Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Isoindol- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

Die Erfindung betrifft Isoindol-Derivate der allgemeinen Formel I

in der

R ¹ einen Phenylring bedeutet, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch C- _L -Cg-Alkyl, C ₃ -C5- Cycloalkyl, C-]_-Cg-Alkoxy, Cτ.-Cg-Alkylmercapto, C- _L -Cg- Alkylsulfinyl, C-]_-Cg-Alkylsulfonyl, C2-Cg-Alkenyl, C ₂ - Cg-Alkinyl, C2-Cg-Alkenyloxy, C2-Cg-Alkenylmercapto, C2- Cg-Alkinyloxy, C2-Cg-Alkinylmercapto, Amino, C-__-Cg- Alkyla ino, Di-C-]_-Cg-alkylamino, Ci-Cg-Alkylcarbonyl- amino, Ci-Cg-Alkylamino-carbonyl, C-L-Cg-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Benzyloxy, Phenylmercapto, Phenyloxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Azido, Formylamino oder Phenyl,

oder einen mono-, bi- oder triσyclischen carbocyclischen Ring mit 3-15 C-Atomen oder ein heterocylisches mono-, bi-oder tricyclisches Ringsystem mit jeweils 5 oder 6

Ringatomen bedeutet und pro Ringsystem 1-4 bzw 1-5 Heteroato e enthalten sein können, wobei die Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind,

R ² ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder ver¬ zweigten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder Ci-Cg-Alkoxy, Ci-Cg-Alkylmer- σapto, Cτ_-Cg-Alkylsufinyl, Cχ-Cg-Alkylsulfonyl, Amino, Cτ_-Cg-Alkylamino, Di-Cχ-Cg-Alkylamino, Ci-Cg-Alkoxycar- bonyl, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Tri- fluormethyl, Phenyl oder Benzyloxy bedeutet,

R ³ die gleiche Bedeutung wie R ² hat, wobei die Reste R ² und R ³ unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. die NH- oder N- Cτ_-C5-Alkylgruppe darstellt und

Y -CH ₂ -, CH ₂ -CH ₂ -, oder -CH=CH- bedeutet,

sowie deren Tautomere, Enantio ere, Diastereomere oder physiologisch verträgliche Salze.

Verbindungen ähnlicher Struktur mit antiviraler Wirkung sind bekannt aus den Deutschen Patentanmeldungen P 40 35 809.7, P 41 03 177.6, P 41 06 283.3 und P 41 08 395.4 und den dort zitierten Literaturstellen. Die erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen unterscheiden sich strukturell von den dort be¬ schriebenen Verbindungen unter anderem dadurch, daß Y eine -CH2~, -CH2-CH2- oder -CH=CH-Gruppe bedeutet, während die aus dem Stand der Technik bekannten Derivate Verbindungen dar¬ stellen, in denen Y ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stick¬ stoffatom darstellt.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Isoindol-Derivate zur Verfuegung zu stellen, die insbesondere

zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z.B. das Herpes-Si plex-Virus, das Zytomegalie- Virus, Papilloma Viren, das Epstein-Barr-Virus, das Varicella-Zoster-Virus oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder insbesondere Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren und Humanes-Immunschwäche-Virus HIV-1 und HIV-2 verursacht werden. Insbesondere geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retroviralen HIV-Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden, generalisierten Lymphadenopathie (PGL) , dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS-verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS.

Die erfindungsge ässen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine ausgeprägte antivirale Wirkung und eignen sich insbesondere zur Behandlung von viralen und retroviralen Infektionen. Virale Infektionen von Säugern, insbesondere des Menschen sind weit verbreitet. Trotz intensiver Bemühungen ist es bisher nicht gelungen, Chemotherapeutica bereitzu¬ stellen, die ursächlich oder symptomatisch mit dem viral oder retroviral bedingten Krankheitsgeschehen mit erkennbar sub¬ stantiellem Erfolg interferieren. Es ist heutzutage nicht möglich, bestimmte Viruserkrankungen, wie z.B. das Acguired Immune Deficiency Syndrom (AIDS) , den AIDS-related Komplex (ARC) und deren Vorstadien, Herpes-, Cytomegalie-Virus (CMV) , Influenza- und andere Viruserkrankungen zu heilen oder chemo¬ therapeutisch deren Symptome günstig zu beeinflussen. Derzeit steht bespielsweise für die Behandlung von AIDS fast aus- schliesslich das 3 '-Azido-3 '-deoxy-thymidin zur Verfügung (AZT) , bekannt als Zidovudine ^R oder Retrovir ^R , zur Verfügung. AZT ist jedoch durch eine sehr enge therapeutische Breite bzw. durch bereits im therapeutischen Bereich auftretende,

sehr schwere Toxizitäten charakterisiert (Hirsch, M.S. (1988) J. nfec. Dis. 157, 427-431) . Die Verbindungen der allge¬ meinen Formel I besitzen diese Nachteile nicht. Sie wirken antiviral, ohne in pharmakolgisch relevanten Dosen cytotoxisch zu sein.

