SAUER WOLFGANG (DE)
JANNASCH ANNEGRET (DE)
LABAN GUNTER (DE)
SAUER WOLFGANG (DE)
JANNASCH ANNEGRET (DE)
| US3562273A | 1971-02-09 |
| 1. | Modifikation A der Verbindung) charakterisiert durch das Röntgendiffraktogramm, wobei nicht mit den Reflexen der an deren Modifikation koinzidierende Reflexe unter anderem bei 14. 87°28 (5. 96A), 19. 99°20 (4. 44A), 20. 88°28 (4. 25A), 22. 78°2# (3. 90A), 24. 53°2# (3. 63A), 25. 66°28 (3. 47A), 30. 05°29 (2. 97A) und bei 37. 29°26 (2.41A) beobachtet werden. |
| 2. | Modifikation B der Verbindung) charakterisiert durch das Röntgendiffraktogramm, wobei nicht mit den Reflexen der anderen Modifikation koinzidierende Reflexe unter anderem bei 13. 80°2# (6. 41Å), 15. 22°26 (5. 82A), 17. 50°26 (5. 06A) und bei 23. 48°20 (3. 79A) beobachtet werden. |
| 3. | Gemische der Modifikationen A und B der Verbindung 1 beliebiger Zusammensetzung. |
| 4. | Herstellung der Modifikationen A und B sowie von A/BGemischen beliebiger Zusam mensetzung durch Umsetzung von RThioctsäure mit Trometamol, dadurch gekennzeich net, daß man zu einer Lösung der RThioctsäure in einem polaren Lösungsmittel Trome tamol zudosiert, die Suspension bis zur Lösung erwärmt und durch Abkühlen, ggf. nach dem Einengen, kristallisiert. |
| 5. | Verfahren zur Herstellung der Modifikationen A und B sowie von A/BGemischen beliebi ger Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als polare Lö sungsmittel geradkettige oder verzweigte Alkohole mit 1 bis 6 CAtomen sowie deren Ge mische mit Wasser eingesetzt werden. |
| 6. | Verfahren zur Herstellung der Modifikation A gemäß den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch Racematspaltung hergestellte RThioctsäure in die Reak tion eingesetzt wird. |
| 7. | Verfahren zur Herstellung der Modifikation A gemäß den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch Schwefeleinführung in der Endstufe der Synthese hergestellte und durch Umkristallisation bzw. Umlösung hochge reinigte RThioctsäure in die Reaktion eingesetzt wird. |
| 8. | Verfahren zur Herstellung der Modifikation B gemäß den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch Schwefeleinführung in der End stufe der Synthese hergestellte RThioctsäure in die Reaktion eingesetzt wird. |
| 9. | Verfahren zur Herstellung eines Modifikationsgemisches A/B beliebiger Zusammenset zung gemäß den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch Schwefeleinführung in der Endstufe der Synthese hergestellte und durch Umkristallisation bzw. Umlösung nur teilweise gereinigte RThioctsäure in die Reaktion eingesetzt wird. |
| 10. | Verfahren zur Herstellung der Modifikation B gemäß den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch Racematspaltung hergestellte RThioctsäure unter Zu satz von nucleophilen Verbindungen in die Reaktion eingesetzt wird. |
| 11. | Verfahren zur Herstellung der Modifikation A, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation B oder A/BGemische aus geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 CAto men umkristallisiert werden. |
| 12. | Verfahren zur Herstellung der Modifikation A, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation B oder A/BGemische in geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 CAto men, ggf. unter Zusatz von Wasser, gelöst werden und das Lösungsmittel durch Abde stillation im Vakuum entfernt wird. |
| 13. | Verfahren zur Herstellung der Modifikation A, dadurch gekennzeichnet, daß die Modifika tionen B oder A/BGemische, suspendiert in geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 CAtomen, ggf. unter Zusatz von Wasser, bei Temperaturen von etwa 0 bis 60 °C, vorzugsweise bei etwa 20 bis 40°C und Reaktionszeiten von im allgemeinen 1 bis 24 h, insbesondere etwa 2 bis 15 h, als Suspension gerührt werden. |
| 14. | Verfahren zur Herstellung der Modifikation A, dadurch gekennzeichnet, daß man zu der in geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 CAtomen, gegebe nenfalls unter Zusatz von Wasser, gelösten Modifikation B unpolare Lösungsmittel hin zufügt und anschließend kühlt. |
| 15. | Verfahren zur Herstellung der Modifikation B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation A oder A/BGemische aus geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 CAto men, ggf. unter Zusatz von Wasser, umkristallisiert werden. |
