NOUVEAU PROCéDé DE PRéPARATION D'HYDROXY-ACIDES GRAS INSATURéS

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation d'hydroxy- acides gras insaturés. Elle a également pour objet de nouveaux hydroxy-acides gras insaturés, ainsi que leur utilisation, notamment dans le domaine cosmétique.

De nombreux hydroxy-acides gras saturés sont connus et décrits dans la littérature pour leurs propriétés biologiques et plus particulièrement pour leurs propriétés cosmétiques et pharmacologiques. Par exemple, le principal constituant lipidique de la gelée royale des abeilles est un hydroxy-acide gras insaturé, à savoir l'acide hydroxy- 10-décène-2(trans)oïque (Edward E. Smissman et al, 1964, JOC, 29, 3517-3520).

Différents documents de l'état de la technique décrivent des procédés de préparation des hydroxy-acides gras insaturés et de leurs esters (Lee et al., 1993, J Org. Chem., 58, 2918-2919 ; Hurd et Saunders, 1952, J Am. Chem. Soc, 74, 5324-5328 ; Krishnamurthy et al, 1989, Indian J.Chem. Sect. A, 28, 288-291 ; Plettner et al, 1995, J Chem. Ecol, 21, 1017-1030).

Les procédés déjà connus dans l'état de la technique présentent une étape d'oxydation durant laquelle des sels métalliques comme les sels de chrome ou de manganèse sont employés. Or, l'utilisation de sels métalliques présente un certain nombre d'inconvénients. D'une part, au niveau des produits obtenus par lesdits procédés, ces derniers peuvent être contaminés par les sels métalliques et donc leur application cosmétique et/ou pharmacologique est limitée du fait de cette contamination. D'autre part, l'utilisation de sels métalliques entraîne une contamination de l'environnement des industries dans lesquelles la synthèse est effectuée.

D'autres procédés déjà connus dans l'état de la technique montrent qu'une homologation de deux carbones, soit par une réaction de Doebner Knoevenagel, soit par une réaction de Wittig, sur un lactol (lactone partiellement réduite) de petite taille conduit de façon minoritaire à des hydroxy-acides insaturés et de façon majoritaire à des acides tétrahydropyranylacétique ou tétrahyrofuranylacétique (Ragoussis et al., 1993, Synthesis, 1, 84-86). Ainsi, de tels procédés ne permettent pas d'obtenir des hydroxy- acides gras insaturés dans des quantités satisfaisantes.

La présente invention a pour but de fournir un nouveau procédé de préparation d'hydroxy-acides gras insaturés, dans d'excellentes conditions à la fois en termes de

rendement mais aussi de qualité sans trace de contamination notamment par des produits cyclisés, ledit procédé pouvant être transposé au niveau industriel.

La présente invention a pour but de fournir une méthode de synthèse d'hydroxy- acides gras insaturés plus rapide et présentant de meilleurs rendements que les procédés actuellement utilisés, le rendement du procédé de l'invention étant augmenté de 100 à 200% par rapport aux procédés de l'état de la technique.

La présente invention a également pour but de fournir un procédé simplifié par rapport aux procédés de l'état de la technique, et ce notamment en raison d'un nombre réduit d'étapes.

La présente invention a également pour but de fournir un procédé qui ne comprend pas d'étape d'oxydation et qui ne comprend pas l'utilisation de sels de métaux lourds, afin d'éviter les problèmes de contamination avec ces sels de métaux lourds.

Enfin, la présente invention a pour but de fournir un procédé qui permet d'obtenir toute une gamme de produits, dont certains sont obtenus à partir de produits intermédiaires non disponibles dans le commerce, mais dont la synthèse est possible.

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivante :

dans laquelle :

• R ₃ représente H ou un groupe alkyle R ₄ , linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,

• R ₁ représente : H, F, Cl, Br, CF ₃ ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ; et

• n est supérieur à 4, ledit procédé de préparation comprenant :

- la mise en œuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III) suivante :

(III)

dans laquelle :

- R ₁ est tel que défini ci-dessus,

- R ₂ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe méthyle ou éthyle, lesdits groupes R ₂ pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes OR ₂ et l'atome de phosphore du groupe P=O, et

- R ₄ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle,

ou, lorsque R ₁ = H, la mise en œuvre de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la réaction d'un dérivé d'acide malonique de formule R ₃ OOC-CH ₂ -COOR ₃ , R ₃ étant tel que défini ci-dessus,

sur un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus,

afin d'obtenir un hydroxy-ester de formule (FV) suivante :

dans laquelle n, R ₃ et R ₁ sont tels que définis ci-dessus,

- et, éventuellement, lorsque R ₃ représente un groupe R ₄ tel que défini ci-dessus, une réaction de saponification de l'hydroxy-ester de formule (IV) susmentionnée, pour obtenir un hydroxy-acide de formule (I- 1) suivante :

dans laquelle n et R ₁ sont tels que définis ci-dessus.

Les composés de formule (I) susmentionnée englobent les composés de formule (IV) et les composés de formule (1-1). Ainsi, les composés de formule (FV) telle que définie ci-dessus correspondent à des composés de formule (I) dans laquelle R ₃

représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle R ₄ tel que défini ci-dessus, et les composés de formule (I- 1) telle que définie ci-dessus correspondent à des composés de formule (I) dans laquelle R ₃ représente un atome d'hydrogène.

