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Title:
NOVEL N-(2-AMINOPHENYL)BENZAMIDE DERIVATIVE HAVING AN UREA STRUCTURE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2008/078762
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed are: a study on the synthesis of a novel N-(2-aminophenyl)benzamide derivative having an urea structure and represented by the general formula (1); and the utilization of the pharmacological activity of the derivative. A compound represented by the general formula (1) or a salt thereof has an activity of changing the morphology of a trabecular cell and therefore is effective for the prevention and/or treatment of a disease associated with an ocular tension. In the formula, R1 and R2 independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or the like; R3 represents a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkyloxy group, an aryloxy group or the like; R4 and R5 independently represent a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group or the like; X represents a lower alkylene group or the like; Y represents a single bond, a lower alkylene group or the like; l and m independently represent a number of 0, 1, 2 or the like.

Inventors:
MOGI HIROYUKI (JP)
TAJIMA HISASHI (JP)
MISHINA NORIKO (JP)
YAMAZAKI YUSUKE (JP)
YONEDA SHINJI (JP)
WATANABE KATSUHIKO (JP)
FUJIKAWA JUNKO (JP)
YAMAMOTO MINORU (JP)
Application Number:
JP2007/074912
Publication Date:
July 03, 2008
Filing Date:
December 26, 2007
Export Citation:
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Assignee:
SANTEN PHARMA CO LTD (JP)
MOGI HIROYUKI (JP)
TAJIMA HISASHI (JP)
MISHINA NORIKO (JP)
YAMAZAKI YUSUKE (JP)
YONEDA SHINJI (JP)
WATANABE KATSUHIKO (JP)
FUJIKAWA JUNKO (JP)
YAMAMOTO MINORU (JP)
International Classes:
C07C275/28; A61K31/17; A61K31/196; A61K31/197; A61K31/216; A61K31/245; A61K31/277; A61K31/36; A61K31/40; A61K31/4015; A61K31/4025; A61K31/4409; A61K31/443; A61K31/4433; A61K31/4465; A61K31/495; A61K31/496; A61K31/5375; A61K31/5377; A61P27/02; A61P43/00; C07C275/24; C07C275/26; C07C275/30; C07C275/36; C07C275/40; C07C275/42; C07D207/09; C07D207/27; C07D211/26; C07D213/40; C07D213/75; C07D295/12; C07D317/50; C07D319/18; C07D405/12
Domestic Patent References:
WO1997030701A21997-08-28
WO2000009162A12000-02-24
WO1990005723A11990-05-31
Foreign References:
JPH10152462A1998-06-09
JP2000044513A2000-02-15
JP2000273070A2000-10-03
JPH10152462A1998-06-09
Other References:
See also references of EP 2107052A4
THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, vol. 103, 1999, pages 1141 - 1150
OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE, vol. 43, 2002, pages 151 - 161
INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE, vol. 42, 2001, pages 137 - 144
Attorney, Agent or Firm:
HIBI, Norihiko et al. (3rd FloorInaba Building, 13-18,Nishishinsaibashi 1-chome,Chuo-ku, Osaka-shi, Osaka 86, JP)
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Claims:
下記一般式(1)で表される化合物又はその塩。

[R 1 及びR 2 は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基又は下記一般式(2)で示される基を示し;

R 3 はヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、-NR a R b 又は下記一般式(3)で示される基を示し;

R 4 及びR 5 は同一又は異なって、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し;
R 6 はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、-NR c R d 又は-NR e (COR f )を示し;
R 7 は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基又は置換基を有してもよいアリールオキシ基を示し;
R a 、R b 、R c 、R d 、R e 及びR f は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示し;
環Aは炭化水素環又は複素環を示し;
環Bは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される1又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し;
Xは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し;
Y及びZは同一又は異なって、単結合又は置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し;
l、m、n及びoは同一又は異なって、0、1、2又は3を示し、l、m、n及びoが2又は3を示す場合、各R 4 、R 5 、R 6 又はR 7 は同一又は異なっていてもよい。]
一般式(1)において、
R 1 及びR 2 が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基又は下記一般式(2)で示される基を示し;

R 3 がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、-NR a R b 又は下記一般式(3)で示される基を示し;

R 4 及びR 5 が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し;
R 6 がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、シアノ基を置換基として有する低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキル基を置換基として有する複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基を置換基として有する低級アルコキシ基、アリール基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、-NR c R d 又は-NR e (COR f )を示し;
R 7 が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基又はアリールオキシ基を示し;
R a 、R b 、R c 、R d 、R e 及びR f が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、-NR g R h を置換基として有する低級アルキル基、低級シクロアルキル基又はアリール基を示し;
R g 及びR h が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し;
環Aが炭化水素環又は複素環を示し;
環Bが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される1又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し;
Xが低級アルキレン基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキレン基又は低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキレン基を示し;
Y及びZが同一又は異なって、単結合又は低級アルキレン基を示し;
l、m、n及びoが同一又は異なって、0、1、2又は3を示し、l、m、n及びoが2又は3を示す場合、各R 4 、R 5 、R 6 又はR 7 は同一又は異なっていてもよい請求項1記載の化合物又はその塩。
一般式(1)において、
R 1 が低級アルキル基、カルボキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基又は下記一般式(2)で示される基を示し;

R 2 が水素原子を示し;
R 3 がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、-NR a R b 又は下記一般式(3)で示される基を示し;

R 5 がハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示し;
R 6 がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基、シアノ基を置換基として有する低級アルキル基、複素環基、低級アルキル基を置換基として有する複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子を置換基として有する低級アルコキシ基、アリール基を置換基として有する低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基又は-NRc R d を示し;
R 7 が低級アルキル基又はヒドロキシ基を示し;
R a 、R b 、R c 及びR d が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し;
環Aが炭化水素環又は複素環を示し;
環Bが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される1又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し;
Xが低級アルキレン基又は水酸基を置換基として有する低級アルキレン基を示し;
Yが低級アルキレン基を示し;
Zが単結合又は低級アルキレン基を示し;
lが0を示し;
mが0又は1を示し;
nが0、1又は2を示し、nが2を示す場合、R 6 は同一又は異なっていてもよく;
oが0又は1を示す請求項1又は2記載の化合物又はその塩。
一般式(1)において、環Aがシクロペンタン、ベンゼン、インダン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、チアゾール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、ピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール及びキノリンからなる群より選択される環を示す請求項1~3記載の化合物又はその塩。
一般式(1)において、環Bがピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、2-ピロリドン及びピリジンからなる群より選択される環を示す請求項1~3記載の化合物又はその塩。
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-フェニルウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-(インダン-5-イル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-(インダン-5-イル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-シクロペンチル-1-(2-メチルアミノエチル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-t-ブチル-1-(3-ジメチルアミノプロピル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-シアノメチルフェニル)-1-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-アミノプロピル)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-(4-メトキシカルボニルフェニル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(2-ヒドロキシエチル)-3-フェネチルウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(1-エチルピロリジン-2-イルメチル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(3-メトキシフェニル)-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-ジフルオロメトキシフェニル)-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-(3-ヒドロキシフェニル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-(ピリジン-3-イル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-ベンジル-1-(2-ジメチルアミノエチル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-クロロフェニル)-1-(ピペリジン-4-イルメチル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-(2-メトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エトキシカルボニルメチルウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-[3-(ピロリジン-2-オン-1-イル)プロピル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(4-ジメチルアミノブチル)-3-(4-ジメチルアミノフェニル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)エチル]-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-アミノフェニル)-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-フェネチルウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(2-メチルアミノエチル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-フェネチルウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(2-ジメチルアミノエチル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル-3-(3-フェニルプロピル)]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1-[3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロピル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-3-(チオフェン-3-イル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ウレイドメチル]ベンズアミド、及び
・N-(2-アミノフェニル)4-[1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-3-(5-ニトロチアゾール-2-イル)ウレイドメチル]ベンズアミドから選択される化合物又はその塩。
請求項1~6のいずれか1記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
請求項1~6のいずれか1記載の化合物又はその塩を有効成分とする房水流出促進剤。
請求項1~6のいずれか1記載の化合物又はその塩を有効成分とする眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤。
請求項1~6のいずれか1記載の化合物又はその塩を有効成分とする眼圧下降剤。
請求項1~6のいずれか1記載の化合物又はその塩の有効な量を患者に投与することからなる、眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療方法。
Description:
ウレア構造を有する新規N-(2-ア ノフェニル)ベンズアミド誘導体

 本発明は医薬として有用なウレア構造を有 る新規N-(2-アミノフェニル)ベンズアミド誘 体又はその塩に関する。その誘導体又はそ 塩は線維柱帯細胞に対して細胞形態変化作 を有し、眼圧が関与するとされる疾患の予 及び/又は治療剤として有用である。

 眼内における房水循環は眼圧と密接な関 があり、この房水循環が阻害されると眼圧 多大な影響を及ぼす。この房水循環が妨げ れると眼圧が上昇して緑内障、高眼圧症等 眼圧が関与するとれる疾患が引き起こされ 。