| 16. | Verfahren zur Herstellung der Modifikation B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation A in geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 CAtomen gelöst und das Lö sungsmittel durch Abdestillation entfernt wird. |
| 17. | Verfahren zur Herstellung der Modifikation B, dadurch gekennzeichnet, daß eine Schmel ze der Modifikation A vorzugsweise etwa 10 bis 40 Min. bei ca. 115130 °C, insbesonde re 15 bis 25 Min. bei etwa 115120 °C, gehalten und durch Kühlung zur Kristallisation ge bracht wird. |
| 18. | Verfahren zur Herstellung der Modifikation B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation A unter Zusatz von nucleophilen Verbindungen aus geradkettigen oder verzweigten Alko holen mit 1 bis 6 CAtomen, ggf. unter Zugabe von Wasser, umkristallisiert wird. |
| 19. | Verfahren zur Herstellung von Modifikationsgemischen A/B, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung der Modifikation A in geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 CAtomen im allgemeinen ca. 2 bis 12 h, vorzugsweise etwa 4 bis 8 h, erhitzt und anschließend durch Kühlung kristallisiert. |
| 20. | Verfahren zur Herstellung von Modifikationsgemischen A/B, dadurch gekennzeichnet, daß man die Modifikation A in geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 C Atomen unter Zusatz von Wasser löst und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. |
| 21. | Verfahren zur Herstellung von Modifikationsgemischen A/B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation A kurz aufgeschmolzen und die Schmelze rasch abgekühlt wird. |
| 22. | Verfahren zur Herstellung von Modifikationsgemischen A/B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation A in Wasser oder Dimethylformamid gelöst wird und durch Zugabe von Aceton das Modifikationsgemisch A/B ausgefällt wird. |
| 23. | Verfahren zur Herstellung von Modifikationsgemischen A/B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation A unter Zusatz von nucleophilen Verbindungen aus geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 CAtomen, ggf. unter Zusatz von Wasser, umkristalli siert wird. |
| 24. | Verfahren zur Herstellung von Modifikationsgemischen A/B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation A aus dipolaraprotischen Lösungsmitteln umkristallisiert wird. |
| 25. | Verfahren zur Herstellung von Modifikationsgemischen A/B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation B aus geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 CAtomen, ggf. unter Zusatz von Wasser, umkristallisiert wird. |
| 26. | Verfahren zur Reinigung von RThioctsäure, dadurch gekennzeichnet, daß die Umkri stallisation aus inerten Lösungsmitteln und deren Gemischen, ggf. unter Zusatz von Wasser bzw. verdünnten Mineralsäuren, erfolgt. |
| 27. | Verfahren zur Reinigung von RThioctsäure, dadurch gekennzeichnet, daß eine Umlö sung aus verd. Alkalilaugelverd. Mineralsäure unter gleichzeitiger Extraktion mit inerten Lösungsmitteln bzw. deren Gemischen erfolgt. |
| 28. | Verwendung der Modifikationen A und B sowie von Modifikationsgemischen A/B belie biger Zusammensetzung der Verbindung 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zube reitungen. |
| 29. | Arzneimittel, enthaltend die Modifikationen A oder B oder Modifikationsgemische A/B beliebiger Zusammensetzung der Verbindung 1 und gegebenenfalls Träger und/oder Hilfsstoffe. |
Diese Verbindung ist beispielsweise antiinflammatorisch und cytoprotektiv wirksam (EP 427247) und wird zur Behandlung des Diabetes mellitus und der Insulinresistenz (DE 4.343. 593) sowie bei Glucosestoffwechselstörungen des ZNS (DE 4. 343.592) und als Appe- titszügler (DE 19.818. 563) verwendet und kann damit in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden (EP 702953).
Die Anforderungen an einen Wirkstoff hinsichtlich der für die galenische Verarbeitbarkeit und Bioverfügbarkeit relevanten physikochemischen Eigenschaften werden sowohl von der Art als auch der Herstellungstechnologie der jeweiligen pharmazeutischen Zubereitung be- stimmt.
Besonders bei hochdosierten Wirkstoffen, zu denen das Trometamolsalz der R-Thioctsäure gehört, beeinflussen die physikochemischen Eigenschaften wesentlich die galenische Verar- beitbarkeit und Bioverfügbarkeit.
Es ist deshalb von Vorteil, wenn bei einem derartigen Wirkstoff verschiedene Modifikationen und deren Gemische, die unterschiedliche physikochemische Eigenschaften aufweisen, für verschiedene pharmazeutische Zubereitungen und Hersteliungstechnologien zur Verfügung stehen.
