Campo de la técnica La presente invención se encuadra dentro del campo de la síntesis de a-aminoácidos, y sus aminoesteres, todos ellos de interés para la industria farmacéutica y agroquímica.

Estado de la técnica La preparación de a-y p-arilaminoácidos tanto en su forma racémica como enantioméricamente puros, es y ha sido objeto de gran interés para las industrias farmaceúticas y agroquinicas. Dentro de estos campos las hidroxiarilglicinas son especialmente interesantes. Así, por ejemplo, la 2-hidroxifenilglicina se emplea en la manufactura de productos agroquímicos y la 4-hidroxifenilglicina se utiliza como precursor en la fabricación de cefalosporinas (amoxicilina, cefadroxil) [GO 2,522,998] [GO 2,540,523] [EP-A-0 474 112], [EP 47,014], [EP 53 276] y como materia prima para obtener cianuro de 4-hidroxibencilo.

Se conocen varios procedimientos para la obtención hidroxifenilglicinas, aunque se les puede agrupar en tres tipos : a) los que se basan en la síntesis de Strecker, b) los que se basan en la preparación de 5-arilhidantoinas, que posteriormente se hidrolizan al aminoácido correspondiente y c) los que parten de ácido 4-hidroximandélico. Es necesario comentar que aunque en general todos estos procedimientos pueden emplearse para obtener 4-hidroxifenilglicinas, presentan algunas limitaciones cuando se les quiere aplicar a la síntesis de 2-hidroxifenilglicinas. A continuación haremos una breve descripción de todos ellos.

a) A partir de la Síntesis de Strecker.

La obtención de 4-hidroxifenilglicina mediante una síntesis tipo Strecker a partir de 4- hidroxibenzaldehido es bien conocida [Hung. Teljes, 7587] [Org. Prep. Proced. Int., 1976,8 (4), 149]. Sin embargo, la 2-hidroxifenilglicina no puede obtenerse por este método a partir de salicilaldehido, ya que en las condiciones de reacción se aislan exclusivamente 2,3-bis (salicilidenamino) benzofuranos [J Chem. Soc. C, 1969, 5, 735]. b) A partir de Hidantoinas.

Se han descrito diversos procedimientos para obtener 5-arilhidantoinas. Entre ellos los más empleados son-la reacción entre el correspondiente benzaldehido sustituido, cianuro potásico y carbonato amónico [J. Org. Chem. 1944,21,29], [Czech CS 266,791] [EP-A-0 474 112] ; la reacción con urea de ácidos a-aril-a-hidroxiacéticos [GB-A-2 012 756] ; la reacción entre ácido glioxflico, urea y fenol [GB-A-1 572 316] [EP-A-0 474 1121 ; a partir de alantoinas [GB-A-2 053 206], [U. S. Pat. No.

5,436,356] o a partir de acetofenonas sustituidas [PCT Int. AppL WO 91 09,020].

Una vez obtenidas, la hidrólisis en medio básico de las 5-arilhidantoinas conduce a los correspondientes aminoácidos. Aunque todos estos métodos se pueden aplicar directamente a la síntesis de 4-hidroxifenilglicina, la obtención de 2-hidroxifenilglicina por esta vía requiere la síntesis previa de 2-metoxifenilglicina y la desprotección posterior del grupo hidroxilo en medio ácido. c) A partir de Ácidos Mandélicos.

Otro procedimiento alternativo consiste en la reacción de un ácido mandélico sustituido (o un mandelato) con una sal de amonio en medio básico. Aunque este método se ha empleado para obtener 4-hidroxifenilglicina con buen rendimiento a partir del ácido 4-hidroximandélico [U. S. Pat. No 4,350,826], es mucho más frecuente llevar a cabo la reacción a partir de fenol y ácido glioxílico (o glioxalato sódico) en medio básico. De este modo se obtienen mezclas de 2 y 4- hidroxifenilglicinas en distintas proporciones, en función de las condiciones de reacción empleadas, aunque siempre la 2-hidroxifenilglicina se obtiene como isómero

minoritario [U. S. Pat. No 4,368,334], [U. S. Pat. No 4,504,678], [U. S. Pat. No 4, 978,784], [U. S. Pat. No 5,354,897], [U. S. Pat. No 4,205,185].

Ante las limitaciones de los métodos comentados anteriormente, se han descrito también algunos procedimientos que permiten obtener exclusivamente 2- hidroxifenilglicinas, como por ejemplo la nitrosación, hidrogenación e hidrólisis de lactonas derivadas de ácidos arilacéticos [GO 2,162,717] [Fr. 2,165,562].

Breve descripción de la invención La presente invención consiste en un nuevo procedimiento que permite realizar indistintamente la síntesis de 2 y 4-hidroxi o alcoxifenilglicinas distintamente sustituidas en el anillo aromático, y de sus glicinatos (1,2), con alto grado de pureza y con buenos rendimientos.

R = H, Me,'Pr R = H, Me R2 = H, Me, Et R2 = H, Me, Et El procedimiento que se recoge en el Esquema, emplea como precursores las monoiminas de benzaldehidos sustituidos con bencilamina. La reacción de estos compuestos con cianuro de trimetilsililo (TMSCN) u otro reactivo equivalente, no generador de HCN en el medio, conduce a los correspondientes a-aminonitrilos que pueden transformarse en esteres por una reacción de alcoholisis o en ácidos por hidrólisis con HC1 concentrado. La hidrogenolisis del grupo bencilo por hidrogenación catalítica permite obtener los aminoácidos o aminoesteres deseados.

