H) physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) t) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 166 20 (t, 3H), 1.50 (m, 4H), (Aus X und 2-EtO o N, O 2. 20 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), [4-(Chlor-° R + 2. 70 (m, 2H), 2. 80 (m, methyl)phen- MeO N 0 2H), 3. 60 (s, 2H), 3. 90 (s, yl]-1,3-benz- 3H), 4.10 (q, 2H), 5.00 (s, I oxazol über 2H), 6.80-7.80 (m, 12H), Verfahren D) 7.90 (d, 2H), 8.10 (d, 2H) 167 579 (M+1), Rt=3.42 (Aus 166 über HO Q N O Verfahren E) o HO 0 N 16 168 587 (M+1), Rt=3.44 3) (Aus X und 2-EtOtO O N (3-Chlorbutyl)- Mye0 z 1,3-benzoxazol MeO N über Verfahren 16 D) 169 ß 545 (M+1), Rt=3.19 (Aus 168 über HO O O N Verfahren E) HO 0 N 'Jk.N physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 170 EtO 0 1.00-1.70 (m, 18H), 2.20 (Aus 2H), 2.50 (t, 2H), 2.70 (Aus X und Me0 (Bromometh-1 N (m, 2H), 2.80 (m, 2H), (B o () () yl) cyclohexan l0 3.70 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), über Verfahren 4.10 (q, 2H), 6.80 (m, 2H), D) 7.20 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.90 (d, 2H) 171 o1.00 (m, 2H), 1.30 (m, (Aus 170 über S 4H), 1.70 (m, 9H), 2.20 (t, Ho Verfahren E) HO N 2H), 2.40 (t, 2H), 3.00 (m, 0 1-6 2H), 3.20 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.10 (d, 2H) T72H1.00-1.70 (m, 20H), 2.20 (Aus X und 0 0 0 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.70 (Aus X und O (Bromoethyl)-H3GpJ (m, 2H), 2.80 (m, 2H), N cyclohexan % 3.60 (s, 2H), 3.90 (m, 5H), überVerfahren 4.10 (q, 2H), 6.80 (m, 2H), D) 7.20 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.90 (d, 2H) 173 HO 0 1.00 (m, 2H), 1.20 (m, (Aus 172 über S 2H), 1.40 (m, 1H), 1.70 Ho Verfahren E) HO N 0 IOH), 1.90 (m, 2H), 2.2. 40 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 4.00 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), physikalische Daten : 'H-NMR (5 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 7.20 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.10 (d, 2H) 174H0.80-1.70 (m, 22H), 2.20 (Aus X und o °I° 0'-'- o (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.70 (Bromoprop-J<N (m, 2H), 2.80 (m, 2H), I yl) cyclohexan % 3.60 (s, 2H), 3.90 (m, 5H), I überVerfahren 4.10 (q, 2H), 6.80 (m, 2H), D) 7.20 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.90 (d, 2H) 175 Ho 0 1.00 (m, 2H), 1.30 (m, (Aus 174 über ? 7H), 1.70 (m, 8H), 1.90 Ho VerfahrenE) N o (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 3.10 % (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.90 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.10 (d, 2H) 176 H3C) CH3 0. 80 (t, 3H), 1.20-1.70 (m, (Aus X und o (Aus X und 0 0 0 21H), 2.20 (t, 2H), 2.50 (t, Nonylbromid H3c-o 2H), 2.70 (m, 2H), 2.80 N über Verfahren 3 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.90 I D) (m, 5H), 4.10 (q, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.90 (d, 2H) physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 177 CH3 0.90 (t, 3H), 1.30 (m, (Aus 176 über o HO o 12H), 1.70 (m, 4H), 1.90 Verfahren E) HO (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), I 3.90 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.10 (d, 2H) 178 H3C) 0.90 (d, 6H), 1.10-1.70 (m, (Aus X und 5-O 0 CH3 14H), 2.20 (t, 2H), 2.50 (t, 0 CH3 Methylhexyl-H3C 3 2H), 2.70 (m, 2H), 2.80 N bromid iiber (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.90 Verfahren D) (m, 5H), 4.10 (q, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.90 (d, 2H) 179 HO O CH 0.90 (d, 6H), 1.20 (m, 2H), (Aus 178 über CH3 1. 