Modifikationen der Verbindung 1 sind bisher nicht bekannt.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, die Verbindung I in verschiedenen Modi- fikationen sowie deren Gemischen entsprechend den pharmazeutischen Erfordernissen be- reitzustellen.
Die zwei Modifikationen, A und B genannt, weisen unterschiedliche physikochemische Eigenschaften auf. Zur Identifizierung dieser zwei Modifikationen der Verbindung der For- mel I werden die jeweils charakteristischen Röntgenpulverdiffraktogramme herangezogen.
Die Modifikationen unterscheiden sich weiterhin in ihren DSC-Kurven (Differential Scanning Calorimetry), durch die jeweils typischen Kristallformen, die unterschiedlichen Löslichkeiten bzw. Lösungsgeschwindigkeiten sowie durch die verschiedene Fließfähigkeit.
Die Röntgendiffraktogramme gemäß den Abbildungen 1-6 wurden mit einem Pulverdiffrak- tometer mit CuK,-Strahlung aufgenommen.
Die Modifikation A ist charakterisiert durch : - das Röntgendiffraktogramm (s. Abb. 1-3 und Abb. 6), wobei nicht mit den Reflexen der anderen Modifikation koinzidierende Reflexe unter anderem bei 14. 87°20 (5. 96A), 19. 99°20 (4. 44A), 20. 88°20 (4. 25A), 22. 78°26 (3. 90Å), 24. 53°20 (3. 63A), 25. 66°2# (3. 47A), 30. 05°20 (2, 97A) und bei 37. 29°26 (2. 41A) beobachtet werden.
- den Schmelzpunkt im Bereich von etwa 117.1 bis 118. 4 °C Es liegen vorwiegend Plättchen vor.
Die Modifikation B ist charakterisiert durch : - das Röntgendiffraktogramm (s. Abb. 1,2 u. 4 sowie Abb. 6), wobei nicht mit den Reflexen der anderen Modifikation koinzidierende Reflexe unter anderem bei 13. 80°26 (6. 41A), 15. 22°20 (5. 82A), 17. 50°20 (5. 06A) und bei 23. 48°26 (3. 79A) beobachtet werden.
- den Schmelzpunkt im Bereich von etwa 115.2 bis 116. 8 °C Es liegen vorwiegend Aggregate vor.
Die Röntgendiffraktogramme der Modifikationsgemische A/B sind durch Überlagerung der Reflexe von A und B charakterisiert (Gemisch A/B = ca. 1 : 1, s. Abb. 1,2 u. 5,6).
Die Löslichkeit bzw. Lösungsgeschwindigkeit der Modifikation A in Wasser und organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise niederen Alkoholen, Octanol und Aceton sowie deren Gemischen mit Wasser, ist gegenüber Modifikation B erhöht.
Der Schüttwinkel a der Modifikationen als Maß der Fließ-bzw. Rieselfähigkeit ist ebenfalls unterschiedlich : Schüttwinkel jazz Modifikation A 46 ° Modifikation B 32 ° Modifikationsgemisch A/B = 1 : 1 34 ° 1) Bestimmt nach R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 3. Aufl. 1979, S. 165 Es ist allgemein bekannt, daß R-Thioctsäure leicht polymerisiert und besonders in polaren Medien zu derartigen Reaktionen neigt.
Daher ist es überraschend, daß bei der Reaktion von R-Thioctsäure mit Trometamol poly- merfreie Produkte erhalten werden können, wenn man zur Lösung der R-Thioctsäure in po- laren Lösungsmitteln, wie beispielsweise niederen Alkoholen, ggf unter Zusatz von Wasser, das Trometamol zudosiert und die erhaltene Suspension bis zur Lösung erwärmt.
Unter"niederen Alkoholen"sind in diesem Zusammenhang geradkettige oder verzweigte Alkohole mit 1 bis 6 C-Atomen zu verstehen.
Die Kristallisation erfolgt anschließend unter Kühlung. Durch Einengen der Lösung unter schonenden Bedingungen und Kühlung wird aus der Mutterlauge weiteres Produkt erhalten.
Überraschenderweise können die Modifikationen A und B der Verbindung I sowie deren Gemische beliebiger Zusammensetzung sowohl durch Salzbildung von R-Thioctsäure mit Trometamol in geeigneten polaren Lösungsmitteln wie beispielsweise niederen Alkoholen als auch durch Modifikationsumwandlung unter speziellen Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
Es können somit entweder reine Modifikationen der Verbindung I als auch deren Gemische unterschiedlicher Zusammensetzung für die Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zubereitungen bereitgestellt werden.
Die Bildung der Modifikationen A und B und deren Gemische durch Salzbildung von R- Thioctsäure mit Trometamol ist abhängig von der Reinheit der eingesetzten R-Thioctsäure (Gehalt an synthesebedingten Spurenverunreinigungen).
