La présente invention concerne un procédé de préparation du 3-[5'-(3,4-bis- hydroxymethyI-benzyloxy)-2'-ethyl-2-propyl-biphenyl-4-yl]-pe nta-3-ol de formule :

Les composés de la famille du 3-[5'-(3,4-bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2'-ethyl-2- propyl-biphenyl-4-yl]-penta-3-ol ci-dessus, et leur utilisation en médecine humaine ont été décrits par la demanderesse dans le brevet WO 03/050067.

Dans cette demande de brevet, la synthèse du 3-[5'-(3 ,4-bis-hydroxyméthyl- benzyloxy)-2'-éthyl-2-propyl-biphényl-4-yl]-penta-3-ol est effectuée en 17 étapes. La plupart des intermédiaires générés dans cette synthèse sont purifiés par chromatographie sur colonne de silice rendant la fabrication de ce produit difficile à grande échelle.

Egalement, du fait de ce nombre important d'étapes, le rendement global de cette synthèse est très faible, inférieur à 0,5%, et les temps de fabrication sont très longs.

Dans la présente invention, la demanderesse a mis au point un nouveau procédé de préparation du 3-[5'-(3 ,4-bis-hydroxyméthyl-benzyloxy)-2'-éthyl-2-propyl-biphény l-4-yl]- penta-3-ol en quatre étapes permettant de remédier aux problèmes exposés ci-dessus selon le schéma de la figure 1.

L'invention concerne donc un procédé de préparation du 3-[5'-(3 ,4-bis-hydroxyméthyl- benzyloxy)-2'-éthyl-2-propyl-biphényl-4-yl]-penta-3-ol caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :

a) conversion de la 1-(4-hydroxy-3-propyl-phenyi)-propan-1-one en acide trifluorométhane sulfonique 4-propionyl-2-n-propyl-phényl ester suivie, in situ, d'une réaction de type Suzuki avec l'acide 2-éthyl-5-méthoxy-phényl-boronique ;

b) déméthylation de la 1-(2'-ethyl-5'-methoxy-2-propyl-biphenyl-4-yl)-propane-1- one par chauffage avec un excès de sels de pyridine ;

c) conversion de la 1-(2'-éthyl-5'-hydroxy-2-propyl~biphényI-4-yl)-propane-1-o ne en 6-éthyl-4'-(1-éthyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3 -ol par réaction avec du bromure d'éthyle magnésium ou de l'éthyle lithium ;

d) condensation du 6-éthyl-4'~(1-éthyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl~biphenyl-3 -ol avec l'acide 4-bromométhyl-phthalique, diméthyl ester suivie, in situ, d'une réaction de réduction avec du borohydrure de lithium.

De façon plus précise, le procédé selon l'invention comprend les étapes détaillées suivantes :

- La première étape de ce procédé (étape a) ci-dessus ou 101 sur la figure 1 ) est une réaction « one pot » de conversion de la 1-(4-hydroxy-3-propyl-phenyl)-propan-1-one (préparé selon Demerseman et al. Bull.Soc.Chim.Fr. ; 1963 ; 2559-2562 ou Stoughton ; Baltzly ; Bass. J.Am.Chem.Soc. ;56 ;1934 ;2007) par action de l'anhydride trifluorométhane sulfonique (Tf ₂ O) en présence de triéthylamine (NEt ₃ ) en son dérivé acide trifluorométhane sulfonique 4-propionyl-2-n-propyl-phenyl ester suivie d'une condensation, in situ, de type Suzuki avec l'acide 2-éthyl-5-méthoxy-phényl boronique (préparé selon un procédé décrit dans la demande de brevet FR2863613 en présence de K ₂ CO ₃ et d'une quantité catalytique de PdCI ₂ (PPh ₃ ) ₂ ou de Pd(PPh ₃ ) ₄ .

Cette réaction « one pot » s'effectue dans des solvants tels que le tétrahydrofurane

(THF), le diméthylformamide (DMF), les solvants aromatiques comme le toluène, les solvants éthérés comme le diisopropyléther, les solvants halogènes comme le

chloroforme, les alcanes comme le pentane, l'hexane ou l'heptane. Les solvants préférentiellement utilisés dans cette réaction sont le DMF et/ou le toluène. La réaction s'effectue à des températures comprises entre 5 et 140 ⁰ C préférentiellement à 120 ⁰ C. Les quantités de catalyseur PdCI ₂ (PPh ₃ ) ₂ ou Pd(PPh ₃ ) ₄ utilisés dans cette réaction peuvent varier entre 0.001 et 0.05 équivalent molaire par rapport à la quantité de 1-(4- hydroxy-3-propyl-phenyl)-propan-1-one. De préférence, on utilisera entre 0.01 et 0.05 équivalent molaire de PdCI ₂ (PPh ₃ ) ₂ ou de Pd(PPh ₃ ) ₄ .

