ET D'ACIDE p-TOLUENESULFONIQUE,

LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT

La présente invention concerne de nouvelles formes de co-cristaux d'agomélatine et d'acide -toluènesulfonique, leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

L'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide a la structure de formule (II) :

L'agomélatine est commercialisé sous le nom de marque Valdoxan® ou Thymanax® par le groupe français Servier en tant qu'agoniste sur les récepteurs du système mélatoninergique et antagoniste du récepteur 5-HT ₂ c- C'est le premier antidépresseur de type mélatoninergique, utile dans le traitement de la dépression majeure, améliorant le sommeil et la fonction sexuelle.

L'agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans les brevets européens EP 0 447 285 et EPI 564202.

Compte-tenu de son intérêt pharmaceutique, il est important de pouvoir produire l'agomélatine ou un de ses complexes avec une pureté, une solubilité et une reproductibilité améliorées.

Un procédé de préparation du co-cristal agomélatine/acide j>-toluènesulfonique a été reporté dans la demande de brevet CN102702041, dans laquelle la structure du co-cristal a été identifiée par ¹ HNMR, le produit obtenu étant amorphe. La forme amoiphe présente un certain nombre d'inconvénients en tant que produit pharmaceutique tels qu'une adhérence aux parois, de mauvaises propriétés d'écoulement, une faible stabilité, ainsi il est toujours intéressant de pouvoir disposer d'une forme cristalline bien définie d'une entité chimique.

L'objet de la présente invention consiste en l'élaboration de nouvelles formes cristallines de co-cristaux d'agomélatine et d'acide oluènesulfonique, présentant d'excellentes propriétés en matière de solubilité, stabilité et pureté, permettant d'envisager leur utilisation pour la fabrication de compositions pharmaceutiques contenant de l'agomélatine.

La présente invention concerne des formes cristallines de co-cristaux d'agomélatine et d'acide />-toluènesulfonique ayant la structure de formule (I) :

dans laquelle n représente 0 ou 1.

Les composés préférés selon l'invention sont les co-cristaux d'agomélatine et d'acide p- toluènesulfonique suivants :

co-cristal agomelatine/acide -toluènesulfonique (1/1) monohydrate,

- co-cristal agomelatine/acide ?-toluènesulfonique (1/1).

Le co-cristal agomelatine/acide -toluènesulfonique (1/1 ) monohydrate est caractérisé par son diagramme de diffraction X sur poudre rprésenté dans la Figure 1, mesuré sur un diffractomètre Panalytical Xpert Pro MPD (anticathode de cuivre). Les raies principales sont exprimées en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en °±0,2), et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) et sont listées dans le Tableau 1 :

Tableau 1 : Tableau des pics de diffraction du co-cristal agomelatine/acide p- toluènesulfonique (1/1) monohydrate 2-Theta (°) exp. d (À) exp. Intensité (%)

6,9631 12,6846 77,52

9,4831 9,31871 16,21

12,8823 6,86648 100

13,9527 6,34201 23,16

14,1761 6,24258 16,06

15,1817 5,83128 13,38

15,379 5,75689 25

15,5788 5,68351 46,24

16,7156 5,29947 94,46

17,2926 5,12391 37,98

18,4671 4,80058 92,47

18,6356 4,75756 22,34

19,199 4,6192 25,69

19,6747 4,50857 35,74

20,1398 4,4055 28,53

21,6248 4,1062 14,93

22,0586 4,02643 52,23

22,2859 3,98587 99,09

23,2175 3,82799 15,22

23,9607 3,71092 32,37

25,1733 3,53485 42,09

26,0152 3,42233 16,64

27,7148 3,2162 39,29

28,23 3,15866 11,25

28,4033 3,13979 16,33

Lorsque le co-cristal de la présente invention est caractérisé par la mesure de diffraction aux rayons X, il peut y avoir des erreurs de mesure des pics identifiés parfois attribuables à l'équipement ou aux conditions utilisées. Plus particulièrement, les valeurs 2 thêta peuvent avoir une erreur d'environ ± 0,2, et parfois une erreur d'environ ± 0,1 même si des équipements de haute technicité sont utilisés. Ainsi, l'erreur de mesure doit être prise en compte lors de l'identification de la structure du co-cristal.