So erhält man mit R-Thioctsäure, die durch Racematspaltung nach DE 4.137. 773 erhalten wurde (im folgenden als Syntheseweg a bezeichnet) die Modifikation A.
Dagegen erhält man mit R-Thioctsäure, bei deren Herstellung die Schwefeleinführung am Ende der Synthese erfolgt (im folgenden als Syntheseweg b bezeichnet ; beispielsweise DE 4.037. 440, DE 19.533. 881, DE 19.533. 882, DE 19.709. 069) als Hauptprodukt die Modifikati- on B neben einer geringen Menge A. Durch einen oder mehrere zusätzliche Reinigungs- schritte der nach Syntheseweg b erhaltenen R-Thioctsäure (z. B. Umkristallisation aus inerten Lösungsmitteln wie Cyclohexan, Cylohexan/Ethylacetat (insbesondere 19 : 1), n- Heptan/Toluol, n-Hexan/Toluol, ggf. unter Zusatz von Wasser bzw. verdünnter Mineralsäure sowie Umlösung aus verd. Alkalilauge/verd. Mineralsäure unter gleichzeitiger Extraktion, beispielsweise mit Cyclohexan/Essigester lassen sich synthesebedingte Spurenverunreini- gungen sukzessive so abreinigen, daß bei der Salzbildung entweder ein Modifikationsge- misch A/B oder die Modifikation A als Hauptprodukte entstehen.
Andererseits erhält man durch Zusatz von nucleophilen Verbindungen, wie z. B. Natriumsulfit oder 6,8-Dimercaptooctansäure, bei der Salzbildung mit nach Syntheseweg a hergestellter R-Thioctsäure als Hauptprodukt die Modifikation B.
Die Modifikationen können auch durch Modifikationsumwandlung hergestellt werden, wobei eine vollständige bzw. teilweise Umwandlung sowohl von A nach B als auch von B nach A stattfinden kann.
Dabei ist es möglich, sowohl die reinen Modifikationen A und B als auch deren Gemische einzusetzen. Beim Einsatz von Gemischen ist die Umwandlung in Richtung der Bildung einer reinen Modifikation bevorzugt.
Folgende Methoden können eingesetzt werden : - Umkristallisation aus niederen Alkoholen, ggf. unter Zusatz von Wasser - Längeres Erhitzen in niederen Alkoholen, ggf. unter Zusatz von Wasser, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt und anschließende Kühlkristallisation - Einengen von Lösungen in niederen Alkoholen, ggf. unter Zusatz von Wasser, durch Abdestillation des Lösungsmittels unter Normaldruck oder im Vakuum - Umfällung aus Lösungsmittelgemischen - Umwandlung des in Lösungsmitteln suspendierten Salzes I Thermische Phasenumwandlung unterhalb des Schmelzpunktes oder durch Schmelzpro- zesse Herstellunq von Modifikation A - Umkristallisation von Modifikation B oder A/B-Gemischen aus niederen Alkoholen.
Abdestillation des Lösungsmittel im Vakuum aus Lösungen der Modifikation B oder A/B- Gemischen in niederen Alkoholen.
- Suspendieren der Modifikation B oder von A/B-Gemischen in niederen Alkoholen, ggf. un- ter Zusatz von Wasser, bei Temperaturen von etwa 0 bis 60 °C, vorzugsweise bei etwa 20 bis 40 °C und Rührzeiten von im allgemeinen 1 bis 24 h, insbesondere etwa 2 bis 15 h.
- Umfällung durch Zugabe von Kohlenwasserstoffen zur Lösung der Modifikation A in niederen Alkoho- len.
Herstellung von Modifikation B - Umkristallisation von Modifikation A oder A/B-Gemischen aus niederen Alkoholen, ggf. unter Zusatz von Wasser.
- Abdestillation des Lösungsmittels aus Lösungen der Modifikation A in niederen Alkoholen.
- Erwärmen einer Schmelze der Modifikation A vorzugsweise etwa 10 bis 40 min bei ca.
115-130 °C, insbesondere 15 bis 25 min bei etwa 115-120 °C, und Kristallisation durch Kühlung.
- Umkristallisation von Modifikation A aus niederen Alkoholen, ggf. unter Zugabe von Was- ser, mit Zusatz von nucleophilen Verbindungen, wie beispielsweise Natriumsulfit oder 6,8- Dimercaptooctansäure.
Herstellung von Modifikationsgemischen A/B - Erhitzen einer Lösung der Modifikation A in niederen Alkoholen bei Rückflußtemperatur im allgemeinen ca. 2 bis 12 h, vorzugsweise etwa 4 bis 8 h und anschließende Kühlkristallisa- tion.