Es konnte nachgewiesen werden, daß Verbindungen der allge¬ meinen Formel I die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren auf der Stufe der virusspezischen DNA- bzw. RNA-Transkription hemmen. Die Substanzen können über die Inhibierung des Enzyms Reverse Transkriptase die Vermehrung von Retroviren beein¬ flussen (vgl. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 83, 1911 ( 1986) bzw. Nature 325, 773 (1987)). Da ein sehr großer Bedarf an Chemotherapeutcia besteht, die möglichst spezifisch mit retroviral bedingten Erkrankungen oder deren Symptomen inter¬ ferieren, ohne die normal ablaufenden natürlichen Körper¬ funktionen zu beeinflussen, können die erfindungsgemässen Verbindungen vorteilhaft prophylaktisch oder therapeutisch bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, bei denen eine retrovirale Infektion von pathophysiologischer, symptomatischer oder klinischer Relevanz ist.

Die Trennung der Racemate in die Enantiomeren kann analytisch, semipräparativ und präparativ chromatographisch an geeigneten optisch aktiven Phasen mit gängigen Elutionsmitteln durchgeführt werden. Als optisch aktive Phasen eignen sich beispielsweise optisch aktive Polyaσryl- amide, z.T. auch an Kieselgel (z.B. ChiraSpehr ^R von Merck, Chirapak ^R OT/OP von Baker), Celluloseester-/carbamate (z.B. Chiracel ^R OB/OY von Baker/Daicel, Phasen auf Cyclodextrin- oder Kronenetherbasis (z.B. Crownpak ^R von Daicel) oder mikro¬ kristallines Cellulosetriacetat von Merck.

Die in den Definitionen von R ¹ -R ³ und X genannten "Alkyl-", "Alkenyl-" oder "Alkinyl-'-teile der diversen Gruppen, wie z. B. Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto, Alkenyl, Alkenyloxy, etc., können in allen Fällen geradkettig oder verzweigt sein, wie

z. B. der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl- oder tert.-Butylrest. C3-Cg-Cycloalkylringe sind insbesondere der Cyclopentyl- und Cyclohexylring.

In der Definition von R ² bedeutet ein aliphatischer Rest einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Hexylrest. Als ungesättigte Reste kommen C2-Cg- Alkenyl- und Alkinylreste in Frage, bevorzugt C2-C5, wie z.B. der Allyl-, Dimethylallyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Pentenyl- oder Propinylrest.

Bedeutet R ¹ einen Phenylring, so kann dieser ein-, zwei oder dreifach substituiert sein. Die Substituenten können unabhän¬ gig voneiander in o-, m- oder p-Stellung zueinander stehen. Bedeutet R ¹ einen carbocyclischen Ring mit 5-15 C-Atomen, so kann dieser mono-, bi- oder tricyclisch sein und pro Ring jeweils 5 oder 6 C-Atome besitzen. Dieser kann gesättigt, ungesättigt, teilweise gesättigt oder aromatisch sein. Bei¬ spielhaft genannt seien die folgende Ringsysteme: der Naphthyl-, Anthracenyl, Phenanthrenyl-, Fluorenyl-, Indenyl-, Indanyl-, Acenaphthylen-, Norbonyl- und Adamantylring oder eine C ₃ -C7-cycloalkyl- oder Cs-Cs-Cycloalkenylgruppe.

Die heterocyclischen mono-, bi- oder tricyclischen Ring¬ systeme enthalten pro Ringsystem 5 oder 6 C-Atome, wobei 1-4 bzw. 1-5 C-Atome durch die Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff ersetzt sein können. Die Ringsysteme können aromatisch, partiell oder vollständig hydriert sein. Beispielhaft genannt seien die folgenden Ringsysteme: das Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin-, Triazin-, Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol-, Triazol-, Thiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadizol-, Furazan-, Furan-, Thiophen-, Indol-, Chinolin-, Isochinolin-, Cumaron-, Thionaphthen-, Benzoxa- zol-, Benzthiazol-, Indazol-, Benzimidazol-, Benztriazol-, Chromen-, Phthalazin-, Chinazolin-, Methylendioxybenzol-,

Carbazol-, Acridin-, Phenoxazin-, Phenothiazin-, Phenazin- oder Purinsystem, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können.

