NOUVEAUX DERIVES DE N- (ARYLSULFONYL)AMINOAC IDES AYANT UNE AFF INITE POUR LES RECEPTEURS DE LA BRADYKIN INE

La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de N-(arylsulfonyl)amιnoacιdes, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Ces composés présentent une affinité pour les récepteurs de la bradykmine (BK) La bradykmine est un nonapeptide appartenant comme le decapeptide kalhdine à la classe des kinmes et qui montre une activité physiologique dans le domaine cardiovasculaire et comme médiateur dans l'inflammation et la douleur On distingue plusieurs récepteurs de la bradykmine : les récepteurs B\ et B2 (D Regoli et al. , Pharmacol. Rev. , 1980, 32, 1-46). Plus précisément, les récepteurs B2 sont les récepteurs de la bradykmine et de la kallidine. ils sont prédominants et on les trouve normalement dans la plupart des tissus , les récepteurs B\ sont les récepteurs spécifiques de la [des-Arg^] bradykimne et de la [des-Arg ¹ ^] kalhdme ils sont induits au cours des processus inflammatoires

Les récepteurs de la bradykmine ont été clones pour différentes espèces, notamment pour l'espèce humaine : récepteur B\ J.G. Menke et al. , J Biol

Chem. , 1994, 269 (34) 21583-21586 ; récepteur B2 : J F Hess, Biochem Biophys Res. Commun , 1992, 184. 260-268.

Les revues : Drug News and Perspectives, 1994, 7 ( 10), 603-61 1 et Exp Opin Ther. Patents, 1995, 5 (4), 331-340, font le point sur les antagonistes des récepteurs de la bradykimne. De nombreux antagonistes décrits ont des structures peptidiques

Comme antagonistes des récepteurs de la bradykimne, on peut citer en particulier le HOE-140 (F.J. Hock, Bπt. J. Pharmacol. 1991 , 102, 769-773) pour le récepteur B ₂ et la [des-Arg^, Leu&] bradykmine pour le récepteur Bj (M.N. Perkms et ai , Pain, 1993, 5_3, 191-197). Récemment un antagoniste du récepteur B ₂ de structure non peptidique le SR 173657 a été décrit dans Archiv Pharmacol. , 1996, Suppl 1 , 354

(4), R6.

Selon la présente invention, on a maintenant trouvé une nouvelle famille de composés présentant une affinité pour les récepteurs de la bradykimne, il s agit de dérivés de N-(arylsulfonyl)amιnoacides. Parmi les dérivés de N-(arylsulfonyl)amιnoacιdes, certains sont connus et présentent différentes activités pharmacologiques Ainsi des composés a activité antithrombotique sont décrits dans les brevets ou demandes de brevet européennes EP 558 961 , EP 236 163, EP 236 164, allemandes DD 155 954, DE 4 1 15 468, internationale WO 9 216 549. Dans ce domaine d'activité le NAPAP, dérivé de N- (naphtylsulfonyl)glycme de formule

SO ₂ -NH-CH ₂ -CO-NH-CH-CO N

CH,

NAPAP

I NH, C .

^ NH est décrit dans Pharmazie, 1987, 42 (5), 346. De plus, des dérivés de N-tosyl-β-alanine de formule :

CH,- SO^NH-CH -CIVCO-CH-CON

CH.

- NH,

C ^

^" NH dans laquelle a et b ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un cycle tel que pipéridine, pyrrolidine ou morpholine, sont décrits dans Pharmazie, 1984, 39 (5), 315-317.

De même, des dérivés de N-(arylsulfonyl)proline ont été cités comme inhibiteurs de la thrombine dans Pharmazie, 1986, 4J. (4), 233-235 et Pharmazie, 1987, 42 (2), 1 14-116.

Par ailleurs, la demande de brevet EP 614 911 décrit des composés de formule :

M" N-Q ₃

Ar, -SO.-N-C-CO-NH-CH-CH,- N-Z,-Q

CHRV CO ! ^ 1

Ar„ NR _πι R _IV dans laquelle notamment :

- Aq représente un naphtyle, un phényle, un quinolyle, un isoquinolyle, éventuellement substitués ;

- Arjj représente un phényle ou un thiényle éventuellement substitués ;

- Rj, RJT, R'n représentent indépendamment l'un de l'autre H ou (C _j -C^alkyle ;

- ou R _j ne représente rien et N est lié à Arji et éventuellement Rjj et R'n forment une double liaison ;

- ou R _j ou RJJ est lié à Ar _jj et représente un (Cι-C3)alkylène ;

- R _TT J et R _j y identiques ou différents représentent H, (Cι-C4)alkyle ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle en (C5-C7) ;

- Z _j représente un (Cι-Ci2)alkylène ;

- Qi représente méthyle, amino, (Cι-C4)alcoxycarbonylamino, (C\- C4)alkylamino, di(Cι-C4)alkylamino, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, (Cι-C4)alkyl-4-pipérazinyle, amidino, (Cι-C4)alkylamidino, guanidino, (Cι-C4)alkylguanidino, pyridyle, imidazolyle, pyrimidinyle, indolyle, hydroxy, (C _j -C4)alcoxy, (C2-Cg)alcoxycarbonyle, amino(Cι -C4)alkyl-N-(C ι - C4)alkylamino, carbamoyle ou phényle éventuellement substitué ;

- Q2 représente H ou (C \ -C4)alkyle ;

- Q3 représente H ou (Cj-C^alkyle ou Q1 et Q3 sont liés pour former un hétérocycle et représentent ensemble (C2-C3)alkylène tandis que Z\ ne représente rien, sous forme d' énantiomères purs ou de leurs mélanges en proportions quelconques ; ainsi que leurs sels avec des acides.

Ces composés ont une affinité pour les récepteurs biologiques du neuropeptide Y.

Selon la présente invention, on a maintenant trouvé des nouveaux composés présentant, de façon inattendue, une affinité pour les récepteurs de la bradykinine.

La présente invention a pour objet les composés de formule :

^A

dans laquelle :

- Rj représente un phényle, un naphtyle, un tétrahydronaphtyle, un quinolyle, un isoquinolyle, lesdits cycles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois P ^ar Rio >

- R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par R\ \ , un phényl(Cι-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le phényle par R\ \, un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par Ri 1 , un cyclohexyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par R\ \ ; - ou R2 et R9 sont liés ensemble et constituent un (C3-C5)alkylène non substitué ou substitué par R^ ₂ ^{ou un} (C2-C4)alkylène interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre et non substitué ou substitué par R12 ;

- ou R2 et R9 ensemble avec l'atome de carbone et l'atome d'azote auxquels ils sont liés constituent la tétrahydroisoquinoline non substituée ou substituée une ou plusieurs fois par un halogène, un hydroxy, un (Cι -C4)alkyle, un (C _j -

C4)alcoxy, ou un benzyloxy ;

- R3 représente l'hydrogène ou un hydroxy ;

- R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C _j -C4)alkyle;

- ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrolidin-1-yle, pipérid-1-yle, perhydroazépin-1-yle, morpholin-4-yle, 4-oxopipérid-l-yle, dihydropyrrol-1-yie, dihydroimidazol-2-yle, lesdits radicaux hétérocycliques étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par R13 ;

- Rg représente l'hydrogène, Rg peut également représenter Rg lorsque R7 est l'hydrogène ;

- R7 représente l'hydrogène ou un (Cj-C4)alkyle ;

- Rg représente l'hydrogène; un benzyle non substitué ou substitué sur le phényle une ou plusieurs fois par R13 ; ou un groupe ZRj4 ;

- ou R7 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrolidin- 1-yle, pιpérid- 1-yle, perhydroazépin-1-yle, morpholin-4-yle, tétrahydropyrimidin-2-yle, pipérazin-1- yle ou piperazin- 1 -yle substitué en position 4 par un (C ι -C4)alkyle ou un benzyle;

- ou, lorsque R7 est l'hydrogène, Rg et Rg sont liés ensemble pour former un (C ₂ - C4)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C _j -

C ₄ )alkyle;

- R9 représente l'hydrogène, un (C j -C4)alkyle ou un phényl(Cι-C4)alkyle non substitué ou substitué sur le phényle une ou plusieurs fois par R\ \ ;

- Rio représente un halogène, un (C ι-C4)alkyle, un (Cj-C4)alcoxy, un hydroxy, un amino, un (C ι -C4)alkylamino ou un di(Cι -C4)alkylamino ;

- Ri i représente un halogène, un (Cι-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un phényle, un hydroxy, un (Cι-C4)alcoxy ou un benzyloxy ;

- ou Ri i est en position ortho du phényle représentant R ₂ et forme avec R3 un groupe méthylène ou un groupe ethylène ; - ou R\ \ est en position ortho du phényle représentant R ₂ et forme avec R9 un groupe méthylène ou un groupe ethylène ;

- Rι ₂ représente un halogène, un (Cι-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cι-C4)alcoxy, un benzyloxy, un oxo, un phényle, un acétyloxy ou un trifluoroacétyloxy ;

- R13 représente un (Cι -C4)alkyle, un halogène ou un hydroxy ; - R14 représente un méthyle, un amino, un (Cι-C4)alkylamino, un di(Cι-C4) alkylamino, un tri(Cι-C4)alkylammonium, un amidino, un (Cι-C4)alkylamidino, un guanidino, un (Cι-C4)alkylguanidino, un hydroxy, un (Cj-C4)alcoxy, un (Cι-C4)alcoxycarbonyle, un groupe -AlkN(Ri 5)Alk'N(R' i5)2, ou un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrolidin-1-yle, pipéridin-1-yle, perhydroazépin- 1 - yle, pyridyle, imidazolyle, dihydroimidazolyle, imidazolidinyle, pyrimidinyle, et indolyle ;

- R15 et R' 15 représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un (Cj- C4)alkyle ;

- R\ _β représente l'hydrogène ou un méthyle, ou R\β forme avec R9 un groupe méthylène ;

- R17 représente l'hydrogène ou un méthyle ;

- Alk et Alk' représentent indépendamment l'un de l'autre un (Cι-C4)alkylène ;

- Z représente un (C2-Ci2) ^a lkylène ou un (Cι-Cg)alkylène interrompu ou substitué par un (C5-C7)cycloalkyle ou par un phényle ; - C* représente un atome de carbone asymétrique ; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.

Les sels sont en général préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les sels des composés de formule (I) pharmaceutiquement acceptables sont par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate , le naphtalènesulfonate, le maléate, le fumarate, le citrate, l'acétate, le gluconate, le dobésilate, ou le sultosilate.

Les composés de formule (I) comprennent 2 atomes de carbone asymétriques (ou éventuellement plus) et les 4 (ou éventuellement plus) énantiomères purs ainsi que leur mélange en proportions quelconques sont objets de l'invention.

Par halogène, on entend chlore, fluor, brome, iode , le chlore et le fluor étant préférés

Par alkyle, alkylène, ou respectivement alcoxy, on entend un radical alkyle, un radical alkylène ou respectivement un radical alcoxy linéaire ou ramifié On préfère les composés de formule (I) dans laquelle dans laquelle

- Ri représente un phényle, un naphtyle, un tétrahydronaphtyle, un quinolyle, un isoquinolyle, lesdits cycles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par Rio ; - R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par

Rl j , un phényl(Cι-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le phényle par R\ \ ou un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs

- ou R ₂ et R9 sont liés ensemble et constituent un (C3-C5)alkylène non substitué ou substitué par Rι ₂ ou un (C ₂ -C4)alkylène interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre et non substitué ou substitué par Rj ₂ .

- ou R2 et R9 ensemble avec l'atome de carbone et l'atome d'azote auxquels ils sont liés constituent la tétrahydroisoquinohne non substituée ou substituée une ou plusieurs fois par un halogène, un hydroxy, un (Cι-C4)alkyle, un (C ι-C4)alcoxy ou un benzyloxy ;

- R3 représente l'hydrogène ou un hydroxy ,

- R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle,

- ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrohdιn-1-yle, pιpéπd- 1-yle, perhydroazépιn-1-yle, morpholιn-4-yle, 4-oxopιpéπd-l-yle, lesdits radicaux hétérocycliques étant non substitués ou substitués par R13 ,

- Rg représente l'hydrogène, R5 peut également représenter Rg lorsque R7 est l'hydrogène ,

- R7 représente l'hydrogène ou un (Cι-C4)alkyle , - Rg représente l'hydrogène, un benzyle non substitué ou substitué sur le phényle une ou plusieurs fois par R13 , ou un groupe ZR14 ,

- ou R7 et Rg ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrohdιn-1-yle, pιpéπd-1-yle, perhydroazépιn-1-yle, morpholιn-4-yle, pιpérazm- 1-yle ou piperazin- 1 -y le substitué en position 4 par un (C 1 -C4)alkyle ou un benzyle ,

25315 7 PC17FR97/00026

- ou, lorsque R7 est l'hydrogène, R& et Rg sont liés ensemble pour former un (C ₂ - C4)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C\- C ₄ )alkyle;

- R9 représente l'hydrogène, un (Cι-C4)alkyle ou un phényl(Cι-C4)alkyle non substitué ou substitué sur le phényle une ou plusieurs fois par Rj 1 ;

- RJO représente un halogène, un (Cι-C4)alkyle, un (Cι-C4>alcoxy, un hydroxy, un amino, un (Cι-C4)alkylamino ou un di(Cι-C4)alkylamino ;

- Ru représente un halogène, un (C _j -C4)alkyle, un hydroxy, un (Cj-C4)alcoxy ou un benzyloxy ; - R _j 2 représente un halogène, un (Cι-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cι-C4)alcoxy, un benzyloxy, un oxo ou un phényle ;

- R13 représente un (C1-C4) alkyle, un halogène ou un hydroxy ;

- R14 représente un méthyle, un amino, un (Cι-C4)alkylamino, un di(Cj-C4) alkylamino, un tri(Cι-C4)alkylammonium, un amidino, un (Cι-C4)alkylamidino, un guanidino, un (Cι-C4)alkylguanidino, un hydroxy, un (Cι-C4)alcoxy, un

(Cι-C4)alcoxycarbonyle, un groupe -AlkN(Ri5)Alk'N(R' i5)2, ou un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrolidin-1-yle, pipéridin-1-yle, perhydroazépin-1- yle, pyridyle, imidazolyle, dihydroimidazolyle, imidazolidinyle, pyrimidinyle, et indolyle ; - Ri 5 et R' 15 représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un (C \-

C4)alkyle ;

- Rig représente l'hydrogène ;

- R _} 7 représente l'hydrogène ;

- Alk et Alk' représentent indépendamment l'un de l'autre un (C ι-C4)alkylène ; - Z représente un (C2-Cι ₂ )alkylène ou un (Cι-Cg)alkylène interrompu ou substitué par un (C5-C7)cycloalkyle ou par un phényle ; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.