40 (m, 2H), 1.60 (m, Ho Verfahren E) HO N 0 1H), 1.70 (m, 4H), 1.90 % (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.90 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.10 (d, 2H) physikalische Daten : 'H-NMR (5 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) 180 1. 50 (m, 8H), 2.20 (t, 2H), I (Aus XI und 1-H3c o 2.50 (m, 2H), 2.60-3.00 (Chlormethyl)-R 8H), 3.60 (s, 2H), 4.10 4-(2-phenyl-H C^ottN ot (q, 2H),(2-phenyl-H C^ottN ot (q, 2H), 4.40 (q, 2H), 5.00 Br N O ethyl) benzol % (s, 2H), 6. 80-7.60 (m, über Verfahren 14H), 7.60 (m, 2H) D) 181 aCH3 1.00 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), (Aus XII und CH3 2.50 (m, 2H), 2.70 (m, 4-(Chloro-Jt 4H), 2. 80 (m, 2H), 3. 60 I methyl)-4'-N N OX (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 3.95 0 methoxy-1,1'- (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.80- r biphenyl über F 7.00 (m, 5H), 7.40 (m, Verfahren D) 4H), 7.50 (m, 4H), 7.90 (d, 2H) 182 aCH3 1. 60 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), (Aus 181 über HO O 3.00 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), nOO Verfahren E) 0 4. 20 (s, 2H), 5. 00 (s, 2H), HO 80-7.00 (m, 5H), 7.50 k, N (m, 8H), 8.00 (d, 2H) 183 1. 50 (m, 13H), 2.20 (t, (Aus XIII und 01, N 0 2H), 2. 50 (m, 2H), 2. 60- o o 5-Bromval-1A1 E 3.00 (m, 8H), 3.60 (m, eriansäure-X CH3 5H), 4.40 (q, 2H), 5.00 (s, 3 methylester 2H), 6.80-7.60 (m, 15H), physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- Beispiel Struktur wahl) l) oder LC/MS (Mas- se/Retentionszeit [min]) 2) analog 1.2) 7.80 (m, 2H) 184 580 (M+1), Rt-3.87 I (Aus 183 mit N OH OH Trifluoressig- I säure) o CH3 CH3 rl 1) NMR-Bedingungen : d6-DMSO, 300 MHz 2) LC/MS-Bedingungen : Säule : Symmetry C18 2,1*150 mm ; Eluent : Aceto- nitril/0,6 g HC1 30% ig/H20 ; Gradient : 10 % Acetonitril bis 90 % Acetonitril ; Fluss : 0,6 ml/min ; Detektor : UV 210 nm 3) LC/MS-Bedingungen : Säule : Symmetry C18 2,1*150 mm ; Eluent : Acetonitril/H20 (0,1% Ameisensäure) ; Gradient : 10 % Acetonitril bis 90 % Acetonitril ; Fluss : 0,5 ml/min ; Detektor : UV 210 nm 4-{[(2-{5-Fluor-2-[(4'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)nmethoxy]ph enyl}-Beispiel185: ethyl)(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoesäuremethyl ester 447 mg (0,93 mmol) 4- ( { (5-Methoxy-5-oxopentyl) [2- (5-fluor-2-hydroxyphenyl)- ethyl] amino} methyl) benzoesäuremethylester aus Bsp. XII und 277 mg (1,02 mmol) 4- (Chlormethyl)-4'- (trifluormethyl)-1, 1'-biphenyl werden in 10 ml Acetonitril gelöst.

455 mg (1,40 mmol) Cäsiumcarbonat und eine Spatelspitze Kaliumiodid werden zugegeben und die Mischung wird 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird filtriert, eingeengt, und der Rückstand wird über Silicagel Cayclohexan : Essigester (5 : 1) chromatographiert.