La réaction de Wittig- Horner est une réaction décrite dans le document Modem Synthetic Reaction, Second édition, Herbet O. House, Wittig Horner réaction p.682- 709, et toute condition expérimentale décrite dans l'état de la technique peut être utilisée dans le cadre de la présente invention. A titre d'exemple, la réaction de Wittig- Horner peut être effectuée en présence de triéthylphosphonoacétate et de carbonate de potassium, en milieu aqueux. Dans ce dernier cas l'acide est obtenu directement sans hydrolyse supplémentaire (Références : Introduction of a carbon chain or an aromatic ring vol II, Jean Mathieu and Jean Weill-Rayήal, Geόrg Thieme Publishers, 1975, Chapitre : "alkylidenation of méthylène groups by means of aldéhydes and ketones, p. 513-521).

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I-bis) suivante :

dans laquelle :

• R ₃ représente H ou un groupe alkyle R ₄ , linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et

• n est supérieur à 4,

ledit procédé de préparation comprenant :

- la mise en œuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III-bis) suivante :

dans laquelle :

- R ₂ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes R ₂ pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes OR ₂ et l'atome de phosphore du groupe P=O, et

- R ₄ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle,

sur un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus,

afin d'obtenir un hydroxy-ester de formule (IV-bis) suivante :

dans laquelle n et R ₄ sont tels que définis ci-dessus,

- et, éventuellement, une réaction de saponification de Phydroxy-ester de formule (IV-bis) susmentionnée, pour obtenir un hydroxy-acide de formule (I- 1 -bis) suivante :

dans laquelle n est tel que défini ci-dessus.

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I-bis) suivante :

dans laquelle :

• R ₃ représente H ou un groupe alkyle R ₄ , linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,

• n est supérieur à 4,

ledit procédé de préparation comprenant :

— la mise en œuvre de la réaction Doebner-Knoevenagel par la réaction d'un dérivé d'acide malonique de formule R ₃ OOC-CH ₂ -COOR ₃ , R ₃ étant tel que défini ci-dessus, sur un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus,

afin d'obtenir un hydroxy-ester de formule (IV-bis) suivante :

dans laquelle n et R ₃ sont tels que définis ci-dessus,

- et, éventuellement, lorsque R ₃ représente un groupe R ₄ tel que défini ci-dessus, une réaction de saponification de l'hydroxy-ester de formule (TV-bis) susmentionnée, pour obtenir un hydroxy-acide de formule (I- 1 -bis) suivante :

dans laquelle n est tel que défini ci-dessus.

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I-ter) suivante :

dans laquelle :

• R ₃ représente H ou un groupe alkyle R ₄ , linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,

• R ₁ représente : F, Cl, Br, CF ₃ ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ; et

• n est supérieur à 4, ledit procédé de préparation comprenant :

- la mise en œuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III) suivante :

dans laquelle :

- R ₁ est tel que défini ci-dessus,

- R ₂ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes R ₂ pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes OR ₂ et l'atome de phosphore du groupe P=O, et

- R ₄ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle,

sur un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus, afin d'obtenir un hydroxy-ester de formule (IV-ter) suivante

dans laquelle n, R ₁ et R ₄ sont tels que définis ci-dessus,

- et, éventuellement, une réaction de saponification de l' hydroxy-ester de formule

(IV-ter) susmentionnée, pour obtenir un hydroxy-acide de formule (I- 1 -ter) suivante :

dans laquelle n et R ₁ sont tels que définis ci-dessus.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (IV)

dans laquelle :

• R ₄ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,

• R ₁ représente : H, F, Cl, Br, CF ₃ ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ; et

• n est supérieur à 4, ledit procédé de préparation comprenant :

- la mise en œuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III) suivante :

dans laquelle :

- R ₁ est tel que défini ci-dessus,

- R ₂ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes R ₂ pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes OR ₂ et l'atome de phosphore du groupe P=O, et

- R ₄ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle,

ou, lorsque R ₁ = H, la mise en œuvre de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la réaction d'un dérivé d'acide malonique de formule R ₄ OOC-CH ₂ -COOR ₄ , R ₄ étant tel que défini ci-dessus,

sur un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus,

afin d'obtenir un hydroxy-ester de formule (IV) suivante :

dans laquelle n, R ₁ et R ₄ sont tels que définis ci-dessus.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I- 1) suivante :

dans laquelle :

• R ₁ représente : H, F, Cl, Br, CF ₃ ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ; et

• n est supérieur à 4,

ledit procédé de préparation comprenant :

- la mise en œuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III) suivante :

dans laquelle :

— R ₁ est tel que défini ci-dessus,

— R ₂ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes R ₂ pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes OR ₂ et l'atome de phosphore du groupe P=O, et

— R ₄ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle,

ou, lorsque R ₁ = H, la mise en œuvre de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la réaction d'un dérivé d'acide malonique de formule R ₄ OOC-CH ₂ -COOR ₄ , R ₄ étant tel que défini ci-dessus,

sur un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus,

afin d'obtenir un hydroxy-ester de formule (IV) suivante :

dans laquelle n, R ₁ et R ₄ sont tels que définis ci-dessus,

— et une réaction de saponification de l'hydroxy-ester de formule (IV) susmentionnée, pour obtenir un hydroxy-acide de formule (I- 1) suivante :

dans laquelle n et R ₁ sont tels que définis ci-dessus.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I- 1)

dans laquelle :

• R ₁ représente : H ₃ F, Cl, Br, CF ₃ ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ; et

• n est supérieur à 4,

ledit procédé de préparation comprenant :

