Les rétinoïdes, notamment la vitamine A, sont utilisés dans des domaines variés, notamment en thérapeutique, en cosmétologie et en agro-alimentaire et de nombreux procédés de synthèse ont été utilisés.

De nombreux procédés de préparation ont été mis en oeuvre pour la synthèse des rétinoïdes, notamment pour celle de l'acide rétinoique et de la vitamine A et un article récent relatif aux techniques industrielles permettant d'accéder à la vitamine A a été écrit par Paust J. (Pure & Appl. Chem. (1991), 63,45-58).

La première synthèse de rétinoides appartenant à la famille de la vitamine A a été décrite par R. Kuhn et C. J. O. R. Morris (Ber. (1937), 70,853).

La condensation de P-ionylidèneacétaldéhydes avec le 3-méthylcrotonate d'éthyle conduit à différents acides rétinoïques, suivant la configuration de l'aldéhyde, la nature du solvant et la base utilisée pour la génération de l'anion (M. Matsui, S. Okano, K. Yamashita, M. Miyano, S. Kitamura, A. Kobayashi, T. Sato et B. R. Mikami J.

Vitaminol. (Kyoto), (1958), 4,178).

Ces mêmes isomères ont été synthétisés par une voie similaire à partir de différents aldéhydes en C-15 et du P-méthylglutaconate de méthyle (C. D. Robeson, J. D.

Cawley, L. Weisler, M. H. Stern, C. C. Eddinger et A. J.

Chechak, J. Am. Chem. Soc. (1955), 77,4111).

La synthèse de l'acide 13Z-rétinoïque a été réalisée également par une réaction de Réformatskii entre l'aldéhyde en C-15 et le y-bromo-p-méthylcrotonate de méthyle (Eiter, E. Truscheit et H. Oediger, Angew. Chem.

(1960), 72,948).

La réduction des différents esters méthyliques en C- 20, par LiAlH4, conduit aux isomères correspondants de la vitamine A. Le rétinal est obtenu à partir de cette dernière par oxydation (brevet US 3 367 985 ; J. D.

Surmatis, S. Ball, T. W. Goodwin et R. A. Morton, Biochem.

J. (1948), 42,516 ; C. D. Robertson, W. P. Blum, J. M.

Dieterle, J. D. Cawley et J. G. Baxter J. Am. Chem. Soc.

(1955), 77,4120).

D'une façon similaire, les dérivés de l'a-vitamine A ont été préparés par condensation du 3-méthylcrotonate d'éthyle avec l'a-ionylidèneacétaldéhyde (P. S. Marchand, R. Rüegg, U. Schwieter, P. T. Siddons et B. C. L. Weddon, J.

Chem. Soc. (1965), 2019).

Les réactions de Wittig et Horner, à partir de l'aldéhyde en C-15, ont été largement utilisées pour la synthèse de nombreux dérivés de la vitamine A.

Ainsi, les esters de l'acide rétinoïque ont été préparés en utilisant : -le sel de phosphonium issu du y-bromo-ß-méthylcrotonate de méthyle (brevet DE 950 552 ; G. Wittig et H. Pommer, Chem. Abstr. (1959), 53,436), et -le phosphonate équivalent (H. Pommer, Angew. Chem.

(1960), 72,811).

Le rétinonitrile et l'acétate de vitamine A ont été préparés en utilisant : -le sel de phosphonium issu du y-bromo-ß-crotonitrile (H. Pommer, Angew. Chem. (1960), 72,811), et -le phosphonate correspondant (brevet DE 1 116 652 ; H.

Pommer et W. Stilz, Chem. Abstr. (1962), 57,2267).

Le rétinal a été également synthétisé par : -une réaction de Wittig avec le bromure de (4,4- diéthoxy-2-méthyl-2-butényl) triphénylphosphonium, -condensation de l'acétal diéthylique du p- ionylidèneacétaldéhyde avec le 1-éthoxy-3-méthyl-1, 3- butadiène (S. M. Makin, Russ. Chem. Rev.

(Engl. Transl.) (1969), 38,237), et -oxydation selon Oppenauer d'un mélange de ionylidèneéthanol et d'alcool P, p-diméthylallylique (brevet JP 5145/58 ; M. Matsui et S. Kitamura, Chem.

Abstr. (1959), 53,17,178).

Le procédé développé par H. Pommer (Angew. Chem.

(1960), 72,811), actuellement utilisé par la société Badische Anilin-& Soda Fabrik AG (BASF) met en jeu une réaction de Wittig entre le chlorure de (P- ionylidèneéthyl) triphénylphosphonium et le y- acétoxytiglaldéhyde, en présence de méthylate de sodium.

Le produit réactionnel est constitué d'un mélange d'acétates tout E et 11 Z à partir duquel l'isomère tout E est obtenu par cristallisation (brevet DE 1 058 710 ; H.

Pommer et W. Sarnecki, Chem. Abstr. (1961), 55,12,446 ; brevet DE 1 046 612 ; H. Pommer et W. Sarnecki, Chem.

Abstr. (1961), 55,5573 et brevet DE 1 059 900 ; H. Pommer et W. Sarnecki, Chem. Abstr. (1961), 55,14,511).

L'acide rétinoique et 1'ester éthylique correspondant ont été synthétisés par la même voie en substituant respectivement l'acide P-formylcrotonique ou le a-formylcrotonate d'éthyle au y-acétoxytiglaldéhyde (brevet DE 1 058 710 ; H. Pommer et W. Sarnecki, Chem.

Abstr. (1961), 55,12,446 ; brevet DE 1 046612 ; H. Pommer et W. Sarnecki, Chem. Abstr. (1961), 55,5573 ; brevet DE 1 059 900 ; H. Pommer et W. Sarnecki, Chem. Abstr. (1961), 55,14,511 ; brevet DE 1 068 702 ; H. Pommer et W.

Sarnecki, Chem. Abstr. (1961), 55,10,812).

L'acide 9Z-rétinoïque a été préparé à partir du sel de phosphonium en C-15 issu du P- (Z) ionylidèneéthanol (brevet DE 1 068 710 ; H. Pommer et W. Sarnecki, Chem.

Abstr. (1961), 55,12,446). Ainsi, la synthèse de l'acide rétinoïque (et de ses esters) utilisée industriellement par BASF met en jeu une réaction de Wittig entre le phosphorane et un aldéhyde en C-5 (H.

Pommer et W. Sarnecki, déjà cités), ledit phosphorane étant synthétisé par l'action de la triphénylphosphine sur le P-ionol.

La première synthèse stéréosélective de l'acide 11Z, 13Z-rétinoïque a été réalisée en 1965 par Pattenden et al., par réaction de Wittig entre le phosphorane (généré à partir du bromure de P-ionylidène- éthyltriphényl-phosphonium) et le 4-hydroxy-3-méthyl-2- buten-4-olide (G. Pattenden, B. C. L. Weedon, C. F. Garbers, D. F. Schneider et J. P. van der Merwe, Chem. Commun.

(1965) 347). Le mélange réactionnel évolue en conduisant à un mélange d'acides rétinoiques que l'on peut séparer par cristallisation fractionnée. L'isomérisation contrôlée de l'acide 11Z, 13Z-rétinoique conduit

respectivement aux acides 13Z ou all E rétinoiques (G.

Pattenden et B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc. C (1968), 1984 ; C. F. Garbers, D. F. Schneider et J. P. van der Merwe, J. Chem. Soc. C (1968), 1982).

Une approche similaire, décrite par G. Cainelli et G. Cardillo (Acc. Chem. Res. (1981), 14,89) et G.

Cainelli, G. Cardillo, M. Contendo, P. Grasselli et A.

Umani Ronchi (Gazz. Chim. Ital. (1973), 103,117) met en oeuvre la réaction du diénolate (issu du sel de sodium de l'acide sénécioïque) sur l'aldéhyde en C-15.

Alternativement, R. W. Dugger et C. H. Heathcock (J.

Org. Chem., (1980), 45,1181) ont préparé des lactones par action du diénolate (dérivé du sénécioate d'éthyle) sur le E et le Z ß-ionylidèneacétaldéhyde.