- Abdestillation des Lösungsmittels aus Lösungen der Modifikation A in niederen Alkoholen, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser.
- Kurzes Schmelzen der Modifikation A und Kristallisation unter Kühlung.
-Umfällung durch Zugabe von Aceton zur Lösung der Modifikation A in Wasser oder Di- methylformamid.
- Umkristallisation der Modifikation A aus niederen Alkoholen, ggf. unter Zugabe von Wasser, sowie Zusatz von nucleophilen Verbindungen, wie beispielsweise Natriumsulfit oder 6,8- Dimercaptooctansäure.
- Umkristallisation von Modifikation A aus dipolar-aprotischen Lösungsmitteln wie beispiels- weise N, N-Dimethylacetamid, Ethylenglykoldimethylether, 1, 2-Dichlorethan, Methylethyl- keton und Dimethylcarbonat.
Umkristallisation von Modifikation A oder B aus niederen Alkoholen, ggf. unter Zusatz von Wasser.
Die Modifikationen A und B sowie deren Gemische können in üblicher Weise mit geeigneten Träger-und/oder Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden.
Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten und Kapseln.
Sie stellen beispielsweise wertvolle Mittel zur Behandlung der Insulinresistenz, des Diabetes mellitus und von Glucosestoffwechselstörungen des ZNS dar.
Die Herstellungsverfahren für die Modifikationen A und B sowie deren Gemische sollen an- hand von Beispielen näher erläutert werden.
Beispiele Die Modifikationen der Verbindung 1 wurden nach dem Absaugen, wenn nichts anderes an- gegeben, mit dem jeweiligen, gekühlten Lösungsmittel gewaschen und 2 h bei 50 °C ge- trocknet.
Bildung von Modifikationen bei der Herstellunq des Trometamolsalzes der R-Thioctsäure Beispiel 1 Zu einer Lösung von 41,2 g (0,2 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren a) in 220 ml Ethanol (96 %) wurden 12,1 g (0,1 Mol) Trometamol eingetragen und unter Rühren auf 55 °C erwärmt.
Zur Lösung wurde 1 g Diacel (Filterhilfsmittel) gegeben, 20 min bei 55-57 °C erwärmt, klar- gesaugt, langsam gekühlt und bei-5 bis-10 °C 2 h nachgerührt.
Ausbeute : 58,0 g (88,6 % d. Theorie) 1, Modifikation A.
Durch Einengen der Mutterlauge auf ca. 1/5 des ursprünglichen Volumens wurden weitere 1,7 g (2,6 % d. Theorie)), Modifikation A, erhalten.
Beispiel 2 41,2 g (0,2 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren a) wurden in 600 ml Ethanol (wasserfrei) gelöst. Unter Rühren wurden 24,2 g (0,2 Mol) Trometamol eingetragen, auf 50- 55 °C bis zur Lösung erwärmt und nach Zugabe von 2 g Diacel ca. 10 Min. bei 50-55 °C ge- rührt und klargesaugt. Es wurde langsam (3-4 h) annähernd linear auf-5 °C abgekühlt und noch 4-5 h bei-5 bis-10 °C nachgerührt.
Ausbeute : 55,5 g (84,9 % d. Theorie) I, Modifikation A Durch Einengen der Mutterlauge auf ca. 20 % wurden weitere 4,1 g (6,3 % d. Theorie) I, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 3 41,2 g (0,2 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren a) wurden in 230 ml Ethanol (wasserfrei) gelöst. Es wurden 24,2 g (0,2 Mol) Trometamol eingetragen und bei 55 bis 60°C bis zur vollständigen Lösung gerührt. Nach dem Klarsaugen wurde langsam auf 0 bis 5°C gekühlt, in diesem Temperaturbereich 2 bis 4 h gerührt, abgesaugt, mit kaltem Ethanol gewa- schen und getrocknet.
Ausbeute : 61,0 g (93,1 % d. Theorie) 1, Modifikation A Durch Einengen der Mutterlauge im Vakuum auf ca. 20 % wurden weitere 2,4 g (3,7 % d.
Theorie) I, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 4 41,2 g (0,2 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren b mit anschließender Umkristalli- sation aus Cyclohexan/Essigester/Wasser entsprechend Beispiel 31) löste man in 600 ml Ethanol (wasserfrei). Anschließend wurden 24,2 g (0,2 Mol) Trometamol eingetragen und auf 50-55 °C unter Rühren erwärmt. Zur Lösung wurden 2 g Diacel gegeben, 20 min gerührt, klargesaugt und langsam gekühlt.