— la mise en œuvre de la réaction de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la réaction de l'acide malonique de formule HOOC-CH ₂ -COOH, sur un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus,

afin d'obtenir un hydroxy-acide de formule (1-1) suivante :

dans laquelle n et R ₁ sont tels que définis ci-dessus.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I- 1 -bis) suivante :

dans laquelle n est supérieur à 4,

ledit procédé de préparation comprenant :

- la mise en œuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III-bis) suivante :

dans laquelle :

— R ₂ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes R ₂ pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes OR ₂ et l'atome de phosphore du groupe P=O ₅ et

- R ₄ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle,

sur un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus,

afin d'obtenir un hydroxy-ester de formule (IV-bis) suivante

dans laquelle n et R ₄ sont tels que définis ci-dessus,

- et une réaction de saponification de l' hydroxy-ester de formule - (IV-bis) susmentionnée, pour obtenir un hydroxy-acide de formule (I- 1 -bis) suivante :

dans laquelle n est tel que défini ci-dessus. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I- 1 -bis) suivante :

dans laquelle n est supérieur à 4,

ledit procédé de préparation comprenant :

- la mise en œuvre de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la réaction d'un dérivé d'acide malonique de formule R ₄ OOC-CH ₂ -COOR ₄₅ R ₄ étant tel que défini ci-dessus, sur un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus,

afin d'obtenir un hydroxy-ester de formule (IV-bis) suivante :

dans laquelle n et R ₄ sont tels que définis ci-dessus,

- et une réaction de saponification de Phydroxy-ester de formule (IV-bis) susmentionnée, pour obtenir un hydroxy-acide de formule (I- 1 -bis) suivante :

dans laquelle n est tel que défini ci-dessus.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I- 1 -bis) suivante :

dans laquelle n est supérieur à 4,

ledit procédé de préparation comprenant :

— la mise en œuvre de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la réaction de l'acide malonique de formule HOOC-CH ₂ -COOH, sur un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus,

afin d'obtenir un hydroxy-acide de formule (I- 1 -bis) suivante :

dans laquelle n est tel que défini ci-dessus.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I- 1 -ter) suivante :

(M -ter)

dans laquelle :

• R ₁ représente : F, Cl, Br, CF ₃ ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ; et

• n est supérieur à 4,

ledit procédé de préparation comprenant :

— la mise en œuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III-ter) suivante :

dans laquelle :

— R ₁ est tel que défini ci-dessus,

— R ₂ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes R ₂ pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes OR ₂ et l'atome de phosphore du groupe P=O, et

— R ₄ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle,

sur un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus,

afin d'obtenir un hydroxy-ester de formule (IV-ter) suivante

dans laquelle n, R ₁ et R ₄ sont tels que définis ci-dessus,

- et une réaction de saponification de l'hydroxy-ester de formule (IV-ter) susmentionnée, pour obtenir un hydroxy-acide de formule (I- 1 -ter) suivante :

dans laquelle n et R ₁ sont tels que définis ci-dessus.

Selon un mode de réalisation préféré, le procédé de l'invention tel que défini ci- dessus est caractérisé en ce que le lactol de formule (II) est obtenu par la réduction d'une lactone de formule (V) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus.

L'étape de réduction partielle de la lactone (V) en lactol de formule (II) est effectuée en présence d'un agent réducteur tel que le diisobutyl aluminium hydrure. En fin de réaction, les sels d'aluminium sont éliminés par formation d'un complexe soluble dans l'eau en présence de sels de Rozen ou sels de Rochelle (Reagents for organic synthesis, vol. I, Louis Fieser and Mary Fieser, p. 36).

De façon avantageuse, les agents réducteurs sont choisis parmi le Dibal H (Posner Gary H et al, 1991, JOC, 56(25), 6981-6987), le Red Al ₅ le OMHl, le tri(terbutoxy) Aluminium lithium hydrure (MiIi Shokyo et al., 1990, J Chem. Soc. Perkin Tr ans, 1(4), 1228-1229) ou tout autre hydrure d'aluminium dont la réactivité aura été modérée par l'introduction de différents groupements.

Selon un autre mode de réalisation préféré, le procédé de l'invention tel que défini ci-dessus est caractérisé en ce que la lactone de formule (V) est obtenue à partir d'une cétone de formule (VI) suivante, par la mise en œuvre de la réaction de Baeyer-

Villiger :

n étant tel que défini ci-dessus.

La réaction de Baeyer-Villiger est notamment décrite dans les articles suivants : Friess SL, 1949, JOC, 71, 2571-2575 ; Kruizinga Wim H. et al, 1981, JACS, 103(17), 5183-5189.

De nombreuses techniques permettant une oxydation d'une cétone (VI) en lactone (V) sont connues dans l'état de la technique et sont utilisables par l'homme du métier à

cette étape. Cette oxydation nécessite l'utilisation d'un solvant qui peut notamment être le chlorure de méthylène, le dichloro-l,2-éthane ou tout autre solvant chloré inerte. On peut citer les conditions expérimentales d'oxydation utilisant l'acide 3-chloro perbenzoïque, décrites dans Ishihara et al., 1996, J Org. Chem., 61, 4560-4567.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un hydroxy-acide gras insaturé de formule (I- 1) suivante :

dans laquelle :

• R ₁ représente : H, F, Cl, Br, CF ₃ ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ; et

• n est supérieur à 4, ledit procédé de préparation comprenant les étapes suivantes : - la réduction d'une lactone de formule (V) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus, afin d'obtenir un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus,

- la mise en œuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III) suivante :

dans laquelle :