G. Cardillo, M. Contendo et S. Sandri, (J. Chem. Soc.

Perkin 1 (1979), 1729) ont proposé une synthèse stéréospécifique du all trans rétinal via le ß- ionylidèneacétaldéhyde et le dianion dérivé du 3-méthyl- 3-buténol.

La préparation de la vitamine A et celle de l'ester éthylique de l'acide rétinoïque ont été également réalisées par condensation du p-formylcrotonate de méthyle sur les dérivés de Grignard en C-15 (K. K. Chugai Seiyaku Derwent Farmdoc (1964), 11,643 ; K. Shishido, H.

Nozaki et M. Tsuda, Derwent Farmdoc, (1964), 11,669).

La condensation de l'anion du bis (2,2,2-trifluoro- éthyl)-phosphonate (généré par l'hexaméthyldisilazide de potassium/18-crown-6) sur le 7Z, 9Z-ß-ionylidène- acétaldéhyde conduit au mélange des 7Z, 9Z-, 7Z, 9Z, 11Z-, 7Z, 9Z, 13Z-et 7Z, 9Z, 11Z, 13Z-rétinonitriles, qui peuvent être séparés par chromatographie liquide haute

performance (HPLC) (A. Trehan, T. Mirzadegan et R. S. H.

Liu, Tetrahedron, (1990), 46,3769 ; W. C. Still et C.

Gennari, Tetrahedron Lett. (1983), 24,4405).

D'autres auteurs ont utilisé 1'ester benzoïque du 7Z-éthynylcarbinol pour préparer le IIZ-18, 14- rétrorétinol. L'isomérisation photochimique de l'éthynyl- P-ionol a permis d'obtenir le composé possédant une configuration Z en C-7 (Y. S. Chauhan, R. A. S.

Chandraratna, D. A. Miller, R. W. Kondrat, W. Reischl et W. H. Okamura, J. Am. Chem. Soc. (1985), 107,1028).

L'hydrolyse du benzoate par une base, comme par exemple le 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ène (DBU), permet la formation du système rétro.

La condensation de l'aldéhyde en C-15 de configuration E, avec l'isopropylidène malonate diéthylique suivie de l'hydrolyse de 1'ester, a conduit à l'acide 14-carboxy-rétinoïque (Y. F. Shealy, C. A. Krauth, J. M. Riodan et B. P. Sani, J. Med. Chem. (1988), 31, 1124).

La condensation du p-ionylidèneacétaldéhyde, di- méthylacétal avec le triméthylsilyldiénol éther ou l'éthyl-diénol éther, catalysée par un acide de Lewis, conduit au mélange de 11-méthoxy-et de 11,12- dihydrorétinals qui, par élimination de méthanol sous l'action d'une base suivie d'une isomérisation (I2), produit le all trans rétinal (T. Mukaiyama et I. Ishida Chem. Lett. (1975), 1201).

M. Julia et D. Arnould (Bull. Soc. Chim. Fr. (1973), 746) ont rapporté une synthèse stéréosélective dans laquelle la chaîne tétraénique est générée par une alkylation via un acide sulfinique, suivie d'une élimination dudit acide.

Cette synthèse a été reprise par les sociétés Hoffmann-La Roche (P. S. Manchand, M. Rosenberg, G. Saucy, P. A. Wehrli, H. Wong, L. Chambers, M. P. Ferro et W.

Jackson, Helv. Chim. Acta (1976), 59,387) et Rhône Poulenc Industries (P. Chabardes, J. P. Decor et J.

Varagnat, Tetrahedron Lett. (1977), 33,2799) pour la production de vitamine A sous la forme all trans et de l'acétate correspondant (pour ce dernier, en partant de C-5 chloroacétate). Les stéréosélectivités étant de 9E : 9Z ~ 73 : 27 à 82 : 18.

Olson et al. ont décrit une préparation de all trans vitamine A (sous forme d'acétate), en partant de all trans C-15 bromotriène, préparé à partir de vinyl-p- ionol, et de tolylsulfone en C-5 (G. L. Olson, H. C.

Cheung, K. D. Morgan, C. Neukom et G. Saucy J. Org. Chem.

(1976), 41,3287).

Manchand et al. rapportent une séquence utilisant une autre unité en C-5, avec la sulfone en C-15, pour la synthèse de l'acétate de rétinyle. Le complexe z d'allylpalladium/prénylacétate est alkylé de manière stéréosélective en position 8 par l'anion de la sulfone (P. S. Manchand, H. S. Wong et J. F. Blount J. Or. Chem.

(1978), 43,4769-74).

Par photoisomérisation de ces composés, on peut obtenir les isomères 7Z ; 7Z, 11Z ; 7Z, 13Z ; 7Z, 9Z, 11Z et all Z (R. S. H. Liu et A. E. Asato Tetrahedron Lett. (1984), 40,1931).

Une synthèse récente permet également de préparer les acides 13Z et 13E rétinoïques par l'emploi de nouveaux synthons P-méthylène aldéhydes, par condensation selon Stobbe avec 1isopropylidène malonate de méthyle,

en présence de triton B (demande de brevet EP 0 802 180 ; Giraud M. et al.).

A l'heure actuelle, les trois principales synthèses industrielles utilisent comme produit de départ la ionone.

La stratégie d'Hoffmann-La Roche dérive de la technique d'Isler (0. Isler, W. Huber, A. Ronco et M.

Kofler Helv. Chim. Acta (1947), 30,1911 ; O. Isler, A.

Ronco, W. Guex, N. C. Hindley, W. Huber, K. Dialer et M.

Kofler, Helv. Chim. Acta (1949), 32,489) et met en oeuvre un synthon en C-14 et un synthon en C-6.

Le synthon en C-6 utilisé est lui-même préparé en 3 étapes.

Une autre synthèse industrielle développée par Badische Anilin-& Soda Fabrik AG (BASF) est basée sur la méthode de Inhoffen et Pommer (H. Pommer Angew.

Chem. (1960), 72,811).

Le synthon utilisé pour l'élongation de la chaîne est préparé en 4 étapes.

La synthèse de la vitamine A réalisée par Rhône Poulenc Rorer (RPR) est adaptée de la technique de Julia (Julia M. et Arnould D. Bull. Soc. Chim. (1973), 746).

Dans ce procédé, on utilise un synthon en C-6 préparé en 4 étapes.

Tous les procédés industriels rappelés ci-dessus utilisent des réactifs dangereux et/ou toxiques, notamment du sodium dans l'ammoniac liquide, des organométalliques, des hydrures d'aluminium, de l'oxychlorure de phosphore, du chlore et de la pyridine ; ils nécessitent également la mise en oeuvre d'étapes d'hydrogénation catalytique qui sont particulièrement dangereuses. La préparation des synthons comprend

plusieurs étapes et tous ces procédés requièrent en outre la mise en oeuvre d'étapes de purification pour éliminer les produits secondaires, ce qui rend ces procédés longs et coûteux.

Compte-tenu de l'importance des rétinoïdes et de leurs dérivés, notamment celle de l'acide rétinoïque et de la vitamine A, il est indispensable de trouver des procédés de synthèse qui pallient ou limitent ces inconvénients.

Aussi, les inventeurs se sont donnés pour but de synthétiser des composés utiles comme intermédiaires dans la synthèse des rétinoïdes et de leurs dérivés, notamment dans celle de l'acide rétinoïque et de la vitamine A, qui soient faciles à mettre en oeuvre.