Certaines valeurs des substituants sont préférées. Ainsi on préfère les composés de formule (I) répondant à au moins l'une des conditions suivantes : a -Ri représente un naphtyle, un quinolyle ou un trichlorophényle; R ₂ , R ₃ , R ₄ , R,,

Rç, R _η , R _g , R ₉ , R ₁₆ et R _π étant tels que définis ci-dessus pour la formule I; b -R ₂ représente un phényle non substitué ou substitué par Ru ; R,, R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ ,

R ₇ , R _g , R ₉ , R ₎₆ et R ₁₇ étant tels que définis ci-dessus pour la formule I; c -NR4R5 représente un groupe pyrrolidin-1-yle; R,, R ₂ , R ₃ , R ₆ , R ₇ , R _g , R ₉ , R ₁₆ et R ₁₇ étant tels que définis ci-dessus pour la formule I;

d -C(NR6)NR7Rg représente un 4,5-dihydroimidazol-2-yle ; R,, R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₉ ,

R ₎₆ et R _l7 étant tels que définis ci-dessus pour la formule I; e- R3 = R9 = Rig = R17 = H; R,, R ₂ , R ₄ , R ₅ , R^, R ₇ et Rg étant tels que définis ci-dessus pour la formule I, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. Selon l'invention on préfère les composés de formule :

R,-SO ₂ -NH

dans laquelle :

- R _2a représente un phényle non substitué ou substitué en position meta ou para par Ru ; un napht-1-yle ou un napht-2-yle ;

- Ri, Rg, R7, Rg et Ru sont tels que définis ci-dessus pour (I) ; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.

Tout particulièrement, on préfère les composés de formule : _la -SO ₂ -NH-CH-CH ₂ -CONH-CH- CON

** CH,

(l'a)

^'' H

H dans laquelle :

- Rι _a représente un napht-1-yle, un napht-2-yle, un 2, 4, 6-trichlorophényle ou un quinolin-2-yle ;

- R _2a est tel que défini ci-dessus pour (la) ; ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.

Plus particulièrement, on préfère les composés de formule (l'a) dans laquelle R _2a est un phényle non substitué ou substitué en position meta ou en position para par Ru -

De manière toute particulière, on préfère les composés de formule (I), (la) ou (l'a) présentant une isomérie (R,R) sur les atomes de carbone marqués C*.

Dans la description et dans les revendications on utilise les abréviations suivantes:

Me : méthyle

Et : éthyle iPr : isopropyle nBuOH : n-butanol iPrOH : isopropanol

EtOH : éthanol

MeOH : méthanol Et2θ : éther : éther diéthylique

DMF : diméthylformamide

DCM : dichlorométhane

THF : tétrahydrofurane

AcOH : acide acétique AcOEt : acétate d'éthyle

DIPEA : diisopropyléthylamine

DMAP : 4-diméthylaminopyridine

DCC : 1 ,3-dicyclohexylcarbodiimide

DCU : dicyclohexylurée NSuOH : N-hydroxysuccinimide

NSu : succinimido

NBS : N-bromosuccinimide

Fmoc : Fluorénylméthoxycarbonyle

Boc : terr-butoxycarbonyle (Boc)2θ : dicarbonate de ditertiobutyle

NEt3 : triéthylamine

Bn : benzyle

Pd/C : palladium sur charbon

Sephadex® LH 20 : commercialisée par PHARMACIA Sephadex® G 25 : commercialisée par PHARMACIA

Alcalase® : subtilisine Carlsberg, commercialisée par NOVO (Danemark)

Pénicilline Amidase : Pénicilline amidohydrolase, commercialisée par Sigma

BOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino) phosphonium

K2CO3 : carbonate de potassium K2SO4 : sulfate de potassium

KHSO4 : hydrogénosulfate de potassium

KHSO4/K2SO4 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 1 d'eau

NaCl : chlorure de sodium Na2Sθ4 : sulfate de sodium

MgSÛ4 : sulfate de magnésium

NaOH : soude

NH4OH : ammoniaque

HC1 : acide chlorhydrique TFA : acide trifluoroacétique éther chlorhydrique : solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique mPa.s : milli Pascal/seconde

F : point de fusion TA : température ambiante

RMN : résonance magnétique nucléaire

DMSO : diméthyl sulfoxyde δ : déplacement chimique s : singulet ; se : singulet élargi ; sd : singulet dédoublé ; d : doublet ; dd : doublet dédoublé ; t : triplet ; te : triplet élargi ; qd : quadruplet ; qt : quintuplet ; mt : multiplet ; m : massif

La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) et leurs sels. Ce procédé, appelé procédé 1 , est caractérisé en ce que : al) on traite un composé de formule :

dans laquelle R^ R2, R3, R4, R5, R9, Rl6« ^R 17 ^{et c} * ont les définitions données ci-dessus pour (I), sous forme d'un énantiomère pur ou d'un mélange d'isomères en proportions quelconques, avec un alcool de formule R-OH dans laquelle R représente un (Cι-C4)alkyle, en milieu acide, pour former un imidate intermédiaire sur lequel on fait réagir une amine de formule HNR7Rg (III) ou une diamine de formule H ₂ NRgRgNH2 (IV) dans lesquelles Rg, R7, Rg ont les définitions données ci-dessus pour (I) ; bl) on isole le composé de formule (I) ainsi obtenu sous forme de base ou de sel, cl) le cas échéant, on prépare un autre sel du composé de formule (I). De nombreux procédés de synthèse des amidines sont décrits dans l'ouvrage "The chemistry of amidines and imidates", D.G. Neilson, Ed. Saul Pataï, Wiley ans Sons, 1975, 389-394. La préparation de certaines amidines est décrite précisément dans la demande de brevet EP 614 911 A.

La formation de l' imidate est effectuée de préférence en milieu acide fort, tandis que rimidoester sous forme de base libre ou sous forme de sel, est mis à réagir avec l'aminé (III) ou la diamine (IV) dans un solvant polaire inerte par exemple un alcool, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.

On fait réagir sur l' imidate intermédiaire une amine dont la formule dépend de celle du composé (I) que l'on veut obtenir. Pour préparer un composé de formule (I) dans laquelle R ₆ = H, on fait agir une amine HNR ₇ R ₈ ; pour préparer un composé de formule (I) dans laquelle Rg = R ₈ et R ₇ = H, on fait réagir deux moles d'une amine de formule H ₂ NR ₈ par mole d' imidate; pour préparer un composé de formule (I) dans laquelle R ₇ est l'hydrogène et R^ et R ₈ sont liés ensemble pour former un (C ₂ - C ₄ )alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un alkyle, on fait agir une diamine de formule H ₂ NR ₆ R ₈ NH ₂ .

La plupart des aminés (III) et des diamines (IV) sont connues et les produits nouveaux peuvent être préparés en appliquant des principes et méthodes bien connus de l'homme du métier. Par exemple, pour les dérivés dans lesquels R14 est un

imidazolyle, on se référera au brevet US 3,881 ,016 et à la publication Synth. Communie. 1987, JJ (21), 223-227.

Les composés de formule (I) dans laquelle Ri 4 représente NH2 ou alkylamino peuvent être préparés par hydrolyse des composés de formule (I) dans laquelle R14 contient un groupe t-butoxy-carbonylamino, lui-même obtenu selon Synth.

Commun. 1990, 20 (16), 2559-2564.

On peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R _j 4 représente un groupe guanidino, substitué ou non, par action sur le composé de formule (I) dans laquelle R14 = NH2, d'un composé de formule :

dans lequel T représente H ou (Cι-C4)alkyle et Y représente un nucléofuge, tel que SO3H, par exemple , l'acide aminoiminométhane sulfonique (dans les conditions décrites dans Tetrahedron Letters, 1988, 3183-3186) ou l'acide N- méthylaminoiminométhane sulfonique (obtenu selon le procédé décrit dans J. Org.

Chem., 1986, 51(10), 1882).

L'action d'une amine (III) de formule H2NRg en excès sur l' imidate résultant de la réaction de ROH sur un composé de formule (II) conduit à la formation d'un mélange de 2 composés de formule (I) : pour l'un Rg = R7 = H et pour l'autre Rg = R _{8 e} t R ₇ = H.

Les composés de formule (I) dans laquelle Rg et Rg ensemble forment un (C ₂ - C4)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C ι-C4)alkyle peuvent être préparés de façon connue en soi, par action d'une diamine H2N-RgRg-NH2 sur l'imidoester ou éventuellement par action de la même diamine dont l'une des fonctions est protégée par un groupement labile (tel que Boc ou Fmoc par exemple) qui sera éliminé avant cyclisation.

On peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R14 représente un dihydroimidazole par action d'un alcool en milieu acide sur un composé de formule:

pour former un imidate intermédiaire, que l'on fait réagir sur une amine appropriée selon les méthodes habituelles.

Les nitriles de formule (II) sont préparés en utilisant les méthodes classiques de la chimie des peptides, par exemple celles décrites dans The Peptides Ed. E. Gross et J. Meienhofer, Académie Press, 1979, 1, 65-104. Des méthodes connues permettent d'effectuer des couplages peptidiques sans racémisation des atomes de carbone de chaque aminoacide constitutif ; de plus, les β-alanines β-substituées pour lesquelles le carbone chiral n'est pas adjacent au groupe carboxyle sont réputées ne pas subir de racémisation (Ann. Rev. Biochem. , 1986, 55, 855-878). Par ailleurs, la demande de brevet EP 236 163 décrit des procédés permettant de conserver la chiralité de chaque aminoacide.

En général les réactions de couplage entre les 2 aminoacides ont lieu à des températures comprises entre 0°C et 40°C dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, l'acétonitrile, le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide, en présence d'un agent de couplage et d'au moins un équivalent d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-éfhylmorpholine ou la diisopropyléthylamine.

Ainsi la préparation d'un nitrile de formule (II) peut être réalisée selon l'une des voies de synthèse ci -après.

SCHEMA 1 : Voie 1

R,S ₅

couplage

(II)

SCHEMA 2 : Voie 2

Boc

2)R _! SO ₂ Hal CN * (H)

Pour préparer un composé de formule (V), utile dans la voie 1 , le radical R.1SO ₂ est introduit de façon classique par action d'un halogénure de sulfonyle de formule : R _] SO ₂ Hal dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus pour (I) et Hal représente un halogène, de préférence le chlore, sur un composé de formule : H

dans laquelle R ₂ , R ₃ , R ₉ ont les significations données ci-dessus pour (1) et R' représente l'hydrogène ou un (C _r C ₄ )alkyle On peut également préparer un composé de formule (V) dans laquelle R3 est l'hydrogène en 2 étapes : tout d'abord on prépare un composé de formule :

dans laquelle Y représente R1SO2 ou un groupe protecteur tel que Boc ou Fmoc, puis on allonge la chaîne carbonée d'un atome en utilisant des méthodes connues, puis si nécessaire on élimine le groupe protecteur et on fait réagir un halogénure de sulfonyle de formule RιSθ2Hal et enfin on élimine le groupe R', si celui-ci est différent de H. Ce mode opératoire est approprié par exemple lorsque R2 et R9 sont liés ensemble et constituent un (C3-C5)alkylène non substitué ou substitué par R12 ou un C2-C4 alkylène interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par Ri 2-

Les halogénures de sulfonyle sont connus ou préparés par des méthodes connues.

Les composés de formule (VI) sont préparés par action d'une amine HNR4R5 sur un aminoacide de formule :

NHR ₁₆ -CR ₁₇ -COOH

dans lequel l'aminé est protégée, par exemple par un groupe Boc ou Fmoc, suivie de l'élimination du groupe protecteur.

Dans la séquence réactionnelle de la voie 2, l'aminé est déprotégée en milieu acide (TFA) et le radical R)SO ₂ est introduit de façon classique par action d'un halogénure de sulfonyle de formule : R|SO ₂ Hal dans laquelle R| est tel que défini ci- dessus pour (I) et Hal représente un halogène, de préférence le chlore. Dans la voie 1 comme dans la voie 2, l'introduction du groupe R]SO ₂ est effectuée en présence d'une base, éventuellement en milieu biphasique, en présence d'un catalyseur de transfert de phase.

Un substituant R9 peut être introduit sur un composé de formule (II) dans laquelle R9 = H par des méthodes connues, par exemple par action d'un halogénure de formule RçHal, dans laquelle Hal représente un atome d'halogène par exemple le chlore.

Les composés de formule (II) dans laquelle R9 et Rig ensemble forment un groupe méthylène sont préparés par action du paraformaldehyde sur des composés de formule (II) dans laquelle R9 = Ri g = H. Les composés de formule (II) sont nouveaux et constituent un aspect ultérieur de la présente invention.

Certains composés de formule (V), dérivés de toluènesulfonamide ou de phénylsulfonamide ont été décrits dans les publications suivantes : Tetrahedron, 1993, 49 (48), 11329-11340 ; Centralblatt, 1929, II, 1398 ;

J. Org. Chem., 1978, 43 (23), 4438-4441 ; J. Org. Chem., 1966, 3J. (7), 2385-2386. Ainsi les composés de formule :

R,SO,-N-CH-CH-CO,H

RA R ₃ (V) dans laquelle R\, R2, R3, R9 et C* sont tels que définis pour (I) ; étant entendu que :

- lorsque Rj représente phényle ou p-tolyle et R3 représente l'hydrogène, alors R2 et R9 ensemble avec les atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont liés, ne représentent ni pyrrolidinyle, ni 6,7-diméthoxy-l ,2,3,4-tétrahydroisoquinolyle, et,

- lorsque Rj représente p-tolyle et R9 représente l'hydrogène, alors R ₂ ne représente par un phényle non substitué ; sont nouveaux et font partie de l'invention.