Ausbeute : 447 mg (73,6% d. Th.) 'H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) : 1.00 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 3.60 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.80-7.00 (m, 3H), 7. 30 (d, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.90 (d, 2H). 4-{[(4-Carboxybutyl)(2-{5-fluoro-2-[(4'-methyl-1,1'-biphenyl -4-yl)-Beispiel186: methoxy]phenyl}ethyl)amino]methyl}benzoesäure 0,45 g (0,69 mmol) 4- { [ (2- {5-Fluor-2- [ (4'-methyl-1, 1'-biphenyl-4-yl) methoxy]- phenyl} ethyl) (5-methoxy-5-oxopentyl) amino] methyl} benzoesäuremethylester aus Bsp. 185 werden in 8 ml Methanol gelöst. 0,5 ml Natronlauge (45%) und 1,5 ml Dichlormethan werden zugegeben, und die Lösung wird 8 Stunden bei RT gerührt.

Die Reaktion wird mit Ethylether extrahiert, die wässrige Phase wird mit Schwefelsäure sauer gestellt, mit Essigester extrahiert, über Extrelut filtriert und eingeengt.

Ausbeute : 245 mg (57,3% d. Th.) 'H-NMR : (300 MHz, MeOD) : 1.60 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 3.00 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.00 (m, 3H), 7.50 (m, 4H), 7.70 (m, 6H), 7.90 (d, 2H). Methyl4-{[(5-ethoxy-5-oxopentyl)(2-{[5-(4-phenylpiperazino)- pentyl]-Beispiel187: oxy}phenethyl)amino]methyl}benzoat 200.0 mg (0.355 mmol) Methyl-4- {[{2-[(5-bromopentyl) oxy] phenethyl} (5-ethoxy- 5-oxopentyl) amino] methyl} benzoat aus Bsp. 107,69.21 mg N-Phenylpiperazin und 71.95 mg (0.711 mmol) Triethylamin werden in 2 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, eingeengt und über Kieselgel mit Essigester/Methanol 10/1 als Laufmittel chromatographiert.

Ausbeute : 66.0 mg (28.83 % der Theorie) 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8= 1.12 (t, 3H), 1.44 (m, 8H), 1.65 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 6.70-6.90 (m, 5H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.4 (d, 2H), 7.8 (d, 2H).

Auf analoge Weise können erhalten werden : Beispiel physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- wahl)') oder LC/MS Struktur (Masse/Retentionszeit [min])2) 679 (M+1), Rt=3.60 188i (aus 107 und ~l O N- (4-Chlor- 0 0 phen- yl)piperazin) I 602 (M+1), Rt=3.60 189 N P k ° (aus 108 und W k N-Phenyl-1 O ; OA piperazin) SN) N 601 (M+1), Rt-2.43 N I w OU 190 (aus 187 iiber O OH VerfahrenE) (Na n' Beispiel physikalische Daten : 'H-NMR (5 in ppm, Aus- wahl)') oder LC/MS Struktur (Masse/Retentionszeit 635 (M+1), Rt=2.58 OH 191 (aus 188 über OH Verfahren E) tN) I 192 559 (M+1), Rt=2.11 (aus 189 iiber OH Verfahren E) N OH 193 ÇH3 1.50 (m, 4H), 2.40 (m, (Aus I und o B 4H), 2. 70 (m, 6H), 3. 50 1,3-Dibrom-uN oW (m, 2H), 3.60 (m, 5H), 3.90 0 propan über 16 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 6.80- Verfahren D) 7.40 (m, 6H), 7.90 (d, 2H) 194 ÇH3 1.50 (m, 4H), 1.90 (m, Br 4H), 2. 20 (t, 2H), 2. 