Esquema Según este método, las iminas de partida, se obtienen cuantitativamente por reacción entre cantidades equimoleculares del correspondiente hidroxi-o alcoxibenzaldehido y bencilamina, a reflujo de etanol. La síntesis de a-aminonitrilos se lleva a cabo con rendimientos cuantitativos mediante el empleo de reactivos que eviten la generación de ácido cianhídrico (HCN) en el medio de reacción, lo que evita los problemas derivados de la elevada toxicidad de este último y los riesgos que conllevan tanto la manipulación del HCN líquido como la generación in situ de este reactivo a partir de una de sus sales. El método descrito, objeto de la presente invención, permite obtener indistintamente, 2-y 4-hidroxi o 2-y 4-alcoxiarilglicinas y sus esteres metílicos o etllicos, y compite por su versatilidad, sencillez y rendimiento con los previamente recogidos en la bibliografía.

Exposición detallada de la invención La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, los cuales no son limitativos de su alcance.

Ejemplo 1 : 2-hidroxifenilglicinato de etilo (a) Se disuelven salicilaldehido y bencilamina (en relación molar 1 : 1) en etanol, y la mezcla se refluye durante 2 horas. La reacción se agita a temperatura ambiente

durante otras 2 horas y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose la imina con rendimiento cuantitativo.

(b) Sobre una disolución de la imina obtenida anteriormente, en tetrahidrofurano anhidro (THF), a temperatura ambiente y en atmósfera inerte, se adiciona gota a gota cianuro de trimetilsililo (TMSCN). La relación molar imina : TMSCN es 1 : 3. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 40 horas, al cabo de ese tiempo se adiciona disolución saturada de cloruro amónico (NH4Cl), se extrae con eter, la fase etérea se lava con agua y finalmente se seca sobre sulfato magnésico (MgSO4). Una vez eliminado el disolvente a vacío, el a-aminonitrilo se obtiene con rendimiento cuantitativo en forma de aceite.

(c) Sobre una disolución del a-aminonitrilo en etanol previamente enfriada a 0 °C, se borbotea una corriente de ICI hasta que esté saturada (aproximadamente lh). Al cabo de este tiempo se enfría el matraz de reacción a-20 °C durante 48 horas. Se deja que alcance 0 °C, se añaden 40 ml de HCI concentrado y se elimina el etanol a presión reducida. A continuación se affadie agua y la disolución se enfría en un baño de hielo y se lleva a pH 7 por adición de bicarbonato sódico. El crudo se extrae con CH2CI2, los extractos orgánicos se lavan con agua y se secan sobre MgSOs Una vez eliminado el disolvente a presión reducida se obtiene el aminoester con 85% de rendimiento en forma de un aceite amarillo.

(d) A una disolución del N-bencilaminoester en etanol se le añade Pd (c) (un 15% en peso de Pd (C) con respecto a la masa del sustrato) y a continuación se la somete a presión de hidrógeno (50 psi) durante 16 horas. El crudo se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida, obteniéndose el 2-hidroxifenilglicinato de etilo con 93% de rendimiento, en forma de un aceite amarillo. Los fenilglicinatos son estables durante cortos periodos de tiempo a temperatura ambiente, por lo que es conveniente almacenarlos en forma de clorhidratos. Para ello, se disuelve el fenilglicinato en eter y a continuación se borbotea una corriente de HCI (g) por la disolución hasta la precipitación.

Ejemplo 2 : 2-hidroxifenilglicina (a) El a-aminonitrilo obtenido en el Ejemplo 1 se calienta en HCl concentrado a 60- 70°C durante 3 horas. Al cabo de este tiempo el crudo se deja enfriar y se lleva a sequedad a presión reducida. Una vez seco, el residuo se suspende en acetona, se filtra y se seca, obteniéndose el clorhidrato de N-bencil-2-hidroxifenilglicina como un sólido pulverulento y con 97% de rendimiento.

(b) A una disolución del clorhidrato de N-bencil-2-hidroxifenilglicina en metanol se le añade Pd (c) (un 15% en peso de la masa del sustrato) y a continuación se la somete a presión de hidrógeno (50 psi) durante 16 horas. El crudo se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida, obteniéndose el clorhidrato de 2-hidroxifenilglicina con 96% de rendimiento.

Ejemplo 3 : 2-metoxifenilglicinato de metilo Como en el Ejemplo 1, empleando como producto de partida 2-metox'benzaldehido y bencilamina. La obtención del nitrilo a partir de la imina se lleva a cabo empleando una relación molar imina : TMSCN de 1 : 1.5. La alcoholisis del nitrilo se realiza en metanol Después de la hidrogenación, el 2-metoxifenilglicinato de metilo se obtiene con 77% de rendimiento.

Ejemplo 4 : 2-isopropoxifenilglicinato de etilo Como en el Ejemplo 1, empleando como producto de partida 2- isopropoxibenzaldehido y bencilamina. Después de la hidrogenación, el 2- isopropoxifenilglicinato de etilo se obtiene con 86% de rendimiento.

Ejemplo 5 : 4-hidroxifenilglicina Como en el Ejemplo 2, empleando como producto de partida 4-hidrox'benzaldehido y bencilamina. Después de la hidrogenación, el clorhidrato de 4-hidroxifenilglicina se obtiene con un 75 % de rendimiento.

Ejemplo 6 : 4-metoxifenilglicinato de metilo Como en el Ejemplo 1, empleando como producto de partida 4-metoxibenzaldehido y bencilamina. Después de la hidrogenación, el 4-metoxifenilglicinato de metilo se obtiene con 94% de rendimiento.