R- ¹ bedeutet bevorzugt Phenyl oder Phenyl ein- oder zweifach substituiert durch Ci-Cg-Alkyl, C3-Cg-Cyσloalkyl, Cχ-Cg- Alkoxy, Cχ-Cg-Alkylmerσapto, Cχ-Cg-Alkylsulfinyl, Cχ-Cg- Alkylsulfonyl, C ₂ -Cg-Alkenyl _A C2-Cg-Alkinyl, C3-Cg-Alkenyl- oxy, Cχ-Cg-Alkylamino, Cχ-Cg-Dialkylamino, Cχ-Cg-Alkylσarbo- nylamino, Cχ-Cg-Alkylaminocarbonyl, Cχ-Cg-Alkoxycarbonyl, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen. Bevorzugt enthalten die zuvor genannten "Alkyl"- teile in den jeweiligen Definitionen bis zu 4, insbesondere bis zu 3 C-Atome.

Carbocyclische Ringe sind bevorzugt Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Indenyl, Fluorenyl, Acenaphthylenyl, Phen- anthrenyl, Norbonyl und Adamantyl.

Heterocyclische Ringsysteme sind bevorzugt Pyrrol, Imidazol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Triazin, Indol, Chinolin, Isochinolin, Cumaron, Thionapthen, Benzimidazol, Chinazolin, Methylendioxybenzol, Ethylendioxybenzol, Carba¬ zol, Acridin und Phenothiazin.

Besonders bevorzugte Reste für R ¹ sind der Phenyl-, der 3- Methyl-phenyl-, der 3-Methoxy-phenyl-, der 3-Chlor-phenyl-, der 3-Trifluormethyl-phenyl-, der 3,5-Dimethyl-phenyl-, der 3,5-Dichlor-phenyl-, der 3-Cyclopropyl-phenyl-, der 3-Cyclo- butyl-phenyl-, der 3-Cyclopentyl-phenyl-, der 3-Cyclohexyl- phenyl-, der Naphthyl- der Pyridyl-, der Thienyl- und der Furanyl-Rest.

Für die Reste R ² und R ³ sind Wasserstoff, Cχ-Cg-Alkyl, C2-C - Alkenyl, C2~Cg-Alkinyl, Cχ-Cg-Alkoxy, Cχ-Cg-Alkylmercapto, Cχ-Cg-Alkylamino, Cχ-Cg-Alkoxycarbonyl, Amino, Halogen,

Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl und Azido bevorzugt. Bevorzugt enthalten die "Alkyl"-teile der zuvor genannten Reste bis zu 4, insbesondere bis zu 3 C-Atome.

Besonders bevorzugte Reste für R ² und R ³ sind unabhängig von¬ einander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylmercapto, Ethylmer- capto, Methyla ino, Ethylamino, Methoxycarbonyl, Ethoxycar- bonyl, Amino, Azido, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy und Halogen, wobei für Halogen Fluor, Chlor und Brom besonders bevorzugt sind.

X bedeutet bevorzugt ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom.

Y ist bevorzugt eine -CH2- oder -CH=CH-Gruppe.

Die Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I zur Behandlung von viralen Infektionen können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungs¬ mittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylendia intetraessigsäure und deren nichtoxischen Salze, hochmolekulare Polymere wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskositätsregelung. Flüssige Träger¬ stoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste TrägerStoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher molekulare Fett¬ säuren, wie z.B. Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calcium- phosphat, Magnesiumstearat, tierische Fette, feste hoch molekulare Polymere, Polyethylenglykole etc.. Für orale An Wendungen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls

Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten. Zur Herstellung von gebrauchsfertigen Verpackungseinheiten werden die ent¬ sprechenden Arzneiformen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Dragόes, in der entsprechenden Stückzahl konfektioniert, z. B. in Blisterstreifen, und zu entsprechenden Einheiten ver¬ packt, wobei die so hergestellten Verkaufsfertigen Ver¬ packungseinheiten mit der Information zur Anwendung als antivirales oder antiretrovirales Mittel versehen werden, beispielsweise in Form des vorgeschriebenen Beipackzettels oder eines Etikettenaufdruσkes.