Pour préparer un composé de formule (I) dans laquelle R9 et R\ \ ensemble forment un groupe méthylène ou ethylène, on prépare d'abord un béta-aminoacide de formule (XIII)

H-N-CH-CH-COOH

I I I (xπi)

«A R3

dans laquelle R9 et Ru forment un groupe méthylène ou ethylène en utilisant des méthodes connues, par exemple celle décrite dans J. Org. Chem. , 1987, 52,

616-622.

Pour préparer un béta-aminoacide de formule (XIII) dans laquelle R3 et Ru forment ensemble un groupe méthylène ou ethylène, on utilise des méthodes connues. Ainsi on prépare l'ester méthylique de l'acide l-aminoindane-2- carboxylique en 3 étapes à partir de l'indan-1-one : selon J. Med. Chem. , 1970,

650, l'action du carbonate de méthyle en présence d'hydrure de sodium permet d'obtenir l'ester méthylique de l'acide (l-oxo)indane-2-carboxylique, puis, selon J. Heterocycl. Chem., 1974, ϋ, 982, on prépare l'ester méthylique de l'acide 1- hydroxyiminoindan-2-carboxylique, enfin l'hydroxylamine est réduite, en amine en présence d'un catalyseur.

L'acide l-amino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2-carboxylique peut être préparé en suivant la méthode décrite dans J. Chromatogr. , A 1994, 676, 297-302. Alternativement selon un autre procédé, lorsque le groupement amidine C(=NRg)NR7Rg ne comprend pas de fonction susceptible de réagir dans une étape ultérieure dans les conditions du couplage peptidique, on peut préparer un dérivé d' aminoacide comportant le groupement amidine à partir du dérivé correspondant comportant un groupe cyano, et effectuer ensuite les couplages nécessaires pour obtenir un composé selon l'invention.

Ainsi selon un aspect ultérieur, la présente invention a pour objet un autre procédé pour la préparation d'un composé de formule (I), appelé procédé 2, caractérisé en ce que : a2) on traite un composé de formule :

* XNR ₁₆ -CR ₁₇ -CONR ₄ R ₅

dans laquelle X représente l'hydrogène ou un groupe Boc et R4, R5 et C* sont tels que définis pour (I), sous forme d'un énantiomère pur ou d'un mélange d'isomères en proportions quelconques, avec un alcool de formule R-OH dans laquelle R représente un (Cι-C4)alkyle, en milieu acide, pour former un imidate intermédiaire sur lequel on fait réagir une amine de formule HNRγRg (III) ou une diamine de formule H2NRgRgNH ₂ (IV) dans lesquelles Rg, R7, Rg ont les définitions données ci-dessus pour (I) : b2) on effectue le couplage du composé ainsi obtenu de formule :

* HNR ₁₆ -CR _]7 -CONR ₄ R ₅

- soit avec un composé de formule :

* Pr-N-CH-CH-CO ₂ H

(XII)

^R A ^ dans laquelle R2, R3 et R9 sont tels que définis pour (I) et Pr représente un groupement protecteur, par exemple Boc ou Fmoc puis, après déprotection de l'aminé en milieu acide, on fait agir un halogénure de sulfonyle de formule

RjSθ2Hal dans laquelle R\ est tel que défini pour (I) et Hal représente un halogène, par exemple le chlore ;

- soit avec un composé de formule :

R,SO ₂ -N-ÇH-CH-CO ₂ H

RA *3 (V) dans laquelle R\ , R2, R3 et R9 sont tels que définis pour (I) :

c2) on isole le composé de formule (I) ainsi obtenu sous forme de base ou de sel; d2) le cas échéant, on prépare un autre sel du composé de formule (I).

Les composés de formule (VI) et (XI) sous forme optiquement pure peuvent être obtenus à partir d'un ester, par exemple, l'ester ethylique de la 4- cyanophénylalanine racémique selon le schéma réactionnel décrit ci-après :

SCHEMA 3

HC1, H _j N-CH-CO _j -Et

CHf -CN

(Boc) ₂ O/NEt ₃

BocNH-CH-CO ₂ Et

CH CN

Alcalase ⁽ 5-

(D)

NaOH

(L)

BocNH-CH-CO,H (D) BocNH-CH-CO„H

(L) 6 CH, — CN CH,

(D) 6 CN

NSuOH/DCC NSuOH/DCC

HNR ₄ R ₅ HNR ₄ R ₅

(L) (D)

BocNH-CH-CO-NR ₄ R ₅ BocNH-CH-CO-NR ₄ R ₅

CN CH, CN

(L) 8 ^ \__ (D) 8

TFA TFA

1) HC1, ROH 1) HC1, ROH

2) HNR-R _j (III) 2) HNR-R _g (III) ou ou H.NRΛNH, H _j NR _β RgNH,

L'ester ethylique de la 4-cyanophénylalanine racémique est décrit dans la demande de brevet EP 614 911 A. La protection de la fonction amine de ce composé est réalisée de façon classique, par action de (Boc) ₂ O en présence de triéthylamine. L'action d'une enzyme, l'Alcalase®, sur le composé 4 ainsi obtenu

permet d'hydrolyser sélectivement la fonction ester de l' aminoacide de configuration (L) et d'isoler ainsi chacun des composés 5 et 6 sous forme optiquement pure (Synthesis, 1983, 1041-1043).

Le composé de configuration (L) est isolé sous forme acide : (L) 6. Le composé de configuration (D) est isolé sous forme d'un ester ethylique : (D) 5 ; ce dernier est hydrolyse par la soude pour obtenir la forme acide : (D) 6. Chacun des 2 composés de formule 6 est ensuite traité par la N-hydroxysuccinimide dans un solvant inerte tel que le DMF ou le dioxane, en présence d'un agent de couplage tel que le DCC pour obtenir un composé de formule 7. L'action d'une amine HNR4R5, suivie de l'action de l'acide trifluoroacétique permet de préparer les composés de formules (L)

(VI) et (D) (VI) ; on effectue ensuite les réactions classiques décrites ci-dessus pour obtenir les amidines souhaitées de formule (L) (XI) et (D) (XI).

Les béta-aminoacides de formule XIII :

* H-N-CH-CH-COOH (XIII)

RçR _j R ₃ ou les esters aliphatiques correspondants sont connus ou peuvent être préparés par différentes méthodes par exemple selon J. Am. Chem. , 1936, 58, 299. Un mode de préparation particulier des beta-aminoacides consiste à effectuer un allongement de chaîne à partir d'un alpha-aminoacide selon Tetrahedron, 1994, 50, 9457-9470 ou selon J. Chem. Soc, Perkin Transact. II, 1977, 370.

Plus précisément, la préparation de certains beta-aminoacides de formule (XIV) H ₂ N-CH(R ₂ )-CH ₂ -COOH est décrite dans les publications ou brevets cités ci-après.

O

Les composés (I) dans lesquels R2 et R9 sont liés ensemble et constituent un C3-C5 alkylène non substitué ou substitué par R12 sont préparés à partir de composés de formule (XIII) connus ou préparés par des méthodes connus.

Pour obtenir des composés optiquement purs de formule (XIII) ou (XIV), on peut par exemple utiliser un ester de menthol selon la technique décrite dans Tetrahedron Lett., 1988, 29, 6465-6466 ; on peut également utiliser un sel de quinine ou de quinidine selon Chem. Ber., 1910, 43, 2020, ou bien le dérivé phénylacétamido du composé de formule (XIV) sous forme racémique peut être utilisé pour une résolution enzymatique avec une pénicilline amylase (Synlett, 1993, 339). On peut également mettre en oeuvre des synthèses énantiosélectives : Tetrahedron, 1994, 50, 9517 ; Aldrichimica, Acta, 1994, 27 (1), 3.

Pour préparer un alpha-hydroxy-beta-aminoacide, on peut utiliser la méthode décrite dans Bull. Soc. Chim., France, 1940, 7, 593-603.

L'affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs Bi de la bradykinine a été mesurée sur des suspensions de membranes de cellules MRC5 en utilisant une technique proche de celle décrite par K.H. Schneck et al. , dans Eur. J. Pharmacol. , 1994, 266, 227-282. Dans ce test, l'affinité de [des-Arg ⁹ ] bradykinine est comprise entre ÎO'^M et 10"^M, celle de la [des-Arg ^jkallidine est 2.10"^M ; et les composés de l'invention présentent une affinité allant jusqu'à 10 ^~ 10M.

L'affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs B2 de la bradykinine a été mesurée sur des suspensions de membranes de cellules MRC5 selon une technique proche de celle décrite par D.G. Sawutz et al. , dans Eur. J. Pharmacol. , 1992, 227, 309-315. Dans ce test, l'affinité de la bradykinine est voisine de 10"^M et celle des composés de l'invention varie autour de 10 ^" ^M ou 10" ⁷ M.

La toxicité des composés selon l'invention est compatible avec leur utilisation thérapeutique. Les composés selon l'invention pourront être utiles pour le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, en particulier les pathologies de l'inflammation, les maladies inflammatoires persistantes ou chroniques (Drug News and Perspectives, 1994, 10(7), 603-611). A titre d'exemple, on peut citer : l'inflammation neurogénique, la douleur (Brit. J. Pharmacol. , 1993, 110, 193- 198), le choc septique, l'asthme, l'arthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires des articulations, les brûlures (Pain, 1993, 53, 191-197), les plaies, les maladies des voies respiratoires, par exemple les rhinites d'origine virale ou allergique, le syndrome de réponse inflammatoire systématique, l'oedème (Brit. J. Pharmacol. , 1995, 114, 1005-1013), l'angiogénèse (Brit. J. Pharmacol. , 1993, 109, 14- 17), le diabète infectieux de type I (Abst. 14th Intern. Symp. on Kinins, C49, Denver

Colorado, 10-15 Sept. 1995) l'hypertrophie ventriculaire associée au diabète, la

fibrose pulmonaire et la sclérose progressive systemique, l'entérocolite, et plus généralement toutes les pathologies bradykinine-dépendantes.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés en unité de dosage. L'invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif l'un des énantiomères des composés de formule (I), l'un de leur mélange ou les sels de ceux-ci avec un acide pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'un excipient convenable pour une administration par voie orale, injectable, topique ou transdermique. Les doses journalières sont fonction de la pathologie à traiter et du malade.

La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable et des excipients convenables.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule (I) ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules ou les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administrations rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades, gels ou lotions.

Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids corporel et par jour.

Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la

gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycol et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme la poly vinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.

Pour une administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des lotions ou des gels par exemple.

Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou réservoir dans lequel le principe actif peut être en solution.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule (I) ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.

Les Préparations et les Exemples suivants illustrent l'invention. Sauf indication contraire les composés sont obtenus sous forme d'un mélange de diastéréoisomères.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO deutérié contenant éventuellement du TFA, en utilisant le tétraméthylsilane comme référence. Les déplacements chimiques sont indiqués en ppm. Les spectres de masse indiquent la valeur MH ⁺ .

PREPARATIONS Préparation 1.1 l-[2-Amino-3-(4-cyanophényl)propionyl]pyrrolidine, trifluoroacétate.

On mélange 4,06 g d'acide 2-[N-(Boc)amino]-3-(4-cyanophényl)propionique avec 1 , 15 ml de pyrrolidine et 7,5 g de BOP dans 20 ml de DMF ; on laisse sous agitation 2 heures à TA en maintenant à pH = 7 par addition de NEt3. Après évaporation à sec, on chromatographie sur silice en éluant par le mélange chloroforme/méthanol (9/0,5 ; v/v). Après évaporation des solvants, le solide obtenu est traité par 20 ml de TFA dans 20 ml de DCM pendant 30 minutes à TA. On évapore les solvants, reprend à l'éther puis sèche pour obtenir 3,95 g du produit attendu.

Préparation 1.2 l-[2-Amino-3-(4-(3,4-dihydroimidazol-2-yl)phényl)propionyl] pyrrolidine, dichlorhydrate. On dissout 18 g de l-[2-((N-Boc)amino)-3-(4- cyanophényl)propionyl]pyrrolidine dans 90 ml de DCM, ajoute 90 ml de TFA et laisse sous agitation 40 minutes à TA. Après évaporation à sec, le résidu est repris par DCM puis évaporé (2 fois). On reprend ensuite par 300 ml d'éthanol anhydre saturé en HC1 à 0°C et on laisse 18 heures à +4°C. Le milieu est évaporé à sec, repris par de l'éthanol, évaporé à nouveau puis repris par du DCM et évaporé (2 fois). On obtient 23 g d'imidate intermédiaire. Le produit obtenu est dissous dans 1 litre d'éthanol anhydre et l'on ajoute en 30 minutes 4,41 g d'éthylènediamine dans 50 ml d'éthanol anhydre. Après 48 heures sous agitation à TA, on concentre le milieu puis on acidifie à pH = 2 par addition d'une solution saturée d'HCl dans du méthanol. On essore, évapore à sec, puis on reprend par de l'éther, essore et sèche pour obtenir 17,4 g du produit attendu.

RMN (DMSO + TFA) : 1,50-1,80 : m : 4H ; 2,50-3,60 : m : 6H ; 4,00 : s : 4H ;

4,35 : se : IH ; 7,50 : d : 2H ; 8, 15 : d : 2H ; 8,60 : se : 3H ; 1 1 , 10 : s : 2H. Préparation 1.3

l-[2-Amino-3-(4-(N ¹ -[3-(diméthylamino)propyl]amidino) phényl)propionyl]pyrrolidine, tris-trifluoroacétate .

A) 1 -[2- Amino-3-(4-(N ¹ -[3-(diméthylamino)propyl]amidino) phényl)propionyl]pyrrolidine , trichlorhydrate . On dissout 809 mg de l-[2-amino-3-(4-cyanophényl)propionyl]pyrrolidine trifluoroacétate dans 50 ml de méthanol saturé en acide chlorhydrique à 0°C et on laisse une nuit au réfrigérateur. Après évaporation à sec, l' imidate formé est repris par du toluène, puis le milieu est évaporé et le résidu est séché sous vide sur de la potasse. Le produit obtenu est dissous dans 75 ml de méthanol anhydre et on ajoute lentement 570 μl de N-(diméthyl)propane-l ,3-diamine en solution dans 15 ml de méthanol anhydre. Après 3 heures sous agitation à TA, on évapore à sec puis le résidu est dissous dans 30 ml de méthanol en ajoutant 5 ml d'HCl 4N dans du dioxane et on évapore à sec.

B) l-[2-(N-Boc)amino-3-(4-(N ¹ -[3-(diméthylamino)propyl]amidino) phényl)propionyl] pyrrolidine, dichlorhydrate.