50 (t, (Aus I und 1, 3-Dibrom- H3 \ N 2H), 2.70 (m, 4H), 3.40 o butan über % (m, 2H), 3.60 (m, SH), Verfahren D) 3.90 (m, SH), 6.80-7.40 (m, 6H), 7.90 (d, 2H) Beispiel physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- wahl) oder LC/MS Struktur (Masse/Retentionszeit 195 H Q 1.50 (m, 4H), 1.90 (m, (Aus 193 und õ T 2H), 2.40 (t, 2H), 2.70 (m, 0 N-Phenyl- N 8H), 3. 10 (m, 8H), 3. 60 piperazin) im/ (m, SH), 3.90 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 6.80-7.40 (m, l lH), 7.90 (d, 2H) 196 (M+l) I (Aus 195 HO 0 aber p Verfahren E) HO 1 N 0 16 197 OH 1.50-2. (m, 20H), 20H), 60 (Aus 194 und j0', 2H), 3.80 (m, 6H), 4.00 N-2-PyTimi-l N rOH (t, 2H), 6.50-7.40 (m, 7H), dinpiperazin % 7.90 (d, 2H), 8.20 (d, 2H) und iiber N Verfahren E) N NN U Beispiel physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- wahl) l) oder LC/MS Struktur (Masse/Retentionszeit 198 oCH3 1.50 (m, 8H), 2.20 (t, 2H), (Aus 194 und 2. 70 (m, 12H), 3. 10 (m), N-Phenyl-t N~45aCH3 3.60 (m, 5H), 4.00 (m, piperazin) 5H), 6.80-7.40 (m, 11H), 7. 90 (d, 2H) con' ö 199 OH 1.50 (m, 8H), 2.20 (t, 2H), (Aus 198 ru 2.80-2.50 (m, 12H), 3.20 iiber N OH (m, 4H), 3. 80 (s, 2H), 4. 00 w Verfahren E) 0 (t, 2H), 6.80-7.40 (m, SN l lH), 7.90 (d, 2H) N N 6 200 1.50-3.20 (m), 3.60 (m, (Aus 193 und 0 5H), 4.00 (m, 5H), 6.80- w N-2-Methyl-NA 7.40 (m, 10H), 7.90 (d, N 0 phenylpiper-tN) oBo 2H) N U azin) CH3 H, C' Beispiel physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- wahl) l) oder LC/MS Struktur (Masse/Retentionszeit [min])2) 201 1.50 (m, 6H), 2.20 (m, (Aus200 5H), 2.80-2.50 (m), 3.20 N über r nOH (m), 3.60 (s, 2H), 4.00 (t, Verfahren E) IN 0 OH 2H), 6.80-7.40 (m, lOH), N O OH 7. 90 (d, 2H) H3C 202 OMe 1.50 (m, 14H), 2.80-2.10 i (Aus 194 und ra (m, 14H), 3.60 (m, 5H), Piperidin) \ 6.80-7.40 0 (m, 6H), 7.90 (d, 2H) u 203 OH 1.50 (m, 14H), 2.80-2.10 (Aus 202 Nt (m, 14H), 3.60 (s, 2H), über cro-ii,,, nOH 3. 90 (t, 2H), 6.80-7.40 (m, Verfahren E) % 6H), 7.90 (d, 2H) N 204 1.30 (t, 3H), 2.20 (m, 2H), (Aus IX und o 2. 80 (m, 4H), 3. 00 (t, 2H), 1,3-Dibrom- J 3.50 (t, 2H), 3. 80 (s, 2H), )) l Br propan über 1 ° 3.90 (s, 3H), 4.00 (m, 4H), Verfahren D) t3 4.30 (q, 2H), 6.80-7.40 (m, 8H), 8.00 (m, 4H). Beispiel physikalische Daten : H-NMR (8 in ppm, Aus- wahl) l) oder LC/MS Struktur (Masse/Retentionszeit 205 652 (M+1), Rt--2.53 3) I (Aus 204 und AN N-2-Methyl- N phenylpipera- N zin und iiber t OH Verfahren E) H3C 206 > 638 (M+1), Rt=2. 39 3) (Aus 204 und N N-Phenyl- piperazinund N iiber über OH Verfahren E) 207 1. 30 (t, 3H), 1.90 (m, 2H), (Aus 204 und JD 2. 50 (m, 6H), 2. 90 (m, N-4-Trifluor-H3Cov % N) 6H), 3.20 (m, 4H), 4.00 l methylphenyl w N oN (m, 9H), 4. 30 (q, 2H), piperazin) % < 6.80-7.40 (m, 12H), 8.00 F (m, 4H). 208 OH 706 (M+1), Rt=2. 64 3) (Aus 207 04-00 über Ho S ON kN oN VerfahrenE) F F Beispiel physikalische Daten : 'H-NMR (8 in ppm, Aus- wahl) l) oder LC/MS Struktur (Masse/Retentionszeit 209 F 1.30 (t, 3H), 1.90 (m, 2H), (Aus 204 und OEt F 2.50 (m, 6H), 2.80 (s, 4H), N-2,4-Di- o o N 3.N-2,4-Di- o o N 3. (m, 6H), 4.00 (m, fluorphenyl-MeO) + S g 9H), 4. 30 (q, 2H), 6. 