La structure cristalline du co-cristal agomelatine/acide ?-toluènesulfonique (1/1) monohydrate a été déterminée et les paramètres suivants ont été identifiés: - Groupe d'espace : P 21 21 21 (19)

- Paramètres de maille: a = 13,7359(3)Â, b = 25,3716(6)Â, c = 6,4487(Ï)Â; a = 90°, β = 90(2)°, γ = 90°

- Volume de la maille : V _mi j _{( ce} u = 2247,4Â ³

Le co-cristal agomelatine/acide ?-toluènesulfonique (1/1) monohydrate est également caractérisé par DSC (differential scanning calorimetry) dans le spectre représenté dans la Figure 2, qui montre un large endotherme correspondant à la déshydratation du co-cristal et sa fusion à une température d'environ 78°C (et un pic de température à environ 87°C).

L'invention concerne également le co-cristal agomélatine/acide ; toluènesulfonique (1/1) qui est caractérisé par son diagramme de diffraction X sur poudre représenté dans la Figure 3, mesuré sur un diffractomètre Panalytical Xpert Pro MPD (anti cathode de cuivre). Les raies principales sont exprimées en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en °±0 ₅ 2), et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) et sont listées dans le Tableau 2:

Tableau 2: Tableau des pics de diffraction du co-cristal agomélatine/acide p→ toluènesulfonique (1/1)

2-Theta (°) exp. d (Â) exp. Intensité (%)

1 ,2964 7,82664 21,53

11,6596 7,58367 20,45

13,4436 6,58103 61,31

15,2416 5,80848 18,42

16,0185 5,52847 30,89

17,3473 5,10789 41,39

17,8289 4,97096 54,3

18,2535 4,85629 100

20,4891 4,33118 19,84

20,6912 4,28932 45,12

20,9516 4,23659 36,73

21,3088 4,16638 14,93

22,2998 3,98342 33,92

23,129 3,84244 24,66

23,4107 3,79685 12,89

23,6474 3,75938 12,34

23,9983 3,7052 12,8 Lorsque le co-cristal de la présente invention est caractérisé par la mesure de diffraction aux rayons X, il peut y avoir des erreurs de mesure des pics identifiés parfois attribuables à l'équipement ou aux conditions utilisées. Plus particulièrement, les valeurs 2 thêta peuvent avoir une erreur d'environ ± 0,2, et parfois une erreur d'environ ± 0,1 même si des équipements de haute technicité sont utilisés. Ainsi, l'erreur de mesure doit être prise en compte lors de l'identification de la structure du co-cristal.

La structure cristalline du co-cristal agomélatine/acide ?-toluènesuIfonique (1/1) a été déterminée et les paramètres suivants ont été identifiés:

Groupe d'espace : P 2i2i2i (19)

- Paramètres de maille: a = 8.6683(3) Â, b = 30.360(1) Â, c = 8.0982(4) À; a = 90°, β = 90°, γ = 90°

- Volume de la maille : V _un it _cc ii = 2131.2 Â ³

Le co-cristal agomélatine/acide >-toIuènesulfonique (1/1) est également caractérisé par DSC (differential scanning calorimetry) dans le spectre représenté dans la Figure 4, qui montre un endotherme correspondant à la fusion du complexe à une température d'environ 105°C.

L'invention concerne également un procédé d'obtention des co-ciistaux d'agomélatine et d'acide -toluènesulfonique, dans lequel :

l'agomélatine et l'acide />-toluènesulfonique monohydrate sont mélangés au sein d'un solvant organique ou hydro-organique dans les proportions désirées;

- la solution obtenue est agitée et optionnellement chauffée à une température au plus égale à la température d'ébullition du solvant choisi ;

le milieu est refroidi sous agitation et le complexe précipite naturellement ou précipite après reprise dans un deuxième solvant ;

le précipité obtenu est filtré et séché ;

optionnellement, le précipité est séché en chauffant. Dans le procédé selon l'invention, le solvant utilisé est préférentiel lement un éther comme par exemple éther diisopropylique, le tétrahydrofurane, le dioxane ou éther de méthyle et de /er/-butyle ; ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène par exemple. Lorsqu'un deuxième solvant est utilisé pour favoriser la précipitation du complexe, le solvant choisi est un alcool comme par exemple le méthanol, l'éthanol ou le ter/-butanol ; un alkane comme par exemple le n-hexane ou le n-heptane ; ou le benzonitrile.