 通常、房水は血漿成分のろ過や能動輸送 より産生されて、その大部分は線維柱帯流 経路で眼球外に流出する。すなわち、薬剤 により線維柱帯細胞の形態を変化させるこ で、房水流出抵抗を減弱させ、房水流出を 進させることにより、眼圧が関与するとさ る疾患の予防及び/又は治療が可能となる。

 例えば、線維柱帯細胞の形態を変化させ 、房水流出を亢進する薬物として、アクチ 重合阻害剤であるラトランキュリンA、ミオ シン軽鎖キナーゼ(MLCK)阻害剤であるH-7、Rhoキ ナーゼ阻害剤であるY-39983(特許文献1、特許文 献2)等が知られている。

 一方、N-(2-アミノフェニル)ベンズアミド構 を有する化合物が、分化誘導促進作用を有 る悪性腫瘍の治療剤として、特許文献3に開 示されている。

国際公開第97/30701号パンフレット

国際公開第00/09162号パンフレット

特開平10-0152462号公報

 ウレア構造を有する新規N-(2-アミノフェニ )ベンズアミド誘導体又はその塩の合成研究 び該誘導体又はその塩の薬理作用に関する 究は非常に興味深い課題である。

 本発明者等は新たな化学構造を有するN-(2 -アミノフェニル)ベンズアミド誘導体の合成 究を行い、数多くの新規化合物を創製する とに成功した。

その誘導体は下記一般式(1)における(a)及び (b)の組み合わせに化学構造的特徴を有する。


(a)A部にウレア構造を有する;
(b)B部に酸素原子及び/又は窒素原子を含む基 結合したアルキレン構造を有する。


 さらに、該誘導体又はその塩の薬理作用に いて研究した結果、本発明者等は、該誘導 又はその塩が線維柱帯細胞に対して細胞形 変化作用を有し、眼圧が関与するとされる 患の予防及び/又は治療剤として有用である ことを見出し、本発明を完成させた。

 すなわち、本発明は下記一般式(1)で表さ る化合物又はその塩(以下、「本発明化合物 」とする)及びそれを含む医薬組成物に関す 。

 また、その医薬用途における好ましい発明 、眼圧が関与するとされる疾患の予防及び/ 又は治療剤に関する発明である。


[R 1 及びR 2 は同一又は異なって、水素原子、置換基を有 してもよい低級アルキル基又は下記一般式(2) で示される基を示し;


R 3 はヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級 アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シ クロアルキルオキシ基、置換基を有してもよ いアリールオキシ基、-NR a R b 又は下記一般式(3)で示される基を示し;


R 4 及びR 5 は同一又は異なって、ハロゲン原子、置換基 を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ 基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ 基を示し;
R 6 はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級 アルキル基、置換基を有してもよい低級シク ロアルキル基、置換基を有してもよいアリー ル基、置換基を有してもよい複素環、ヒドロ キシ基、置換基を有してもよい低級アルコキ シ基、置換基を有してもよい低級シクロアル キルオキシ基、置換基を有してもよいアリー ルオキシ基、ホルミル基、置換基を有しても よい低級アルキルカルボニル基、カルボキシ 基、置換基を有してもよい低級アルコキシカ ルボニル基、ニトロ基、シアノ基、-NR c R d 又は-NR e (COR f )を示し;
R 7 は置換基を有してもよい低級アルキル基、置 換基を有してもよい低級シクロアルキル基、 置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキ シ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ 基、置換基を有してもよい低級シクロアルキ ルオキシ基又は置換基を有してもよいアリー ルオキシ基を示し;
R a 、R b 、R c 、R d 、R e 及びR f は同一又は異なって、水素原子、置換基を有 してもよい低級アルキル基、置換基を有して もよい低級シクロアルキル基又は置換基を有 してもよいアリール基を示し;
環Aは炭化水素環又は複素環を示し;
環Bは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から る群より選択される1又は複数個のヘテロ原 を環内に有する複素環を示し;
Xは置換基を有してもよい低級アルキレン基 示し;
Y及びZは同一又は異なって、単結合又は置換 を有してもよい低級アルキレン基を示し;
l、m、n及びoは同一又は異なって、0、1、2又 3を示し、l、m、n及びoが2又は3を示す場合、 R 4 、R 5 、R 6 又はR 7 は同一又は異なっていてもよい。以下、同じ 。]

 本発明は医薬として有用なウレア構造を有 る新規N-(2-アミノフェニル)ベンズアミド誘 体又はその塩を提供する。本発明化合物は 維柱帯細胞に対して優れた細胞形態変化作 を有し、眼圧が関与するとされる疾患の予 及び/又は治療剤として有用であり、特に、 緑内障及び高眼圧症の予防及び/又は治療の の眼圧下降剤として有用である。

 本明細書中で使用される文言(原子、基、 環等)の定義について以下に詳しく説明する また、以下の文言の定義が別の文言の定義 準用する場合、各定義の好ましい範囲も準 できる。


 「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭 又はヨウ素原子を示す。


 「低級アルキル基」とは、炭素原子数が1~8 、好ましくは1~6個の直鎖又は分枝のアルキ 基を示す。

具体例として、メチル、エチル、n-プロピ 、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘ チル、n-オクチル、イソプロピル、イソブチ ル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル基 等が挙げられる。


 「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が2 ~8個、好ましくは2~6個の直鎖又は分枝のアル ニル基を示す。具体例として、ビニル、プ ペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニ 、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニ 、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-ブテニ ル基等が挙げられる。


 「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が2 ~8個、好ましくは2~6個の直鎖又は分枝のアル ニル基を示す。具体例として、エチニル、 ロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシ ル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチニ 、イソペンチニル基等が挙げられる。


 「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子 が3~8個、好ましくは3~6個のシクロアルキル を示す。具体例として、シクロプロピル、 クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ ル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基 挙げられる。


 「アリール基」とは、炭素原子数が6~14個の 単環式芳香族炭化水素基又は2環式若しくは3 式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素1原 子を除いた残基を示す。具体例として、フェ ニル、ナフチル、アントリル、フェナントリ ル基等が挙げられる。


 「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基 水素原子が低級アルキル基で置換された基 示す。具体例として、メトキシ、エトキシ n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキシ、n -ヘキシルオキシ、n-ヘプチルオキシ、n-オク ルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペントキ 基等が挙げられる。


 「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒ ロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル で置換された基を示す。具体例として、シ ロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、 クロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ 、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチル キシ基等が挙げられる。


 「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基 水素原子がアリール基で置換された基を示 。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ アントリルオキシ、フェナントリルオキシ 等が挙げられる。


 「低級アルキルカルボニル基」とは、ホル ル基の水素原子が低級アルキル基で置換さ た基を示す。具体例としてメチルカルボニ 、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニ 、n-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニ 、n-ヘキシルカルボニル、n-ヘプチルカルボ ニル、n-オクチルカルボニル、イソプロピル ルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチ ルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、イソ ンチルカルボニル基等が挙げられる。


 「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホ ミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置 された基を示す。具体例として、メトキシ ルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポ シカルボニル、n-ブトキシカルボニル、n-ペ トキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカル ニル、n-ヘプチルオキシカルボニル、n-オク ルオキシカルボニル、イソプロポキシカル ニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキ シカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イ ペントキシカルボニル基等が挙げられる。


 「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び 黄原子から選択される1又は複数個のヘテロ 原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式 複素環又は2環式若しくは3環式の縮合多環式 素環を示す。

 
 飽和の単環式複素環の具体例として、窒素 子を環内に有するアジリジン、アゼチジン ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジ 、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒ ロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、 ペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジ 等が、酸素原子を環内に有するテトラヒド フラン、テトラヒドロピラン、[1,4]ジオキ ン、[1,2]ジオキシラン等が、硫黄原子を環内 に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒ ドロチオピラン等が、窒素原子と酸素原子を 環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾ リジン、モルホリン等が、窒素原子と硫黄原 子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾ リジン、チオモルホリン等が挙げられる。

 また、それらの飽和の単環式複素環はベ ゼン環等と縮合してジヒドロインドール、 ヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミ ゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒ ロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキ ゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒ ロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラ 、クロマン、イソクロマン、ベンゾ[1,3]ジ キソール、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシ 、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイ ベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチ クロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、 ヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロ ンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾー 、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒド ベンゾチアジン、キサンテン、4a-カルバゾ ル、ペリミジン等の2環式又は3環式の縮合多 環式複素環を形成してもよい。


 不飽和の単環式複素環の具体例として、窒 原子を環内に有するジヒドロピロール、ピ ール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、 ヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒ ロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒ ロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダ ン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラ ドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジ 等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフ ン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン等が 硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェ 、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオ ラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有 るジヒドロオキサゾール、オキサゾール、 ヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾー 、ジヒドロオキサジン、オキサジン等が、 素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロ アゾール、チアゾール、ジヒドロイソチア ール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン チアジン等が挙げられる。