Zur Herstellung der physiologisch verträglichen Salze werden Verbindungen der Formel I, die ^" eine basische Gruppe tragen, mit organischen oder anorganischen Säuren umgesetzt, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphor¬ säure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Maleinsäure, und die Säureadditionssalze isoliert. Enthalten die Verbindungen der Formel I eine Säure¬ gruppe, so erhält man die physiologisch verträglichen Salze durch Umsetzung mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, oder mit anderen basischen Gruppen, wie z.B. mit Aminen, beispielsweise Triethylamin.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikati¬ onsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0,1 - 100 mg, vorzugsweise in Mengen von 0,2 - 80 mg pro Tag und pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2 - 5 Applikationen zu verteilen. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen auf 1 - 3 verringert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2 - 1000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5 - 1000 mg pro Tag normaler¬ weise ausreichen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dargestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der R ¹ , R , R ³ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

A-Y-CH ₂ -CH ₂ -A (III) •

in der Y die angegebene Bedeutung besitzt und A eine reaktionsfähige, leicht abspaltbare Gruppe, wie z.B. ein Halogenatom oder eine Sulfönestergruppe darstellt, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B Toluol oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z.B. Natriumhydrid, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 40 und 80 °C zur Reaktion bringt. Die Umsetzung einer Ver¬ bindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann auch im Zweiphasengemisch in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, z.B. in Gegenwart eines tert.-Alkylammonium-Salzes, durchgeführt werden. Die bei der Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I anfallenden racemischen Gemische können durch Chromatographie an geeigneten optisch aktiven Phasen, z.B. Cellulosetri- acetat, in die optisch aktiven Isomere getrennt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X ein SauerStoffatom bedeutet, können nachträglich in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X ein Schwefelatom be¬ deutet, umgewandelt werden durch Umsetzungen mit schwefel¬ übertragenden Verbindungen, wie z.B. Lawesson's Reagenz oder mit Schwefelpentasulfid. Verbindungen mit X = N-Alkyl-imino werden hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Imino- verbindungen der allgemeinen Formel I mit Alkylaminen nach an sich bekannten Verfahren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbe¬ kannt oder können nach literaturbekannten Verfahren aus literaturbekannten Verbindungen der allgemeinen Formel IV

in der R ¹ , R ² , R ³ und X die oben genannten Bedeutungen besit¬ zen, durch Umsetzung mit Ammoniak erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch Umsetzung mit Reduktionsmitteln nach bekannten Verfahren, z.B. durch Reduktion mit Natriumborhydrid, aus Verbindungen der allgemeinen Formel V

E-

hergestellt.

Die Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel V sind litera¬ turbekannt und werden durch Friedel-Crafts Acylierung von substituiertem oder unsubstituiertem Phthalsaureanhydrid mit gegebenenfalls substituierten Arenen in Gegenwart einer Lewis-Säure (z.B.Aluminiumchlorid) oder durch Reaktion von Grignardreagenzien der allgemeinen Formel VI

R-J-MgBr (VI) ,

in der R ¹ die oben angegebene Bedeutung hat, mit substitu¬ iertem oder unsubstituiertem Phthalsaureanhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels dargestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch herge¬ stellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R ¹ , R ² und R ³ die oben angegebenen Be¬ deutungen besitzen und X ein Sauerstoffatom darstellt, nach bekannten Verfahren mit einem Meerwein-Reagenz in eine Ver¬ bindung der allgemeinen Formel VII

in der R ¹ , R ² und R ³ die angegebenen Bedeutungen besitzen und R ⁴ eine Cχ-Cg-Alkylgruppe, wie die Methyl- oder Ethylgruppe, bedeutet, überführt und diese mit einer Verbindung der allge-

meinen Formel VIII

A-Y-CH ₂ -CH ₂ -0-Z (VIII)

in der A und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Schutzgruppe, wie z.B. eine Benzylgruppe, darstellt, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z.B. Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Toluol, zur Reaktion bringt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX

R-

in der R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ und Z die angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Behandlung mit Säure in eine Verbindung der allgemeinen Formel X

(X),

in der R ¹ , R ² , R ³ , Y und Z die angegebenen Bedeutungen besit¬ zen, überführt. Nach Abspaltung der Sauerstoffschutzgruppe Z und Überführung der alkoholischen OH-Gruppe in ein Halogenid oder Sulfonsäureester-Derivat erhält man hieraus durch Be¬ handlung mit einem alkalischen Kondensationsmittel, wie z.B. Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Di ethylformamid oder Toluol, die erfindungsgemässen Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel I.