- R ₁ est tel que défini ci-dessus,

- R ₂ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes R ₂ pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes OR ₂ et l'atome de phosphore du groupe P=O, et

- R ₄ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6

^" atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle, ou, lorsque R ₁ = H, la mise en œuvre de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la réaction d'un dérivé d'acide malonique de formule R ₃ OOC-CH ₂ -COOR ₃ , R ₃ étant tel que défini ci-dessus,

sur le lactol de formule (II) susmentionnée, afin d'obtenir un hydroxy-ester de formule (IV) suivante :

dans laquelle n, R ₁ et R ₃ sont tels que définis ci-dessus,

- et, lorsque R ₃ représente un groupe R ₄ tel que défini ci-dessus, une réaction de saponification de Phydroxy-ester de formule (IV) susmentionnée, pour obtenir un hydroxy-acide de formule (I- 1) susmentionnée.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un hydroxy-acide gras insaturé de formule (1-2) suivante :

dans laquelle n est supérieur à 4, ledit procédé de préparation comprenant les étapes suivantes :

- la réduction d'une lactone de formule (V) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus, afin d'obtenir un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus,

- la mise en oeuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III-2) suivante :

dans laquelle :

- R ₂ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes R ₂ pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes OR ₂ et l'atome de phosphore du groupe P=O, et

— R ₄ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle,

ou la mise en œuvre de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la réaction d'un dérivé d'acide malonique de formule R ₃ OOC-CH ₂ -COOR ₃ , R ₃ étant tel que défini ci- dessus,

sur le lactol de formule (II) susmentionnée, afin d'obtenir un hydroxy-ester de formule (IV-2) suivante :

dans laquelle n et R ₃ sont tels que définis ci-dessus,

- et, lorsque R ₃ représente un groupe R ₄ tel que défini ci-dessus, une réaction de saponification de l'hydroxy-ester de formule (IV-2) susmentionnée, pour obtenir un hydroxy-acide de formule (1-2) susmentionnée.

Les composés de formule (1-2) telle que définie ci-dessus correspondent à des composés de formule (I) dans laquelle R ₃ représente un atome d'hydrogène et R ₁ représente un atome d'hydrogène.

Les composés de formule (III-2) telle que définie ci-dessus correspondent à des composés de formule (III) dans laquelle R ₁ représente un atome d'hydrogène.

Les composés de formule (IV-2) telle que définie ci-dessus correspondent à des composés de formule (IV) dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un hydroxy-acide gras insaturé de formule (1-2) suivante :

dans laquelle n est supérieur à 4, ledit procédé de préparation comprenant les étapes suivantes : - la réduction d'une lactone de formule (V) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus,

afin d'obtenir un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-dessus,

- la mise en œuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III-2) suivante :

dans laquelle :

- R ₂ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes R ₂ pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes OR ₂ et l'atome de phosphore du groupe P=O, et

— R ₄ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle,

ou la mise en œuvre de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la réaction d'un dérivé d'acide malonique de formule R ₄ OOC-CH ₂ -COOR ₄₅ R ₄ étant tel que défini ci- dessus,

sur le lactol de formule (II) susmentionnée,

afin d'obtenir un hydroxy-ester de formule (IV-2) suivante :

dans laquelle n et R ₄ sont tels que définis ci-dessus,

- et une réaction de saponification de Phydroxy-ester de formule (IV-2-bis) susmentionnée, pour obtenir un hydroxy-acide de formule (1-2) susmentionnée.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un hydroxy-acide gras insaturé de formule (1-3) suivante :

dans laquelle :

• R ₁ représente : F, Cl, Br, CF ₃ ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ; et

• n est supérieur à 4,

ledit procédé de préparation comprenant les étapes suivantes :

- la réduction d'une lactone de formule (V) su iivvaannttee ::

n étant tel que défini ci-dessus,

afin d'obtenir un lactol de formule (II) suivante :

n étant tel que défini ci-des

- la mise en œuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III-3) suivante :

dans laquelle :

- R ₁ est tel que défini ci-dessus,

- R ₂ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe méthyle, lesdits groupes R ₂ pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes OR ₂ et l'atome de phosphore du groupe P=O, et

- R ₄ représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle,

sur le lactol de formule (II) susmentionnée, afin d'obtenir un hydroxy-ester de formule (TV-3) suivante :

dans laquelle n, R ₁ et R ₄ sont tels que définis ci-dessus,

- et une réaction de saponification de l'hydroxy-ester de formule (IV-3) susmentionnée, pour obtenir un hydroxy-acide de formule (1-3) susmentionnée.

Les composés de formule (1-3) telle que définie ci-dessus correspondent à des composés de formule (I) dans laquelle R ₃ représente un atome d'hydrogène et R ₁ représente F, Cl, Br, CF ₃ ou un groupe alkyle.

Les composés de formule (III-3) telle que définie ci-dessus correspondent à des composés de formule (III) dans laquelle R ₁ représente F, Cl, Br, CF ₃ ou un groupe alkyle.

Les composés de formule (IV-3) telle que définie ci-dessus correspondent à des composés de formule (IV) dans laquelle R ₁ représente F, Ci, Br, CF ₃ ou un groupe alkyle.

Un procédé avantageux selon l'invention est un procédé tel que défini ci-dessus dans lequel n est supérieur ou égal à 6.