 また、それらの不飽和の単環式複素環は ンゼン環等と縮合してインドール、インダ ール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリア ール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒ ロイソキノリン、イソキノリン、フェナン リジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒド キナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキ リン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソ ンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベ ゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チ クロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキ ゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾ キサジン、ベンゾチアゾール、4,5,6,7-テト ヒドロベンゾチアゾール、ベンゾイソチア ール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン カルバゾール、β-カルボリン、フェナント ジン、アクリジン、フェナントロリン、フ ナジン、フェノチアジン、フェノキサジン の2環式又は3環式の縮合多環式複素環を形成 してもよい。


 さらにこれらの複素環において、同一の炭 原子上に2つの水素原子を有する複素環の場 合、それらの水素原子がオキソ基と置換して 、2-ピロリドン、4-ピペリドン、4-チアゾリド ン、ピラン-4-(4H)-オン、ピラジン-2-(3H)-オン の複素環式ケトンを形成してもよく、この 素環式ケトンも本発明の複素環の範囲に包 される。


 「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からな 群より選択される1又は複数個のヘテロ原子 を環内に有する複素環」とは、前記複素環の 内、窒素原子、酸素原子及び/又は酸素原子 1又は複数個、環内に有する複素環を示す。


 「複素環基」とは、複素環から水素1原子を 除いた残基を示す。

 
 「炭化水素環」とは、炭素原子数が3~10個の 飽和又は不飽和単環式炭化水素若しくは二環 式炭化水素を示す。


 飽和単環式炭化水素の具体例として、シク プロパン、シクロブタン、シクロペンタン シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロ クタン等が挙げられる。

 
 飽和二環式炭化水素の具体例として、オク ヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン デカヒドロナフタレン等が挙げられる。

 
 不飽和単環式炭化水素の具体例として、シ ロペンテン、シクロヘキセン、シクロペン ジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン等 挙げられる。

 
 不飽和二環式炭化水素の具体例として、イ ダン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ナ タレン等が挙げられる。

 
 「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が1 ~8個、好ましくは1~6個の直鎖又は分枝のアル レン基を示す。具体例として、メチレン、 チレン、トリメチレン、テトラメチレン、 ンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメ レン、オクタメチレン、メチルメチレン、 チルメチレン基、2,2-ジメチルプロピレン基 等が挙げられる。

 
 「置換基を有してもよい低級アルキル基」 「置換基を有してもよい低級アルコキシ基 、「置換基を有してもよい低級アルキルカ ボニル基」、「置換基を有してもよい低級 ルコキシカルボニル基」及び/又は「置換基 を有してもよい低級アルキレン基」とは、ハ ロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリー ル基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、‐OR p 、-COR q 、-COOR r 、-CONR s R t  及び-NR u R v  からなる群より選択される1又は複数個の置 換基を有してもよい「低級アルキル基」、「 低級アルコキシ基」、「低級アルキルカルボ ニル基」、「低級アルコキシカルボニル基」 及び/又は「低級アルキレン基」を示す。


 「置換基を有してもよい低級シクロアルキ 基」、「置換基を有してもよいアリール基 及び/又は「置換基を有してもよい複素環基 」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低 級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シ クロアルキル基、アリール基、複素環基、ニ トロ基、シアノ基、‐OR p 、-COR q 、-COOR r 、-CONR s R  t  及び-NR u R v からなる群より選択される1又は複数個の置 基を有してもよい「低級シクロアルキル基 、「アリール基」及び/又は「複素環基」を す。


 ここで、R p 、R q 、R r 、R s 、R t 、R u 及びR v は同一又は異なって、水素原子、低級アルキ ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基 、低級シクロアルキル基、アリール基及び複 素環基からなる群より選択される基を示す。


 本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の が同一であっても異なるものであってもよ 、その個数は2又は3個の場合が好ましく、 に2個の場合が好ましい。また、水素原子や ロゲン原子もこの「基」の概念に含まれる


 本発明において、「l」、「m」、「n」及び/ 又は「o」が2又は3を示す場合、複数存在する 各R 4 、R 5 、R 6 及びR 7 は同一又は異なっていてもよい。 尚、「l」 、「m」、「n」及び/又は「o」が0を示す場合 は、各R 4 、R 5 、R 6 及び/又はR 7 が存在しない、すなわち、それらの置換基を 有さない場合を示す。


 本発明でいう「房水流出促進剤」とは、房 流出を促進することにより、眼圧下降等の 薬的作用を発現させる医薬組成物をいう。


 本発明でいう「眼圧が関与するとされる疾 」としては、緑内障、高眼圧症等が挙げら る。


 本発明化合物における「塩」とは、医薬と て許容される塩であれば、特に制限はなく 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、 酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマ 酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒 酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプ 酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタン ルホン酸、乳酸、馬尿酸、1,2-エタンジスル ホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オ レイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ス テアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トル ンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫 メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサ チル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨ 化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素 オン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロ ンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、 リウム等のアルカリ金属との塩、カルシウ 、マグネシウム等のアルカリ土類金属との 、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの 、トリエチレンジアミン、2-アミノエタノ ル、2,2-イミノビス(エタノール)、1-デオキシ -1-(メチルアミノ)-2-D-ソルビトール、2-アミノ -2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール プロカイン、N,N-ビス(フェニルメチル)-1,2-エ タンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げ られる。


 本発明化合物に幾何異性体及び/又は光学異 性体が存在する場合は、それらの異性体も本 発明の範囲に含まれる。


 また、本発明化合物は水和物及び/又は溶媒 和物が存在する場合は、それらの水和物及び /又は溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。


 本発明化合物にプロトン互変異性が存在す 場合は、それらの互変異性体も本発明に含 れる。


 本発明化合物に結晶多形及び/又は結晶多形 群(結晶多形システム)が存在する場合は、そ らの結晶多形及び/又は結晶多形群(結晶多 システム)も本発明に含まれる。ここで、結 多形群(結晶多形システム)とは、それら結 の製造、晶出、保存等の条件及び/又は状態( 尚、本状態には製剤化した状態も含む)によ 、結晶形が変化する場合の各段階における 々の結晶形及び/又はその過程全体を意味す 。


 (a)本発明化合物における好ましい例として 一般式(1)で示される化合物又はその塩にお て、各基が下記に示す基である化合物又は の塩が挙げられる。

 
(a1)R 1 及びR 2 が同一又は異なって、水素原子、低級アルキ ル基、カルボキシ基を置換基として有する低 級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基 を置換基として有する低級アルキル基又は下 記一般式(2)で示される基を示し;及び/又は


(a2)R 3 がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロ キシ基を置換基として有する低級アルコキシ 基、低級アルコキシ基を置換基として有する 低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキ シ基、アリールオキシ基、-NR a R b 又は下記一般式(3)で示される基を示し;及び/ は


(a3)R 4 及びR 5 が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級ア ルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ 基を示し;及び/又は
(a4)R 6 がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン 原子を置換基として有する低級アルキル基、 シアノ基を置換基として有する低級アルキル 基、低級シクロアルキル基、アリール基、複 素環基、低級アルキル基を置換基として有す る複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ 基、ハロゲン原子を置換基として有する低級 アルコキシ基、低級シクロアルキル基を置換 基として有する低級アルコキシ基、アリール 基を置換基として有する低級アルコキシ基、 低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキ シ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ ル基、ニトロ基、シアノ基、-NR c R d 又は-NR e (COR f )を示し;及び/又は
(a5)R 7 が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、 アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ 基、低級シクロアルキルオキシ基又はアリー ルオキシ基を示し;及び/又は
(a6)R a 、R b 、R c 、R d 、R e 及びR f が同一又は異なって、水素原子、低級アルキ ル基、-NR g R h を置換基として有する低級アルキル基、低級 シクロアルキル基又はアリール基を示し;及 /又は
(a7)R g 及びR h が同一又は異なって、水素原子又は低級アル キル基を示し;
(a8)環Aが炭化水素環又は複素環を示し;及び/ は
(a9)環Bが窒素原子及び酸素原子からなる群よ 選択される1又は複数個のヘテロ原子を環内 に有する複素環を示し;及び/又は
(a10)Xが低級アルキレン基、ヒドロキシ基を置 換基として有する低級アルキレン基又は低級 アルコキシ基を置換基として有する低級アル キレン基を示し;及び/又は
(a11)Y及びZが同一又は異なって、単結合又は 級アルキレン基を示し;及び/又は
(a12)l、m、n及びoが同一又は異なって、0、1、2 又は3を示し、l、m、n及びoが2又は3を示す場 、各R 4 、R 5 、R 6 又はR 7 は同一又は異なっていてもよい。


 すなわち、一般式(1)で示される化合物にお て、上記(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)、(a7) 、(a8)、(a9)、(a10)、(a11)及び(a12)からなる群よ 選択される1又は2以上の各組み合わせから る化合物又はその塩が挙げられる。