Im Sinne der vorliegenden Verbindung kommen ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substitu- enten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage, die als racemische Gemische oder in optisch reiner Form als R- oder S-Enantiomere vorliegen können.

1. 9b-(4-Fluor-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a] isoindol-5-on

2. 9b-(4-Chlor-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a] isoindol-5-on

3. 9b-(4-Methoxy-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

4. 9b-(4-Methyl-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2 ,1- a] isoindol-5-on

5. 9b-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

6. 9b-(3-Fluor-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a] isoindol-5-on

7. 9b-(3-Chlor-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a] isoindol-5-on

8. 9b-(4-Methoxy-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

9. 9b-(3-Methyl-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a] isoindol-5-on

10. 9b-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

11. 9b-(2-Fluor-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2 ,1- a] isoindol-5-on

12. 9b-(2-Chlor-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a] isoindol-5-on

13. 9b-(2-Methoxy-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

14. 9b-(2-Methyl-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a] isoindol-5-on

15. 9b-(2,3-Dimethyl-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo [2,1-a]isoindol-5-on

16. 9b-(3.4-Dimethyl-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo [2,1-a]isoindol-5-on

17. 9b-(3.5-Dichlor-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,l-a]isoindol-5-on

18. 9b-(3.4-Dimethoxy-phenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo [2,1-a]isoindol-5-on

19. 9b-Phenyl-7-fluor-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

20. 9b-Phenyl-7-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

21. 9b-Phenyl-7-methoxy-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

22. 9b-Phenyl-7-methyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

23. 9b-Phenyl-7-trifluormethyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo [2,l-a]isoindol-5-on

24. 9b-Phenyl-8-fluor-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

25. 9b-Phenyl-8-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

26. 9b-Phenyl-8-methoxy-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

27. 9b-Phenyl-8-methyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

28. 9b-(4-Fluor-phenyl)-7-chlor-l,2,3 ,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,l-a]isoindol-5-on

29. 9b-(4-Methoxy-phenyl)-7-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

30. 9b-(4-Methyl-phenyl)-7-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

31. 9b-(4-Chlor-phenyl)-7-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2 ,1-a]isoindol-5-on

32. 9b-(4-Trifluormethyl-phenyl)-7-chlor-l,2,3,9b-tetra- hydro-5H-pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

33. 9b-(3-Fluor-phenyl)-7-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

34. 9b-(3-Methoxy-phenyl)-7-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isόindol-5-on

35. 9b-(3-Methyl-phenyl)-7-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

36. 9b-(3-Chlor-phenyl)-7-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

37. 9b-(3-Trifluormethyl-phenyl)-7-chlor-l,2,3,9b-tetra- hydro-5H-pyrrolo[2 ,1-a]isoindol-5-on

38. 9b-(4-Fluor-phenyl)-8-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

39. 9b-(4-Methoxy-phenyl)-8-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2 ,1-a]isoindol-5-on

40. 9b-(4-Methyl-phenyl)-8-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2 ,1-a]isoindol-5-on

41. 9b-(4-Chlor-phenyl)-8-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,l-a]isoindol-5-on

42. 9b-(4-Trifluormethyl-phenyl)-8-chlor-l,2,3,9b-tetra- hydro-5H-pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

43. 9b-(3-Fluor-phenyl)-8-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,l-a]isoindol-5-on

44. 9b-(3-Methoxy-phenyl)-8-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

45. 9b-(3-Methyl-phenyl)-8-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,l-a]isoindol-5-on

46. 9b-(3-Chlor-phenyl)-8-chlor-l,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

47. 9b-(3-Trifluormethyl-phenyl)-8-chlor-l,2,3,9b-tetra- hydro-5H-pyrrolo[2,l-a]isoindol-5-on

48. 9b-(Naphth-1-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-a] isoindol-5-on

49. 9b-(Naphth-2-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-a] isoindol-5-on

50. 9b-(2-Thienyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-a] isoindol-5-on

51. 9b-(1-Thienyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-a] isoindol-5-on

52. 9b-(2-Furyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

53. 9b-(Carbazol-4-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-a] isoindol-5-on

54. 9b-(Carbazol-9-yl) -1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-a] isoindol-5-on

55. 9b-(Phenothiazin-4-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

56. 9b-(Phenothiazin-1-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,1-a]isoindol-5-on