80- auorphenyl-Me0\i r '- '- piperazin) 1 ° 7. 40 (m, l lH), 8. 00 (m, 4H). 210 F 674 (M+1) ; Rt=2,60 2) (Aus 209 OH F OH I F iiber o Verfahren E) 16 . i o 'i 1) NMR-Bedingungen : d6-DMSO, 300 MHz 2) LC/MS-Bedingungen : Säule : Symmetry C18 2,1*150 mm ; Eluent : Acetonitril/0,6 g HCI 30% ig/H20 ; Gradient : 10 % Acetonitril bis 90 % Acetonitril ; Fluss : 0,6 ml/min ; Detektor : UV 210 nm 3) LC/MS-Bedingungen : Säule : Symmetry C18 2,1*50 mm ; Eluent : Acetonitril/H20 (0,1% Ameisensäure) ; Gradient : 10 % Acetonitril bis 90 % Acetonitril ; Fluss : 0,5 ml/min ; Detektor : UV 210 nm 2I1:Methyl-6-{[{2-[2-(1,1'-biphenyl-4-ylmethoxy)phenyl]ethyl }(5-tert-butoxy-5- oxopentyl)-amino]methyl}nicotinat Zu einer Lösung von 132.0 mg (0.29 mmol) XXa in 3 ml DMF wurden 198.5 mg (1.44 mmol) Kaliumcarbonat, 121.1 mg (0.32 mmol) Methyl-6- (bromomethyl) nicotinat sowie eine katalytische Menge KI zugegeben. Man roule 16 h bei Raumtemperatur und kontrollierte die Reaktion per Dünnschichtchromatographie. Die Lösung wurde mit Wasser versetzt und man extrahierte mit Ethylacetat/Cyclohexan 1 : 1. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel entfemt. Das Produkt wurde chromatografisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 10 : 1).

Ausbeute : 55.8% 'H NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.16-1.58 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 2.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70-2.81 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.82-7.62 (m, 14H), 8.04-8.17 (m, 1H), 9.02- 9.08 (m, 1H).

Auf analoge Weise wurden hergestellt : Aus-physikalische Daten : beute'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur (%) Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) 212 ! " 66. 4'H NMR (300 MHz, J (aus Y-Xa N CDC13) : 8 = 1.39 (s, o und 2-9H), (m, Methoxy-0 4H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, carbonyl-2H), 2.47 (t, J = 6.6. Hz, benzyl-2H), 2.65-2.75 (m, chlorid) 2H), 2.77-2.87 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.78-7.80 (m, 17H). 213 m 85. 5 NMR (300 MHz, (aus XXa"'° CDCl3) : 8 = 1.35-1.64 o und 3-t- (m, 4H), 1.40 (s, 9H), Butoxy-1. 57 (s, 9H), 2.10 (t, J= 0 0 carbonyl-7.2 Hz, 2H), 2.47 (t, J = benzyl-6.4 Hz, 2H), 2.66-2.76 chlorid) (m, 2H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.80-7.92 (m, 17H). 214 < n JA 42.8 NMR (300 MHz, (ausXXa <t eN vO CDC13) : 8 = 131-1.57 und 2- (m, 4H), 1.40 (s, 9H), o i o Methoxy-0 2.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4-2.51 (t, J= 7. 0 Hz, 2H), methoxy-2.68-2.78 (m, 2H), 2.81 Aus-physikalische Daten : beute'H-NMR (o in ppm, Beispiel Struktur (%) Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) carbonyl--2.92 (m, 2H), 3.66 (s, benzyl-2H), 3.80 (s, 3H), 3.87 chlorid) (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.81-7.64 (m, 16H). 215 y 55.6'H NMR (300 MHz, (aus XXa N CDC13) : õ = 1.34-1.61 w o und 3- (m, 4H), 1. 