 (b)本発明化合物におけるより好ましい例と て、一般式(1)で示される化合物又はその塩 おいて、各基が下記に示す基である化合物 はその塩が挙げられる。


(b1)R 1 が低級アルキル基、カルボキシ基を置換基と して有する低級アルキル基、低級アルコキシ カルボニル基を置換基として有する低級アル キル基又は下記一般式(2)で示される基を示し ; 及び/又は


(b2)R 2 が水素原子を示し;及び/又は
(b3)R 3 がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロ キシ基を置換基として有する低級アルコキシ 基、-NR a R b 又は下記一般式(3)で示される基を示し; 及び /又は


(b4)R 5 がハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示し ;及び/又は
(b5)R 6 がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン 原子を置換基として有する低級アルキル基、 シアノ基を置換基として有する低級アルキル 基、複素環基、低級アルキル基を置換基とし て有する複素環基、ヒドロキシ基、低級アル コキシ基、ハロゲン原子を置換基として有す る低級アルコキシ基、アリール基を置換基と して有する低級アルコキシ基、低級アルキル カルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキ シカルボニル基、ニトロ基、シアノ基又は-NR c R d を示し;及び/又は
(b6)R 7 が低級アルキル基又はヒドロキシ基を示し; び/又は
(b7)R a 、R b 、R c 及びR d が同一又は異なって水素原子又は低級アルキ ル基を示し;及び/又は
(b8)環Aが炭化水素環又は複素環を示し;及び/ は
(b9)環Bが窒素原子及び酸素原子からなる群よ 選択される1又は複数個のヘテロ原子を環内 に有する複素環を示し;及び/又は
(b10)Xが低級アルキレン基又はヒドロキシ基を 置換基として有する低級アルキレン基を示し ;及び/又は
(b11)Yが低級アルキレン基を示し;及び/又は
(b12)Zが単結合又は低級アルキレン基を示し; び/又は
(b13)lが0を示し;及び/又は
(b14)mが0又は1を示し;及び/又は
(b15)nが0、1又は2を示し、nが2を示す場合、R 6 は同一又は異なっていてもよく;及び/又は
(b16)oが0又は1を示す。


 すなわち、一般式(1)で示される化合物にお て、上記(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7) 、(b8)、(b9)、(b10)、(b11)、(b12) 、(b13) 、(b14)  、(b15)及び(b16)からなる群より選択される1又 2以上の各組み合わせからなる化合物又はそ の塩が挙げられる。


 (c)環Aの好ましい例として、下記の環が挙げ られる。


 環Aがシクロペンタン、ベンゼン、インダン 、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、フラン、 オフェン、イソオキサゾール、チアゾール ベンゾ[1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロベン [1,4]ジオキシン、ピリジン、ジヒドロベン フラン、ベンゾイミダゾール、4,5,6,7-テトラ ヒドロベンゾチアゾール及びキノリンからな る群より選択される環を示す。

 また、その環Aを有し、上記(a)、(b)及び/ は下記(d)の条件を充足する化合物又はその が特に好ましい。


 (d)環Bの好ましい別の例として、下記の環が 挙げられる。


 環Bがピロリジン、モルホリン、ピペラジン 、ピペリジン、2-ピロリドン及びピリジンか なる群より選択される環を示す。

 また、その環Bを有し、上記(a)、(b)及び/ は(c)の条件を充足する化合物又はその塩が に好ましい。


 (e)本発明化合物における特に好ましい具体 として、下記の化合物又はその塩が挙げら る。


・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(2-ジメチルアミノ エチル)-3-フェニルウレイドメチル]ベンズア ド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(2,3-ジヒドロキシ ロピル)-3-(インダン-5-イル)ウレイドメチル] ベンズアミド、
・N-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-4-[1-(2-ジメ チルアミノエチル)-3-(インダン-5-イル)ウレイ ドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-シクロペンチル-1- (2-メチルアミノエチル)ウレイドメチル]ベン アミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-t-ブチル-1-(3-ジメ ルアミノプロピル)ウレイドメチル]ベンズ ミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-ジメチルアミノ フェニル)-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル] レイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-シアノメチルフ ェニル)-1-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロ ピル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-アミノプロピル )-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル) ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(3,4-ジフルオロフ ニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)ウレイ メチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノ プロピル)-3-(4-メトキシカルボニルフェニル) レイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-ジメチルアミノ フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ウレイドメ ル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(2-ヒドロキシエチ ル)-3-フェネチルウレイドメチル]ベンズアミ 、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(2,3-ジヒドロベン [1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(1-エチルピロリジ -2-イルメチル)ウレイドメチル]ベンズアミ 、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(3-メトキシフェニ ル)-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ウレイ メチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-ジフルオロメト キシフェニル)-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピ ル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノ プロピル)-3-(3-ヒドロキシフェニル)ウレイド チル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(3,4-ジフルオロフ ニル)-1-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチ ]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノ プロピル)-3-(ピリジン-3-イル)ウレイドメチル ]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-ベンジル-1-(2-ジメ チルアミノエチル)ウレイドメチル]ベンズア ド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-クロロフェニル )-1-(ピペリジン-4-イルメチル)ウレイドメチル ]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノ プロピル)-3-(2-メトキシフェニル)ウレイドメ ル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノ プロピル)-3-エトキシカルボニルメチルウレ ドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-ジメチルアミノ フェニル)-1-[3-(ピロリジン-2-オン-1-イル)プロ ピル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(4-ジメチルアミノ ブチル)-3-(4-ジメチルアミノフェニル)ウレイ メチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-[2-(ベンゾ[1,3]ジオ キソール-5-イル)エチル]-1-[3-(モルホリン-4-イ ル)プロピル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-アミノフェニル )-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]ウレイド チル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(3-ベンジルオキシ フェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)ウレ ドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(2-ジメチルアミノ エチル)-3-フェネチルウレイドメチル]ベンズ ミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(2,3-ジヒドロベン [1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(2-メチルアミノエ ル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノ プロピル)-3-フェネチルウレイドメチル]ベン アミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(3,4-ジメトキシフ ニル)-1-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロ ル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(2,3-ジヒドロベン [1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(2-ジメチルアミノ チル)ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(2,3-ジヒドロベン [1,4]ジオキシン-6-イル)-1-[2-(4-メチルピペラ ン-1-イル)エチル]ウレイドメチル]ベンズア ド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノ プロピル)-3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)ウ イドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(2,3-ジヒドロベン [1,4]ジオキシン-6-イル)-1-[3-(ピロリジン-1-イ ル)プロピル]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(3,4-ジフルオロフ ニル)-1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチ ]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-[3-(モルホリン-4- ル)プロピル-3-(3-フェニルプロピル)]ウレイ メチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(2,3-ジヒドロベン [1,4]ジオキシン-6-イル)-1-[3-(4-メチルピペリ ン-1-イル)プロピル]ウレイドメチル]ベンズ ミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[1-[3-(モルホリン-4- ル)プロピル]-3-(チオフェン-3-イル)ウレイド チル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-フルオロ-3-メチ ルフェニル)-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル ]ウレイドメチル]ベンズアミド、
・N-(2-アミノフェニル)4-[1-[3-(モルホリン-4-イ ル)プロピル]-3-(5-ニトロチアゾール-2-イル)ウ レイドメチル]ベンズアミド。


 本発明化合物は、以下の方法により製造す ことができる。尚、個々の具体的な製造方 については、後述の実施例[製造例の項]で 細に説明する。下記の合成経路中で使用さ ているBocはtert-ブトキシカルボニル基を示す 。下記の式中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 に酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が含まれ る場合にはこれらを汎用される方法で保護、 脱保護することが出来る。


 本発明化合物の製造方法は、以下に示す方 に大別することができ、置換基の種類に応 て、適宜その方法を選択することができる

1) 本発明化合物(Ia,R 2 =H)は、合成経路1に従い製造することができ 。すなわち、これは、化合物(IIa,R 2 =H)をメタノール等の有機溶媒中、塩化水素- 酸エチル溶液等の酸存在下、0℃から室温で3 0分間から3時間処理することにより得ること できる。


 化合物(IIa)は、合成経路1-1に従い製造する とができる。すなわち、これは、化合物(III) とイソシアネート(IV)を塩化メチレン等の有 溶媒中、0℃から室温で30分間から24時間反応 させることにより得ることができる。


 化合物(III)は、合成経路1-2に従い製造する とができる。すなわち、これは、化合物(V) 塩化メタンスルホニル(VI)を塩化メチレン等 有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存 下、0℃から室温で30分間から3時間反応させ ることにより中間体(VII)を得ることができる 続いて、得られた中間体(VII)とアミン(VIII) 0℃から室温で30分間から24時間反応させるこ とにより得ることができる。


 化合物(V)は、合成経路1-3に従い製造するこ ができる。すなわち、これは、化合物(IX)と 化合物(X)をN,N-ジメチルホルムアミド(以下「D MF」とする)等の有機溶媒中、O-(7-アザベンゾ リアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロ ニウム ヘキサフルオロフォスフェート(以下 「HATU」とする)等の縮合剤及びN,N-ジイソプロ ピルエチルアミン等の塩基存在下、室温で1 間から24時間反応させることにより得ること ができる。