- Dans la seconde étape (étape b) ci-dessus ou 102 sur la figure 1), la 1-(2'-éthyI-5'- méthoxy-2-propyI-biphényl-4-yl)-propane-1-one est soumise à une réaction de déméthylation avec un sel de pyridine. La réaction s'effectue sans solvant à des températures comprises entre 80 et 200 ⁰ C préférentiellement à 170 ⁰ C. Les sels de pyridine utilisés dans cette réaction peuvent être Ie chlorhydrate, Ie bromhydrate ou l'iodhydrate et peuvent varier entre 1 et 10 équivalents molaires. De préférence on utilisera 5 équivalents molaires.

- La troisième étape (étape c) ci-dessus ou I03 sur la figure 1 ) est la transformation du 1-(2'-éthyl-5'-hydroxy-2-propyI-biphényl-4-yl)-propane-1-o ne en un composé nouveau, le 6-éthyl-4'-(1-éthyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3 -ol par réaction avec le bromure d'éthyle magnésium ou avec l'éthyle lithium.

Les solvants préférentiellement utilisés dans cette réaction sont des éthers tels que l'éther éthylique, le terbutyl diméthyl éther ou le tetrahydrofurane. La réaction s'effectue à des températures comprises entre -2O ⁰ C et 20°C, préférentiellement à O ⁰ C.

Les quantités de bromure d'éthyle magnésium ou d'éthyle lithium utilisées dans cette réaction peuvent varier entre 2 et 5 équivalents molaires. De préférence on utilisera 2.2 équivalents molaires.

- Dans l'étape suivante (étape d) ci-dessus ou I04 sur la figure 1), le 6-éthyl-4'-(1 -éthyl- 1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphényl-3-ol est condensé avec l'acide 4-bromométhyl- phthalique di-méthyl ester (préparé selon une méthode analogue à celle décrit par E.H.White, D.F.Roswell et O.C.Zafiriou dans J.Org.Chem. 34 (8), 2462-2468, 1969 et J.W.Leon, M.Kawa et J.M.J.Frechet dans J.Amer.Chem.Soc, 118,8847-8859,1996) en présence de carbonate de potassium (K ₂ CO ₃ ) dans le tetrahydrofurane au reflux. Les

deux fonctions carboxyliques sont ensuite réduites in situ par l'addition de borohydrure de lithium (LiBH ₄ ) puis chauffage au reflux du tétrahydrofurane. La première réaction peut être catalysée par des agents de transfert de phase tels que l'Aliquat 336 ou le bromure de tetrabutyl ammonium en présence d'iodure de potassium.

La présente invention concerne également le composé nouveau 6-éthy l-4'-( 1 -éthyl- 1 - hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-ol de structure :

et son procédé de fabrication.

L'invention concerne donc également le procédé de transformation du 1-(2'-éthyl-5'- hydroxy-2-propyl-biphényl-4-yl)-propane-1-one en 6-éthyl-4'-(1-éthyI-1-hydroxy-propyl)-

2'-propyl-biphenyl-3-ol par réaction avec le bromure d'éthyle magnésium ou avec de l'éthyle lithium.

Les solvants préférentiellement utilisés dans cette réaction sont des éthers tels que l'éther éthylique, Ie terbutyl diméthyl éther ou le tétrahydrofurane. La réaction s'effectue à des températures comprises entre -20°C et 2O ⁰ C ₁ préférentiellement à O ⁰ C. Les quantités de bromure d'éthyle magnésium ou d'éthyle lithium utilisées dans cette réaction peuvent varier entre 2 et 5 équivalents molaires.

De préférence on utilisera 2.2 équivalents molaires.

Après traitement le 6-éthyl-4'-(1-éthyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3 -ol est cristallisé dans du diisopropyl ether ou du dichlorométhane permettant d'obtenir ce produit avec une pureté supérieur à 99%.

L'invention se rapporte également à l'utilisation du 6-éthyl-4'-(1-éthyl-1-hydroxy- propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-ol pour la préparation du 3-[5'-(3 ,4-bis-hydroxymethyl- benzyloxy)-2'-ethyl-2-propyl-biphenyl-4-yl]-penta-3-ol.

A titre d'exemple, sans aucun caractère limitatif, on trouvera ci-dessous une description du procédé permettant la préparation du 3-[5'-(3 ,4-bis-hydroxymethyl- benzyloxy)-2'-ethyl-2-propyl-biphenyl-4-yl]-penta-3-ol.

Exemple 1 : Préparation 3-f5'-(3 ,4-bis-hvdroxymethyl-benzyloxy)-2'-ethyl-2- propyl-biphenyl-4-vπ-penta-3-ol.