Bei 30 °C wurde angeimpft. Im Bereich von-5 bis-10 °C wurde 4 h nachgerührt.
Ausbeute : 56,1 g (85,7 % d. Theorie) I, Modifikation A Durch Einengen der Mutterlauge auf ca. 1/5 wurden weitere 6,7 g (10,2 % d. Theorie) I, Mo- difikation A, erhalten.
Beispiel 5 Analog Beispiel 4 wurden aus R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren b mit anschließen- der einmaliger Umkristallisation aus Cyclohexan) als Erstkristallisat 54,9 g (83,9 % d. Theo- rie) 1, Modifikationsgemisch A/B (ca. 1 : 1) und durch Einengen der Mutterlauge 6,8 g (10,4% d. Theorie) f, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 6 25,8 g (0,125 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren b) wurden in 375 ml Ethanol (wasserfrei) gelöst. Anschließend trug man 15,13 g (0,125 Mol) Trometamol ein und erwärm- te unter Rühren bei 50-55 °C bis zu Lösung.
Nach Zugabe von 1,25 g Diacel und Klarsaugen wurde die Lösung langsam gekühlt, bei 30 °C angeimpft und bei-5 bis-12 °C 4 h gekühlt.
Ausbeute : 28,1 g (68,6 % d. Theorie) I, Modifikation B.
Durch Einengen der Mutterlauge auf 70 mi und Kühlung wurden 9,3 g (22,6 % d. Theorie) I, Modifikation A erhalten.
Beispiel 7 41,2 g (0,2 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren b) wurden in 250 ml Ethano) (wasserfrei) gelöst. Anschließend trug man 24,2 g (0,2 Mol) Trometamol ein und erwärmte unter Rühren bei 55-57 °C bis zu Lösung.
Nach Zugabe von 1,25 g Diacel und Klarsaugen wurde die Lösung langsam (ca. 1-2 h) ge- kühlt und bei-5 bis-10 °C 2 h gerührt.
Ausbeute : 55,0 g (84,1 % d. Theorie) I, Modifikation B.
Durch Einengen der Mutterlauge auf 70 ml und Kühlung wurden 5,7 g (8,7 % d. Theorie) I, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 8 41,2 g (0,2 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren b) wurden in 220 mi Ethanol (wasserfrei) gelöst. Anschließend gab man 24, 2 g (0,2 Mol) Trometamol hinzu und erwärmte auf 57°C.
In die nach 10 min klare Lösung wurden 2 g Diacel eingetragen, 20 min bei 55-57°C gerührt, klargesaugt und langsam gekühlt. Bei-5 bis-10 °C wurde 2 h nachgerührt.
Ausbeute : 57,8 g (88,4 % d. Theorie) I, Modifikation B.
Durch Einengen der Mutterlauge auf ca. 20 % und Kühlung wurden 3,7 g (5,7 % d. Theorie) l, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 9 20,6 g (0,1 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren a) wurden in 300 ml Ethanol (wasserfrei) gelöst. Nach der anschließenden Zugabe von 12,1 g (0,1 Mol) Trometamol und 0,5 g 6,8-Dimercaptooctansäure wurde auf 55 °C bis zur Lösung erwärmt. Nach Zugabe von 1 g Diacel wurde 20 min bei 53-55 °C gerührt, klargesaugt und die Lösung langsam gekühlt.
Bei-8 bis-12 °C wurde nachgerührt (2 h).
Es wurden 1,9 g (5,8 % d. Theorie) von der Kolbenwand isoliert (Modifikationsgemisch B > A).
Die Mutterlauge ergab nach dem Einengen auf die Hälfte und Kühlung über Nacht bei-5 bis - 10 °C 20,2 g (61,8 % d. Theorie) l, Modifikation B.
Durch weiteres Einengen auf ca. die Hälfte und Kühlung wurden 1,9 g (5, 8 % d. Theorie) I, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 10 20,6 g (0,1 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren a) wurden in 110 ml Ethanol (96 %) gelöst. Anschließend wurden 12,1 g (0,1 Mol) Trometamol sowie 2 g Natriumsulfit eingetragen und auf 55 °C erwärmt.
Nach Zugabe von 1 g Diacel wurde bei 53-55 °C 20 min gerührt, klargesaugt und langsam gekühlt. Bei-5 bis-10 °C wurde 2 h nachgerührt.
Erhalten wurden 8,1 g (Ausbeute 24,8 % d. Theorie) I, Modifikation A.
Die Mutterlauge wurde auf etwa die Hälfte eingeengt und über Nacht bei-5 bis-10 °C ge- kühlt.