Pour la réaction de Wittig-Horner, la température de travail est de 40 ⁰ C : cette réaction n'a pas besoin d'un grand apport énergétique. En ce qui concerne la réaction de Doebner-Knoevenagel, la température de travail est de 70°C, ce qui nécessite donc un apport d'énergie plus important. Ces deux réactions sont effectuées en milieu basique

avec un agent de déprotonation. Par ailleurs, la réaction de Wittig-Horner nécessite la présence d'une aminé secondaire pour l'étape de décarboxylation.

Un procédé avantageux selon l'invention est un procédé tel que défini ci-dessus dans lequel n est égal à 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14.

La présente invention concerne également les composés tels qu'obtenus par le procédé tel que défini ci-dessus.

La présente invention concerne également une composition cosmétique comprenant un composé de formule (I- 1) suivante :

dans laquelle :

• R ₁ représente : H, F, Cl ₅ Br, CF ₃ ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ; et

• n est supérieur ou égal à 7, notamment supérieur ou égal à 8, et est de préférence égal à 10, 13 ou 14, en association avec un véhicule approprié.

La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I- 1) suivante :

dans laquelle :

• R ₁ représente : H, F, Cl, Br, CF ₃ ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ; et

• n est supérieur ou égal à 7, notamment supérieur ou égal à 8, et est de préférence égal à 10, 13 ou 14, pour la préparation d'une composition cosmétique présentant une activité anti- collagénase.

La présente invention concerne également un composé de formule (1-2) suivante :

dans laquelle n est égal à 10, 13 ou 14.

Ainsi, la présente invention concerne les composés préférés suivants :

La présente invention concerne également une composition cosmétique comprenant un composé de formule (1-2) telle que définie ci-dessus, en association avec un véhicule approprié.

La présente invention concerne également une composition cosmétique comprenant un comp en association avec un véhicule approprié.

La présente invention concerne également une composition cosmétique comprenant un composé en association avec un véhicule approprié.

La présente invention concerne également une composition cosmétique comprenant un composé de en association avec un véhicule approprié.

La présente invention concerne également un composé de formule (1-3) suivante :

dans laquelle :

• R ₁ représente : F, Cl, Br, CF ₃ ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ; et

• n est supérieur à 4, et est notamment égal à 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ledit composé étant sous la forme de stéréoisomères Z ou E, ou sous la forme d'un mélange de ces différentes formes.

Les composés de formule (1-3) présentent la particularité d'être moins métabolisables et moins lipophiles que les composés de formule (1-2).

La présente invention concerne une composition cosmétique comprenant un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (1-3) telle que définie ci- dessus, en association avec un véhicule approprié.

Exemple 1 - Mode opératoire pour la synthèse du DHA

Obtention du composé de formule (I- 1) avec R ₁ = H et n = 6)

1. Préparation de rθxonan-2-one

43,5g (345 mmol) de cyclooctanone (composé de formule (VI) avec n = 6)(ACROS) sont mis en solution dans 430 ml de dichloroéthane. 170 g (985 mmol) d'acide weta-chloroperbenzoïque sont ensuite ajoutés. Le milieu est chauffé à 80 ⁰ C pendant 48 heures. A température ambiante, 400 ml d'une solution saturée Na ₂ S ₂ O ₅ et NaHCO ₃ (1/1 v/v) sont ajoutés. Le milieu est agité vigoureusement pendant 18 heures. La phase organique est séparée et mise en présence de KI et H ₂ O pendant 6 heures. La phase organique est séparée et lavée par une solution saturée de Na ₂ S ₂ O ₃ , par une solution saturée de NaCl, puis est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée sous vide pour donner un brut de 36 g.

La lactone est purifiée par empâtage dans le pentane (60 ml), puis par filtration du précipité acide mefa-chlorobenzoïque formé à froid, m=26,6g (54%).

La lactone obtenue est un composé de formule (V) avec n = 6 :

Caractérisation :

CCM : Rf = 0,3 (heptane / acétate d'éthyle 7/3)

¹ H RMN (300 MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,42-1,49 (m, 4H) ; 1,65-1,75 (m, 6H) ; 2,30 (t, J= 5,4 Hz, 2H) ; 4,30 (t, J= 5,7 Hz, 2H).

2. Etape de réduction partielle en lactol

26,6 g (187,2 mmol) de lactone obtenue à l'étape précédente sont dilués dans 210 ml de toluène, sous atmosphère d'azote. Le milieu est refroidi à -78°C et 156,4 ml (189,1 mmol) de Dibal-H (ACROS) en solution à 20% dans le toluène sont additionnés goutte à goutte, en maintenant la température à -78°C. Le mélange est agité pendant 2 heures à -78°C. 200 ml d'une solution saturée de sels de Rozen (sels de tartrate double ; ACROS) sont ajoutés à -78°C. Après 18 heures d'agitation vigoureuse à température ambiante, le mélange biphasique est filtré sur célite, puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide pour donner un brut de 26 g (dont 25% de dérivé diol,

soit un rendement estimé à 72%). Le lactol, en équilibre forme ouverte, forme cyclique, est utilisé ainsi, sans purification supplémentaire.

Le lactol obtenu est un composé de formule (II) avec n = 6 :

Caractérisation :

CCM : Rf = 0,4 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,34-1,68 (m, 10H) ; 2,45 (t, J = 5,4 Hz, 2H) ;

3,66 (t, J= 6,6 Hz, 2H) ; 9,78 (t, J= 1,8 Hz, IH).