Le produit brut obtenu à l'étape précédente est dissous dans 10 ml de dioxane et 10 ml d'eau. On ajoute de la triéthylamine pour atteindre pH = 8,3 puis 600 mg de (Boc)2θ et on laisse sous agitation à TA pendant 15 heures. Le milieu est dilué par de l'eau, lavé 2 fois à l'éther, acidifié à pH = 1 ,5 par addition d'HCl 1 N puis lavé au DCM. On porte à pH = 7 par addition de soude 1 N et on évapore à sec. Le résidu est repris dans du DCM, on filtre l'insoluble puis on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chloroforme/ méthanol (85/15 à 80/20 ; v/v). On obtient 560 mg du produit attendu.

C) l-[2-Amino-3-(4-(N ¹ -[3-(diméthylamino)propyl]amidino) phényl)propionyl] pyrrolidine, tris-trifluoroacétate.

On mélange 550 mg du composé de l'étape B avec 15 ml de DCM et 15 ml de

TFA et on laisse 45 minutes sous agitation à TA. Après évaporation à sec, le résidu est dissous dans l' isopropanol, on évapore à nouveau à sec, reprend 2 fois par de l'éther. On décante puis sèche sous vide en présence de potasse. On obtient 380 mg du composé attendu.

Préparation 1.4 l-[2-Amino-3-(4-cyanophényl)propionyl]-2,5-diméthyl-2,5-di hydropyrrole, trifluoroacétate.

A) l-[2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophényl)propionyl]-2,5-diméthyl -2,5-dihydro- pyrrole.

On mélange 2, 1 g d'acide 2-[(N-Boc)amino]-3-(4-cyanophényl)propionique avec 0,715 g de 2,5-diméthyl-2,5-dihydropyrrole dans 10 ml de DMF, on ajoute 3,9 g de BOP et on ajuste à pH = 7 par addition de NEt3. Après 18 heures sous agitation à TA, on évapore à sec, puis on reprend par AcOEt, lave par une solution de NaHCθ3, par KHSO4/K2SO4, par une solution saturée de NaCl. On sèche sur

Na ₂ Sθ4 puis évapore. On reprend par un mélange éther/hexane puis sèche sur Na ₂ Sθ4. On obtient 1,4 g du composé attendu.

RMN : (DMSO + TFA) 1 , 15-1,25 : m : 6H ; 1 ,30 : s : 9H ; 2,9-3, 1 : m : 2H; 4,3-4,6 : m : IH ; 4,6-4,75 : m : IH ; 4,9-5, 1 : m : IH ; 5,75-5,9 : m : 2H ; 7,5 : d : 2H ; 7,9 : d : 2H.

B) 1 -[2- Amino-3-(4-cyanophényl)propionyl]-2 , 5-diméthyl-2 , 5-dihydropyrrole , trifluoroacétate.

On dissout le composé de l'étape précédente dans 5 ml de DCM, on ajoute 5 ml de TFA puis on laisse sous agitation 40 minutes à TA. On évapore à sec, reprend par DCM et évapore (3 fois) puis on reprend par un mélange éther/hexane. On essore puis sèche sur Na ₂ Sθ4 pour obtenir 1,5 g du produit attendu.

En procédant comme dans la Préparation 1.4, étape A ci-dessus, on prépare les composés décrits dans le tableau ci-après :

TABLEAU 1

BocHN-CH-CO-NR ₄ R ₅

CN

Préparation 1.8 l-[2-N-méthylamino-3-(4-cyanophényl)propionyl]pyrrolidine, trifluoroacétate.

A) Acide 2-(N-Boc-N-méthyl)amino-3-(4-cyanophényl)propionique.

On dissout 1 , 16 g d'acide 2-[N-Boc-amino]-3-(4-cyanophényl)propionique dans 20 ml de THF, on ajoute à 0°C 2 ml d'iodure de méthyle puis, par petites portions, 360 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile. On laisse sous agitation une nuit à TA. Le milieu réactionnel est dilué par AcOEt puis on ajoute de l'eau et amène à pH ≈ 2,5 par HCl IN. La phase organique est décantée puis lavée par de l'eau, une solution saturée de NaCl, puis séchée sur Na2Sθ4 et évaporée. Le résidu est repris par un mélange Et2θ-hexane (1/1 ; v/v). La poudre formée est filtrée et séchée pour donner 1 , 11 g du composé attendu.

RMN (DMSO + TFA) : 1 ,20 : sd : 9H ; 2,55 : sd : 3H ; 2,90-3,25 : m : 2H ; 4,50-4,80 : m : IH ; 7,30-7,70 : m : 4H.

B) l-[2-(N-Boc-N-méthyl)amino-3-(4-cyanoρhényl)propionyl]pyr rolidine.

On mélange sous agitation 1 , 10 g du composé de l'étape précédente, 0,35 ml de pyrrolidine et 1,78 g de BOP dans 15 ml de DMF, on ajuste à pH = 6 par addition de DIPEA. Après 2 heures et demie sous agitation, on extrait par AcOEt puis on lave la phase organique par NaOH 0,25 N, HCl 0,25 N, H2O puis une solution saturée de NaCl. La cire épaisse formée prend en masse après quelques jours à +4°C. On obtient 1 ,25 g du composé attendu.

RMN (DMSO + TFA) : 1 , 10 : sd : 9H ; 1 ,60-1,85 : m : 4H ; 2,60 : sd : 3H ; 2,75-3,40 : m : 6H ; 4,80-5, 10 : m : IH ; 7,25-7,70 : m : 4H.

C) l-[2-N-méthylamino-3-(4-cyanophényl)propionyl]pyrrolidine, trifluoroacétate.

0,72 g du composé de l'étape précédente sont placés dans 12 ml de TFA et 12 ml de DCM. Après 40 minutes sous agitation à TA, le milieu réactionnel est concentré sous vide puis évaporé avec du DCM. On obtient 0,75 g du composé attendu sous forme d'une cire épaisse.

Préparation 1.9

N,N-Diéthyl-[2-amino-3-(4-(3,4-dihydroimidazol-2-yl)phé nyl)]propionamide, dichlorhydrate.

On prépare le N-N-diéthyl-[2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophényl)]propionamide en procédant selon le mode opératoire décrit à la Préparation 1.4, étape A. Le produit attendu est ensuite obtenu en suivant le mode opératoire décrit à la Préparation 1.2. Préparation 1.10

Ester ethylique de l'acide 2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophényl)propionique. 26 g de Boc ₂ O en solution dans 100 ml de DCM sont ajoutés progressivement à une solution de 25,5 g du chlorhydrate d'ester ethylique de l'acide 2-amino-3-(4- cyanophényl) propionique et 13,9 ml de NEt3 dans 400 ml de DCM. Après 6 heures d'agitation à TA le milieu réactionnel est lavé par une solution KHSO4/K2SO4, par une solution saturée de NaHC03, par une solution saturée de NaCl. Après séchage sur Na2SÛ4 et évaporation du DCM, le résidu est trituré dans l'heptane pour donner

29 g de poudre blanche. Préparation 1.1 1

Ester ethylique de l'acide (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophényl)propionique : composé B et acide (S) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophényl)propionique : composé A.

Un mélange de 24 g du produit obtenu ci-dessus et 8,4 g de NaHCÛ3 dans 900 ml d' AcOEt et 500 ml H2O est traité par 2 ml d'Alcalase® pendant 24 heures à TA. Les 2 phases sont décantées ; la phase AcOEt est relavée par 100 ml d'un solution à 10 % de NaHCθ3 qui est jointe à la première phase aqueuse et la phase aqueuse est relavée par 100 ml d' AcOEt jointes à la première phase AcOEt. La phase AcOEt ainsi obtenue est séchée sur Na2SÛ4 puis évaporée à sec ; on obtient 12,45 g de composé B

25 α _D = +8,8° (c = 1 ; MeOH)

La phase aqueuse est reprise avec de l' AcOEt et on amène à pH = 2,5 par HCl 6N. AcOEt est décanté, relavé par une solution KHSO4/K2SO4, par une solution saturée NaCl, séché sur Na2SÛ4 et évaporé à sec, on obtient 10, 1 g du composé A. α ²⁵ = +g,8° (c = 1 ; MeOH) ^υ

Préparation 1.12

1 -[2-Amino-3-(4-cyanophényl)propionyl]pyrrolidine, trifluoroacétate, isomère

(S). A) Ester de 2,5-dioxopyrrolidin-l-yle de l'acide 2-(N-Boc)amino-3-(4- cyanophényl) propionique, isomère (S).

On dissout dans 100 ml de dioxane 9,85 g d'acide 2-(N-Boc)amino-3-(4- cyanophényl)propionique, isomère (S) et 4, 14 g de NSuOH et on ajoute lentement 8,5 g de DCC en solution dans 30 ml de dioxane à TA puis on laisse sous agitation 8 heures à TA. On filtre le DCU et le lave à l'acétone. Après évaporation à sec du filtrat, le résidu est dissous dans l'acétone puis on abandonne une nuit à TA. Le

DCU restant qui a précipité est éliminé puis le filtrat est évaporé à sec, trituré dans Et2θ puis essoré, lavé par Et2θ et séché. On obtient 1 1 ,5 g du composé attendu, α^ ⁵ = -29,7° (c = 1, MeOH)

B) l-[2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophényl)propionyl]pyrrolidine, isomère (S).

On place 11 g du composé de l'étape précédente dans 150 ml d'acétonitrile et 20 ml de DMF et on ajoute en 10 minutes 2,5 ml de pyrrolidine dans 30 ml d'acétonitrile. On laisse sous agitation 2 heures à TA puis on abandonne une nuit à TA. On évapore à sec, reprend par AcOEt puis on ajoute un tampon KHSO4/K2SO4. On extrait par AcOEt puis lave par une solution saturée de NaHCθ3 puis une solution saturée de NaCl ; on sèche sur Na2Sθ4 puis on évapore à sec. Le résidu est trituré dans Et ₂ O, essoré, lavé par Et2θ et séché. On obtient 6,95 g du composé attendu, α _D = +26° (c = 1, MeOH)

C) l-[2-Amino-3-(4-cyanophényl)propionyl]pyrrolidine, trifluoroacétate, isomère (S).

On dissout 6,75 g du composé de l'étape précédente dans 50 ml de DCM et on filtre l'insoluble. On ajoute 50 ml de TFA et on laisse sous agitation pendant 45 minutes. On évapore à sec, redissout dans l' isopropanol, évapore à sec à nouveau puis on triture dans Et2θ, essore, lave par Et2Û et sèche sur Na2Sθ4. On obtient 6, 13 g du composé attendu, F = 193-196°C.

α^ ⁵ - +51 ° (c = 1 ; MeOH)

Préparation 1.13 l-[2-Amino-3-(4-cyanophényl)propionyl]pyrrolidine, trifluoroacétate, isomère (R)-

A) Acide (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophényl)propionique.

A 12, 18 g du composé B de la Préparation 1. 11, en solution dans 180 ml de MeOH, on ajoute 43 ml de solution NaOH IN et agite 1 heure à TA. Puis on additionne 43 ml de solution HCl IN et évapore 150 ml de méthanol puis on reprend dans de l' AcOEt, et on lave par de l'eau puis par une solution saturée de

NaCl. On obtient 11 g de composé attendu. Après cristallisation par un mélange Et2θ/heptane. α^ ⁵ = -9,5° (c = 1 ; MeOH)

B) Ester de 2,5-dioxopyrrolidin-l-yle de l'acide (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4- cyanophényl)propionique .

A 10 g de l'acide obtenu ci-dessus dissous dans 10 ml de dioxane, on ajoute 4,2 g de NSuOH puis en 20 minutes on ajoute 8,62 g de DCC dissous dans 30 ml de dioxane. Après 1 nuit d'agitation à TA la DCU formée est filtrée, lavée par du dioxane. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu trituré dans de l'éther pour donner un solide qui est filtré et séché. On obtient 12,09 g du composé attendu. α^ ⁵ = +27,1 ° (c = 1 ; MeOH)

C) l-[2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophényl)propionyl]pyrrolidine, isomère (R).

A 11,6 g du composé obtenu à l'étape ci-dessus dissous dans 150 ml d'acétonitrile plus 20 ml de DMF on ajoute en 10 minutes 2,6 ml de pyrrolidine dissoute dans 20 ml d'acétonitrile. Après 1 nuit d'agitation à TA, on élimine un peu d'insoluble et concentre le filtrat sous vide. Le résidu est repris dans de l' AcOEt et on lave par une solution KHSO4/K2SO4, une solution saturée de NaHCθ3, une solution saturée par NaCl ; après séchage sur Na2Sθ4 l 'AcOEt est évaporé sous vide et le résidu trituré dans l'éther, on obtient 9,3 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc. α^ ⁵ = -29,2° (c = H ; MeOH)

) l-[2-Amino-3-(4-cyanophényl)propionyl]ρyrrolidine, trifluoroacétate, isomère

(R). 8,7 g de produit obtenu à l'étape précédente sont agités 35 minutes dans un mélange de 50 ml de DCM et 50 ml de TFA. Après évaporation à sec, on reprend le résidu dans de l' isopropanol et on réévapore à sec, on obtient 8,67 g du composé attendu sous forme solide. α^ ⁵ = -46° (c = 1 ; MeOH)

Préparation 1.14 1 - [2- Amino-2-méthyl-3-(4-cyanophényl)propionyl}pyrrolidine , trifluoroacétate .