40 (s, 9H), Methoxy-, o o 2.03-2.16 (m, 2H), 2.35 4-meth--2.55 (m, 2H), 2.64- oxycar-2.76 (m, 2H), 2.77- bonyl-2.93 (m, 2H), 3.59 (s, benzyl-2H), 3.79 (s, 3H), 3.84 chlorid) (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.73-7.73 (m, 16H). 216 < m J< 57. 7 lH NMR (300 MHz, (aus XXa N CDC13) : 8 = 1.34-1.59 o und 4- (m, 4H), 1.40 (s, 9H), Methoxy- 11 (t, J= 7.0 Hz, 2H), o o carbonyl-2.46 (t, J= 7.0 Hz, 2H), methyl-2.62-2.74 (m, 2H), 2.78 benzyl--2.90 (m, 2H), 3.56 (s, chlorid) 2H), 3.58 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.80 -7.64 (m, 17H). Aus-physikalische Daten : beute'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur (%) Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit 217 50.1 LC/MS : 4.52 min, m/z P (aus XXb = 614 (M+1). und O und 4-° o Methoxy-I carbonyl- benzyl- chlorid) 218:L5-{{2-[2-(1,1'-Biphenyl-4-ylmethoxy)phenyl]ethyl}[2-met hoxy-4-(methox@ carbonyl)-benzyl]-amino}pentansäureHydrochlorid Zu einer Lösung von 96.7 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Bsp. 214 in 3 ml Dioxan wurden 5 ml 1 M HC1 in Dioxan zugegeben. Man rührte bei Raumtemperatur und kontrollierte die Reaktion per Dünnschichtchromatographie. Nachdem die Reaktion beendet war, entfemte man das Lösungsmittel und reinigte das Produkt chromatografisch (Kieselgel, CH2CIz/MeOH 10 : 1).

Ausbeute : 51.8 mg (55.2 %) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.37-1.49 (m, 2H), 1.59-1.80 (m, 2H), 2.03- 2.26 (m, 2H), 2.95-3.37 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.82-7.77 (m, 16H), 9.45 (bs, 1H), 12.08 (bs, 1H). Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei eine weitergehende Verseifung des Monoesters auf folgende Weise erreicht wurde : Eine Mischung aus 0.078 mmol Monoester, 1 ml Wasser, 200 p1 45% ige NaOH und 2 ml Dioxan wurden 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Man säuerte mit 1 N HCl an und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und man filtriert das gebildete Natriumchlorid ab. Das Produkt wurde chromatographisch (präparative Dünnschichtchromatografie, EtOH) gereinigt. Aus-physikalische Daten : beute'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur (%) Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) 219 69. 4'H NMR (300 MHz, (ausXXa < 21 o DMSO-d6) : 8 = 1.38- und 5-1 N"OH 1. 77 8H), 2. 21- Brompen-% 235 (m, 4H), 3.02- tansäure-o OH 3.26 (m, 6H), 3.27- ethylester 3.60 (m, 2H), 5.02 (s, analog 2H), 6.64-7.69 (m, 211 und 13H), 9,14 (bs, 1H), 218) 12.10 (bs, 2H). 220 77. 3 LC/MS : 3.61 min [m/z (aus 212) 0 oo 552 (M+H)] o , 0 221 39. 8 H NMR (400 MHz, (aus 213) DMSO-d6) : 6= 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58- Aus-physikalische Daten : beute lH-NMR (6 in ppm, Beispiel Struktur (%) Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) z z 1. (m, 2H), 2H), 15 (t, J N OH = 7.3 Hz, 2H), 2.86- 3.25 (m, 7H), 4. 45 (s, 2H), 5. 14 (s, 2H), 6.67 0 oH-8.33 (m, 17H), 12.18 (bs, 1H), 13.12 (bs, lH). 222 44. 6'H NMR (400 MHz, (aus 211) DMSO-d6) : 6= 1.38- cui 0 1.49 (m, 2H), 1.62- N OH 1.75 (m, 2H), 2. 