3. Réaction de Wittig-Horner

19 g (131,8 mmol) de lactol obtenu à l'étape précédente sont dilués dans 250 ml d'éthanol. 31,4 ml (158,1 mmol) de triéthylphosphonacétate (composé de formule (III) avec R ₂ = R ₄ = Et et R ₁ = H) sont additionnés au milieu en présence de 27,3 g (197,5 mmol) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à 40 ⁰ C pendant 18 heures. A température ambiante, le milieu est hydrolyse par 200 ml d'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide pour donner un produit brut de 20 g.

L'ester obtenu est purifié par chromatographie avec une élution heptane / acétate d'éthyle 7/3 : 15 g de produit sont obtenus (53% de rendement).

L'ester obtenu est un composé de formule (IV) avec n = 6, R ₁ = H et R ₄ = Et :

Caractérisation :

CCM : Rf= 0,4 (heptane / acétate d'éthyle 7/3)

¹ H RMN (300MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,24-1,38 (m, 9H) ; 1,43-1,50 (m, 2H) ; 1,51-1,57 (m, 2H) ; 2,15-2,21 (q, 2H) ; 3,60-3,64 (t, 2H) ; 4,14-4,20 (t, 2H) ; 5,77-5,82 (d, J= 15,6 Hz, IH) ; 6,91-6,98 (dt, J = 15,6 Hz ₅ IH).

4. Réaction de saponification

0,60 g (2,81 mmol) d'hydroxy-ester obtenu à l'étape précédente sont solubilisés dans 10 volumes de tétrahydrofurane. Lentement, 3,4 ml (6,75 mmol) d'une solution de soude 2M sont additionnés. Le milieu est chauffé à 65°C pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, le milieu est hydrolyse par l'ajout d'une solution d'acide chlorhydrique 3M, jusqu'à l'obtention d'un pH = 2. Le mélange est concentré à sec et la phase aqueuse est alors extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sous vide pour donner un produit brut de 0,6 g.

L'hydroxy-acide insaturé attendu est obtenu, sous forme d'un solide blanc, par recristallisation dans l'acétonitrile à froid, m = 0,37g (71%).

L'hydroxy-acide obtenu est un composé de formule (1-2) avec n = 6 :

Caractérisation :

CCM : Rf = 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300 MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,33-1,37 (m, 6H) ; 1,45-1,49 (m, 2H) ; 1,55-1,58

(m, 2H) ; 2,20-2,25 (q, 2H) ; 3,62-3,66 (t, 2H) ; 5,79-5,84 (d, J = 15,6 Hz, IH) ;

7,03-7,10 (dt, J= 15,6 Hz, IH)

Spectroscopie de Masse : [M-Na] ⁺ 209 (calculé 186)

Point de fusion : 62,5°C ± 1°C

Exemple 2 - Mode opératoire pour la synthèse de l'acide 10-Hγdroxy-dec-2- fluoro-2-énoïque :

Obtention du composé de formule (1-3) avec R ₁ = F et n = 6

Seule l'étape 3 est modifiée (réaction de Wittig-Horner) : à partir du lactol (obtenu à l'étape 2 de l'exemple l)(0,89 g ; 7,7 mmol), la réaction de Wittig-Horner est conduite en présence de diéthylphosphonofluoroacétate de méthyle (composé de formule (III) avec R ₂ = Et, R ₁ = F et R ₄ = Me)(2,l g ; 9,2 mmol) et de carbonate de potassium (1,6 g ; 11,5 mmol) dans Péthanol (9 ml) à 40°C. L'étape 4 (saponification)

est conduite selon le protocole précédent. Le produit obtenu après recristallisation, est sous forme d'un mélange cisltrans.

L'hydroxy-acide obtenu est un composé de formule (1-3) avec R ₁ = F et n = 6 :

Caractérisation :

CCM : Rf = 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,36-1,62 (m, 20H) ; 2,27-2,30 (m, 2H, forme cis) ; 2,50-2,58 (m, 2H, forme trans) ; 3,69 (m, 4H) ; 6,05 (dt, J = 21,6 Hz, IH, forme tram) et 6,25 (dt, J= 40,8 Hz, IH, forme cis).

Spectroscopie de Masse : [M-Na] ⁺ 227 (calculé 204)

Exemple 3 - Mode opératoire pour la synthèse de l'acide 9-hydroxy-nona-2?- énoïque :

Le protocole de synthèse de l'exemple 1 est appliqué au cycloheptanone (Aldrich)(composé de formule (VI) avec n = 5) pour conduire à l'acide 9-hydroxy- nona-2t-énoïque, qui est un composé de formule (1-2) avec n = 5 :

Caractérisation :

CCM : Rf = 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300 MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,36-1,61 (m, 8H) ; 2,22-2,27 (m, 2H) ; 3,67 (t, J= 6,3 Hz, 2H) ; 5,84 (dt, J= 15,6 Hz, IH) ; 7,09 (dt, J= 15,6 Hz, IH). Spectroscopie de Masse : [M-Na] ⁺ 195 (calculé 172)

Exemple 4 - Mode opératoire pour Ia synthèse de l'acide 11-hydroxy-undeca- 2/-énoïque :

Le protocole de synthèse de l'exemple 1 est appliqué au cyclononanone (Aldrich)(composé de formule (VI) avec n = 7) pour conduire à l'acide 11-hydroxy- undeca-2t-énoïque, qui est un composé de formule (1-2) avec n = 7 :

Caractérisation :

CCM : Rf = 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300 MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,33-1,61 (m, 12H) ; 2,20-2,28 (m, 2H) ; 3,66 (t, J= 6,0 Hz, 2H) ; 5,84 (dt, J- 15,9 Hz, IH) ; 7,09 (dt, J= 15,9 Hz, IH). Spectroscopie de Masse : [M-Na] ⁺ 223 (calculé 200)