La présente invention a pour objet des composés de formule (1) dans laquelle Greprésente : -soit un atome d'halogène, -soit un groupe-NR4Rs où R4 et R5, identiques ou différents, sont chacun un groupe alkyle (de 1 à 5 atomes de carbone), linéaire ou ramifié, ou un groupe cycloalkyle (de 3 à 7 atomes de carbone), insaturé ou non, substitué ou non, ou un groupe aryle, substitué ou non, ou R4 et Rg forment un cycle avec l'atome d'azote qui les porte,

- soit un groupe OP où P est un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, à condition que OP ne soit pas inclus dans une liaison où Y1 ou Y2, -soit un groupe SR, SOR ou SO2R où R est un groupement alkyle (de 1 à 5 atomes de carbone), linéaire ou ramifié ou un groupe cycloalkyle (de 3 à 7 atomes de carbone), insaturé ou non, substitué ou non, ou un groupe aryle, substitué ou non, Ri représente : -soit un atome d'hydrogène, -soit un groupe alkyle (de 1 à 5 atomes de carbone), linéaire ou ramifié, n est un nombre entier compris entre 1 et 6, R2 et R3 représentent des substituants identiques ou différents dans chacun des motifs insaturés, lesdits motifs insaturés successifs pouvant être par ailleurs identiques ou différents, R2 et R3 étant choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les groupes alkyles (de 1 à 5 atomes de carbone), linéaires ou ramifiés, et les groupes aryles, lesdits groupes alkyles et aryles pouvant être substitués, à condition qu'au moins un des substituants RI, R2 et R3 soit différent de H, l'un au moins de Y1 et Y2, représente un groupe -COOR7 et l'autre est choisi dans le groupe comprenant les groupes -COR6,-CN,-COORa, mCONR8Rg où R6 et R7 sont chacun un groupe alkyle (de 1 à 5 atomes de carbone) et R8 et Rg sont chacun un groupe alkyle (de 1 à 5 atomes de carbone), linéaire ou ramifié, à l'exception des composés de formule (1) suivants où n=1 et :

-R1=CH3, R2=R3=H, G=N (CH3) 2, Y1=COOCH3, Y2=COCH3.

- R1=CH3, R2=R3=H, G=N (C2H5) 2, Y1=COOCH3, Y2=COCH3.

- R1=CH3, R2=R3=H, G=N (CzH5) 2, Y1=COOC2H5, Y2=COCH3.

-Rl=H, R2=CH3, R3=H, G=OCH3, Y1=Y2COOCH3, - R1=H, R2=CH3, R3=H, G=OC2H5, Y1=Y2=COOCH3.

-Rl=H, R2=CH3, R3=H, G=OC2H5, Y1=Y2=COOC2H5.

-Rl=H, R2=CH3, R3=H, G=N (CH3) 2, Y1=Y2=COOCH3,.

-Rl=H, R2=CH3, R3=H, G=N (CH3) 2, Y1=COOCH3,, Y2=COCH3, - R1=H, R2=CH3, R3=H, G=N (CH3) 2, Yi=COOCH3, Y2=CN.

- R1=H, R2=CH3, R3=H, G=pipéridyl, Y1=COOC2H5, Y2=CN.

- R1=H, R2=CH3, R3=H, G=N (CH3) 2, Y1=COOC2H5, Y2=COC6H5.

- R1=H, R2=C2H5, R3=H, G=OC2H5, Y1=Y2=COOC2H5.

-Rl=H, R2=iso-propyl, R3=H, G=N (CH3) 2, Y1=Y2=COOCH3.

- R1=H, R2=iso-propyl, R3=H, G=N(CH3)2, Y1=COOCH3, Y2=COCH3.

- R1=H, R2=iso-propyl, R3=H, G=N (CH3) 2, Y1=COOC2H5, Y2=COC6H5.

- R=R2=H, R3=CH3, G=OC2H5, Y1=COOC2H, Y2=CN.

- R=R2=H, R3=CH3, G=N (CH3)2, Y1=COOC2H5, Y2=CN. et à l'exception du composé de formule (1) où n=2 de formule suivante (2-acétyl-7-(diméthylamino)-4-méthyl- 2,4,6-heptatriénoate de méthyle : Au sens de la présente invention, on entend par halogène notamment de l'iode, du brome, du chlore et du fluor.

Au sens de la présente invention, on entend par groupe aryle, un cycle benzénique ou bicyclique. A titre

d'exemple non limitatif, on peut citer, les groupes phényles et naphtyles, lesdits groupes pouvant être substitués.

Au sens de la présente invention, on entend par groupe cycloalkyle, un cycle de 1 à 7 atomes de carbone, saturé ou comportant une ou deux insaturations, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles (de 1 à 4 atomes de carbone). A titre d'exemple non limitatif, on peut citer les groupes 2,6,6- triméthylcyclohexényle et 2,6,6-triméthylcyclohexa- diényle.

Au sens de la présente invention, on entend par groupe protecteur de la fonction hydroxyle, des groupes tels que ceux définis par T. W. Greene dans"Protective groups in organic synthesis" (John Wiley Interscience, Ed. 2nd Ed., 1991). A titre d'exemple non limitatif, on peut citer les éthers d'alkyles, les éthers silylés, les éthers phosphores, les esters, les carbonates et les sulfonates.

Des composés de structure proche correspondant à la formule (1) pour laquelle n=0 sont connus et décrits dans la littérature.

Ainsi le dérivé monoéthylénique non substitué (1-a) a été synthétisé par plusieurs auteurs notamment par Sorsak G., Grdadolnik S. et Stanovnik B. (Ach. Mod.

Chem. (1998), 135,613-24) à partir du diméthylacétal du diméthylformamide (DMFDMA).

Le dérivé monoéthylénique non substitué (1-b)

a été synthétisé par Regitz M. et Himbert G. (Justus Liebigs Ann. Chem. (1970), 734,70-85) et plus récemment par Gabbutt C., Hepworth J., Heron B., Elsegood M. et Clegg W. (Chem. Commun. (1999), 3,289-90).

Certains composés de formule (1) où n=1 sont également connus et décrits dans la littérature.

La synthèse du dérivé diéthylénique non substitué (1-c) a été décrite par Krasnaya Zh. et al. (Bull. Acad.

Sci. USSR Div. Chem. Sci., Engl. Transl. (1973), 22, 1959-62) (1-c) La synthèse de dérivés diéthyléniques substitués (1-d) où R et R'représentent notamment des groupes alkyles ou aryles, a été décrite par Smetskaya N. I., Mukhina N. A. et Granik V. G. (Chem. Heterocycl. Compd., Engl. Transl. (1984), 20, 650-53) et Michalik M., Zahn K., Kôeckritz P. et Liebscher J. (J. Prakt Chem. (1989), 331,1-10 ; Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. Engl.

Transl. (1973), 22,1959-62) (1-d) Ces mêmes auteurs décrivent également des composés (1-e) où R, R'et R"représentent notamment des groupes alkyles ou aryles.

(1-e) Toutefois les composés (1-d) et (1-e) n'ont jamais été utilisés dans la synthèse de rétinoïdes.

Le dérivé monoéthylénique non substitué (1-f)

a été largement décrit et utilisé, notamment pour la synthèse des énamines correspondantes ou d'hétérocycles (Yamashkin S. et Yurovskaya M. Chem. Heterocycl. Compd., Engl. Transl. (1997), 33,1284-87 ; Glushkov R., Vozyakova T., Adamskaya E., Gus'kova T. et al. Pharm.

Chem. J., Engl. Transl., (1998), 32,8-12 ; Kim Y., Kwon T., Chung S. et Smith M. Synth. Commun. (1999), 29,343- 50).

Le dérivé diéthylénique non substitué (1-g)

a été synthétisé notamment par Engel C. et al. Can.

J. Chem. (1973), 51,3263-71 ; Overman L. et Robichaud A. J. Am. Chem. Soc. (1989), 111,300-308 ; Krasnaya Zh., Stytsenko T. et Bogdanov V. Bull. Acad. Scz. USSR Div.

Chem. Sci., Engl. Transl. (1990), 39,2316-21 ; Gelin R. et Makula D. Bull. Soc. Chum. Fr. (1968), 1129-35 ; de

Bie D., Geurtsen B., Berg I. et van der Henk C. J. Org.

Chem. (1896), 51,3209-11.

La synthèse du dérivé diéthylénique non substitué (1-h) a également été décrite par Shramoya Z. et al. (J.

Org. Chem. USSR (Engl. Transl.) (1966), 2,1005-1009) et par Gelin R. et Makula D. (Bull. Soc. Chim. Fr. (1968), 1129-35) Le dérivé diméthylique (1-x) a été synthétisé par Bogdanov et al., Bull. Acad. Sci.

USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) (1990), 39,298-306 et 1172-80.

Toutefois, les composés (1-f) à (1-h) et (1-x) n'ont jamais été utilisés dans la synthèse de rétinoïdes.

Dans un mode particulier de réalisation de 1'invention, les composés de formule (1) sont ceux pour lesquels : -G représente un groupe-NR4Rs où R4 et Rs, identiques ou différents, sont chacun un groupe alkyle (de 1 à 5 atomes de carbone), linéaire ou ramifié, ou un groupe cycloalkyle (de 3 à 7 atomes de carbone), ou R4 et Rs forment un cycle avec l'atome d'azote qui les porte, -R1 représente, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle (de 1 à 5 atomes de carbone), linéaire ou ramifié, -n est un nombre entier compris entre 1 et 2,

-R2 et R3 représentent un substituant semblable ou différent dans chacun des motifs insaturés, lesdits motifs insaturés successifs pouvant être par ailleurs identiques ou différents, R2 et R3 étant choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène et les groupes alkyles (de 1 à 5 atomes de carbone), linéaires ou ramifiés, et à condition qu'au moins un des substituants R1, R2 et R3 soit différent de H, et Y1 et Y2 représentent chacun un groupe-COOR7 où R7 est un groupe alkyle (de 1 à 5 atomes de carbone).

Dans un autre mode particulier de réalisation, les composés de formule (1) sont ceux pour lesquels, -G représente le groupe-N (CH3) 2,-N (C2H5) 2 ou N-pyrrolidine, -n est un nombre entier égal à 1 ou 2, Ri, R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, les motifs insaturés successifs pouvant être par ailleurs identiques ou différents, à condition qu'au moins un des substituants R1, R2 et R3 soit différent de H, et -Y1 et Y2 représentent chacun un groupe-COOCH3 ou un groupe-COOC2H5.

Dans un mode avantageux de réalisation selon l'invention, les composés sont choisis dans le groupe constitué par :

et les analogues esters éthyliques des composés (1-i) à (1-j) et (1-1) à (1-o).

Les composés selon l'invention peuvent être préparés par des techniques connues de l'homme du métier, à partir de produits de formule (3)

dans laquelle R1, R2 et R3, Y1 et Y2 sont tels que définis précédemment et R représente un groupe alkyle (de 1 ou 2 atomes de carbone), disponibles dans le commerce ou qui peuvent être obtenus par des méthodes décrites dans la littérature, ou par le procédé décrit dans la présente demande.

Ainsi le composé (1-j) peut être préparé en faisant réagir l'isopropylidène malonate de méthyle de formule (3-a) (n=0, R=R1=CH3 et Y1=Y2=-COOCH3).

(3-a) avec une forme protégée du N, N-diméthylformamide, par exemple le diméthylacétal, de formule (2-a) ou DMFDMA

De même, les composés 1-i, 1-1, 1-m et 1-n, selon 1/invention, peuvent être préparés à partir du diméthylacétal de la N, N-diméthylacétamide de formule (2-b)

(2-b) Les composés de formule (1), dans laquelle G représente un groupe-NR4R5 où R4 et R5 sont définis tels que précédemment, peuvent être obtenus d'une manière analogue à celles utilisées dans le schéma qui suit :

D'autres formes protégées du N, N-diméthylformamide ou des dérivés équivalents, aptes à être mises en oeuvre peuvent être choisis dans le groupe constitué par : COOCH3 DMFDMA \ Ni+ COOCH3 wl COOCH3 | COOCH3 COOCH (3-a) (Ij) ) Y CN DMFDMA CN COOCH3 COOCH3 (3-b)-q) 0 0 0 DMFDMA N 0 o ° (3-c) (I-p) 0 o DMADMA N \ O (1-t) (i-t) COOCH3 DMFDMA COOCH3 | COOCH3 -a) (1-a) COOCHg ^-COOCH3 DMFDMA COOCH3 ! ! COOCH3 COOCHg COOCH3 DMFDMA_ N COOCH3 COOClf3 | COOCH3 (3-e) (I-r)

le complexe : N, N-diméthylformamide-sulfate de diméthyle ; ils peuvent également être préparés par action simultanée ou successive d'orthoformiate d'éthyle ou de méthyle ou d'orthoacétate d'éthyle ou de méthyle et d'une amine secondaire HNR4R5.

D'autre part, les composés de formule (1) avec R1=R2=H et R3=CH3 peuvent être préparés en faisant réagir le diméthylacétal de l'acétylacétaldéhyde avec un composé possédant un méthylène diactivé, en présence d'une amine secondaire, selon le schéma suivant Y1, Y2, Ra et Rs sont définis tels que précédemment La présente invention a également pour objet un procédé de synthèse d'un composé de formule (1) comprenant n+1 motifs à partir d'un composé (1) comprenant n motifs, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans un solvant, comme par exemple le tétrahydrofurane (THF), le diméthoxyéthane (DME), l'éther éthylique et le tert-butyl-méthyl-éther, un organométallique comme par exemple un halogénure d'alkyl-ou d'arylmagnésium ou un alkyl-ou un aryllithium avec un composé de formule (1) comprenant n motifs, pour obtenir un composé de formule

(3) que l'on traite par un composé de formule (2) et on obtient un composé de formule (1) comprenant n+1 motifs.

Dans le cas où n=1, alors le procédé peut être illustré par le schéma qui suit : 1' RCHZMgBr R Y ex : DMFDMA G \ Z Y2 Y2 R Y2 (l) n (3) (l) n+l La présente invention a également pour objet un procédé de synthèse d'un composé de formule (1) comprenant n+2 motifs à partir d'un composé de formule (1) comprenant n motifs, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans un solvant, comme par exemple le tétrahydrofurane (THF), le diméthoxyéthane (DME), l'éther éthylique et le tert-butyl-méthyl-éther, le composé de formule (1) comprenant n motifs avec l'énolate d'une cétone, de préférence l'acétone ou la butanone, ledit énolate étant généré par une base, comme par exemple l'hydrure de sodium, le diisopropylamidure de lithium, puis on ajoute un organométallique, comme par exemple un halogènure d'alkyl-ou d'arylmagnésium ou un alkyl-ou un aryllithium, et on traite le composé de formule (3) obtenu par un composé de formule (2) et on obtient un composé de formule (1) comprenant n+2 motifs.

Dans le cas où n=l, alors le procédé peut être illustré par le schéma qui suit : 0 G"yl 1) base Yi Y2 2) CH3MgXouCH3Lí R Y (1) (3) La présente invention a également pour objet, un procédé de préparation d'un aldéhyde de formule (4)

dans lesquelles R2, R3, Y1 et Y2 sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (1) de préférence dans un milieu acide aqueux (notamment HC1 1 à 2M) ou dans. l'acide formique en phase hétérogène.

Dans le cas où n=l, ledit procédé peut être illustré par le schéma suivant : (1) (4) La présente invention a également pour objet, un procédé de synthèse de rétinoïdes caractérisé en ce qu'on utilise comme intermédiaire, un composé de formule (1).

Dans un mode particulier de réalisation dudit procédé, il comprend au moins une étape consistant à faire réagir un composé de formule (1) avec un composé de formule (5) dans laquelle Z est choisi dans le groupe comprenant les radicaux suivants :

Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la synthèse est réalisée en présence d'une base, choisie de préférence dans le groupe constitué par les amidures, les hydrures et les alcoolates alcalins.

Dans le cas où Z comporte une fonction oxygénée (CO, OH...), une forme protégée de cette fonction (comme définie dans Protective Groups in Organic Synthesis (T. W.

Greene, 2nd Ed., (1991), Wiley Interscience, Ed.) pourra être utilisée.

Dans un mode très avantageux de réalisation du procédé selon l'invention, la base est le diisopropylamidure de lithium éventuellement associé au N, N, N', N'-tétraméthyléthylène-diamine ou le 1,1,1,3,3,3- hexaméthyldisilazane.

Dans un autre mode très avantageux de réalisation du procédé selon l'invention, la réaction est réalisée dans un solvant choisi notamment dans le groupe constitué par le 1, 2-diméthoxyéthane (DME), le tert-butyl- méthyléther, le tétrahydrofurane (THF), l'éther et leurs mélanges.