 化合物(IX)は、合成経路1-4に従い製造するこ とができる。すなわち、これは、化合物(XI) 二炭酸ジ-tert-ブチル(XII)をテトラヒドロフラ ン(以下「THF」とする)等の有機溶媒中、トリ チルアミン等の塩基存在下、室温で1時間か ら24時間反応させることにより得ることがで る。


2) 化合物(II)は、合成経路2に従い製造するこ とができる。すなわち、これは、化合物(III) 化合物(XIII)をジメチルスルホキシド(以下、 「DMSO」とする)等の有機溶媒中、0℃から室温 で30分間から24時間反応させることにより得 ことができる。


 化合物(XIII)は、合成経路2-1に従い製造する とができる。すなわち、これは、アミン(XIV )と塩化フェニルカルバメート(XV)をTHF等の有 溶媒中、ピリジン等の塩基存在下、0℃から 室温で30分間から24時間反応させることによ 得ることができる。


3) 本発明化合物(Ia,R 2 =H)は、合成経路3に従い製造することができ 。すなわち、これは、化合物(XVIa,R 2 =H)と化合物(XI)をDMF等の有機溶媒中、HATU等の 合剤及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン等 の塩基存在下、室温で1時間から24時間反応さ せることにより得ることができる。


 化合物(XVIa)は、合成経路3-1に従い製造する とができる。すなわち、これは、化合物(XVI Ia,R 2 =H)を水素雰囲気下、パラジウム炭素等の触媒 存在下、メタノール等の有機溶媒中、室温で 1時間から72時間処理することにより得ること ができる。


 化合物(XVIIa)は、合成経路3-2に従い製造する ことができる。すなわち、これは、化合物(XV III)とイソシアネート(IV)を塩化メチレン等の 機溶媒中、0℃から室温で30分間から24時間 応させることにより得ることができる。


 化合物(XVIII)は、合成経路3-3に従い製造する ことができる。すなわち、これは、化合物(XI X)とアミン(VIII)をDMF等の有機溶媒中、トリエ ルアミン等の塩基存在下、0℃から室温で30 間から3時間反応させることにより得ること ができる。


 化合物(XIX)は、合成経路3-4に従い製造する とができる。すなわち、これは、化合物(XX) 塩化メタンスルホニル(VI)を塩化メチレン等 の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存 在下、0℃から室温で30分間から3時間反応さ ることにより得ることができる。


4) 化合物(II)は、合成経路4に従い製造するこ とができる。すなわち、これは、アミン(XIV) カルボニルジイミダゾールとをTHF等の有機 媒中0℃から室温で30分間から12時間反応さ 、さらに化合物(III)を加え40℃から60℃で1時 から24時間反応させることにより得ること できる。


5) 化合物(IIb,R 3 =NR 6 R 7 )は、合成経路5に従い製造することができる すなわち、これは、化合物(IId,R 3 =OH)と塩化メタンスルホニルをトリエチルア ンなどの塩基存在下、THFなどの有機溶媒中0 から室温で30分間から12時間反応させ中間体 (IIc,R 3 =OSO 2 Me)を得ることができる。さらに中間体(IIc)と ミン(XXI)を塩化メチレンなどの有機溶媒中 温で1時間から24時間反応させることにより ることができる。


 本発明化合物は前述したとおり線維柱帯細 に対して、優れた細胞形態変化作用を有し おり、眼圧が関与するとされる疾患の予防 は治療剤、特に、緑内障及び高眼圧症の予 又は治療の為の眼圧下降剤として有用であ 。


 また、この詳細については、後述の実施例 薬理試験の項」で詳細に説明するが、The Jo urnal of Clinical Investigation, 103, 1141-1150 (1999) で報告されているCell Shape Index(以下、「CSI とする)を指標とした評価系により、本発明 合物の線維柱帯細胞に対する形態変化作用 評価したところ、線維柱帯細胞に対して、 れた細胞形態変化作用を示した。


 本発明化合物は経口でも、非経口でも投与 ることができる。投与剤型として、錠剤、 プセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤 が挙げられ、それらは汎用される技術を使 して製剤化することができる。


 例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤 の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプ 、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸 ルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形 、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ 、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキ プロピルセルロース、ヒドロキシプロピル チルセルロース、ポリビニルピロリドン等 結合剤、カルボキシメチルセルロース、低 換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキ プロピルメチルセルロース、マクロゴール シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラ キシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯 矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用し 調製することができる。


 また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩 ナトリウム、濃グリセリン、プロピレング コール、ポリエチレングリコール、塩化カ ウム、ソルビトール、マンニトール等の等 化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナト ウム、酢酸ナトリウム、クエン酸,氷酢酸、 トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベー ト80、ステアリン酸ポリオキシ40、ポリオキ エチレン硬化ヒマシ60油等の界面活性剤、ク エン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の 安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン 、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸 エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタ ノール、ソルビン酸等の防腐剤、塩酸、クエ ン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のpH 整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等 必要に応じて、必要量を使用し、調製する とができる。


 本発明は、治療を要する患者(ヒトの患者) 本発明化合物の有効な量を投与することか なる、眼圧が関与するとされる疾患の予防 び/又は治療方法にも関する。


 本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤 等により適宜選択して使用することができ 。例えば、経口剤では通常1日当たり0.01~1000 mg、好ましくは1~100mgを1回又は数回に分けて 与することができる。また、点眼剤は通常0. 0001%~10%(w/v)、好ましくは0.01%~5%(w/v)の濃度のも のを1回又は数回に分けて投与することがで る。


 以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び 理試験の結果を示す。尚、これらの例示は 発明をよりよく理解するためのものであり 本発明の範囲を限定するものではない。

 


[製造例]
参考例1
2-アミノフェニルカルバミン酸-t-ブチルエス ル(参考化合物1-1)
 O-フェニレンジアミン(22g,200mmol)とトリエチ アミン(30mL)のTHF(150mL)溶液に二炭酸ジ-t-ブチ ル(44g,200mmol)のTHF(50mL)溶液を滴下し、室温で15 時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた固 体を酢酸エチルでろ取し、固体を減圧下で乾 燥して標記参考化合物21gを白色固体として得 た。またろ液を濃縮して得られた固体を酢酸 エチルでろ取し、減圧下で乾燥することによ り、標記参考化合物11gを白色固体として得た (収率76%)。


参考例2
N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-4- トキシカルボニルベンズアミド(参考化合物 2-1)
 氷冷下で2-アミノフェニルカルバミン酸-t- チルエステル(参考化合物1-1,1.1g,5.0mmol)、ト エチルアミン(30mL)の塩化メチレン(15mL)溶液 テレフタル酸クロリドモノメチルエステル(1 .1g,5.0mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。水(5 0mL)を加え、酢酸エチル(40mL)で2回抽出した。 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 下で溶媒を留去した。得られた固体を混合 媒(ヘキサン10mL-酢酸エチル5mL)でろ取し、減 圧下で乾燥することにより、標記参考化合物 1.8gを白色固体として得た(収率99%)。


参考例3
N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-4- ドロキシメチルベンズアミド(参考化合物3-1 )
 氷冷下でN-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフ ェニル)-4-メトキシカルボニルベンズアミド( 考化合物2-1,1.1g,3.0mmol)のTHF(15mL)溶液にテト ヒドロほう素化リチウム(73mg,3.6mmol)を加え、 終夜室温で撹拌した。氷冷下、水(20mL)と2.0M 酸(20mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL)で2回抽 し、飽和重曹水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗 した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリ ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン- 酸エチル)で精製することにより、標記参考 合物890mgを白色固体として得た(収率87%)。

 なお、標記参考化合物は、次の製造方法 よっても得ることができる。

 2-アミノフェニルカルバミン酸-t-ブチルエ テル(参考化合物1-1,8.3g,40mmol)、4-ヒドロキシ チル安息香酸(6.2g,41mmol)及びN,N-ジイソプロ ルエチルアミン(21mL,120mmol)の無水DMF(200mL)溶 にHATU(17g,45mmol)を加え、室温で16時間撹拌し 。水(500mL)を加え、酢酸エチル(500mL)で2回抽 し、飽和食塩水(500mL)で2回洗浄した。有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶 媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で 精製することにより、標記参考化合物1.7gを 黄色固体として得た(収率42%)。


参考例4
N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-4-[ 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ メチル]ベンズアミド(参考化合物4-1)
 氷冷下でN-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフ ェニル)-4-ヒドロキシメチルベンズアミド(参 化合物3-1,1.0g,2.9mmol)とトリエチルアミン(0.61 mL,4.4mmol)の無水塩化メチレン(15mL)溶液に塩化 タンスルホニル(0.25mL,3.2mmol)を加え、40分間 拌した。反応液に1-(3-アミノプロピル)-4-メ ルピペラジン(2.3mL,4.4mmol)を加え室温でさら 2.5時間撹拌した。水(200mL)を加え、酢酸エチ ル(200mL)で2回抽出し、飽和食塩水(200mL)で洗浄 した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(NH修飾シリカゲ ル,クロロホルム-メタノール)で精製すること により、標記参考化合物470mgを無色アモルフ スとして得た(収率33%)。