Un procédé alternatif consiste à co-broyer les deux constituants du co-cristal. Préférentiellement le co-broyage est effectué dans une jarre en acier. Une variante de ce procédé consiste à rajouter un solvant organique lors du broyage ; dans ce cas le co-cristal obtenu est ensuite séché. Parmi les solvants utilisés on citera plus particulièrement les éthers comme par exemple ï'éther diisopropylique, ou l'éther de méthyle et de /erf-butyle. Les alcools comme par exemple le méthanol ou le tert-butanol peuvent également être utilisés.

Avantageusement, le broyage est réalisé avec des billes en inox. Le broyage est réalisé au moyen de vibrations, préférentiellement des vibrations avec une fréquence allant de 20 à 30 Hz. Les vibrations sont appliquées pendant une durée pouvant aller de 5 minutes à 3 heures.

Un autre procédé alternatif consiste à mélanger deux solutions contenant chacun des constituants et à congeler rapidement à très basse température le mélange obtenu, puis à sécher à cette même basse température le co-cristal ainsi obtenu. Avantageusement, les deux constituants sont mélangés au sein d'un solvant organique ou hydro-organique. De façon préférée, la congélation et le séchage sont effectués entre -40°C et -60°C, et plus préférentiellement à - 0°C.

Un autre procédé avantageux selon l'invention consiste à mélanger les poudres d'agomélatine et de l'acide considéré dans un mélangeur, puis à Pextruder par extrusion bi-vis sans filière pour obtenir un grain solide directement en sortie d'extrudeuse. De préférence, le profil de vis utilisé est un profil à fort cisaillement, avec optionnel lement l'utilisation d'éléments malaxeurs permettant d'améliorer la surface de contact entre les constituants. Le paramètre L/D de la vis peut varier entre 10 et 40 et la vitesse de rotation entre 10 et 200 tr/min. La température utilisée varie de 40 à 100 °C. Les co-cristaux d'agomélatine et d'acide -toluènesulfonique obtenus ont une solubilité accrue de façon très significative par rapport à l'agomélatine per se, ce qui les rend plus appropriés pour l'élaboration de formulations pharmaceutiques. Les co-cristaux d'agomélatine et d'acide ?-toluènesulfonique selon l'invention présentent de plus des propriétés avantageuses de stabilité, pureté et solubilité. Ils sont par ailleurs obtenus par un procédé simple, ne comportant aucune étape difficile.

L'études pharmaco logique des co-cristaux selon l'invention montre qu'ils peuvent être utilisés pour le traitement des désordres du système mélatoninergique, et plus particulièrement dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, des troubles de l'anxiété et notamment du trouble anxiété généralisée, des troubles obsessionnels compulsifs, des troubles de l'humeur et notamment des troubles bipolaires, de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digesti , des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, de la douleur, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, les co-cristaux selon l'invention pourront être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, immunomodulateurs et dans le traitement des cancers.

L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un co-cristal d'agomélatine et d'acide ?-toluènesulfonique selon l'invention avec un ou plusieurs adjuvants ou excipients.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les granulés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables et les pâtes à mâcher.

La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,1 mg à 1 g par jour d'agomélatine en une ou plusieurs prises.

Des exemples représentatifs de la présente invention sont illustrés avec les Figures correspondantes afin de mieux en apprécier l'objet, les caractéristiques, et les avantages.

Figure 1 : diagramme de diffraction X sur poudre du co-cristal agomelatine/acide p- toluènesulfonique (1/1) monohydrate.

Figure 2 : thermogramme DSC du co-cristal agomelatine/acide -toluènesulfonique (1/1) monohydrate.

Figure 3 : diagramme de diffraction X sur poudre du co-cristal agomelatine/acide p- toluènesulfonique (1/1).

Figure 4 : thermogramme DSC du co-cristal agomelatine/acide />-toluènesulfonique (1/1).

Exemple 1 : Co-cristal agomelatine/acide -toluènesulfonique (1/1) monohydrate

Mode-opératoire 1

L'agomelatine (5,00g, 1 eq) et l'acide />-toluènesulfonique monohydrate (3,92g, 1 eq) sont placés dans un réacteur. 40ml de tétrahydrofurane et 20 ml d'hexane sont ajoutés. La suspension est agitée sous reflux pendant 0,5 heure jusqu'à ce qu'elle devienne limpide (si elle ne devient pas limpide, on rajoute du tétrahydrofurane jusqu'à ce qu'elle le soit). La solution est refroidie naturellement jusqu'à 5°C et agitée 0,5 h, puis la suspension est filtrée. Le gâteau est séché pendant 1 heure sous vide. 8,53g d'un solide blanc sont obtenus.