1) 1-(2 '-ethyl-5 '-methoxy-2-propyl-biphenyl-4-yl)-propane- 1-one Dans un réacteur de 4 litres sous azote, on charge 203g de 1-(4-hydroxy-3-propyl- phenyl)-propan-1-one et 1 litre de toluène. On refroidit le milieu vers -5 ⁰ C puis on additionne rapidement 176mL de triéthylamine, puis 196mL d'anhydride trifluoromethane sulfonique en 1 heure entre -5 ⁰ C et +1 °C. Après 30mn d'agitation, on introduit 1 litre d'une solution K ₂ CO ₃ 2M, puis 190g d'acide 2-ethyl-5-methoxy-phenyl- boronique en solution dans 61OmL de diméthylformamide. On ajoute 12g de tetrakis triphenylphosphine palladium (0) et on chauffe le milieu réactionnel au reflux pendant 2h. Après être revenu à température ambiante, on lave le milieu réactionnel 3 fois avec 61OmL d'une solution NH ₄ CI saturée puis avec 61OmL d'eau. On évapore sous vide les solvants de la phase organique. On reprend le produit brut obtenu dans 1 volume de dichlorométhane que l'on dépose sur 3 fois son poids de silice. On élue avec 16 volumes de chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant, on obtient 335g de 1-(2'-ethyl-5'-hydroxy-2-propyl-biphenyI-4-yl)-propan-1-one (huile beige ; rendement 100%).

2) 1-(2'-éthyl-5'-hydroxy-2-propyl-biphényl-4-yl)-propane-1-o ne

Dans un ballon on place 413 g (1.33 moles) de 1-(2'-ethyl-5'-methoxy-2-propyl- biphenyl-4-yl)-propane-1-one et 768 g (6.64 moles) de chlorhydrate de pyridine. Sous agitation le mélange est chauffé à 160-170 ⁰ C pendant 4 heures. On laisse le milieu réactionnel revenir à 100-110 ⁰ C et on ajoute 800 ml d'eau. Le mélange est refroidi à 3O ⁰ C et extrait avec 1 ,6 litres d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec 600 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et lavées deux fois avec 800 ml d'eau. Après évaporation sous vide réduit, on obtient 410 g de 1-(2'-éthyl-5'-hydroxy-2-propyI-biphényl-4-yl)-propane-1-o ne sous forme d'une huile.

3) 6-éthyl-4'-(1-éthyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3 -ol

Dans un réacteur on place 370g (1.248 moles) de 1-(2'-éthyl-5'-hydroxy-2-propyl- biphényl-4-yl)-propane-1-one en solution dans 3.7 litres de tétrahydrofurane. A cette solution refroidie à -1O ⁰ C, on coule lentement 915 ml d'une solution 3M de bromure d'éthyle magnésium dans l'éther éthylique. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure puis transféré sur 5 litres d'une solution de chlorure d'ammonium 2.5 molaire dans l'eau. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 800 ml d'eau. Après évaporation sous vide réduit, le résidu est dissous par 2.75 litres de chlorure de méthylène au reflux. On laisse le milieu revenir à température ambiante sous agitation puis on le refroidit à 5°C. Les cristaux sont filtrés puis séchés sous vide. On obtient 260g (64%) de 6-éthyl-4'-(1-éthyl-1-hydroxy-propyl)- 2'-propyl-biphenyl-3-ol.

Point de fusion : 13O ⁰ C

¹ H RMN (DMSO d ₆ ) (ppm) : 0.67-0.74, m ; 9H, 0.9, t, 3H ; 1.38, m,2H ;1.71-1.77, m,4H ;2.13-2.35, m,4H ; 4.48,s,1 H;6.45 ,d , 1 H , 6.70, dd,1 H; 6.94,d,1H; 7.07,d,1 H; 7.18,dd,1 H; 7.26.S.1H; 9.16,s,1H

4) l3-[5'-(3,4-bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2'-ethyl-2-propyl-b iphenyl-]-penta-3-ol Dans un ballon muni d'une agitation mécanique, on introduit 40g (0.123 mole) de 6- éthyl-4'-(1-éthyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-o l, 37 g (0.129 mole) d'acide 4- bromo-méthyl-phthalique, diméthyl ester, 17.8 g (0.129 mole) de carbonate de potassium, 500 mg d'Aliquat 336 et 100 mg d'iodure de potassium dans 400 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 6 heures. Après retour à température ambiante, on ajoute par portions 4 g (0.184 mole) de borohydrure de lithium. On chauffe à nouveau pendant 4 heures. On laisse le milieu revenir à température ambiante puis on le transfère lentement sur 600 ml d'eau glacée. Après deux heures sous agitation la phase organique est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle, lavée deux fois avec 200 ml d'eau. La phase organique est évaporée sous vide réduit et le résidu est dissous dans un mélange éther diisopropylique/éthanol à 5O ⁰ C.

Après une nuit sous agitation, les cristaux sont filtrés et séchés sous vide. On obtient 41.6 g (71%) de 3-[5'-(3,4-bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2'-ethyl-2-propyl-bi phenyI-]- penta-3-ol.