以下、参考化合物3-1、市販化合物及び既知化 合物から選択される化合物を使用し、参考化 合物4-1の製造方法に準じて、参考化合物4-2~4- 26を得た。

参考例5
1-ベンジルオキシ-3-(フェノキシカルボニルア ミノ)ベンゼン(参考化合物5-1)
 氷冷下で3-ベンジルオキシアニリン(3.7g,16mmo l)とピリジン(6.0mL)のDMF(25mL)溶液に塩化フェニ ルカルバメート(2.0mL,16mmol)のTHF(2.0mL)溶液を滴 下した後、室温で3時間撹拌した。酢酸エチ (200mL)を加え、水(200mL)で2回、飽和食塩水(200m L)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得 られた固体をジイソプロピルエーテルでろ取 し、減圧下で乾燥することにより、標記参考 化合物3.7gを白色固体として得た(収率73%)。


以下、市販化合物及び既知化合物から選択さ れる化合物を使用し、参考化合物5-1の製造方 法に準じて、参考化合物5-2~5-4を得た。


参考例6
4-ヒドロキシメチル安息香酸ベンジルエステ (参考化合物6-1)
 4-ヒドロキシメチル安息香酸(10g,66mmol)と炭 セシウム(11g,33mmol)の混合溶媒(DMF100mL-メタノ ル30mL-水30mL)懸濁液に、臭化ベンジル(7.8mL,66 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。水(500mL) 加え、酢酸エチル(500mL)で抽出し、飽和重曹 (300mL)と水(300mL)で2回ずつ洗浄した。有機層 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で 媒を留去した。得られた固体をヘキサンで 取し、35℃で減圧下で乾燥することにより 標記参考化合物13gを白色固体として得た(収 81%)。


参考例7
4-メタンスルホニルオキシメチル安息香酸ベ ジルエステル(参考化合物7-1)
 氷冷下で4-ヒドロキシメチル安息香酸ベン ルエステル(参考化合物6-1,6.0g,25mmol)とトリエ チルアミン(7.6mL,54mmol)の塩化メチレン(60mL)溶 に塩化メタンスルホニル(2.1mL,27mmol)を加え 後、室温で50分間撹拌した。飽和食塩水(300mL )を加え、クロロホルム(150mL)で4回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下で溶媒を留去することにより、標記化合 物1.8gを黄色油状物質として得た(収率73%)。


参考例8
4-(2-ジメチルアミノエチルアミノメチル)安息 香酸ベンジルエステル(参考化合物8-1)
 4-メタンスルホニルオキシメチル安息香酸 ンジルエステル(参考化合物7-1,2.3g,7.2mmol)と リエチルアミン(3.0mL,22mmol)のDMF(10mL)溶液にN,N -ジメチルエチレンジアミン(0.87mL,7.9mmol)を加 、室温で2時間撹拌した。飽和重曹水(150mL) 加え、クロロホルム(100mL)で3回抽出した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下で溶媒を留去することにより、標記参考化 合物を含む混合物1.2gを黄色油状物質として た。


以下、参考化合物7-1、市販化合物及び既知化 合物から選択される化合物を使用し、参考化 合物8-1の製造方法に準じて、参考化合物8-2~8- 3を得た。


参考例9
4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-(インダン-5- ル)ウレイドメチル]安息香酸ベンジルエステ ル(参考化合物9-1)
 4-(2-ジメチルアミノエチルアミノメチル)安 香酸ベンジルエステルを含む混合物(参考化 合物8-1,1.2g,3.8mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に ンダン-5-イルイソシアネート(0.61mL,4.2mmol)を 加え、室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ー(クロロホルム-メタノール)で精製するこ により、標記参考化合物0.98gを無色油状物 として得た(2工程、収率29%)。


以下、参考化合物8-2~8-3、市販化合物及び既 化合物から選択される化合物を使用し、参 化合物9-1の製造方法に準じて、参考化合物9- 2~9-6を得た。

参考例10
4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-(インダン-5- ル)ウレイドメチル]安息香酸(参考化合物10-1)
 4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-(インダン-5- イル)ウレイドメチル]安息香酸ベンジルエス ル(参考化合物9-1,970mg,2.1mmol)のメタノール(20 mL)溶液に10%パラジウム炭素(100mg)を加え、水 雰囲気下、室温で29時間撹拌した。不溶物を ろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた 固体を酢酸エチルでろ取することにより、標 記参考化合物0.78gを白色固体として定量的に た。


以下、参考化合物9-2~9-6、市販化合物及び既 化合物から選択される化合物を使用し、参 化合物10-1の製造方法に準じて、参考化合物1 0-2~10-6を得た。

参考例11
4-メトキシ-2-ニトロフェニルカルバミン酸-t- チルエステル(参考化合物11-1)
 水素化ナトリウム(1.1g,46mmol)のTHF(35mL)懸濁液 に4-メトキシ-2-ニトロアニリン(1.3g,7.7mmol)を え、二炭酸ジ-t-ブチル(2.0g,9.2mmol)のTHF(10mL)溶 液を滴下し、室温で18時間撹拌した。氷冷下 1.0M塩酸(50mL)を加え、酢酸エチル(40mL)で3回 出し、飽和重曹水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で 浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシ カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン- 酢酸エチル)で精製することにより、標記参 化合物1.7gを橙色油状物質として得た(収率86% )。


参考例12
2-アミノ-4-メトキシフェニルカルバミン酸-t- チルエステル(参考化合物12-1)
 4-メトキシ-2-ニトロフェニルカルバミン酸-t -ブチルエステル(参考化合物11-1,1.3g,4.8mmol)の タノール(20mL)溶液に10%パラジウム炭素(120mg) を加え、水素雰囲気下、室温で9時間撹拌し 。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去し 。得られた固体をヘキサンでろ取すること より、標記参考化合物1.1gを淡褐色固体とし 定量的に得た。


参考例13
N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-4-[ 3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1 -[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]ウレ イドメチル]ベンズアミド(参考化合物13-1)
 N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-4 -[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミ メチル]ベンズアミド(参考化合物4-1,350mg,0.73 mmol)の無水塩化メチレン(15mL)溶液に2,3-ジヒド ロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルイソシアネー (0.11mL,0.80mmol)を加え、室温で40分間撹拌した 。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(クロロホルム-メタノー )で精製することにより、標記参考化合物460 mgを無色アモルファスとして得た(収率94%)。


以下、参考化合物4-1~4-26、市販化合物及び既 化合物から選択される化合物を使用し、参 化合物13-1の製造方法に準じて、参考化合物 13-2~13-158を得た。

参考例14
4-[3-(3-ベンジルオキシフェニル)-1-(3-ジメチル アミノプロピル)ウレイドメチル]-N-(2-t-ブト シカルボニルアミノフェニル)ベンズアミド( 参考化合物14-1)
 N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-4 -(3-ジメチルアミノプロピルアミノメチル)ベ ズアミドを含む混合物(参考化合物4-5,10g,24mm ol)のDMSO(30mL)溶液に1-ベンジルオキシ-3-(フェ キシカルボニルアミノ)ベンゼン(参考化合物 5-1,3.7g,12mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。 水(300mL)を加え、酢酸エチル(250mL)で2回抽出し 、飽和食塩水(250mL)で2回洗浄した。有機層を 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶 を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ トグラフィー(クロロホルム-メタノール)で 製することにより、標記参考化合物1.1gを白 色アモルファスとして得た(収率15%)。


以下、参考化合物4-5、4-11、5-2~5-4、市販化合 及び既知化合物から選択される化合物を使 し、参考化合物14-1の製造方法に準じて、参 考化合物14-2~14-4を得た。


参考例15
4-[3-(4-アミノフェニル)-1-[3-(モルホリン-4-イ )プロピル]ウレイドメチル]-N-(2-t-ブトキシカ ルボニルアミノフェニル)ベンズアミド(参考 合物15-1)
 N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-4 -[1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-3-(4-ニト フェニル)ウレイドメチル]ベンズアミド(参 化合物13-62,80mg,0.13mmol)のメタノール(2mL)溶液 5%パラジウム炭素(10mg)を加え、水素雰囲気 、室温で18時間撹拌した。不溶物をろ去し、 減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メ ノール)で精製することにより、標記参考化 合物45mgを淡黄色油状物質として得た(収率60%) 。


参考例16
N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-5-メトキシ ェニル)-4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-(イ ダン-5-イル)ウレイドメチル]ベンズアミド( 考化合物16-1)
 4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-(インダン-5- イル)ウレイドメチル]安息香酸(参考化合物10- 1,120mg,0.3mmol)、2-アミノ-4-メトキシフェニルカ ルバミン酸-t-ブチルエステル(参考化合物12-1, 80mg,0.33mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミ ン(0.12mL,0.66mmol)のDMF(3.0mL)溶液にHATU(130mg,0.33mmo l)を加え、室温で18時間撹拌した。水(30mL)を え、酢酸エチル(30mL)で2回抽出し、飽和食塩 (40mL)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグ ネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー(クロロホルム-メタノール)で精製すること により、標記参考化合物43mgを無色アモルフ スとして得た(収率24%)。