Dans un mode particulièrement avantageux de réalisation de l'invention, on fait réagir l'énolate de la P-ionone de formule (5-a)

avec le composé de formule (1-j) pour obtenir un composé de formule (6-a), sous la forme d'un mélange de 2 isomères.

(6-a) Ce dérivé est traite par un dérivé organométallique (par exemple CH3MgBr) pour obtenir un composé de formule (7-a), sous la forme d'un mélange de 2 isomères

(7-a) Ce dernier est saponifié, de préférence par une solution hydroalcoolique de potasse ou de soude pour obtenir l'acide rétino2que tout trans de formule (8).

Cet acide est accompagné de son isomère 13-Z, dans des proportions négligeables (<5%). Les traces d'isomère 13-Z sont éliminés lors de la cristallisation de l'acide rétinoïque tout trans.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de la vitamine A : -via le chlorure d'acide de l'acide rétinoïque, selon des méthodes connues de l'homme du métier, notamment selon la méthode décrite par Huisman et al., Recl.

Trav. Chim. Pays-Bas (1956), 75,977-1004, -via les esters méthyliques ou éthyliques de l'acide rétinoïque, selon des méthodes connues de l'homme du métier, notamment selon la méthode décrite par Wendler et al., J. Am. Chem. Soc. (1949), 71,3267 ; Schwarzkoft et al., Helv. Chim. Acta (1949), 32,443, 451-452 ; Ebeson et al., J. Am. Chem. Soc. (1955), 77, 4111-18), ledit procédé étant caractérisé en ce que l'acide rétinoïque est préparé selon le procédé décrit précédemment.

La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (1) comme intermédiaires dans la synthèse des rétinoïdes et des caroténoides, notamment dans la synthèse des acides rétinoïques et de la vitamine A.

La présente invention a plus spécifiquement pour objet l'utilisation du composé de formule (1-j) dans la synthèse des rétinoïdes et des caroténoides.

Dans un mode de réalisation avantageux selon l'invention, le rétinoide est choisi dans le groupe constitué par l'acide rétinoïque, la vitamine A (rétinol), le rétinal, le rétinonitrile et l'étrétinate.

Le procédé selon l'invention présente de nombreux avantages techniques et économiques : -les composés de formule (1) sont facilement préparés, en une ou deux étapes, à partir de matières premières qui sont disponibles dans le commerce, ce qui n'est pas le cas dans les synthèses connues de la littérature ni dans les synthèses industrielles, -le nouveau synthon énaminodiester de formule (1-j) permet d'obtenir directement, de manière stéréosélective, l'acide rétinoïque tout trans par une synthèse multi- étapes one pot', dont le rendement est supérieur à 60% (non optimisé), et -la préparation se réalise en une seule journée.

Pour la synthèse de la vitamine A via l'acide rétinoïque tout trans (via le chlorure d'acide ou les esters correspondants), celle ci est réalisable en deux journées, ce qui n'est pas le cas des synthèses industrielles utilisées aujourd'hui.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois se limiter à ces modes particuliers de réalisation.

Les exemples la à li concernent la préparation des composés de formule (1) comportant (n+1) motifs à partir des composés de formule (3) comportant n motifs.

Les exemples 2a à 2c concernent la préparation des composés de formule (1) selon le deuxième procédé.

Les exemples 3a à 3j illustrent le procédé de préparation des composés de formule (3) utiles pour préparer des composés de formule (1) comportant n+1 ou n+2 motifs, à partir des composés de formule (1) comportant n motifs selon les exemples la à li.

Les exemples 4a à 4c illustrent l'utilisation des composés de formule (1) pour préparer des aldéhydes correspondants.

Les exemples 5 à 8 illustrent la synthèse de rétinoïdes à partir des composés de formule (1).

Exemple 1 : Mode opératoire général de préparation des composés de formule 1 selon le premier procédé A 10 mmoles de diester sont ajoutés 15 mmoles de DMFDMA, -soit à froid (goutte à goutte), la réaction étant suivie par chromatographie sur couche mince (CCM) et le produit isolé par cristallisation (protocole x), -soit à la température ambiante, le mélange étant chauffé ensuite directement à une température permettant d'éliminer par distillation le méthanol formé ; la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (CCM). A la fin de la réaction, on élimine le DMFDMA en excès par distillation sous pression réduite (protocole y).

Exemple la : Synthèse du composé (1-a) COOCH3 DMFDMA COOCH3 COOCH3 | COOCH3 (1a) La synthèse est réalisée selon le protocole x. On obtient le produit sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 63°C (éther).

Exemple lb : Synthèse du composé (1-j)

(3-a) (1-j) La synthèse est réalisée selon le protocole y. On cristallise l'énaminoester obtenu dans le pentane et on obtient le produit sous forme de cristaux beiges.

(Rdt > 85%). (rf : CH2Cl2, 0,15). F : 113°C.

En opérant dans 50 mL de diméthylformamide (DMF) et addition de 1 mL d'acide trifluoroacétique, le temps est ramené à lh d'ébullition du DMF. Rendement > 85%.

IR : 1716 ; 1686; 1619; 1539; 1433; 1399; 1330; 1191; 1115; 1068 ; 995 ; 959.

1H RMN (CDCl3) : 6,93 (d, 1H, J=13,2, H ; 6,07 (d, 1H, J=13, 2, H50 ; 3,71 (s, 6H, COOCH ; 2,91 (s, 6H, N-(CH3)2); 2,10 (s, 3H, 3-CH3).

13C RMN (CDCl3) (CO) : 167,3 (CH) ; 148,8 ; 97,4 (CH3) : 52, 0; 51,9 ; 41,0 ; 16,7.

Exemple lc : Synthèse du composé (1-q) à partir de (3, R=Rl=CH3, ester méthylique) (3-b) (1-q) Ce produit est synthétisé selon une méthode dérivée de celle décrite par KÔechritz (déjà citée). On mélange 15,3 g (0,01 mole) de 2-cyano-3-méthylcrotonate d'éthyle

obtenu selon la méthode décrite par Wideqvist (S. Acta Chem. Scand. (1949), 3,303), 600 mg d'acide acétique et 11,9 g (0,01 mole) de DMFDMA. On chauffe 2h à 70°C pour éliminer le méthanol puis à 100°C. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (CCM) (CH2Cl2-MeOH 98 : 2, rf : 0,7). On cristallise l'énaminoester dans l'éther et on l'obtint sous forme de cristaux jaunes.

(Rdt > 60%). F : 85°C.

IR : 3145 ; 2180 ; 1696 ; 1615 ; 1526 ; 1403 ; 1273 ; 1238 ; 1185 ; 1137 ; 842.

1H RMN (CDCL3) : 7,29 (d, 1H, J=13, H ; 6,1 (d, 1H, J=13, H5) ; 3, 74 (s, 3H, OCH3) ; 3,18 et 2,98 (2s aplatis, 6H, (t, 3H, N-CH3) ; 2,30 (s, 3H, 3-CH3).

Exemple ld : Synthèse du composé (1-c) (3-e, ester éthylique) (1-c) La synthèse est réalisée selon le protocole y. On distille sous pression réduite le diméthylformamide (diméthylacétal) en excès et on cristallise l'énaminoester obtenu dans l'éther. On obtient le produit sous forme de cristaux jaune orangé.

(Rdt > 75%). (rf : CH2Cl2, 0,15). F : 44°C, IR : 1684 ; 1654 ; 1618 ; 1555 ; 1395 ; 1378 ; 1218 ; 1174 ; 1117 ; 1071 ; 1030 ; 1014.

H RMN (CDCl3) : 7, 75 (d, 1H, (J=12,5, H5); 6,94 (d, 1H, J=12, 5, H3) ; 6,11 (t, 1H, J=12, 5, H4) ; 4,28 et 4,20 (2q, 4H, CH2) ; 3,01 (se, 6H, N-(CH3)2); 1,33 (2q, 6H, CH3). 13C RMN (CDCl3) (CO) : 167,1 et 166, 9 (CH) ; 157,0 ; 154,0 ; 97,5 (CH2) : 60,4 ; 60,2 (CH3) 14, 8 ; 14,6.