Es wurden 19,1 g (Ausbeute 58,4 % d. Theorie) I, Modifikation B, erhalten.
Herstellung von Modifikationen durch Umwandlung Beispiel 11 10 g 1, Modifikation B, wurden in 85 mi Ethanol (wasserfrei) bei 50-55 °C gelöst. Die Lösung wurde langsam auf-5 bis-10 °C unter Rühren abgekühlt, wobei bei 30 °C mit 1, Modifikation A, angeimpft wurde.
Nach dem Rühren (2 h) bei-5 bis-10 °C und Stehen im Tiefkühlschrank über Nacht wurden 5,4 g (54 % d. Theorie) I, Modifikation B, zurückgewonnen.
Durch Einengen der Mutterlauge auf 1/5 und Kühlung im Tiefkühlschrank über Nacht wurden 4,0 g (40 % d. Theorie) I, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 12 1 g 1, Modifikation B, wurden in 10 ml Ethanol (wasserfrei) bei 55 °C gelöst, das Lösungsmit- tel bei Raumtemperatur abgezogen und der Rückstand nach dem Trocknen (2 h, 50 °C) un- tersucht : I, Modifikation A.
Beispiel 13 Zu einer Lösung von 3 g 1, Modifikation B, in 25 ml wasserfreiem Ethanol fügt man bei 57°C 30 ml n-Heptan und-kühlt anschließend auf-5 bis-10°C.
Das Kristallisat wird getrocknet (2h, 50°C).
Ausbeute : 2,5 g (75 % d. Theorie) I, Modifikation A Beispiel 14 2 g eines Gemisches, bestehend aus 80 % Modifikation A und 20 % Modifikation B, wurden in 3 ml Ethanol (96 %) suspendiert und 11 h bei 35 °C gerührt, wobei die reine Modifikation A erhalten wurde.
Beispiel 15 20 g I, bestehend zu je ca. 50 % aus den Modifikationen A und B, wurden in 170 ml Ethanol (wasserfrei) bei 50-55 °C gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Diacel klargesaugt. Das Filtrat wurde rasch unter Rühren auf-5 bis-10 °C gekühlt und noch 2 h bei dieser Temperatur ge- rührt.
Ausbeute 16,8 g (84 % d. Theorie) I, Modifikation A.
Beispiel 16 20 g 1, Modifikation A, löste man in 170 mi Ethanol (wasserfrei) bei 50-55 °C. Man kühite das Filtrat langsam auf-5 bis-10 °C, wobei bei 31 °C angeimpft wurde. Es wurde 2 h bei-5 bis-10 °C nachgerührt.
16,9 g (84,5 % d. Theorie) I, Modifikation A, wurden zurückgewonnen.
Durch Einengen der Mutterlauge auf 1/5 und Kühlung erhielt man 2,0 g (10 % d. Theorie) I, Modifikation B mit Spuren A.
Das gleiche Ergebnis wurde auch ohne Animpfen erhalten.
Beispiel 17 40 g 1, Gemisch A > B, wurden bei 50-55 °C in 120 ml Ethanol (96 %) gelöst, rasch auf-5 bis-10 °C gekühit und 2 h im gleichen Temperaturbereich nachgerührt.
Ausbeute : 34 g (85 % d. Theorie) I, Modifikation B.
Beispiel 18 10 g 1, Modifikation A, wurden in 85 ml Ethanol (wasserfrei) 6 h am Rückfluß erhitzt, an- schließend abgekühlt und noch 1 h bei-5 bis-10 °C gerührt.
Ausbeute : 8,3 g (83 % d. Theorie) I, Gemisch der Modifikationen A und B (ca. 1 : 1).
Die Mutterlauge wurde auf 20 % eingeengt : 0,91 g (9,1 % d. Theorie) I, Modifikation B.
Beispiel 19 Durch Erhitzen von 10 g 1, Modifikation A, in 30 ml Ethanol (96 %) am Rückfluß (6 h) Kühlen und Ausrühren (1 h bei-5 bis-10 °C) erhielt man als Erstkristallisat 8,6 g I (Ausbeute 86 % d. Theorie) als Modifikationsgemisch (B > A).
Beispiel 20 15 g 1, Modifikation B, wurden in 70 ml Ethanol (96 %) bei 55 °C gelöst. Die Lösung wurde gekühlt und bei-5 bis-8 °C 2 h ausgerührt.
Ausbeute : 12,8 g (84,8 % d. Theorie) I, Modifikationsgemisch A/B (ca. 1 : 1).