Exemple 5 - Mode opératoire pour la synthèse de l'acide 12-hydroxy-dodéca- 2/-énoïque :

Le protocole de synthèse de l'exemple 1 est appliqué au cyclodécanone (Aldrich)(composé de formule (VI) avec n = 8) pour conduire à l'acide 12-hydroxy- dodéca-2t-énoïque, qui est un composé de formule (1-2) avec n = 8 :

Caractérisation :

CCM : Rf = 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300 MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,35-1,56 (m, 14H) ; 2,20-2,27 (m, 2H) ; 3,55 (t, J= 6,6 Hz, 2H) ; 5,80 (dt, J= 15,6 Hz, IH) ; 6,96 (dt, J= 15,6 Hz, IH). Spectroscopie de Masse : [M-Na] ⁺ 237 (calculé 214)

Exemple 6 - Mode opératoire pour la synthèse de l'acide 12-hydroxy-dodéca- 2-fluoro-2f-enoïque : (Rl=F, n=8)

Le protocole de synthèse de l'exemple 2 est appliqué au cyclodécanone (Aldrich)(composé de formule (VI) avec n ≈ 8) pour conduire, sous forme d'un mélange cfs/trans, à l'acide 12-hydroxy-dodéca-2-fluoro-2t-énoïque, qui est un composé de formule (1-3) avec R ₁ ≈ F

Caractérisation :

CCM : Rf= 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300 MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,34-1,56 (m, 14H) ; 2,24-2,27 (m, 2H forme cis) ou 2,49-2,54 (m, 2H structure trans) ; 3,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H) ; 5,97 (dt, J= 21,9 Hz, IH structure trans) ou 6,10 (dt, J= 55,2 Hz, IH, forme cis) Spectroscopie de Masse : [M-Na] ⁺ 255 (calculé 232)

Exemple 7 - Mode opératoire pour Ia synthèse de l'acide 13-hγdroxγ-tridéc- 2?-énoïque :

Le protocole de synthèse de l'exemple 1 est appliqué à l'oxacyclododécan-2-one (Aldrich)(composé de formule (V) avec n = 9) pour conduire à l'acide 13-hydroxy- tridec-2t-enoïque, qui est un composé de formule (1-2) avec n = 9 :

Caractérisation :

CCM : Rf = 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300 MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,27-1,63 (m, 16H) ; 2,21-2,28 (m, 2H) ; 3,64 (t, J= 3,6 Hz, 2H) ; 5,84 (dt, J= 15,6 Hz, IH) ; 7,09 (dt, J= 15,6 Hz, IH) Spectroscopie de Masse : [M-Na] ⁺ 251 (calculé 228)

Exemple 8 - Mode opératoire pour la synthèse de l'acide 14-hydroxy- tétradéc-2?-énoïque :

Le protocole de synthèse de l'exemple 1 est appliqué à Poxacyclotridécan-2-one (Aldrich)(composé de formule (V) avec n = 10) pour conduire à l'acide 14-hydroxy- tétradéc-2t-enoïque, qui est un composé de formule (1-2) avec n = 10 :

Caractérisation :

CCM : Rf = 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300 MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,29-1,35 (m, 14H) ; 1,46-1,61 (m, 4H) ; 2,21-

2,29 (m, 2H) ; 3,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H) ; 5,84 (dt, J = 15,6 Hz, IH) ; 7,09 (dt,

J= 15,6 Hz, IH).

Spectroscopie de Masse : [M-Na] ⁺ 265 (calculé 242)

Exemple 9 - Mode opératoire pour la synthèse de l'acide 14-hydroxy- tétradéc-2-fluoro-2-énoïque :

Le protocole de synthèse de l'exemple 2 est appliqué à Poxacyclotridécan-2-one (Aldrich)(composé de formule (V) avec n = 10) pour conduire, sous forme d'un mélange cisltrans, à l'acide 14-hydroxy-tétradéc-2-fluoro-2-énoïque, qui est un composé de formule (1-3) avec Ri = F et n = 10 :

Caractérisation :

CCM : Rf = 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300MHz ₅ CDCl ₃ ) : δ 1,29 (m, 28H) ; 1,42-1,62 (m, 8H) ; 2,27-2,31 (m,

2H, forme cis) ; 2,51-2,56 (m, 2H, forme trans) ; 3,68 (t, J- 6,6 Hz, 2H) ; 3,70 (t,

J= 6,6 Hz, 2H) ; 6,04 (dt, J = 21,3 Hz, IH, forme trans) ; 6,27 (dt, J= 33,0 Hz,

IH, forme cis).