57. 9b-(Thiazol-2-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

58. 9b-(Thiazol-4-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

59. 9b-(Indol-4-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

60. 9b-(Indol-3-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

61. 9b-(Indol-7-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

62. 9b-(Chinolin-4-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

63. 9b-(Chinolin-5-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

64. 9b-(Pyrimdin-4-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

65. 9b-(Pyridin-2-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

66. 9b-(Pyridin-3-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

67. 9b-(Pyridin-4-yl)-1,2,3 ,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on

68. 10b-(3-Fluor-phenyl)-1,3,4,lOb-tetrahydro-pyrido[2,1-a] isoindol-6(2H)-on

69. 10b-(3-Chlor-phenyl)-1,3,4,lOb-tetrahydro-pyrido[2,1-a] isoindol-6(2H)-on

70. 10b-(3-Methyl-phenyl)-1,3,4,lOb-tetrahydro-pyrido[2,1-a] isoindol-6(2H)-on

71. 10b-(3-Trifluor-methyl-phenyl)-1,3,4,lOb-tetrahydro- pyrido[2,1-a]isoindol-6(2H)-on

Beispiel 1

9b-Phenyl-l,2 -3,9b-tetrahydro-5H-Pyrrolor2,1-alisoindol-5-on

500 mg Phenylphthalimidin werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 630 mg Kaliumhydroxid, 80 mg Tetrabutylammoniumbromid und 0,3 ml l-Brom-3-chlor- propan. Man rührt die Mischung intensiv 6 Stdn. bei 60 °C, verdünnt dann mit Wasser und schüttelt mit Essigester aus. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, über Natrium¬ sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Elutionsmittel: Isohexan/Essigester 1:2). Die erhaltenen Säulenfraktionen werden eingedampft und aus Ether um¬ kristallisiert. Man erhält 350 mg der Titelverbindung vom Schmp. : 97 °C.

Analog zu Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen herge¬ stellt:

1.1 9b-(3-Fluor-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on, Schmelzpunkt 143° C

1.2 9b-(3-Methoxy-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,l-a]isoindol-5-on, Schmelzpunkt 130° C

1.3 9b-(3-Methyl-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on, Schmelzpunkt 125° C

1.4 9b-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,l-a]isoindol-5-on, Schmelzpunkt 136° C

1.5 9b-(4-Fluor-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on, öl

1.6 9b-(3.5-Dichlor-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H- pyrrolo[2,l-a]isoindol-5-on, Schmelzpunkt 190° C

1.7 9b-(Naphth-1-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1- a]isoindol-5-on, Schmelzpunkt 168° C

1.8 9b-(Anthracen-9-yl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-pyrrolo-[2,1- a]isoindol-5-on, Schmelzpunkt 190° C

Beispiel 2

10b-Phenyl-l.3,4.10-tetrahvdro-pγrido- \2 ,1-alisoindol-6C2H) on

700 mg Phenylphthalimidin werden in einer Mischung aus 15 ml Toluol und 1 ml Dirnethylforma id gelöst. Hierzu gibt man 0.5 ml 1,4-Dibrombutan und 100 mg Natriumhydrid. Die Mischung wird 3 Stdn. auf 130"C erhitzt, abgekühlt, mit Wasser ver¬ dünnt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der

Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Elutionsmittel: Essigester/Isohexan 1:1). Die Säulenfraktion werden eingedampft und der Rückstand aus Essigester um¬ kristallisiert. Ausbeute: 200 mg; Schmp. : 162-164 ^β C.

Beispiel 3

Hemmung der HIV Reversen Transkriptase (RT)

Das Testsystem zur Bestimmung der Hemmwirkung der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen auf die HIV-RT beinhaltet die gereinigte RT aus HIV-1, die durch gentechnologische Methoden in E. coli exprimiert wurde, sowie die Komponenten des Initiationskom¬ plexes, wie die in-vitro-Transkripte des HIV-LTR's mit der benachbarten Primer Binding Site als Template und einem zur Primer Binding Site komplementären 18mer Oligonukleotid als Primer. Gemessen wurde der [ ³ H]-Thymidin-5'-triphosphat- Einbau durch Auszählen im ß-Counter. In der folgenden Tabelle wird für die untersuchten Verbindungen der ICso- ert angege¬ ben. Dieser Wert entspricht derjenigen Konzentration der Testsubstanz, die eine Hemmung der RT-Aktivität um 50 % bewirkt.

Ergebnisse:

Substanz Hemmung der HIV-RT