Durch Einengen der Mutterlauge auf ca. 20 % und Kühlung wurden 0,6 g (3,9 % d. Theorie) I, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 21 5 g l, Modifikation A, wurden bei 50-55 °C in 200 ml Isopropanol gelöst. Es wurde rasch ab- gekühlt und noch 1 h bei-5 bis-10 °C nachgerührt.
Es wurden 4,2 g (84 % d. Theorie) I, Modifikationsgemisch A/B, erhalten.
Durch Einengen der Mutterlauge auf 20 % und Kühlen wurden weitere 0,4 g (8 % d. Theorie) I, Modifikationsgemisch A/B, erhalten.
Beispiel 22 3 g 1, Modifikation A, wurden in 3 ml N, N-Dimethylacetamid bei 50-55 °C gelöst. Es wurde gekühlt und bei-5 bis-10 °C 1 h ausgerührt.
Ausbeute : 1,6 g (53,3 % d. Theorie) I, Modifikationsgemisch (A > B) Beispiel 23 10 g 1, Modifikation A, wurden bei 55 °C in 90 mi Ethanol (wasserfrei) gelöst. Die Haupt- menge des Lösungsmittels wurde unter Normaldruck, der Rest im Vakuum abdestilliert.
Das erhaltene Öl kristallisierte beim Abkühlen : 1, Modifikation B, Ausbeute quantitativ.
Beispiel 24 10 g 1, Modifikation A, wurden bei 55 °C in 30 mi Ethanol (96 %) gelöst. Anschließend wurde bis zu einer maximalen Badtemperatur von 100 °C am Rotationsverdampfer eingeengt, zum Schluß unter Vakuum. Das Öl kristailisierte beim Abkühlen : Gemisch (ca. 1 : 1) der Modifika- tionen A und B, Ausbeute quantitativ.
Beispiel 25 2 g 1, Modifikation A, wurden bei 115 120°C Badtemperatur geschmolzen und 20 min bei dieser Temperatur gehalten. Das beim Abkühlen erhaltene Kristallisat bestand hauptsächlich aus Modifikation B mit Spur A neben Polymer.
Beispiel 26 2 g 1, Modifikation A, wurden bei ca. 140 °C Badtemperatur kurz aufgeschmolzen und an- schließend rasch abgekühlt. Das Kristallisat bestand aus einem A/B-Modifikationsgemisch neben Polymer.
Beispiel 27 Zu einer Lösung von 3 g I, Modifikation A, in 8 ml Wasser wurden 400 ml Aceton hinzuge- fügt und bei-5 bis-8"C gekühlt (2 h).
Ausbeute : 1,8 g (60 % d. Theorie) I, Modifikationsgemisch (B >A).
Beispiel 28 Zu einer Lösung von 3 g 1, Modifikation A, in 12 ml Dimethylformamid wurden 80 mi Aceton hinzugefügt. Es wurde auf-5 °C gekühlt und 90 min bei dieser Temperatur gerührt.
Ausbeute : 2,75 g (91,3 % d. Theorie) I, Modifikation B mit Spuren A.
Beispiel 29 20 g 1, Modifikation A, und 2 g Natriumsulfit wurden bei 50-55 °C in 50 ml Ethanol (96 %) ge- löst bzw. suspendiert. Nach der Zugabe von 1 g Diacel wurde klargesaugt, langsam auf-6 bis-8 °C gekühlt und bei dieser Temperatur noch 2 h nachgerührt.
Ausbeute : 15, 9 g (79,5 % d. Theorie) I, Modifikationsgemisch (B > A).
Beispiel 30 10 g 1, Modifikation A, und 0,25 g 6,8-Dimercaptooctansäure wurden bei 50-55 °C in 85 ml Ethanol (wasserfrei) gelöst. Nach der Zugabe von 1 g Diacel wurde klargesaugt, langsam auf - 8 bis-12 °C abgekühlt und 2 h in diesem Temperaturbereich nachgerührt.
Ausbeute : 1, 9 g (19 % d. Theorie) I, Modifikationsgemisch (B > A).
Durch Einengen der Mutterlauge auf ca. 50 % und Kühlen wurden 6,1 g (61 % d. Theorie) Modifikation B erhalten.
Beispiel 31 100 g R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren b) wurden in einem Gemisch, bestehend aus 760 ml Cyclohexan und 40 ml wassergesättigtem Ethylacetat (Wassergehalt : 3,2 %) bei 40-42 °C gelöst. Nach Zugabe von 5 g Diacel wurde klargesaugt ; langsam auf-5 °C gekühit, 1 h bei dieser Temperatur gerührt, abgesaugt, mit Cyclohexan gewaschen und bei 30 °C ge- trocknet.
Ausbeute : 87, 5 g (87, 5 % d. Theorie) R-Thioctsäure, rein.
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