17 (t, J i w = 7. 3 Hz, 2H), 3. 01- 3.11 (m, 2H), 3.12- ° 3.21 (m, 2H), 3.22- 3.46 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.82-8. 39 (m, 16H), 9.08 (bs, 1H). 223cH32. 8'H NMR (400 MHz, o (au., ; 215) DMSO-cl6) : 8 = 1.28- 1.53 (m, 2H), 1.60- 0111,1. 83 (m, 2H), 2.08- , b 8 2. 25 (m, 2H), 2.93- 3.39 (m, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4. 39 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.77-7.80 (m, 16H), Aus-physikalische Daten : beute'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur (%) Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit 10.26 (bs, 1H), 12.11 (bs, 1H). 224 48. 8'H NMR (400 MHz, (aus216) CloH O DMSO-d6) : 8 = 1.34- o 1. 51 (m, 2H), 1.58- OH 1. 80 (m, 2H), 2. 16 (t, J % = 7. 4 Hz, 2H), 2.91- 3. 23 (m, 6H), 3.58 (s, 0 0-- 3H), 3.68 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.82-7.77 (m, 17H), 10.12 (bs, 1H), 12.11 (bs, 1H). 225 70. 0'H NMR (400 MHz, o (aus XXa < W NsOH DMSO-d6) : 6 = 1.36- und 4-1. 52 (m, 2H), 1.59- Methoxy-1.79 (m, 2H), 2.04- carbonyl-2.24 (m, 2H), 2.89- benzyl-3.26 (m, 6H), 3.81 (s, chlorid 3H), 4.43 (s, 2H), 5.14 analog (s, 2H), 6.76-8.13 (m, 211 und 17H), 10.24 (bs, 1H), 218) 12.09 (bs, 1H). Aus-physikalische Daten : beute'H-NMR (8 in ppm, Beispiel Struktur (%) Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) 226 LC/MS =4.09 min, m/z (aus216) 552 (M+H). 0 0 OH C 227 76.9 LC/MS = 3.60 min, m/z (aus 212) 0 L =538 (M+H). ouzo OH I 228 OH 78. 9 LC/MS = 3.29 min, m/z (aus211) 539 (M+H). X o w _ O W 229 OH 76. 2 LC/MS = 3.42 min, m/z (aus 214) 568 (M+H). OH o RIZ Aus-physikalische Daten : beute'H-NNM (8 in ppm, Beispiel Struktur (%) Auswahl) oder LC/MS (Masse/Retentionszeit [min]) 230 n, OH 79.2 LC/MS = 3.32 min, m/z Ktr\ (aus215) eN44 = 568 (M+H) 0 , i OH COO 231 2 LC/MS : 3.99 min, m/z (aus217) (Vt = 558 (M+H) riz o 232:4-[((4-carboxybutyl){2-[2-({4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl] benzyl}oxy)phenyl]- ethyl}amino)methyl]benzoesäure 27 mg (0,037 mmol) 4- {[{2-[2-({4-[2-(4-{[Tert- butyl (dimethyl) silyl] oxy} phenyl) ethyl] benzyl} oxy) phenyl] ethyl} (5-ethoxy-5- oxopentyl) amino] methyl} benzoesäuremethylester aus XXI werden in 10 ml THF gelöst. 0,03 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1M Lösung in THF) werden zugegeben und die Lösung wird 1 Stunde bei RT gerfihrt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml Methanol gelöst. 0,05 ml Natronlauge 45% und 0,2 mL Dichlormethan werden zugegeben und die Lösung wird 8 Stunden bei RT gerfihrt. Die Mischung wird eingeengt, Wasser wird zugegeben und die Lösung wird mit Schwefelsäure sauer gestellt. Das Feststoff wird abfiltriert und getrocknet.

Ausbeute : 20 mg (93% d. Th.) 'H-NMR (300 MHz, MeOD) : 8= 1.45 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.00- 3.40 (m), 4.80 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 6.90-7.30 (10H), 7.50 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).