A)

Un mélange de 7 g d'ester méthylique de la (D,L) alanine, 14 ml de NE-3, 4,2 g de MgSÛ4, 3 H ₂ O et 5,1 ml de benzaldéhyde dans 100 ml de dichlorométhane est agité 18 heures à TA. L'insoluble est filtré, le filtrat concentré sous vide et le résidu repris dans un mélange éther-eau ; l'éther est décanté, relavé à l'eau puis par une solution saturée de NaCl, séché sur Na2S04 et évaporé. On obtient 8,3 g du composé attendu sous forme d'huile. B)

A 2,29 g du produit de l'étape précédente dissous dans 60 ml de THF on ajoute à -70°C 13,2 ml de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium (IM dans le THF) en 20 minutes. Après 30 minutes on ajoute en 15 minutes 2,35 g de 4- bromométhylbenzonitrile dissous dans 15 ml de THF, puis on laisse remonter doucement la température. Après 3 heures et demie le milieu réactionnel est repris dans AcOEt et on lave par de l'eau, par une solution saturée de NaCl. Après séchage et évaporation d 'AcOEt, on obtient 3,6 g du composé attendu sous forme d'huile. C)

Le composé de l'étape ci-dessus est repris dans 60 ml d'éther plus 60 ml d'HCl IN et on agite 18 heures à TA. La phase aqueuse est décantée, mise au contact d 'AcOEt et on amène à pH = 10 par NaOH ION ; AcOEt est décanté, relavé par

H ₂ O, une solution NaCl saturée, séché, évaporé. On obtient 2,20 g du composé attendu sous forme d'huile. D)

A 2, 18 g du composé de l'étape ci-dessus dissous dans 10 ml de dioxane on ajoute à 10°C en 10 minutes 2,42 g de B0C2O dissous dans 10 ml de dioxane ; puis on agite 1 nuit à TA puis 3 heures à 40°C. Le milieu réactionnel est repris dans

AcOEt que l'on lave à l'eau, puis par une solution saturée de NaCl, que l'on sèche puis évapore pour donner une huile utilisée directement dans l'étape suivante.

E)

Le produit de l'étape précédente est dissous dans 10 ml de méthanol et on ajoute 2,4 ml de solution KOH 8,36 N et agite 1 nuit ; on rajoute 2,4 ml de la solution

KOH et porte à reflux 1 heure. Le milieu réactionnel est refroidi, repris par un mélange eau-éther ; la phase aqueuse est décantée, reprise avec de l' AcOEt et on amène à pH = 2 par HCl IN. AcOEt est décanté, relavé par H ₂ O, par une solution NaCl saturée, séché au Na2Sθ4 puis évaporé. On obtient 0,99 g du composé attendu après chromatographie sur silice en éluant par chloroforme/MeOH/AcOH

(94/6/0,2 ; v/v/v). F)

A 0,98 g du composé de l'étape précédente dans 10 ml de DMF on ajoute 0,30 ml de pyrrolidine, 1,55 g de BOP et de la DIPEA pour obtenir un pH de 6-7. Après 2 heures et demie d'agitation le milieu réactionnel est repris par AcOEt et on lave par H ₂ O, NaOH 0,2N, HCl 0,2N, H ₂ O, une solution NaCl saturée. Après séchage et évaporation on obtient 1 , 13 g du composé attendu, F = 84-87 °C.

RMN (DMSO + TFA) : 1 ,20 : s : 3H ; 1,45 : s : 9H ; 1 ,60-1,90 : m : 4H ; 3,00-3,50 : m : 6H ; 7,30 : d : 2H ; 7,80 : d : 2H; G)

1, 12 g du composé de l'étape précédente sont agités 1 heure dans un mélange de 10 ml de DCM et 12 ml de TFA. Après évaporation et séchage on obtient 1 , 15 g du composé attendu sous forme de solide. Préparation 2.1 Acide 3-amino-3-(napht-2-yl)propionique, chlorhydrate.

On utilise la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc, 1936, 58, 299. On mélange 15,5 g de 2-formylnaphtalène, 10,4 g d'acide malonique et 15,4 g d'acétate d'ammonium dans 150 ml d'éthanol et on chauffe à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement à TA, on essore, lave par EtOH et sèche. Le produit obtenu est dissous dans une quantité suffisante d'HCl 2N puis on filtre l'insoluble. La solution acide est concentrée par évaporation sous vide et le solide ainsi formé est recristallisé dans 20 ml de mélange AcOH/H ₂ O (1/1 ; v/v). On obtient 3,8 g du produit attendu.

Selon le mode opératoire décrit ci-dessus, on prépare les composés du TABLEAU 2 ci-après.

TABLEAU 2

H _j N-CH-CHL _j -COOH, HCl

Préparation 2.6

Acide 3-(N-Boc)amino-3-(3,4-dichlorophényl)propionique.

A partir du composé de la Préparation 2.5, on prépare le béta-aminoacide N- protégé de la façon suivante.

On dissout 10 g d'acide 3-amino-3-(3,4-dichlorophényl)propionique dans 100 ml d'eau et on ajoute 9 ml de triéthylamine, puis, progressivement, 9,3 g de (Boc)2θ dans 100 ml de dioxane. Après une nuit à TA sous agitation, on concentre le milieu puis on reprend par de l'eau en ajustant à pH = 9 par addition de soude 1 N. On lave 2 fois à l'éther, reprend la phase aqueuse et acidifie à pH = 3 par addition d'HCl 1 N, on extrait par AcOEt et concentre pour obtenir 3,9 g du composé attendu, F = 128°C.

RMN (DMSO)

1,25 ppm : s : 9H ; 2,50-2,65 ppm : mt : 2H ; 4,75 ppm : q : IH ;

7,25 ppm : d : IH ; 7,20-7,40 ppm : m : 3H

Préparation 2.7

Chlorhydrate de l'acide 3-amino-3-(3-isopropyloxyphényl)propionique.

A) (3-isopropyloxyl)benzaldehyde.

A 12,2 g de 3-hydroxybenzaldehyde dans 100 ml de DMSO on ajoute 3,4 g de K2CO3 et 1 ,5 g de chlorure de benzyltriéthylammonium puis on ajoute en 30 minutes 10 ml d'iodure d'isopropyle en solution dans 20 ml de DMSO et on laisse une nuit sous agitation à TA. On verse sur 400 ml d'eau puis on extrait par AcOEt, lave par une solution saturée de NaCl puis sèche sur Na2Sθ4 et évapore à sec. L'huile obtenue (14,4 g) est utilisé telle quelle à l'étape suivante.

B) Chlorhydrate de l'acide 3-amino-3-(3-isopropyloxyphényl)propionique.

On chauffe une nuit à 80°C un mélange contenant 14 g de l'huile obtenue à l'étape précédente, 150 ml de méthoxyéthanol, 8,95 g d'acide malonique et 13,2 g d'acétate d'ammonium. Après refrodissement, on évapore à sec puis on dissout l'huile formée dans l'éthanol et 50 ml d'HCl 2N. On procède par évaporation fractionnée pour obtenir le composé attendu qui est essoré puis lavé par AcOEt. On obtient 4,56 g.

RMN (DMSO) : 1 ,25 : d : 6H ; 4,65 : heptuplet : IH ; 7,20-7,55 : mt : 4H ; 9,95 : s : IH.

En suivant le mode opératoire décrit dans la Préparation ci-dessus, on prépare les composés décrits dans le tableau ci-dessous.

TABLEAU 3

^N-CH-CH^-COOH, HCl R,

^Q

^Q

^{< S}

Préparation 2.16

Acide 3-(N-Boc)amino-3-biphényl-4-ylpropionique .

A) Chlorhydrate de l'acide 3-amino-3-biphényl-4-yl-propionique.

On mélange 18,2 g de 4-phénylbenzaldehyde, 10,4 g d'acide malonique et 15,4 g d'acétate d'ammonium dans 150 ml de méthoxyéthanol. Après une nuit de chauffage à 80°C, on laisse refroidir puis le produit formé est lavé à l'éthanol, à l'éther, puis séché. Après un nouveau lavage à l'eau, le produit est recristallisé dans un mélange méthanol-eau avec un peu d'HCl. On obtient un mélange du produit attendu et de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3-amino-3-biphényl-4-yl- propionique, utilisé tel quel à l'étape suivante.

B) Acide 3-(N-Boc)amino-3-biphényl-4-ylpropionique.

On place le produit de l'étape précédente dans 200 ml de dioxane, on ajoute 55 ml de NaOH 2N et on laisse sous agitation à TA pendant 1 heure 40 minutes. On ajoute 13 g de B0C2O et maintient l'agitation pendant une nuit. On filtre l'insoluble, dilue par 200 ml d'eau, lave le mélange par Et ₂ O puis acidifie à pH = 2,5 par addition d'HCl 2N en présence de 100 ml d'AcOEt. On extrait par AcOEt, lave par

KHSO4/K2SO4, par une solution saturée de NaCl puis on sèche sur Na2S04 et évapore à sec pour obtenir 11 ,03 g du composé attendu.

RMN (DMSO) : 1 ,40 : s : 9H ; 2,60-2,85 : mt : 2H ; 5,00 : qd : IH ; 7,35- 7,80 : mt : 10H ; 12,30 : se : IH. Préparation 2.17

Ester de 2,5-dioxopyrrolidin-l-yle de l'acide 3-(N-Boc)amino-3-biphényl-4- ylpropionique.

3,41 g de l'acide décrit à la Préparation ci-dessus est placé dans 50 ml de dioxane et traité par 1,26 g d'hydroxysuccinimide en présence de 2,5 g de DCC. On laisse une nuit sous agitation à TA puis on essore et lave à l'acétone. Le filtrat est évaporé à sec puis repris dans l' isopropanol. Le solide est essoré, lavé à l'éther et séché pour donner 3,46 g du composé attendu, F = 161 °C.

RMN (DMSO) : 1,35 : s : 9H ; 2,80 : s : 4H ; 3,00-3,20 : mt : 2H ; 5,00 : qd : IH ; 7,30-7,75 : mt : 10H. Préparation 2.18

Acide (1,2,3 ,4-tétrahydroisoquinolin- 1 -y 1 )acétique . Ce composé est préparé d'après J. Org. Chem. , 1987, 52, 616-622. A) 3,4-dihydroisoquinoléine.

On dissout 9,4 ml de 1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine dans 200 ml de DCM et on ajoute progressivement 14,7 g de NBS. On laisse sous agitation à TA en refroidissant légèrement pour maintenir une température inférieure à 40 °C pendant 30 minutes puis on ajoute 50 ml de NaOH ION et laisse sous agitation 1 heure à TA. La phase organique est décantée et lavée par 100 ml d'eau puis 2 fois par 100 ml d'HCl 4N. Les phases aqueuses sont lavées au DCM puis amenées à pH = 9 par addition de NH4OH concentrée. On extrait au DCM, sèche sur Na2Sθ4 et évapore à sec. L'huile obtenue est distillée. On obtient 7, 16 g du composé attendu, Eb = 50-54°C sous 0,05 mbar.

B) Acide (l,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-l-yl)acétique.

On triture dans un bain d'huile à 120°C un mélange contenant 6,62 g de 3,4- dihydroisoquinoléine et 5, 13 g d'acide malonique. Le mélange s'épaissit et devient entièrement solide, il est réduit en poudre à la spatule. La durée totale de chauffage est de 40 minutes environ. Le mélange est refroidi vers 60°C et traité par 120 ml MeOH et 20 ml d'eau, ce qui dissout le milieu. Un premier jet est obtenu à froid puis un second en évaporant le filtrat et en cristallisant le résidu dans l'acétone. RMN (DMSO + TFA) : 2,90-3, 15 : mt : 4H ; 3,30-3,60 : mt : 2H ; 4,90 : t :

IH ; 7,20-7,40 : m : 4H.

Préparation 2.19

Acide 3-amino-3-phénylpropionique, trifluoroacétate, isomère (R). A) Ester de (2-isopropyl-5-méthyl)cyclohexyle de l'acide 3-(N-Boc)amino-3-phényl propionique, isomère (R). Cette réaction est effectuée selon Tetrahedron Letters, 1988, 29, 6465-6466. On prépare une solution contenant 11 , 1 g d'acide 3-(N-Boc)amino-3-phénylpropionique, 7,5 g de L(-)menthol et 2, 1 g de DMAP dans 400 ml de DCM ; après agitation, on introduit progressivement 11,2 g de DCC en solution dans 50 ml de DCM. Après une nuit sous agitation à TA, on filtre, lave à l'acétone le DCU et évapore à sec. Le résidu est repris dans 150 ml d'heptane à 80-90°C ; l'insoluble est filtré et la solution est abandonné à TA pendant 4 heures. Le solide est essoré, lavé à l'heptane et séché à 40 °C jusqu'à disparition de l'odeur de menthol. On obtient 4,25 g du composé attendu. α^ ⁵ = -16,5° (c ≈ 1 ; MeOH)

B) Acide 3-(N-Boc)amino-3-phénylpropionique, isomère (R).

On porte à reflux pendant 4 heures un mélange contenant 4,22 g du composé de l'étape précédente, 15,7 ml de NaOH IN dans 100 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est refroidi, traité par 15,7 ml d'HCl IN puis évaporé à sec et repris dans l'heptane. Après abandon quelques heures à TA, le produit cristallise, il est essoré, lavé à l'heptane puis séché à 40°C jusqu'à disparition de l'odeur de menthol. On obtient 2,65 g du composé attendu, α^ ⁵ = +42,1 ° (c = 1 , MeOH)

C) Acide 3-amino-3-phénylpropionique, trifluoroacétate, isomère (R). On dissout 2,3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM et on ajoute 15 ml de TFA. Après 35 minutes sous agitation à TA, on évapore à sec. Le produit est repris dans l' isopropanol, on évapore puis cristallise dans Et2θ. On essore, lave par Et2θ et sèche pour obtenir 2, 16 g du composé attendu.

Préparation 2.20

Acide 3-amino-4-phénylbutyrique, chlorhydrate, isomère (S). A) Ester méthylique de l'acide 2-(N-Boc)amino-3-phénylpropionique, isomère (S).

On mélange 10,8 g de chlorhydrate d'ester méthylique de l'acide (L) 2-amino- 3-phénylpropionique dans 150 ml de DCM et 7 ml de NEt3 et on ajoute progressivement 13 g de (Boc)2θ dans 50 ml de DCM. Après 5 heures sous agitation à TA, on lave le milieu réactionnel par KHSO4/K2SO4 puis une solution saturée de NaCl. On sèche pour éliminer (Boc^O en excès, puis on dissout dans

DCM et on ajoute 1,5 ml de N,N-diméthylpropanediamine. Après 4 heures sous agitation, on lave par KHSO4/K2SO4 puis par une solution saturée de NaCl. On sèche sur Na2Sθ4 puis évapore à sec pour obtenir 11 ,9 g du composé attendu.

B) 2-(N-Boc)amino-3-phénylpropanol isomère (S). Cette étape et les 2 suivantes sont effectuées selon Tetrahedron, 1994, 50 (31),

9457. On dissout 10 g du composé de l'étape précédente dans 120 ml de THF et on refroidit au bain de glace ; on ajoute 3; 17 g de chlorure de lithium puis 2,8 g de borohydrure de sodium et, progressivement 170 ml d'EtOH. Après une nuit sous agitation à TA, on ajoute lentement 70 ml de KHSO4 1 M et on concentre presque à sec. On dilue dans le chloroforme et KHSO4 IM puis on extrait par le chloroforme.