以下、参考化合物10-1、市販化合物及び既知 合物から選択される化合物を使用し、参考 合物16-1の製造方法に準じて、参考化合物16-2 を得た。


参考例17
N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-4-[ 1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-3-(チアゾー ル-2-イル)ウレイドメチル]ベンズアミド(参考 化合物17-1)
 氷冷下、N,N’-カルボニルジイミダゾール(11 0mg,0.68mmol)のTHF溶液(3.0mL)に2-アミノチアゾー (65mg,0.64mmol)を加え、6時間撹拌した。N-(2-t-ブ トキシカルボニルアミノフェニル)-4-[3-(モル リン-4-イル)プロピルアミノメチル]ベンズ ミド(参考化合物4-11,110mg,0.23mmol)を加え、60℃ で16時間撹拌した。水(100mL)を加え、酢酸エチ ル(100mL)で抽出し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲル ラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メ ノール)で精製することにより、標記参考化 物90mgを無色アモルファスとして得た(収率65 %)。


以下、参考化合物4-11を使用し、参考化合物17 -1の製造方法に準じて、参考化合物17-2~17-6を た。

参考例18
N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-4-[ 3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-[3-(N-エチル-N- メチルアミノ)プロピル]ウレイドメチル]ベン ズアミド(参考化合物18-1)
 氷冷下、N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフ ェニル)-4-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-(3- ドロキシプロピル)ウレイドメチル]ベンズ ミド(参考化合物13-79,200mg,0.36mmol)とトリエチ アミン(0.68mL,4.9mmol)の無水塩化メチレン(5mL) 液に塩化メタンスルホニル(0.30mL,3.9mmol)を加 え、7時間撹拌した。水(100mL)を加え、酢酸エ ル(100mL)で抽出し、飽和食塩水(100mL)で洗浄 た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後 減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に 水塩化メチレン(1mL)とエチルメチルアミン(0. 03mL,0.35mmol)を加え室温で5時間撹拌した。水(50 mL)を加え、酢酸エチル(5.0mL)で抽出し、飽和 塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナ リウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (クロロホルム-メタノール)で精製すること より、標記参考化合物9.0mgを無色油状物質と して得た(収率4%)。


実施例1
N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(2,3-ジヒドロベンゾ[ 1,4]ジオキシン-6-イル)-1-[3-(4-メチルピペラジ -1-イル)プロピル]ウレイドメチル]ベンズア ド(化合物1-1)
 N-(2-t-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-4 -[3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル) -1-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]ウ イドメチル]ベンズアミド(参考化合物13-1,450 mg,0.68mmol)の混合溶液(酢酸エチル10mL-メタノー ル10mL)に4.0M塩化水素-酢酸エチル(10mL)を加え 室温で2.5時間撹拌した。飽和重曹水(150mL)を え、クロロホルム(150mL)で抽出し、飽和食塩 水(150mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(N H修飾シリカゲル,クロロホルム-メタノール) 精製することにより、標記化合物310mgを無色 アモルファスとして得た(収率82%)。


以下、参考化合物13-2~13-158、参考化合物14-1~14 -4、参考化合物15-1、参考化合物16-1~16-2、参考 化合物17-1~17-6、参考化合物18-1、市販化合物 び既知化合物から選択される化合物を使用 、化合物1-1の製造方法に準じて、化合物1-2~1 -172を得た。

実施例2
N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(2-ジメチルアミノエ チル)-3-(インダン-5-イル)ウレイドメチル]ベ ズアミド(化合物2-1)
 4-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-(インダン-5- イル)ウレイドメチル]安息香酸(参考化合物10- 1,250mg,0.66mmol)、O-フェニレンジアミン(140mg,1.3m mol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.33mL ,2.0mmol)のDMF(5.0mL)溶液にHATU(250mg,0.66mmol)を加え 、室温で16時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を 加え、飽和食塩水(50mL)で3回洗浄した。有機 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム ロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール )で精製した後、得られた固体を酢酸エチル ろ取し、減圧下で乾燥することにより、標 化合物230mgを薄黄白色固体として得た(収率74 %)。


以下、参考化合物10-2~10-6、市販化合物及び既 知化合物から選択される化合物を使用し、化 合物2-1の製造方法に準じて、化合物2-2~2-6を た。

実施例3
N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノプ ロピル)-3-(3-ヒドロキシフェニル)ウレイドメ ル]ベンズアミド(化合物3-1)
 N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(3-ベンジルオキシ ェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)ウレ ドメチル]ベンズアミド(化合物1-76,640mg,1.2mmol )の混合溶液(酢酸エチル10mL-メタノール10mL-DMF 10mL)に10%パラジウム炭素(100mg)を加え、水素雰 囲気下、室温で32時間撹拌した。不溶物をろ 後、水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で2回 出し、飽和食塩水(100mL)で2回洗浄した。有 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 で溶媒を留去することにより、標記化合物48 0mgを白色アモルファスとして得た(収率88%)。


以下、化合物1-81、市販化合物及び既知化合 から選択される化合物を使用し、化合物3-1 製造方法に準じて、化合物3-2を得た。


実施例4
N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-カルボキシフェニ ル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)ウレイドメ ル]ベンズアミド(化合物4-1)
 N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(3-ジメチルアミノ ロピル)-3-(4-メトキシカルボニルフェニル) レイドメチル]ベンズアミド(化合物1-46,62mg,0. 12mmol)の混合溶液(メタノール30mL-THF5.0mL)に1.0M 酸化ナトリウム水溶液(6.0mL)を加え、室温で 7日間撹拌した。1.0M塩酸を用いて中和した後 減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー(クロロホルム- タノール)で精製することにより、標記化合 60mgを白色固体として定量的に得た。


以下、化合物2-4、市販化合物及び既知化合物 から選択される化合物を使用し、化合物4-1の 製造方法に準じて、化合物4-2を得た。


実施例5
N-(2-アミノフェニル)-4-[3-[4-(2-ジメチルアミノ エチルアミノカルボニル)フェニル]-1-(3-ジメ ルアミノプロピル)ウレイドメチル]ベンズ ミド(化合物5-1)
 N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-カルボキシフェ ル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)ウレイド チル]ベンズアミド(化合物4-1,33mg,0.067mmol)、N, N-ジメチルアミノエチレンジアミン(0.30mL,2.8mm ol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.023mL,0. 13mmol)のDMF(5.0mL)懸濁液に1-[ビス(ジメチルアミ ノ)メチレン]-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾリウ ム 3-オキシド ヘキサフルオロフォスフェー ト(49mg,0.067mmol)を加え、室温で80分間撹拌した 。飽和重曹水(30mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で 2回抽出し、飽和食塩水(30mL)で2回洗浄した。 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ ムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタ ール)で精製することにより、標記化合物21mg を無色油状物質として得た(収率57%)。


実施例6
N-(2-アミノフェニル)-4-[3-(4-クロロフェニル)-1 -[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ウレイドメチ ]ベンズアミド(化合物6-1)
 塩化-2-クロロトリチルポリスチレン樹脂(3.0 g,4.2mmol)を塩化メチレン(30mL)に膨潤させ、O-フ ェニレンジアミン(1.4g,13mmol)とN,N-ジイソプロ ルエチルアミン(4.4mL,25mmol)を加え、室温で18 時間振とうした。反応液をろ過後、樹脂をDMF と塩化メチレン(各15mL)で交互に3回洗浄し、 圧下で乾燥することにより中間体[I]を得た

 中間体[I]の全量をDMF(30mL)に膨潤させ、4- ドロキシメチル安息香酸(1.9g,13mmol)、N,N-ジイ ソプロピルエチルアミン(4.4mL,25mmol)及びHATU(4. 8g,13mmol)を加え、室温で4時間振とうした。反 液をろ過後、樹脂をDMFと塩化メチレン(各15m L)で交互に3回洗浄し、減圧下で乾燥すること により中間体[II]4.3gを得た。

 中間体[II](1.2g,1.3mmol)を塩化メチレン(15mL) 膨潤させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.1mL,6.5mmol)と塩化メタンスルホニル(0.30mL,3.9m mol)を加え、室温で40分間振とうした。反応液 をろ過後、樹脂をDMFと塩化メチレン(各10mL)で 交互に3回、さらにDMF(10mL)で2回洗浄した。樹 にDMF(15mL)と2-アミノエチル-1-ピロリジン(0.83 mL,6.5mmol)を加え、室温で15時間振とうした。 応液をろ過後、樹脂をDMF、塩化メチレン及 メタノール(各10mL)で交互に3回洗浄し、減圧 で乾燥することにより中間体[III]を得た。