Exemple le : Synthèse du composé (1-k)

(3-d, ester éthylique) (1-k) La synthèse est réalisée selon le protocole y. On distille sous pression réduite le diméthylformamide (diméthylacétal) en excès et on cristallise l'énaminoester obtenu dans 1/éther. On obtient le produit sous forme de cristaux jaune orangé.

(Rdt > 75%). (rf : CH2Cl2, 0,15). F : 44°C.

IR : 1724 ; 1678 ; 1619 ; 1536 ; 1426 ; 1390 ; 1371 ; 1233 ; 1169 ; 1126 ; 1082 ; 1023 ; 918 ; 881 ; 761 ; 726.

1H RMN (CDC13) : 7,31 (s, 1H, H5) ; 6,79 (s, 1H, H3) ; 3,82 et 3,75 (2s, 6H, N- (CH) 3) ; 3,08 (s, 6H, OCH3) ; 1, 83 (s, 3H, CH3).

13 C RMN (CDCl3) : CH3 : 51,8 ; 51,5 ; 43,3.

Exemple lf : Synthèse du composé (1-p) (3-c) (1-p) La synthèse est réalisée selon le protocole y. On distille sous pression réduite le diméthylformamide (diméthylacétal) en excès et on cristallise

l'énaminoester obtenu dans l'acétate d'éthyle. On obtient le produit sous forme de cristaux orangés.

(Rdt > 80%). (rf : CH2Cl2, 0,15). F : 152°C.

IR : 3374 ; 3415 ; 1700 ; 1671 ; 1596 ; 1518 ; 1394 ; 1318 ; 1252 ; 1218 ; 1199 ; 1110 ; 959.

H RMN (CDCl3) : 7,65 et 7,40 (2d, 2H, J=12, 8, H5,4) ; 3,27 et 3,08 (2s, 6H, N- (CH3) 2 ; 2,54 (s, 3H, 3-CH3) 1,66 (s, 6H, CH3).

13C RMN (CDC13) : CO : 169,5 ; CH: 103,6 ; CH3 : 46, 6 ; 36,6 ; 27,0 ; 19,2.

Exemple lg : Synthèse du composé (1-s) La synthèse est réalisée selon le protocole y. On distille sous pression réduite le diméthylformamide (diméthylacétal). On obtient le produit sous forme d'une huile jaune orangé. Rdt > 75%.

IR : 1725 ; 1633 ; 1541 ; 1375 ; 1213 ; 1151 ; 1100 ; 1062 ; 860.

H RMN (CDC13) : 7,53 (d, 1H, J=12, 3, H3) ; 6,85-6,50 (m, 3H, H4+H5+H7) ; 5,23 (m, 1H, H6) ; 4,25 (2q, 4H, CH2) ; 2,92 (s, 6H, N- (CH) 3) ; 1, 33 (2t, 6H, CH3).

3C RMN (CDCl3) (CO) 166,6 et 166,3 (CH) 151,1 ; 151,0 ; 116, 4 ; 110,0 ; 99, 7 (CH3) : 14,7.

Exemple lh : Préparation du composé (1-t)

La synthèse est réalisée selon le protocole y avec le diméthylacétamide (diméthylacétal). On distille sous pression réduite le diméthylacétamide (diméthylacetal).

On obtient le produit sous forme d'un produit rouge cristallisé. Rdt > 50%.

1H RMN (CDC13) : 3,48 (s, 3H, CH3) ; 3,23 (s, 6H, N- (CH) 3) ; 1,71 (s, 6H, C (CH3)2.

Exemple li : Synthèse du composé (1-u) (3-1) (1-u) La synthèse est réalisée selon le protocole y.

Rdt>40%.

IR : 2925 ; 2200 ; 1707 ; 1691 ; 1627 ; 1516 ; 1432 ; 1235 ; 1182 ; 1109 ; 1089 ; 1019.

H RMN (CDC13) : 8,18 (d, 1H, J=13, 2) ; 7,04 (d, 1H, J=13) ; 6,38 (d, 1H, J=13, 2) ; 5,38 (d, 1H, J=13) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,03 (s, 6H) ; 1,59 (s, 3H).

3C RMN (CDC13) (CO) 165,7 ; (CN) 114,7 ; (CH) 151,0 ; 481, 5 ; 117,7 ; 114,7 (CH3) : 52,0 ; 13,9.

Exemple 2 : Mode opératoire général de préparation des composés de formule (1) selon le deuxième procédé Exemple 2a : Préparation du composé (1-v)

Sous argon, 11 mmoles de cyanoacétate de méthyle, 10 mmoles de diméthylacétal de l'acétylacétaldéhyde et 12 mmoles de pyrrolidine dans 100 mL de toluène sont agités 1 h à la température ordinaire puis au reflux 6 h avec un appareil de type Dean-Stark. Le produit cristallise en refroidissant et est recristallisé dans un mélange éther- méthanol. Cristaux jaunes F 162-64°C, Rdt >65%.

IR : 3460 ; 2965 ; 2189 ; 1679 ; 1570 ; 1454 ; 1230.

1H RMN (CDC13) : 8,07 (d, 1H, J=13, 5) ; 5,56 (d, 1H, J=13, 5 ) ; 3,77 (s, 3H) ; 3,59 (m, 2H) ; 3,46 (m, 2H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,05 (m, 4H).

3C RMN (CDCl3) (CO) 166,6 (CH) 152,9 ; 97,9 ; CN 82,7 ; (CH2) 49, 7 ; 49,1 ; 25, 1 ; 24, 7 (CH3) : 51, 6 ; 16,7.

Exemple 2b : Préparation du composé (1-w) (1-w) Sous argon, 11 mmoles d'acide de Meldrum, 10 mmoles de diméthylacétal de l'acétylacétaldéhyde et 12 mmoles de pyrrolidine dans 100 mL de toluène sont agités 1 h à la température ordinaire puis au reflux 6 h avec un appareil de type Dean-Stark. Le produit cristallise en refroidissant et est recristallisé dans un mélange éther- méthanol. Cristaux rouges F 218-22°C (dec). Rdt >35%.

IR : 3440 ; 2978 ; 1668 ; 1558 ; 1359 ; 1188.

H RMN (CDC13) : 8,24 (d, 1H, J=14) ; 7,05 (d, 1H, J=14) ; 3,68 (m, 4H) ; 2,36 (s, 3H) ; 2,08 (m, 4H) ; 1, 70 (s, 6H).

3C RMN (CDCl3) (CO) 166,9 ; 166,1 (CH) 152, 0 ; 103, 8 ; (CH2) 50, 5 ; 50, 1 ; 24, 9 ; 24, 5 (CH3) : 25, 8 ; 16, 5. Exemple 2c : Synthèse du composé (1-q) selon le procédé précèdent avec la diméthylamine au lieu de la pyrrolidine

(1-q) On cristallise l'énaminoester dans l'éther et on l'obtint sous forme de cristaux jaunes. (Rdt > 50%).

Exemple 3a : Premier procédé (n motifs à n+1 motifs) Sous argon, 10 mmoles d'un halogénure d'alkylmagnésium, par exemple de chlorure ou de bromure de méthylmagnésium (3 M dans le tétrahydrofurane (THF)) sont ajoutés à une température voisine de-10°C, à 10 mmoles d'énamine (1) comprenant n motifs, par exemple le composé (1-j) dans 20 mL de THF. On laisse lh30 à la température ambiante. On refroidit vers-0°C et on ajoute 1 mL d'éthanol. On acidifie légèrement par HCl 1M et on extrait les impuretés à l'éther. On passe en milieu basique par addition d'ammoniaque, vers 0°C. On extrait au dichlorométhane, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. Le produit brut est dissous dans 15 mL de toluène et chauffé 30 mn à ébullition. Après évaporation sous pression réduite, le produit est isolé. Ce produit, traité par le DMFDMA permet de préparer le composé de formule (1) comprenant n+1 motifs.