Rendement: 95,8%

Point de fusion : 78°C Mode-opératoire 2

Agomelatine (5,00g, 1 eq) et l'acide 7-toluènesulfonique monohydrate (3,952g, 1 eq) sont introduits dans un réacteur. 40 mL d'acétone et 10 mL d'hexane sont ajoutés. La suspension est agitée sous reflux pendant 0,5 heure jusqu'à ce qu'elle devienne limpide (si elle ne devient pas limpide, on rajoute de l'acétone jusqu'à ce qu'elle le soit). La solution est refroidie naturellement jusqu'à 5°C et agitée 0,5 h, puis la suspension est filtrée. Le gâteau est séché pendant 1 heure sous vide. 8,06g d'un solide blanc sont obtenus.

Rendement : 90.4%

Point de fusion : 78°C Mode-opératoire 3

L' agomelatine (0,5g) et l'acide /?-toluènesulfonique monohydrate (0,392) sont placés dans une j rre de 50ml non oxydable. Deux billes en acier inox de 12 mm de diamètre sont ajoutées et la jarre est fermée. Des vibrations ayant une fréquence de 30 Hz sont appliquées pendant 15 minutes pour conduire, après une nuit de séchage à température ambiante, à 0,881g de solide.

Point de fusion : 78°C

Mode-opératoire 4

L' agomelatine (0,5g) et l'acide >-toluènesulfonique monohydrate (0,392) sont placés dans une jarre de 50ml non oxydable. Deux billes en acier inox de 12 mm de diamètre sont ajoutées et la jarre est fermée. ΙΟΟμΙ d'éther de méthyle et de /er/-butyle sont ajoutés. Des vibrations ayant une fréquence de 30 Hz sont appliquées pendant 30 minutes pour conduire, après une nuit de séchage à température ambiante, à 0,883g de solide.

Point de fusion : 78°C

Mode-opératoire 5

L'agomelatine (5g) et l'acide -toluènesulfonique monohydrate (3,92g) sont placés dans une jarre de 100ml non oxydable. Deux billes en acier inox de 12 mm de diamètre sont ajoutées et la jarre est fermée. ΙΟΟμΙ d'éther de méthyle et de tert-butyle sont ajoutés. Des vibrations ayant une fréquence de 30 Hz sont appliquées pendant 30 minutes pour conduire, après une nuit de séchage à température ambiante, à 8,83g de solide.

Point de fusion : 78°C

Exemple 2 : Co-cristal agomelatine/acide p-toluènesulfonique (1/1)

2g du co-cristal agomelatine/acide -toluènesulfonique (1/1) monohydrate obtenu dans l'Exemple 1 sont chauffés à 85°C pendant 4 heures. Un solide blanc est obtenu.

Rendement: 100%

Point de fusion : 105°C

Dans les exemples ci-dessus, on peut utiliser l'agomélatine disponible dans le commerce ou préparé selon une des méthodes décrites dans l'art antérieur.

Exemple 3 : Compositions pharmaceutiques : gélules dosées à 25 mg (l'agomélatine

Formulation pour la préparation de 1000 gélules

contenant chacune 25 mg d'agomélatine

Composé de l'Exemple 1 44,5 g

Lactose (Spherolac 100) 85,2 g

Amidon 1500 25,5 g

CMS-Na 8,5 g

Ac-Di-Sol ® (FMC) 17 g

Acide Stéarique 3,4 g

Formulation pour la préparation de 1000 gélules

contenant chacune 25 mg d'agomélatine

Composé de l'Exemple 2 42,7 g

Lactose (Spherolac 100) 85,2 g

Amidon 1500 25,5 g

CMS-Na 8,5 g

Ac-Di-Sol ® (FMC) 17 g

Acide Stéarique 3,4 g Exemple 4 : Compositions pharmaceutiques : comprimés dosés à 25 mg

d'agomélatine

Formulation pour la préparation de 1000 comprimés contenant chacun 25 mg d'agomélatine:

Composé de l'Exemple 1 44,5 g

Lactose monohydrate 115 g

Stéarate de Magnésium 2 g

Amidon de maïs 33 g

Maltodextrines 15 g Silice colloïdale anhydre l g

Amidon de maïs prégélatinisé, Type A 9 g

Formulation pour la préparation de 1000 comprimés contenant chacun 25 mg d'agomélatine:

Composé de l'Exemple 2 42,7 g Lactose monohydrate 115 g

Stéarate de Magnésium 2 g

Amidon de maïs 33 g

Maltodextrins 15 g

Silice colloïdale anhydre 1 g Amidon de maïs prégélatinisé, Type A 9 g

Méthodes de détection et Résultats

1· Pureté des échantillons

Conditions chromatographiques : colonne Cl 8 ; phase mobile : tampon phosphate 10mmol/L (ajusté à pH 7,0 avec NaOH) : acétonitrile 2 :7 (v/v) température de la colonne : 40°C ; longueur d'onde de détection : 220 nm ; méthode standard interne utilisée avec le composé des Exemples 1 et 2. Des solutions à 1 mg/ml des composés de l'invention sont préparées avec la phase mobile, 10 μΐ de chaque solution sont injectés dans le système de chromatographie liquide et les chromato grammes sont enregistrés.

Les composés des Exemples 1 et 2 ont des puretés supérieures ou égaies à 99%. 2. Stabilité

Des échantillons des composés des Exemples 1 et 2 sont placés dans des incubateurs à 40°C pendant 30 jours afin de déterminer leur stabilité par HPLC. Les résultats sont présentés dans le tableau 3 :

Tableau 3

HR: Humidité Relative; BO: Bouteille Ouverte; BF: Bouteille Fermée

3. Solubilité dans l'eau

A l'aide d'une méthode standard externe, les composés des Exemples 1 et 2 sont testés en HPLC, et comparés avec l'agomélatine de forme II. Les résultats sont présentés dans le tableau 4 sous fonne de % d'accroissement de la solubilité par rapport à la solubilité de l'agomélatine de forme II :

Tableau 4

Les résultats montrent que les co-cristaux d'agomélatine et d'acide j-toluènesulfonique de la présente invention ont une solubilité supérieure à l'agomélatine de forme II per se dans l'eau, dans HCl 0,1N, semblable aux fluides gastriques humains, ou dans un tampon à pH6,8. Ces résultats montrent que les co-cristaux ont un bien meilleur potentiel en terme de biodisponibilité que l'agomélatine de forme IL 4. Analyses DSC

Environ 5-10 mg des composés des Exemples 1 et 2 sont pesés dans un creuset en aluminium fermé avec un couvercle en aluminium percé (non hermétique), sauf précision contraire. L'échantillon est introduit dans un appareil TA Q1000 (équipé avec un refroidisseur), refroidi et maintenu à 25°C. Après stabilisation thermique, l'échantillon et la référence sont chauffés de 200°C à 250°C à une vitesse de 10°C/min et la réponse au flux thermique est enregistrée. L'azote est utilisé comme gaz de purge, à un débit de 100 c Vmin.

Les thermogrammes de DSC obtenus avec les composés des Exemples 1 et 2 sont rapportés dans les Figures 2 et 4.

5. Analyse de la structure cristalline

Les conditions de mesure des diagrammes de diffraction X sur poudre des produits des Exemples 1 et 2 sont les suivantes :

Environ 50mg des composés des Exemples 1 et 2 sont placés entre deux films Kapton® et fixés sur le support d'échantillons. L'échantillon est ensuite placé dans un diffractomètre

PANALYTICAL XPE T-PRO MPD en mode transmission dans les conditions suivantes :

Paramètres du générateur: 45 kV / 40 mA,

Configuration theta/theta

Anode : Cu

K-Alphal [A] 1,54060

K-Alpha2 [A] 1,54443

K-Beta [Â] 1 ,39225

K-A2 / K-Al Ratio 0,50000

Mode de balayage : continu de 3° à 55° (angle de Bragg 2 thêta)

Pas [°2Th.] 0,0170

Durée du pas [s] 35,5301

Angle de départ [°2Th.] 3,0034

Angle de fin [°2Th.] 54,9894

Rotation: oui

Les diagrammes de diffraction X sur poudre obtenus pour les Exemples 1 et 2 sont représentés dans les Figures 1 et 3.