On lave par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore à sec pour obtenir 8,65 g du composé attendu.

C) Ester 2-amino-3-phénylpropylique de l'acide méthanesulfonique isomère (S). On dissout 7,5 g du composé de l'étape précédente dans 40 ml de pyridine et on refroidit dans un bain de glace ; on ajoute en 15 ml 3,3 ml de chlorure de mésyle puis on laisse sous agitation 2 heures à TA. On ajoute en 5 minutes 15 ml d'eau puis on dilue le milieu à l'éther et lave par KHSO4 IM (2 fois), de l'eau, puis une solution saturée de NaCl ; on sèche sur Na2S04 puis on évapore à sec pour obtenir 9,2 g du composé attendu. α^ ⁵ = -24,3° (c = 1, MeOH)

D) 3-(N-Boc)amino-4-phénylbutyronitrile, isomère (S).

On prépare une solution contenant 9,05 g du composé de l'étape précédente avec 7,3 g d'éther couronne 18 crown 6 et 120 ml de DMSO et on ajoute sous agitation au bain de glace 9 g de cyanure de potassium. Après 5 heures de chauffage à 50°C, on refroidit puis on ajoute 600 ml d'Et ₂ O. On lave à l'eau (3 fois) puis par une solution saturée de NaCl ; on sèche sur Na ₂ Sθ4 puis on évapore à sec pour obtenir 6,58 g du composé attendu.

E) Acide 3-amino-4-phénylbutyrique, chlorhydrate, isomère (S). Cette étape est effectuée selon Tetrahedron Letters, 1990, 31, 5153. On met en suspension 4, 1 g du composé de l'étape précédente dans 50 ml d'HCl 6N et on chauffe à reflux pendant 5 heures. On concentre pour obtenir un premier jet du composé attendu pur. Par évaporation à sec on obtient un deuxième jet du composé attendu 1 ,4 g souillé de NH4CI. Un échantillon est traité par (Boc)2θ et on mesure son pouvoir rotatoire, ^α D ⁼ -17° (c = 1, MeOH)

littérature α ² ^ = -16° (c = 1 , MeOH)

Préparation 2.21 Acide 3-amino-3-phénylpropionique, trifluoroacétate, isomère (S).

La préparation est identique à celle décrite en 2.19 mais en utilisant le D(-l-) menthol.

Préparation 3.1

Acide 3-phényl-3-(2,4,6-trichlorobenzènesulfonamido)propionique. On dissout 1, 15 g d'acide 3-amino-3-phénylpropionique dans 25 ml de dioxane et 7 ml de soude 1 N et on ajoute progressivement 1,95 g de chlorure de 2,4,6-trichlorobenzènesulfonyle dans 5 ml de dioxane en maintenant le pH à 10,5-11 par addition de soude 1 N. Après 2 heures sous agitation à TA, on dilue par 100 ml d'eau, extrait 2 fois par AcOEt et acidifie à pH = 2 par addition d'HCl 6N. Le solide formé est essoré, lavé à l'eau et séché à 40°C. On obtient 2,09 g du produit attendu, F = 218-219°C.

RMN (DMSO + TFA) : 2,60-2,95 : mt : 2H ; 4,75 : q : IH ; 7, 10-7,30 : m : 5H ; 7,60 : s : 2H ; 8,85 : d : IH. Préparation 3.2 Acide 3-(napht-2-yl-sulfonamido)-3-phénylpropionique.

On dissout 4, 13 g d'acide 3-amino-3-phénylpropionique dans 100 ml de dioxane et 25 ml de soude 1 N et on ajoute par petites portions 5,6 g de chlorure de naphtalène-2-sulfonyle en maintenant à pH = 10,5-1 1 par addition de soude N. Après 2 heures sous agitation à TA, on dilue par 400 ml d'eau et ajoute HCl 2N pour obtenir pH = 2. On extrait par AcOEt, lave par un tampon KHSO4/K2SO4, sèche sur Na ₂ Sθ4 et évapore à sec. Le résidu est trituré dans l'heptane, décanté puis séché sous vide. On obtient 7,33 g du produit attendu, F = 126-129°C.

RMN (DMSO + TFA) : 2,55-2,70 : mt : 2H ; 4,70 : t : IH ; 6,85-8, 15 : m : 12H. Préparation 3.3

Acide 2-hydroxy-3-(napht-2-yl-sulfonamido)-3-phénylpropionique. Ce composé est préparé selon Bull. Soc. Chim. , France, 1940, 593-603. En opérant selon les modes opératoires décrits dans les Préparations 3.1 et 3.2, à partir des composés obtenus dans les Préparations 2 et du chlorure de naphtalène- 2-sulfonyle, on obtient les acides décrits dans le TABLEAU 4 ci-dessous.

TABLEAU 4

O O

Les acides décrits ci-dessus sont transformés par action du N- hydroxysuccinimide en présence de DCC dans le DMF. Les composés obtenus sont décrits dans le TABLEAU 5 ci-après.

TABLEAU 5

Préparation 3.12

Acide 3-(2-hydroxyphényl)-3-(napht-2-yl-sulfonamido)propionique.

On dissout 1 , 1 g d'acide 3-amino-3-(2-hydroxyphényl)propionique, chlorhydrate, préparé selon J. Agric. Food Chem. , 1977, 25, 965, dans 25 ml de dioxane et l'on ajoute 10 ml de NaOH N ; on ajoute progressivement 1, 12 g de chlorure de naphtalène-2-sulfonyle en maintenant à pH = 11,5-12 par addition de NaOH , 1 N. Après 2 heures sous agitation à TA, on dilue le milieu réactionnel dans l'eau, lave par AcOEt (2 fois) puis on acidifie à pH = 1 ,5-2 par addition d'HCl 6N. Le précipité blanc formé est essoré, lavé à l'eau et séché pour obtenir 0,82 g du produit attendu, F = 190-200°C.

RMN (DMSO)

2,50-3,20 : mt : 2H ; 4,80 : mt : IH ; 6,95-8,30 : m : 11H ; 8,75 : s : IH.

Préparation 3.13

Acide 3-phényl-3-(quinol-2-ylsulfonamido)propionique.

A) Chlorure de quinoléine-2-sulfonyle.

On met en suspension 3,2 g de 2-mercaptoquinoléine dans 40 ml d'eau contenant 0, 156 g de trichlorure de fer. On laisse refroidir dans un bain de glace puis on fait barboter pendant 1 heure du chlore à 4°C. On évapore puis on reprend dans un minimum d'eau, essore et sèche pour obtenir 2,30 g du composé attendu sous forme sèche.

B) Acide 3-phényl-3-(quinol-2-ylsulfonamido)propionique.

On dissout 1,65 g du composé préparé à l'étape précédente dans 40 ml de dioxane, on ajoute 20 ml de NaOH IN et, peu à peu, 2,27 g d'acide 3-amino-3- phényl propionique, en maintenant à pH = 10. On laisse 18 heures sous agitation à

TA puis on évapore à sec. Le résidu est repris par un mélange DCM-H ₂ O, on décante puis on extrait à l'eau. On acidifie à pH = 1 par addition d'HCl puis on essore et sèche sur MgSθ4 pour obtenir 1,9 g du composé attendu.

RMN (DMSO + TFA) : 2,4-2,9 : m : 2H ; 4,9 : mt : IH ; 6,9-7, 1 : mt : 3H ; 7,2 : d : 2H ; 7,7-8, 1 : m : 5H ; 8,4 : d : IH ; 8,8 : d : IH.

Préparation 3.14

Acide 3-phényl-3-(quinol-8-ylsulfonamido)propionique .

Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit ci-dessus à partir du chlorure de quinoléine-8-sulfonyle. Préparation 3.15

Acide 3-(3-isopropyloxyphényl)-3-(napht-2-ylsulfonamido)propioniq ue. 1 ,3 g du composé de la Préparation 2.7 sont mis en suspension dans 20 ml de dioxane et traité par NaOH 2N puis NaOH IN pour porter à pH = 12. On ajoute par petites fractions 1, 13 g du chlorure de napht-2-ylsulfonyle tout en maintenant le pH à pH = 10,5-11,5 par addition de NaOH IN. On laisse sous agitation 2 heures à

TA puis on dilue à l'eau, lave par AcOEt puis amène à pH = 2 par addition d'HCl 2N. On extrait par AcOEt puis lave par un tampon KHSθ4/K ₂ Sθ4 et par une solution saturée de NaCl. On sèche sur Na ₂ SÛ4 et concentre pour obtenir 900 mg du composé attendu, F = 126°C. RMN (DMSO) : 0,95 : d : 6H ; 2,40-2,55 : mt : 2H ; 4,10 : qt : IH ;

4,60 : qd : IH ; 6,20 - 8,05 : mt : 11H ; 8,30 : d : IH ; 12,20 : se : IH.

En suivant le mode opératoire décrit à la Préparation ci-dessus, et en utilisant comme produit de départ les composés des Préparations 2.8 à 2.15 on prépare les composés décrits dans le Tableau 6 ci-après.

TABLEAU 6

o

Les acides décrits ci-dessus (Préparations 3. 15 à 3.23) sont transformés par action du N-hydroxysuccinimide en présence de DCC dans le dioxane. Les composés obtenus sont décrits dans le Tableau 7 ci-après.

TABLEAU 7

^Q

^Q

^Q

^Q

^Q

^{t f}

^Ό

Préparation 3.33

Acide 3-(3,4-dichlorobenzènesulfonamido)-3-phényl propionique.

A) Chlorure de 3,4-dichlorophénylbenzènesulfonyle.

On met en suspension dans 60 ml d'eau, 5,4 g de (3,4-dichloro)thiophénol ; on ajoute 0,234 g de FeCl3 et on laisse barboter du chlore pendant une heure à une température inférieure à 10°C. On évapore, essore, lave à l'eau puis sèche par entraînement azéotropique pour obtenir 6,7 g du composé attendu.

B) Acide 3-(3,4-dichlorobenzènesulfonamido)-3-phényl propionique.

On procède ensuite selon le mode opératoire de la Préparation 3. 1 pour obtenir le composé attendu.

RMN (DMSO) : 2,5-2,9 : m : 2H ; 4,6-4,8 : q : IH ; 7, 1 : s : 5H ; 7,5-7,7 : mt : 3H ; 8,7 : d : IH ; 12,4 : s : IH.

Préparation 3.34

Acide 3-(5 , 6 , 7 ,8-tétrahydronapht-2-ylsulfonamido)-3-phényl propionique . A) 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-sulfonate de sodium.

On dissout 3,9 g de 1 ,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans 10 ml de CCI4 anhydre à 0°C ; on ajoute 4,3 g de dioxane dans 10 ml de CCI4 puis 6, 1 ml d'anhydride sulfurique. On laisse sous agitation 18 heures à TA puis 3 heures à 80°C. On ajoute un mélange eau/glace puis on extrait à l'éther. La phase aqueuse est ajustée à pH = 6,5 par addition de NaOH 5N. On essore, sèche sur Na2Sθ4, puis par entraînement azéotropique. On obtient 10,6 g.

B) Chlorure de 5,6,7, 8-tétrahydronaphtalène-2-sulfonyle.

On mélange 2 g du sulfonate obtenu à l'étape précédente et 5 g de pentachlorure de phosphore et on chauffe à reflux pendant 6 heures. On évapore, jette sur un mélange eau/glace puis on extrait au DCM, sèche sur Na2Sθ4 et évapore pour obtenir 1,5 g du composé attendu.

C) Acide 3-(5,6,7,8-tétrahydronapht-2-ylsulfonamido)-3-phényl propionique.

On procède ensuite selon le mode opératoire de la Préparation 3.1 pour obtenir le produit attendu. RMN (DMSO) : 1,6-1 ,8 : m : 4H ; 2,5-2,8 : m : 6H ; 4,5-4,7 : dd : IH ;

7,7,2 : m : 7H ; 7,3 : d : IH ; 8, 1 : d : IH ; 12,3 s : IH. Préparation 3.35

Acide 1 -(napht-2-ylsulfonamido)-indane-2-carboxylique. A) Ester méthylique de l'acide (l-oxo)indane-2-carboxylique. La réaction est effectuée selon J. Med. Chem., 1970, 650. On mélange une suspension de 6,75 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile et 45 g de carbonate de méthyle dans 120 ml de benzène. A 60°C, on ajoute en 1 heure et demie 11,9 g d'indan-1-one dissoute dans 100 ml de benzène puis on porte à reflux. Après 1 heure, on distille de benzène. On ajoute du xylène et on porte à nouveau à reflux. Après 1 heure, on refroidit, ajoute 30 ml d'AcOH et verse sur 200 ml d'un mélange eau/glace contenant 30 ml d'HCl IN. L'insoluble est éliminé par filtration puis le filtrat est extrait par Et2θ. On lave à l'eau, par une solution saturée de NaHCθ3, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, puis on sèche sur Na2S04. On chromatographie sur silice en éluant par AcOEt/hexane (1/3 ; v/v) pour obtenir 3,05 g du composé attendu.

RMN (DMSO) : 3,25-3,50 : mt : 2H ; 3,70 : s.d. : 3H ; 4,85-4,90 : mt : IH ; 7,40-7,80 : m : 4H. Signaux multiples car le produit est en partie sous forme énolique.

Remarque : en utilisant le THF comme solvant au lieu du benzène et du xylène, on obtient un meilleur rendement : 67 % au lieu de 30 %.

B) Ester méthylique de l'acide l-hydroxyiminoindane-2-carboxylique.

La réaction est effectuée selon J. Heterocycl. Chem. , 1974, il, 982. 3,04 g du composé de l'étape précédente dans 9 ml de MeOH sont ajoutés en 10 minutes à un mélange de 2,21 g d'acétate de sodium et 3, 1 g d'hydroxylamine chlorhydrate dans 3 ml d'eau. Ensuite on chauffe à reflux pendant lheure 30 minutes puis on refroidit et extrait par AcOEt. On lave à l'eau, par une solution de NaHCθ3 3/4 saturée, à l'eau, par une solution saturée de NaCl. Après évaporation d'AcOEt on obtient 3,28 g du composé attendu sous forme solide.