Exemple 3b : Second procédé (n motifs à n+2 motifs) Sous argon, 10 mmoles de butyllithium sont ajoutés à une température voisine de-25°C, à 10 mmoles de

diisopropylamine dans 20 mL de THF. On ajoute lentement 10 mmoles de cétone, notamment l'acétone dans 15 mL de THF. On laisse l'agitation pendant 10 min. et on ajoute, vers-30°C, 10 mmoles d'énamine (1) comprenant n motifs ou d'éther d'énol (1) comprenant n motifs, dans 20 mL de THF. On laisse revenir à température ambiante en 10 minutes et on porte 2h30 à reflux (jusqu'à ce que le dégagement de diméthylamine cesse). On refroidit à une température comprise entre-10 et 0°C et on ajoute 20 mmoles de chlorure de méthylmagnésium (3M dans le THF).

On laisse revenir à la température ambiante. Après lh30 d'agitation, on ajoute, à 0°C, 1 mL d'éthanol, puis on acidifie par HCl 1M. On extrait au dichlorométhane, lave à l'HCl 1M puis à l'eau. Après séchage sur MgSOq, on isole le produit après distillation des solvants sous pression réduite. Ce produit, traité par le DMFDMA permet de préparer le composé de formule (1) comprenant n+2 motifs.

Exemple 3c : Synthèse du composé (3-f) Partant du composé (1-j), on utilise le procédé de l'exemple 3a.

Huile incolore. Rdt 90%.

IR : 2960 ; 1723 ; 1638 ; 1591 ; 1435 ; 1307 ; 1224 ; 1065.

1HRMN (CDC13) : 6,77 (dq, 1H, J=15,5, j'=1, 6, H4 ; 6,32 (dq, 1H, J=15, 5, j'=6, 8, Hg ; 3,77 et 3,78 (2s,

6H, COOCH3) ; 2,15 (s, 3H, 3-CH3) ; 1,89 (dd, 3H, J=6,8, J'=1, 6,5-CH3).

"CRMN (CDC13) : (CO) : 166,2 ; 166,1 (CH) : 136,4 ; 129,6 (CH3) : 52,4 ; 52,1 ; 19,1 ; 16,0.

Exemple 3d : Synthèse du composé (3-e) (exemple 5)

Partant du composé préparé à l'exemple 2, on utilise le procédé de l'exemple 3a.

Chromatographie rapide sur silice rf : 0, 8 (éluant : dichlorométhane). Huile incolore Rdt purifié (80%).

IR (film) : 2955 ; 1734 ; 1646 ; 1437 ; 1382 ; 1359 ; 1265 ; 1225 ; 1128 ; 1056.

1H RMN (CDC13) 7,10 (q, 1H, J=7,3, H3) ; 3,80 (2s, 6H, OCH3) ; 1,93 (d, 3H, , J=7,3 4-CH3).

13C RMN (CDCl3) (CO): 165, 6; 164,2 (CH): 145,6 *(CH2): 61,0 (CH3) : 52,3 ; 15,5.

Exemple 3e : Synthèse du composé (3-g)

(1-c) (3-g) Partant du composé (1-c), on utilise le procédé de l'exemple 3a.

Chromatographie rapide sur silice rf : 0, 8 (éluant : dichlorométhane). Huile incolore Rdt purifié (80%).

Mélange d'isomères (1 très majoritaire, >95%).

IR (film) : 2984 ; 2939 ; 1725 ; 1641 ; 1604 ; 1447 ; 1373 ; 1300 ; 1242 ; 1213 ; 1170 ; 1095 ; 1024 ; 979.

1H RMN (CDC13) : 7,35 (d, 1H, J=11, 5, H3) ; 6,51 (dd, 1H, J=11, 5, J=1, 7 H4) ; 6,35 (m, 1H, H5) ; 4,30 (2q, 2H, J=7, 2, CH2) ; 1,91 (d, 3H,, J=6,8 6-CH3) ; 1,32 (2t, 3H, J=7,2, CH3) ; 13C RMN (CDCl3) (CO) : 165,3 ; 164,7 (CH) : 145,0 ; 144,2 ; 127,0 (CH2) : 61,0 (CH3) : 19,0 ; 14,0.

Exemple 3f : Synthèse du composé (3-h)

Partant du composé (1-k), on utilise le procédé de l'exemple 3a.

Chromatographie rapide sur silice rf : 0, 8 (éluant : dichlorométhane). Huile incolore Rdt purifié (80%).

IR (film) : 2953 ; 1735 ; 1622 ; 1607 ; 1436 ; 1374 ; 1263 ; 1221 ; 1074 ; 1038 1H RMN (CDC13) : 7,25 (s, 1H, H3) ; 6,11 (q, 1H, J=7, 1, H5) ; 3, 79 et 3,74 (2s, 6H, OCH3) 1, 78 (d, 3H, J=7,1, 6- CH3) ; 1, 70 (s, 3H, 4-CH3).

C RMN (CDCl3) (CO) : 167,5 ; 165,0 (CH) : 147,1 ; 140,8 (CH3) ; 52,2 ; 14, 6 ; 12, 1.

Exemple 3g : Synthèse du composé (3-i)

Partant du composé (1-j), on utilise le procédé de l'exemple 3a.

Chromatographie rapide sur silice rf : 0, 8 (éluant : dichlorométhane. Huile incolore. Rdt 90%.

1HRMN (CDCl3) : 6,77 (dt, 1H, J=15, 5, j'=l, 5, H4 ; 6,34 (dt, 1H, J=15, 5, j'=6,7, Hs ; 3,80 et 3,78 (2s, 6H, COOCH3) ; 2,22 (2dq, 2H, CH2, J=7, 5, J=1, 5) ; 2,17 (s, 3H, 3-CH3) ; 1, 06 (t, 3H, J=7, 5,6-CH3).

13CRMN (CDCl3) : (CO) : 166,3 ; 166,1 (CH) : 142,9 ; 127,3 (CH2) : 26,4 (CH3) : 52,1 ; 52,0 ; 16,0 ; 12,9.

Exemple 3h : Synthèse du composé (3-j) A partir du composé obtenu dans l'exemple lg, on utilise le procédé de l'exemple 3a.

Chromatographie rapide sur silice rf : 0,8 (éluant : dichlorométhane). Huile incolore Rdt purifié (80%).

IR (film) : 2953 ; 1734 ; 1700 ; 1622 ; 1607 ; 1436 ; 1373 ; 1263 ; 1222 ; 1075 ; 1038.

H RMN (CDC13) : 7,37 (d, 1H, J=11, 6, H3) ; 6,64 (m, 1H, H5) ; 6,56 (m, 1H, H4) ; 6,18 (m, 1H, H6) ; 6,05 (m, 1H, H7) ; 4, 24 (2q, 2H, J=7,1, CH2) ; 1,84 (d, 3H, J=6, 8, 6-CH3) ; 1,32 (2t, 3H, J=7,1, CH3).

13C RMN (CDCl3) (CO) : 165,3 ; 164,7 (CH) : 145,3; 145, 0; 137,6; 131,3; 123,8(CH2): 61,0 (CH3): 18,6; 14,0. Exemple 3i : Synthèse de l'isomère déconjugué du composé (3-k) (ester méthylique)

Partant du composé (1-x), on utilise le procédé de l'exemple 3b.

Huile incolore. Rdt 60%.

IR : 2954 ; 1740 ; 1738 ; 1640; 1610 ; 1435 ; 1311 ; 1259 ; 1224 ; 1195 ; 1149 ; 1021 ; 962.

1HRMN (CDCl3) : 6,38 (d, 1H, J=16, H5) ; 6,29 (d, 1H, J=16, H6 ; 5,81 (d, 1H, J=9, 6, H3) ; 5,03 (2s, 2H, CH2) ; 4,44 (d, 1H, J=9, 6, H2) ; 3,75 (s, 6H, COOCH3) ; 1, 88 (s, 3H, 7- CH3) ; 1,86 (s, 3H, 4-CH3).

13CRMN (CDCl3) : (CO) : 168, 4 (CH) : 132, ; 131, 8 ; 122,2 ; 51,4 (CH2) : 117,3 (CH3) : 52,7 ; 18, 4 ; 18, 0.