 中間体[III](150mg,0.15mmol)を塩化メチレン(2.0 mL)に膨潤させ、4-クロロフェニルイソシアネ ト(120mg,0.75mmol)を加え、室温で16時間振とう た。反応液をろ過後、樹脂をDMF、塩化メチ ン及びメタノール(各3.0mL)で交互に3回洗浄 、減圧下で乾燥することにより中間体[IV]を た。

 中間体[IV]の全量に5.0%トリフルオロ酢酸-塩 メチレン溶液(1.5mL)を加え、室温で25分間振 うした。樹脂をろ去し、ろ液を飽和重曹水( 3.0mL)で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール)で精製することに より、標記化合物7.2mgを黄色油状物質として た(収率9.8%)。


以下、市販化合物及び既知化合物から選択さ れる化合物を使用し、化合物6-1の製造方法に 準じて、化合物6-2~6-5を得た。


[製剤例]
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す 。


1)錠剤(150mg中)
  本発明化合物                  1m g
  乳糖                   100mg
  トウモロコシデンプン           40mg
  カルボキシメチルセルロースカルシウム    4.5mg
  ヒドロキシプロピルセルロース        4mg
  ステアリン酸マグネシウム           0.5mg

 上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マク ロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーテ ィング剤)3mgを用いてコーティングを施し、 的とする錠剤を得ることができる。また、 発明化合物並びに添加物の種類及び/又は量 適宜変更することで、所望の錠剤を得るこ もできる。


2)カプセル剤(150mg中)
  本発明化合物           5mg
  乳糖                   135mg
  カルボキシメチルセルロースカルシウム      4.5mg
  ヒドロキシプロピルセルロース           4mg
  ステアリン酸マグネシウム            1.5mg

 本発明化合物並びに添加剤の種類及び又は を適宜変更することで、所望のカプセル剤 得ることができる。


3)点眼剤(100ml中)
  本発明化合物                 100m g
  塩化ナトリウム                900 mg
  ポリソルベート80         500mg
  水酸化ナトリウム                量
  塩酸                    適量
  滅菌精製水                 適量

 本発明化合物及び添加物の種類及び/又は量 を適宜変更することで、所望の点眼剤を得る ことができる。

 
 
[薬理試験]
1.線維柱帯細胞に対する形態変化作用の評価 験
 細胞の形態変化を評価する方法の一つとし 、Cell Shape Index(以下、「CSI」とする)を指 とした評価系が、The Journal of Clinical Investi gation, 103, 1141-1150 (1999)に報告されている。 こで、前記文献記載の方法に準じ、本発明 合物の線維柱帯細胞に対する形態変化作用 評価した。


(使用細胞)
 Investigative Ophthalmology & Visual Science, 43,  151-161 (2002)に報告されている、ヒト線維柱 細胞株(以下、「TM-1細胞」とする)を使用し 。


(試薬の調製)
培養液1:Dulbecco’s Modified Eagle Medium(以下、 D-MEM」とする)にウシ胎児血清(10%)、L-グルタ ン(2mM)、アンフォテリシンB(2.5mg/mL)及びゲン タマイシン(25mg/mL)を添加して試薬を調製した 。

培養液2:D-MEMにウシ胎児血清(3%)、L-グルタ ン(2mM)、アンフォテリシンB(2.5mg/mL)及びゲン マイシン(25mg/mL)を添加した。

細胞染色液:Calcein-AM溶液(細胞質染色試薬、 DOJINDO社製)及びHoechst 33342溶液(核染色試薬、D OJINDO社製)を、L-グルタミン(2mM)、アンフォテ シンB(2.5mg/mL)及びゲンタマイシン(25mg/mL)を むD-MEMで希釈し、Calcein-AM(16mM)、Hoechst 33342(40 mM)の混合液を調製した。


(細胞の調製)
 37℃、8%炭酸ガス雰囲気下で継代培養したTM- 1細胞を、後述の薬物処理24時間前にトリプシ ン-EDTA溶液(0.05% トリプシン、0.53mM エチレン ジアミン四酢酸四ナトリウム)で処理して96穴 培養プレートに播種した。細胞の継代培養に は培養液1を用いた。プレート播種後の細胞 養には培養液2を用いた。


(被験化合物溶液の調製)
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し て5mM溶液を調製し、これを培養液2で希釈し 200mMの被験化合物溶液を調製した。


(陽性対照化合物溶液の調製)
 Rhoキナーゼ阻害剤であるY-27632が線維柱帯細 胞の形態変化を誘導することがInvestigative Oph thalmology & Visual Science,42,137-144(2001)に報告 されている。そこでY-27632(国際公開第90/05723 パンフレットに記載の方法に従い製造)を陽 対照として用い、これを被験化合物と同様 ジメチルスルホキシドに溶解して5mM溶液を 製し、これを培養液2で希釈して200mMの溶液 陽性対照化合物溶液を調製した。


(試験方法及び測定方法)
1)96穴培養プレートに、1.6×10 4 cells/mLに調整したTM-1細胞を1穴あたり95mL(1.5×1 0 4 cells)ずつ添加した。

2)8%炭酸ガス雰囲気下、37℃で24時間培養を った。

3)被験化合物溶液または陽性対照化合物溶 を1穴あたり5mLずつ添加した(被験化合物ま は陽性対照化合物の最終濃度:10mM)。またコ トロールとしては、ジメチルスルホキシド(4 %)を含有する培養液2を1穴あたり5mLずつ添加 た。

4)8%炭酸ガス雰囲気下、37℃で24時間培養を った。

5)細胞染色液を1穴あたり10mLずつ添加した

6)8%炭酸ガス雰囲気下、37℃で1時間インキ ベーションし細胞を染色した。

7)37%ホルムアルデヒド溶液を1穴あたり10mL つ添加した。

8)室温で1時間インキュベーションし細胞を 固定した。

9)リン酸緩衝生理食塩液による洗浄を行っ 。

10)Array Scan Vti HCS reader(Cellomics社製)を用 て、20倍の対物レンズで、1被験化合物添加 あたり80視野(10視野×8穴)につき染色細胞の 像を取り込んだ。

11)各細胞につきCSIを算出し、各被験化合物 添加群ごとの平均値を求めた。


(CSIの計算式)
CSIは以下の式により算出した。

CSI=4π×細胞の面積/(細胞周囲の長さ) 2

(試験結果及び考察)
試験結果の一例として、各被験化合物(化合 1-2、化合物1-4、化合物1-5、化合物1-16、化合 1-22、化合物1-23、化合物1-28、化合物1-31、化 合物1-34、化合物1-36、化合物1-38、化合物1-39 化合物1-43、化合物1-46、化合物1-47、化合物1- 49、化合物1-50、化合物1-53、化合物1-58、化合 1-59、化合物1-60、化合物1-66、化合物1-76、化 合物1-80、化合物1-94、化合物1-97、化合物1-102 化合物1-104、化合物1-107、化合物1-113、化合 1-128、化合物1-134、化合物1-135、化合物1-165 化合物1-169、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4 、化合物2-5、化合物3-1)添加群およびY-27632添 群のCSIを表Iに示す。

2.眼圧下降作用の評価試験
本化合物の眼圧下降作用を評価するため、雄 性日本白色ウサギを用いた薬物の前房内投与 による眼圧下降作用の評価試験を実施した。


(被験化合物投与液の調製)
被験化合物を0.5%ジメチルスルホキシド含有 理食塩液に溶解又は懸濁させ、1mMの被験化 物投与液を調製した。

 
(試験方法及び測定方法)
雄性日本白色ウサギの両眼に0.4%塩酸オキシ プロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局所麻 した後、圧平式眼圧計を用いて眼圧を測定 た。次いで、30G針の注射器を用い、片眼に 験化合物投与液(20μL)を前房内投与した。コ トロールとしては、被験化合物の溶媒(0.5% メチルスルホキシド含有生理食塩液)を20μL 房内投与した。被験化合物又は溶媒を投与 てから一定時間の後に、投与眼に0.4%塩酸オ シブプロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局 麻酔した後、圧平式眼圧計を用いて眼圧を 定した。


(眼圧下降率の計算式)
各被験化合物の眼圧下降作用は眼圧下降率を 算出することにより評価した。眼圧下降率(%) は以下の式により算出した。

眼圧下降率(%)=100×(コントロール群の眼圧の 均値-各被験化合物投与群の眼圧の平均値)/ ントロール群の眼圧の平均値

(試験結果)
試験結果の一例として、各被験化合物(化合 1-59、化合物1-80及び化合物2-2)を投与してか 9時間後における各被験化合物投与群の眼圧 降率を表IIに示す(一群あたり6例)。
 
表Iで示したとおり、本化合物は線維柱帯細 に対し、陽性対照としたY-27632と同等または れ以上の優れた細胞形態変化作用を有して り、さらに表IIで示したとおり、本化合物 実際の動物モデル試験においても優れた眼 下降作用を有していることから、眼圧下降 として使用でき、眼圧が関与するとされる 患の予防及び/又は治療剤、特に、緑内障、 眼圧症等の予防及び/又は治療剤として有用 であることが期待される。