C) Ester méthylique de l'acide l-aminoindane-2-carboxylique, chlorhydrate. On dissout 3,27 g du composé de l'étape précédente dans 80 ml d'EtOH, on ajoute 1,2 g de Pd/C à 10 % puis 20 ml d'éthanol chlorhydrique IM et on laisse sous agitation sous pression d'hydrogène (5 bars), à TA, pendant une nuit. Le catalyseur est filtré, le filtrat est concentré sous vide puis repris par AcOEt et de l'eau. On décante l'eau puis on amène à pH = 8,5 par addition de NaOH 2N. On extrait par AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore. Le résidu est repris dans 20 ml de MeOH et 6 ml de HCl 2,5N. On concentre sous vide puis le résidu est trituré dans Et2θ. On obtient 2,71 g du composé attendu sous forme de poudre.

D) Ester méthylique de l'acide l-(napht-2-ylsulfonamido)-indane-2-carboxylique. On place 0,91 g du composé précédent dans 10 ml de chloroforme puis on ajoute par petites portions 0,95 g de chlorure de naphtalène-2-sulfonyle et 0,68 ml de DIPEA par petites portions pour maintenir à pH = 7-8. Après 3 heures, le milieu réactionnel est extrait par AcOEt puis on lave par NaOH 0,05N, HCl 0,25N, de l'eau et une solution saturée de NaCl. On obtient 0,99 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc rosé.

RMN (DMSO + TFA) : 2,80-3,30 : mt : 2H ; 3,40 : s : 3H ; 3,50 : q : IH ; 5, 10 : d : IH ; 6,40-8,50 : mt : 11H.

E) Acide l-(napht-2-ylsulfonamido)-indane-2-carboxylique.

On place 0,98 g du composé de l'étape précédente dans 10 ml de MeOH, on ajoute 1 ml de KOH 8,36 N et on chauffe 3 heures à 50°C puis on rajoute 0,25 ml de KOH 8,36 N. Après 2 heures, on dilue le milieu par addition d'eau et d'AcOEt et on amène à pH = 2,5 par addition d'HCl IN. On décante la phase organique, lave par H2O, une solution saturée de NaCl puis on sèche sur Na2Sθ4 et évapore. On obtient 0,80 g du composé attendu sous forme de mousse. Préparation 3.36

Acide [2-(naphtalène-2-sulfonyl)-l,2,3,4-tétrahydroisoquinolin- l-yl]acétique.

1,91 g d'acide (l,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-l-yl)acétique (Préparation 2.18) est mis en suspension dans 25 ml de dioxane, on ajoute 10 ml de NaOH, IN, puis, par petites fractions, 2,3 g de chlorure de naphtalène-2-sulfonyle et on maintient à pH = 10,5-12 par addition de NaOH IN. On maintient sous agitation à pH constant pendant 2 heures à TA. Le milieu réactionnel est dilué par 100 ml d'eau puis lavé 2 fois par AcOEt et amené à pH = 1,2 par addition d'HCl 6N en présence d'AcOEt. On extrait par AcOEt, lave par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore à sec. Le produit attendu cristallise dans l'heptane, il est essoré, lavé à l'heptane puis séché pour donner 3, 14 g, F = 132°C. RMN (DMSO + TFA) : 2,40-2,80 : m : 4H ; 3,40-3,90 : m : 2H ; 5,45 : t :

IH ;

6,90-7,20 : m : 4H ; 7,50-8,40 : m : 7H.

Préparation 3.37

On prépare l'ester de 2,5-dioxopyrrolidin-l-yle de l'acide ci-dessus par action de NSuOH en présence de DCC dans le dioxane.

RMN (DMSO + TFA) : 2,50-2,70 : m : 2H ; 2,75 : s : 4H ; 3, 10-3,35 : mt : 2H 3,50-3,80 : mt : 2H ; 5,50 : t : IH ; 6,80-8,40 : m : 11H.

Préparation 3.38 Acide 3-(napht-2-ylsulfonamido)-3-phénylpropionique, isomère (R).

2 g du composé de l'étape 2.19 sont placés dans 30 ml de dioxane en présence de 7,2 ml de NaOH 2N ; on ajoute par petites portions 1,6 g de chlorure de napht-2- ylsulfonyle tout en maintenant à pH = 10,5-11,5 par addition de NaOH IN. Après 2 heures sous agitation à TA on dilue par addition de 100 ml d'eau puis on lave par AcOEt (plusieurs fois) . La phase aqueuse est diluée par AcOEt puis traitée par HCl

2N jusqu'à pH = 2,2. On extrait par AcOEt, lave par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore à sec. Le composé attendu cristallise dans l'heptane, il est essoré, lavé à l'heptane puis séché. On obtient 2,2 g, F = 123-126°C. α^ ⁵ = +67,9 (c = 1 ; MeOH)

Préparation 3.39

Ester de 2,5-dioxopyrrolidin-l-yle de l'acide 3-(napht-2-yisulfonamido)-3- phénylpropionique, isomère (R).

On prépare une solution de 2 g du composé précédent et 657 mg de N- hydroxysuccinimide dans 35 ml de dioxane et on ajoute progressivement 1 ,24 g de

DCCI dans 10 ml de dioxane. Après 5 heures sous agitation à TA, le DCU est

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essoré, lavé à l'acétone puis le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris dans l' isopropanol. Le produit qui cristallise est essoré, lavé par Et ₂ O puis séché On obtient 2, 18 g du composé attendu.

Préparations 3.40 et 3.41 On procède comme dans les 2 Préparations décrites ci-dessus à partir du composé de la Préparation 2.21 pour obtenir l'acide 3-(napht-2-ylsulfonamido)-3- phénylpropionique, isomère (S) et son ester de 2,5-dιoxopyrrolidιn-l-yle.

Préparation 3.42

Acide 3-(4-chlorophényl)-3-(napht-2-ylsulfonamιdo)propιonιque, isomère (R). A) Acide 3-(4-chlorophényl)-3-(phénylacétamido)propionιque.

On dissout 9,6 g d'acide 3-amino-3-(4-chlorophényl)propιonιque dans 200 ml de dioxane et environ 50 ml de NaOH IN pour atteindre pH = 10,5-11 ,5. Le milieu est refroidi à 4-5°C puis on ajoute progressivement 6,34 ml de chlorure d'acide phénylacétique en maintenant à pH = 10,5-11,5 et à une température entre +5°C et + 10°C. On maintient l'agitation pendant 1 heure et demie puis on concentre le milieu de moitié avant de diluer par 500 ml d'eau. On lave 2 fois par AcOEt puis on acidifie à pH = 1-2 par addition d'HCl 6N. Le solide est essoré, lavé à l'eau et séché pour donner 14 g du composé attendu.

B) Acide 3-Amιno-3-(4-chlorophényl)propιonιque, isomère (R). Cette étape est effectuée selon Syn. Letters, 1993, 339. On met en suspension

16,8 g du composé de l'étape précédente dans 300 ml d'eau et on ajoute NH4OH IN jusqu'à obtention de pH = 7,5. On ajoute 0,6 ml de pénicillamidase® Sigma et laisse sous agitation 72 heures à 40°C. Le composé attendu précipite. Il est essoré, lavé à l'eau, à l'acétone, puis séché à 40 °C On obtient 2,85 g α^ = -5° (c = 1 , HCl IN)

C) Acide 3-(4-chlorophényl)-3-(napht-2-ylsulfonamιdo)propιonιque, isomère (R).

1 g du composé obtenu à l'étape précédente est dissous dans 15 ml de dioxane et 5 ml de NaOH IN pour atteindre pH = 10,5-11 ,5. On ajoute progressivement 1, 15 g de chlorure de (napht-2-yl)sulfonyle tout en maintenant le pH constant. Après

2 heures sous agitation à TA, on dilue le milieu par addition d'un égal volume d'eau puis on lave 2 fois par AcOEt. Le milieu est acidifié à pH = 1 ,3 par addition d'HCl 6N. On extrait par AcOEt, lave par une solution saturée de NaCl (plusieurs fois) On sèche sur Na ₂ S04, évapore à sec puis le produit attendu cristallise dans l'heptane. On obtient 1,31 g.

25 α _D = +92° (c = l . MeOH)

Préparation 3.43

On prépare l'ester de 2,5-dioxopyrrolidin-l-yle de l'acide ci-dessus selon la technique habituelle.

Préparation 3.44 Acide 4-phényl-3-(napht-2-ylsulfonamido)butanoïque, isomère (S).

On dissout 1,08 g du composé de la Préparation 2.20 dans 30 ml de dioxane et 10 ml d'eau. On ajoute NaOH ION pour atteindre pH = 14 puis on ajoute par petites fractions 1, 13 g de chlorure de napht-2-ylsulfonyle en maintenant le pH = 10,5-11,5. On maintient l'agitation pendant 2 heures puis on dilue à l'eau et lave par AcOEt. On dilue à nouveau par AcOEt et acidifie à pH = 2 par addition d'HCl 2N et extrait par AcOEt ; on lave par une solution saturée de NaCl (plusieurs fois) puis on sèche et évapore à sec. Par addition d'heptane le produit attendu cristallise. On obtient 1,25 g. α^ ⁵ ≈ -26,8 (c = 1 ; MeOH)

Préparation 3.45

On prépare l'ester de 2,5-dioxopyrrolidin-l-yle de l'acide ci-dessus en utilisant les techniques habituelles. Préparation 3.46 Acide (2S, 4R) (4-(benzyloxy)-l-(napht-2-ylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)acétiq ue.

A) Acide 4-(hydroxy)- 1 -(napht-2-ylsulfonyl)pyrrolidin-2-carboxylique .

On dissout 2,62 g de (2S, 4R) 4-hydroxyproline dans 15 ml d'eau contenant 5,9 g de Na ₂ Cθ3 et on ajoute 5,21 g de chlorure de napht-2-ylsulfonyle. Après 18 heures d'agitation énergique à TA, on essore puis on acidifie le filtrat à pH = 1. On essore à nouveau, lave à l'eau et sèche pour obtenir 4, 1 g du composé attendu.

B) Acide 4-(benzyloxy)-l-(napht-2-ylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl acétique.

On dissout 1 g du composé de l'étape précédente dans 20 ml de DMF à 0°C sous azote ; on ajoute 0,204 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile puis on laisse sous agitation 1 heure à 0°C et 30 minutes à TA. On refroidit à 0°C puis on ajoute 10 mg d'éther couronne 16 Crown 6 et 0,921 ml de bromure de benzyle. On laisse sous agitation 1 heure à 0°C puis 18 heures à 50°C et on ajoute 10 ml de NaOH N. Après 18 heures sous agitation à TA, on dilue par de l'eau puis on extrait à l'éther et acidifie à pH = 2 par addition d'HCl IN. On extrait par AcOEt, sèche sur Na2S04 et évapore pour obtenir 0,8 g du composé attendu. C) (2S, 4R) 4-Benzyloxy-2-hydroxyméthyl-l-(napht-2-ylsulfonyl)pyrrolidi ne.

On dissout 2,8 g du composé de l'étape précédente dans 20 ml de THF. On ajoute 1 , 12 ml de NEt3 puis 0,968 ml de chloroformiate d'éthyle en 30 minutes à TA, enfin on ajoute 0,762 g de borohydrure de sodium dans 5 ml d'eau. Après 20 heures sous agitation à TA, on évapore puis on reprend par 20 ml d'eau et on acidifie à pH = 3 par addition de HCl IN. On essore, lave à l'eau, sèche puis on précipité dans le mélange AcOEt/hexane pour obtenir 1,9 g du composé attendu.

D) (2S, 4R) 4-Benzyloxy-2-mésyloxyméthyl-l-(napht-2-ylsulfonyl)pyrroli dine.

On dissout 3 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml de DCM à 0°C, on ajoute 1,28 ml de NEt3 puis 0,72 ml de chlorure de mésyle. Après 30 minutes sous agitation à 0°C, on rajoute 1,28 ml de NEt3 puis 0,72 ml de chlorure de mésyle puis on laisse sous agitation 30 minutes à TA. On lave à froid par KHSO4/K2SO4 puis on filtre l'insoluble, sèche le filtrat et évapore. Le résidu repris par Et2θ est utilisé tel quel à l'étape suivante.

E) (2S, 4R) 4-Benzyloxy-2-cyanométhyl-2-(napht-2-ylsulfonyl)pyrrolidine . On dissout le produit de l'étape précédente dans 50 ml de DMSO, on ajoute 2 g d'éther couronne 10 Crown 6 et on refroidit au bain de glace. On ajoute ensuite 5 g de cyanure de potassium et on chauffe pendant 4 heures à 50° C. Le milieu est dilué par 250 ml d'AcOEt puis on lave à l'eau, sèche et évapore. On reprend à l'éther. Le composé attendu cristallise et l'on obtient 1,7 g. F) Ester ethylique de l'acide (2S, 4R) (4-(benzyloxy)-l-(napht-2-ylsulfonyl) pyrrolidin-2-yl)acétique .

On dissout 1,6 g du composé de l'étape précédente dans 50 ml d'éthanol saturé en HCl à 0°C. On laisse sous agitation 48 heures à +4°C puis on évapore. Le résidu est repris par EtOH et évaporé (2 fois) puis repris par Et2θ et évaporé (2 fois). On ajoute 20 ml d'eau bouillante puis on ajoute quelques ml de mélange dioxane/EtOH pour homogénéiser. La solution est chauffé 15 minutes à 100°C. On évapore, reprend par du dioxane puis on neutralise à pH = 6 par addition de NaOH IN. La solution est utilisé tel quel à l'étape suivante. G) Acide (2S, 4R) (4-(benzyloxy)-l-(napht-2-ylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)acétiq ue. A la solution de l'étape précédente on ajoute 2,4 ml de NaOH 5N et on chauffe à 50°C pendant 30 minutes. On évapore le solvant puis on acidifie à pH = 3 par addition d'HCl concentré. On essore, lave à l'eau, sèche pour obtenir 1 ,44 g du composé attendu. Préparation 4.1 A) N-(2-(4-(3,4-dihydroimidazol-2-yl)phényl)- l-((pyrrolidin- 1 -yl)carbonyl)éthyl)-

3-(3 ,4-dichlorophényl)-3-(N-Boc)aminopropionamide .