Spectroscopie de Masse : [M-Na] ⁺ 283 (calculé 260)

Exemple 10 - Mode opératoire pour Ia synthèse de l'acide 17-hydroxy- heptadéc-2*-énoïque :

Le protocole de synthèse de l'exemple 1 est appliqué au cyclopentadécanolide (Lancaster)(composé de formule (V) avec n = 13) pour conduire à l'acide 17-hydroxy- heptadéc-2t-énoïque, qui est un composé de formule (1-2) avec n = 13 :

Caractérisation :

CCM : Rf = 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300 MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,27-1,32 (m, 20H) ; 1,46-1,61 (m, 4H) ; 2,20-

2,29 (m, 2H) ; 3,67 (t, J = 6,6 Hz, 2H) ; 5,84 (dt, J = 15,6 Hz, IH) ; 7,08 (dt,

J= 15,6 Hz, IH)

Spectroscopie de Masse : [M-Na] ⁺ 307 (calculé 284)

Exemple 11 - Mode opératoire pour Ia synthèse de l'acide 17-hydroxγ- heptadéc-2-fluoro-2-éno ^* ύme :

Le protocole de synthèse de l'exemple 2 est appliqué au cyclopentadécanolide (Lancaster)(composé de formule (V) avec n = 13) pour conduire, sous forme d'un mélange cisltrans, à l'acide 17-hydroxy-heptadéc-2-fluoro-2-énoïque, qui est un composé de formule (1-3) avec R ₁ = F et n = 13 :

W

30

Caractérisation :

CCM : Rf= 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300 MHz ₅ CDCl ₃ ) : δ 1,27 (m, 40H) ; 1,45-1,62 (m, 8H) ; 2,24-2,32 (m,

2H, forme cis) ; 2,50-2,58 (m, 2H, forme trans) ; 3,69 (t, J=6,6Hz, 4H) ; 6,05 (dt,

J ^' = 21,6 Hz, IH, forme trans) et 6,26 (dt, J= 40,8 Hz, IH, forme cis)

Spectroscopie de Masse : [M-H] ^" 301 (calculé 302)

Point de fusion : 77°C ± 1 ⁰ C

Exemple 12 - Mode opératoire pour Ia synthèse de l'acide 18-hydroxy- octadéc-2£-énoïq ue :

Le protocole de synthèse de l'exemple 1 est appliqué au cyclohexadécanolide (Lancaster)(composé de formule (V) avec n = 14) pour conduire à l'acide 18-hydroxy- octadéc-2t-énoïque (rendement = 72%), qui est un composé de formule (1-2) avec n = 14 :

Caractérisation :

CCM : Rf= 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ R RMN (300MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,27-1,65 (m, 26H) ; 2,19-2,39 (m, 2H) ; 3,67 (t, J= 6,6 Hz, 2H) ; 5,83 (dt, J= 15,6 Hz, IH) ; 7,09 (dt, J= 15,6 Hz, IH). Spectroscopie de Masse : [M-Na] ⁺ 321 (calculé 298)

Exemple 13 - Réaction de Doebner-Knovenagel à partir de l'oxacyclotridécanol

• 1,4 g (7,0 mmol) d'oxacyclotridécanol obtenu selon le protocole de réduction partielle en lactol (lactol de formule (II) avec n = 13) sont mis en solution, sous flux d'azote, dans 4 volumes de pyridine, en présence de 1,09 g (10,5 mmol) d'acide malonique et 0,11 ml de pipéridine. Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C pendant 1 h 30, puis au reflux pendant 2 heures. A température ambiante, la solution

est versée sur une solution HCl 3M (50 ml). Le solide filtré est lavé par de l'eau puis est recristallisé dans l'acétonitrile (1,2 g obtenu soit 70% de rendement).

Exemple 14 - Mode opératoire pour la synthèse de l'acide 18-hγdroxy- octadéc-2-fluoro-2-énoïque :

Le protocole de synthèse de l'exemple 1 est appliqué au cyclohexadécanolide (Lancaster)(composé de formule (V) avec n = 14) pour conduire à l'acide 18-hydroxy- octadéc-2-fluoro-2-énoïque (rendement = 73%), qui est un composé de formule (1-2)

Caractérisation :

CCM : Rf= 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,28-1,62 (m, 52H) ; 2,28-2,31 (m, 2H, forme cis) ; 2.54-2.56 (m, 2H, forme tram) ; 3,69 (t, J= 6,6 Hz, 4H) ; 6.07 (dt, J= 21.6

Hz, IH, forme trans) ; 6.30 (dt, J= 33.0 Hz, IH, forme cis).

Spectroscopie de Masse : [M-Na] ⁺ 339 (calculé 316)

Exemple 15 - Caractérisation de l'acide 15-hvdroxy-pentadéc-2t-énoïque :

Le protocole de synthèse de l'exemple 1 est appliqué à un composé de formule (V) avec n = 11 pour conduire à l'acide 15-hydroxy-pentadéc-2t-énoïque, qui est un composé de formule (1-2) avec n = 11 :

CCM : Rf = 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300MHz ₅ CDCl ₃ ) : δ 1,28-1,60 (m, 20H) ; 2,21-2,28 (m, 2H) ; 3,66 (t, J= 6,6 Hz, 2H) ; 5,83 (dt, J= 15,6 Hz, IH) ; 7,09 (dt, J= 15,6 Hz, IH). Spectroscopie de Masse : [M-Na] ⁺ 279 (calculé 256)

Exemple 16 - Caractérisation de l'acide 16-hydroxy-hexadéc-2t-énoïque :

Le protocole de synthèse de l'exemple 1 est appliqué à un composé de formule (V) avec n = 12 pour conduire à l'acide l5-hydroxy-hexadéc-2t-énoïque, qui est un composé de formule (1-2) avec n = 12 :

CCM : Rf= 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)

¹ H RMN (300MHz, CDCl ₃ ) : δ 1,28-1,61 (m, 22H) ; 2,21-2,28 (m, 2H) ; 3,66 (t, J= 6,6 Hz, 2H) ; 5,85 (dt, J= 15,0 Hz, IH) ; 7,09 (dt, J= 15,6 Hz, IH). Spectroscopie de Masse : [M-Na] ⁺ 293 (calculé 270)