Exemple 3j : Synthèse du composé (3-1) (1-y) (3-1) Le composé (1-y) est obtenu selon la technique employée par H. Merwein Justus Liebigs Ann. Chem. 1961, 641,1-39. A partir de celui-ci, le composé (3-1) est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3b.

Cristaux beiges Rdt >40%). F 64-66°C IR (film) : 2958 ; 2220 ; 1748 ; 1724 ; 1620 ; 1575 ; 1437 1264 ; 1163 ; 1093 ; 762.

1H RMN (CDC13) : 8, 16 (d, 1H, J=12, 3) ; 6, 52 (d, 1H, J=12, 3) ; 3,89 (s, 3H) ; 2,06 (s, 3H) ; 2,02 (s, 3H).

C RMN (CDCl3) (CO) : 163,3 ; 114,6 (CN) ; (CH) : 151,5 ; 122,7 (CH3) : 52,8,6 ; 27,4 ; 20,0.

Exemple 4a : Procédé de transformation d'un composé de formule (1-x) en aldéhyde correspondant (4-a).

0,01 mole d'énaminoester (1-x) dans 40 mL de dichlorométhane et 40 mL d'HCl 1M sont agités 6h à la température ambiante. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur MgSO4. Après distillation du dichlorométhane sous pression réduite, on obtient une huile incolore. Rdt 95%.

IR : 3006 ; 2958 ; 2847 ; 1739 ; 1695 ; 1649 ; 1599 ; 1437 ; 1317 ; 1264 ; 1219 ; 1154 ; 1017.

1HRMN (CDCl3) : 9,49 s, 1H, CHO) ; 6,72 (dq, 1H, J-9, 4, J'=1, 4, H3) ; 4,54 (d, 1H, J=9, 4, H2 ; 3,78 (s, 6H, CH3) ; 1,79 (d, 3H, 4-CH3).

13CRMN (CDCl3) : (CO) : 193,9 (CH) : 141,6 ; 53, 1 ; (CH3) : 51, 5 ; 9,5.

Exemple 4b : Procédé de transformation d'un composé de formule (1-j) en aldéhydes correspondants (4-b) et (4-c)

a) 0,01 mole d'énaminoester dans 40 mL de dichlorométhane et 40 mL d'HCl 2M sont agités 15h à la température ambiante. La phase organique est lavée à l'eau et

séchée sur MgSO4. Après distillation du dichlorométhane sous pression réduite, on obtient une huile incolore, constituée de 3 isomères. Rdt 95%. b) 0,01 mole d'énaminoester en suspension dans 40 mL de cyclohexane et 10 mL d'acide formique sont agités 2h à la température ambiante. On ajoute 100 mL d'eau glacée et extrait la phase aqueuse à 1"éther. On lave les phases organiques à l'eau et on sèche sur MgSO4. Après distillation des solvants sous pression réduite, on obtient une huile incolore, constituée de 3 isomères Rdt=(50%) Exemple 4c : Procédé de transformation d'un composé de formule (1-u) en aldéhyde correspondant (4-d) (1-u) (4-d) 0,01 mole d'énaminoester dans 40 mL de dichlorométhane et 40 mL d'HCl 2M sont agités 18 h à la température ambiante. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur MgSO. Après distillation du dichlorométhane sous pression réduite, on obtient une huile incolore. Rdt >25%.

IR (film) : 2958 ; 2225 ; 1734 ; 1691 ; 1580 ; 1436 ; 1264 ; 1087 ; 1015 ; 801 ; 703.

1H RMN (CDC13) 9,73 (s, 1H) ; 8,32 (d, 1H, J=12) ; 7,33 (d, 1H, J=12) 3, 97 (s, 3H) ; 3,35 (s, 2H) ; 2,09 (s, 3H).

C RMN (CDC13) (CO) : 193,4 ; (CH) : 147, 8 ; 137,8 (CH2) : 53,5 (CH3) : 53, 6, 6 10,9.

Exemple 5 : Procédé général de synthèse des rétinoïdes.

Sous argon, on ajoute à une température voisine de- 25°C, 10 mmoles de butyllithium à 10 mmoles de diisopropylamine dans 20 mL de diméthoxyéthane (DME). On ajoute lentement 10 mmoles de P-ionone dans 20 mL de DME, à une température comprise entre-30 et-40°C. On laisse l'agitation pendant 20 minutes et on ajoute 10 mmoles de dérivé (1), dans laquelle G représente un groupe -NR4R5 ou OP, dans 50 mL de DME. On laisse revenir à la température ambiante en 10 minutes et on porte lh à reflux (jusqu'à ce que le dégagement de diméthylamine cesse). On refroidit à une température comprise entre-10 et 0°C et on ajoute 20 mmoles, halogénure d'alkyl-ou d'arylmagnésium (3M dans le THF). On laisse revenir à la température ambiante en 30 minutes et on ajoute, à 0°C, 15 mL d'éthanol puis 5 équivalents de potasse dans 50 mL d'eau. On agite 30 minutes à la température ambiante et 45 minutes à 40°C. On distille les solvants organiques sous pression réduite. On acidifie par une solution d'acide chlorhydrique 2N glacée. On extrait à l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'acide chlorhydrique 1M, puis on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium.

Exemple 6 : Synthèse one pot'de l'acide rétinoïque (acide 3,7-diméthyl-9- (2,6,6-triméthyl-cyclohex-1-enyl)- nona-2,4,6,8-tétraénoïque).

On fait réagir la 8-ionone avec le composé (1-j) préparé à l'exemple 1b selon le procédé général décrit dans l'exemple 5.

Le rendement après purification est égal à 61%.

Les caractéristiques physico-chimiques sont identiques à celles d'un échantillon de référence (SIGMA).

Exemple 7 : Préparation de l'analogue 9,12-diméthyle de l'acide rétinoïque tout trans (acide 4,7-diméthyl-9- (2,6,6-triméthyl-cyclohex-1-enyl)-nona-2,4,6,8- tétraénoïque).

On fait réagir la 8-ionone avec le composé (1-x) selon le procédé général décrit dans l'exemple 5.

CCM : rf : 0,3 (CH2Cl2/MeOH 95/5).

Le rendement en produit brut est égal à 75%.

Le produit brut est extrait par une solution saturée de bicarbonate. Après acidification et extraction à l'éther, le produit est purifié par chromatographie sur silice et obtenu sous forme d'un liquide jaune.

Le rendement en produit purifié est égal à 25%.

IR : 2948 ; 2850 ; 1715 ; 1601 ; 1500 ; 1460 ; 1028 ; 756 ; 697.

H RMN (CDC13) : 7,53 (d, 1H, J=15, 4, H13) ; 6,83 (d, 1H, J=12, 1, H13) ; 6,38 (m, 2H, H7+10) ; 6,23 (d, 1H, J=15,1, H8 ) ; 5,87 (d, 1H, J=15, 4, H14) ; 2,03 (s, 3H, 12-CH3) ; 1, 95 (s, 3H, 9-CH3) ; 1, 94 (m, 2H, 3-CH2) ; 1,80 (s, 2H, 4-CH2) ; 1,75 (s, 3H, 3-CH3) ; 1,67 (m, 2H, 5-CH2) ; 1,05 (s, 3H, 6- CH3).

C RMN (CDCl3) (CO) : 185,6 (CH) : 151, 6 ; 137,6 ; 137,4 ; 136,1 ; 130,3 ; 125,4 (CH2) : 39,5 ; 34,2 ; 19,1 (CH3) : 30,9 ; 28,9 ; 12,7.

Exemple 8 : Préparation de l'analogue 13-desméthyle de l'acide rétinoïque (acide 7-méthyl-9-(2, 6,6-triméthyl- cyclohex-1-enyl)-nona-2, 4,6, 8-tétraénoïque).

On utilise le procédé général décrit à l'exemple 5.

CCM : rf : 0, 35 (CH2Cl2/MeOH 95/5). Rdt après purification 7g (52%).

On obtient le produit sous forme d'un mélange d'isomères dans lequel l'isomère tout trans est très majoritaire.