On dissout 1,09 g de l-[2-amino-3-(4-(3,4-dihydroimidazol-2-yl)phényl propionyljpyrrolidine, dichlorhydrate dans 15 ml de DMF, on ajoute 350 μl de

NEt3 et on agite quelques minutes avant d'ajouter 835 mg d'acide 3-((N-

Boc)amino)-3-(3,4-dichlorophényl) propionique (obtenu à la Préparation 2.6) et 515 mg de DCC.

Après 3 heures sous agitation, on évapore à sec puis on reprend le résidu par du méthanol. On essore le DCU, concentre de moitié et dilue à l'acétone. On filtre puis évapore à sec. Le résidu est chromatographie en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol (de 100/2,5 à 100/20 ; v/v). B) N-(2-(4-(3 ,4-dihydroimidazol-2-yl)phényl)- 1 -((pyrrolidin- 1 -yl)carbonyl)éthyl)-

3-(3,4-dicrdorophényl)-3-aminopropionamide.

Le produit brut obtenu à l'étape précédente est placé dans 20 ml d'une solution d'HCl 4N dans le dioxane et suffisamment de MeOH pour permettre la dissolution complète. Après 1 heure à TA, on évapore à sec, triture le résidu 2 fois dans l'éther puis essore, lave à l'éther et sèche sous vide en présence de KOH. On obtient 225 mg du composé attendu.

Préparation 4.2

N-[2-(4-cyanophényl)-l -((pyrrolidin- l-yl)carbonyl)éfhyl]-3-phényl-3- aminopropionamide, trifluoroacétate, isomère (R,R). A) N-[2-(4-cyanophényl)-l-((pyrrolidin-l-yl)carbonyl)éthyl]-3 -phényl-3-(N-

Boc)aminopropionamide, isomère (R,R).

On prépare l'ester de 2,5-dioxopyrrolidin-l-yle de l'acide obtenu à la Préparation 2.19, étape B. On ajoute 800 mg de ce composé à un mélange contenant 790 mg du composé de la Préparation 1.13 dans 15 ml d'acétonitrile et 380 μl de DIPEA. On laisse sous agitation quelques heures puis on abandonne une nuit à TA.

Le milieu est évaporé à sec, repris par KHSO4/K2SO4 puis extrait par AcOEt. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaCl puis séchée sur Na2S04 et évaporée à sec. On obtient 1 , 1 g du composé attendu qui cristallise dans l'heptane. B) N-[2-(4-cyanophényl)-l-((pyrrolidin-l-yl)carbonyl)éthyl]-3 -phényl-3- aminopropionamide, trifluoroacétate, isomère (R,R).

On dissout 1 g du composé de l'étape précédente dans 6 ml de DCM puis on ajoute 6ml de TFA et laisse sous agitation 35 minutes à TA. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, on redissout dans l' isopropanol, puis on évapore, triture dans Et2θ, essore et sèche pour obtenir 0,88 g du composé attendu.

EXEMPLE 1

^R 16 ~ ^R 17 ^~ R9 ~ ^ ~ ^H ' NR ₄ R ₅ -N -C

Dans 10 ml de dioxane et 5 ml d'eau, on dissout 210 mg du composé de la Préparation 4.1 et on ajoute de la soude , 1 N pour atteindre pH = 9,5. On ajoute en 3 fois 84 mg de chlorure de naphtalène-2-sulfonyle en maintenant à pH = 9-9,5 par addition de soude 0,5N. Après une nuit à TA, on dilue le milieu par de l'eau et acidifie à pH = 2,5 par addition d'HCl, 1 N. Le solide formé est chromatographie sur Sephadex® LH20 en éluant par du méthanol. La fraction contenant le produit attendu est concentrée, traitée par une solution d'HCl 4N dans le dioxane puis évaporée à sec ; le résidu est repris dans l'éther, essoré et séché. On obtient 41 mg du composé attendu.

MH ⁺ : 692 : profil isotopique dichloré

RMN (DMSO + TFA)

1 ,40-1 ,70 : m : 4H ; 2,50-3,40 : m : 8H ; 4,00 : sd : 4H ; 4,45-4,70 : m : 2H ; 6,60-8,00 : m : 14 H EXEMPLE 2

NR, N-

R ₁₆ = R ₁₇ = R ₉ = R ₃ = H, NR ₄ R ₅ -N , -C

NRA N- H

A)

R ₁₆ = R _I7 = R, = R, = H, NR ₄ R ₅ = -N

On mélange 715 mg du composé de la Préparation 1.1, 15 ml de CH3CN, 250 μl de triéthylamine, 710 mg du composé de la Préparation 3.2 et 450 mg de DCC et

on laisse 5 heures sous agitation à TA. On évapore à sec, reprend le résidu dans l'acétone, essore le DCU puis évapore à nouveau à sec. Le résidu est trituré dans l'éther puis décanté, plusieurs fois. On sèche sous vide en présence de P ₂ θ5 pour obtenir 610 mg du composé attendu, F = 195-200°C.

RMN (DMSO + TFA)

1,40-1 ,70 : m : 4H ; 2,30-3,40 : m : 8H ; 4,40-4,60 : m : et 4,60-4,70 : m : 2H ; 6,75-8, 15 : m : 16H B)

On dissout 600 mg du produit obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de solution d'éthanol saturée d'acide chlorhydrique à 0°C. Après une nuit au réfrigérateur, on évapore à sec puis sèche sous vide en présence de KOH. Le produit obtenu est dilué dans 25 ml d'éthanol anhydre et on additionne en plusieurs fois 134 μl d'éthylènediamine dans 2 ml d'EtOH anhydre. Après une nuit à TA, on évapore à sec puis chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol (85/15 ; v/v). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, évaporées puis reprises dans l'éther chlorhydrique dilué. Après essorage et séchage sous vide en présence de KOH, on obtient 180 mg du produit attendu.

MH+ : 624

RMN (DMSO + TFA) 1,40-1,80 : m : 4H ; 2,55-3,45 : m : 8H ; 4,00 : s : 4H ; 4,55 : te : et 4,70 : te : 2H ; 6,70-8,20 : m : 16H

EXEMPLE 3

N-CH ₂ - CH _j NH _j R ₁₇ = R ₉ = R ₃ = H, NR ₄ R ₅ = -N = -C

J NR.R,

NH-CK _j CH ₂ NH ₂

A)

On dissout à 0°C 800 mg du composé obtenu à l 'EXEMPLE 2, étape A, dans 20 ml d'une solution saturée d'HCl dans EtOH anhydre. Après une nuit au réfrigérateur, on évapore à sec, puis sèche le résidu sous vide en présence de KOH. Le résidu est dissous dans 30 ml d'EtOH anhydre et on ajoute 175 μl de NEt3 puis

350 mg de N-Boc-(4-aminométhyl)benzylamine. Après 48 heures à TA, on évapore à sec puis le résidu est chromatographie sur Sephadex® LH20 en éluant par MeOH. On obtient 2 fractions contenant deux composés différents. Pour l'un (fraction 1 , 570 mg), l' amidine est monosubstituée par un groupe Rg = -4((N- Boc)aminométhyl)benzyle et Rg et R7 = H ; pour l'autre (fraction 2, 150 mg), l 'amidine est disubstituée par Rg = Rg = -4(N-(Boc)aminométhyl)benzyle et R7 = H. B)

On met en suspension dans 1 ml de DCM, 125 mg du composé de la fraction 2 obtenu à l'étape précédente, on ajoute 1 ml de TFA et on laisse sous agitation 40 minutes à TA. Après évaporation à sec du milieu, on dissout le résidu dans l'isopropanol puis on évapore à sec à nouveau ; le résidu est trituré dans Et ₂ O, essoré, lavé par Et ₂ O puis séché. On obtient 110 mg du composé attendu.

MH + : 836

RMN (DMSO + TFA)

1,40-1,80 : m : 4H ; 2,40-3,30 : m : 8H ; 3,90-4,80 : m : 10H ; 6,80-8,45 : m : 24H

EXEMPLE 4

R ₁₆

On met en suspension dans 8 ml de DCM, 535 mg du composé de la fraction 1 obtenue à l' EXEMPLE 3, étape A, on ajoute 8 ml de TFA puis on laisse 40 minutes sous agitation à TA. Après évaporation à sec du milieu, le résidu est trituré dans l'éther puis séché sous vide en présence de potasse. On obtient 520 mg du composé attendu.

MH+ : 717

RMN (DMSO + TFA) ; 1,30-1 ,70 : m : 4H ; 2,20-3,30 : m : 8H ; 3,90 : s : 2H ; 4,40-4,70 : m : 4H ; 6,80-8,00 : m : 20H EXEMPLE 5

I, HCl R. R2

^R 16 ~ ^R 17 R _g ~ R _j ~ H, NR ₄ R ₅ H

On mélange 960 mg du composé de la Préparation 3.8 dans 20 ml de DMF avec 852 mg du composé de la Préparation 1.2 et 280 μl de NEt3, on ajuste à pH = 7- 7,5 par addition de NEt3. Après une nuit sous agitation, on évapore à sec puis le résidu est repris dans du méthanol et chromatographie sur Sephadex® LH 20 en éluant avec du méthanol. Les fractions contenant le produit sont réunies, évaporées puis reprises par 20 ml de butanol, 10 ml d'HCl, 1 N et 10 ml d'eau. Après agitation et décantation, la phase organique est évaporée. Le résidu est chromatographie sur Sephadex® LH 20 en éluant avec du méthanol et les fractions recueillies subissent le même traitement que précédemment. On obtient 180 mg du composé attendu.

MH+ : 674

RMN (DMSO + TFA)

1 ,00-1 ,70 : m : 4H ; 2,30-3,20 : m : 8H ; 4,05 : sd : 4H ; 4,50 : mt et 4,80 : mt : 2H ; 7,05-8, 10 : m : 18H EXEMPLE 6

^R 16 ^{_ R} 17 R, - R, - H, NR ₄ R ₅

Ce composé est obtenu en opérant comme à l' EXEMPLE 5 à partir des composés des Préparations 3.9 et 1.2.

MH ⁺ : 658 : profil isotopique monochloré

RMN (DMSO + TFA) 1 ,40- 1 ,70 : m : 4H ; 2,40-3,30 : m : 8H ; 3,90 : sd : 4H ;

4,40-4,65 : m : 2H ; 6,70-8,00 : m : 15H EXEMPLE 7

I, HCl : R, — OBn ,

^R 16 ^{_ R} 17 ^_ R? R ₃ H

On dissout 880 mg du composé de la Préparation 1.2 dans 15 ml de DMF et 300 μl de NE.3, on ajoute 1, 12 g du composé de la Préparation 3.10 et laisse sous agitation 5 heures à TA. Après évaporation à sec du milieu, le résidu est repris par un mélange d'HCl 1 N et de butanol puis on décante et évapore à sec la phase supérieure. Le résidu est chromatographie sur Sephadex® LH20 en éluant avec MeOH. Le produit ainsi obtenu est repris par une solution d'HCl, 1 N dans le butanol, puis on évapore à sec, triture le résidu dans l'éther, essore, lave à l'éther et sèche pour obtenir 330 mg du produit attendu.

MH+ : 730

RMN (DMSO + TFA) ; 1,45-2,25 : m : 4H ; 2,30-3,30 : m : 8H ; 3,85 : s : et 3,95 : s : 4H ; 4,50-4,70 : m : 4H ; 6,35-8,00 : m : 20H. EXEMPLE 8

H

La réaction de débenzylation est effectuée selon J. Chem. Educ, 1987, 64, 1062.

On mélange 425 mg du composé de l' EXEMPLE 7 dans 20 ml de méthanol avec 120 mg de formiate d'ammonium en présence de 500 mg de Pd/C à 10 %, humide à 50 %. Après 24 heures de chauffage à reflux, on essore le palladium, le lave au méthanol et évapore le filtrat à sec ; le résidu est dissous dans du méthanol puis chromatographie sur Sephadex® LH 20 en éluant avec du méthanol. Le produit obtenu est repris par un mélange d'une solution d'HCl 2N dans l'eau et de butanol ; après agitation, la fraction aqueuse est extraite au butanol et les fractions organiques réunies sont évaporées à sec. Le résidu est repris à l'éther, essoré, lavé à l'éther et séché. On obtient 171 mg du produit attendu.

MH+ : 640

RMN (DMSO + TFA)

1 ,50-1 ,85 : m : 4H ; 2,40-3,30 : m : 8H ; 4,05 : s.d. : 4H ; 4,50-4,70 : m : 2H ; 6,40-8,20 : m : 15H

Les composés décrits dans le TABLEAU 8 sont préparés comme les EXEMPLES 7 et 8 ci-dessus.

TABLEAU 8

^

EXEMPLE 12

Cl

I, HCl : R _j = Cl R.

Cl

On mélange 900 mg du composé de la Préparation 1.2 dans 10 ml de DMF et 550 μl de NEt3 avec 1,04 g du composé de la Préparation 3.1 et l'on ajoute 1 ,3 g de BOP et une quantité suffisante de NEt3 pour atteindre pH = 6-7. Après 5 heures sous agitation en maintenent le milieu à pH = 6-7 par addition de NEt3, on dilue le milieu à l'éther puis on triture et laisse décanter (2 fois). On chromatographie l'huile sur Sephadex® LH 20 en éluant avec du méthanol puis le produit obtenu est à nouveau chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol (90/10 ; v/v). Le produit obtenu est lavé par AcOEt dans de l'eau, par AcOEt puis séché ; le solide est repris dans l'éther, essoré, puis lavé à l'éther et séché. On obtient 313 mg du produit attendu.

MH ⁺ : 676 : profil isotopique trichloré

RMN (DMSO + TFA)

1,50-1,85 : m : 4H ; 2,70-3,20 : m : 8H ; 3,95 : s.e. : 4H ; 4,50-4,75 : m : 2H ; 6,90-8,00 : m : 11H

On opérant comme à l' EXEMPLE 12, on prépare les composés décrit dans le tableau ci-dessous.

TABLEAU 9

SO ₂ NH

EXEMPLE 15

NR, N —

R ₁₆ = R ₁₇ = R ₉ = R ₃ H, NR ₄ R ₅ ^• N , C

Ce composé est préparé à partir du composé préparé à l'EXEMPLE 2 étape A et en opérant comme à l'EXEMPLE 2 étape B en utilisant la 2-méthylpropane-l,2- diamine.

MH+ : 652

RMN (DMSO + TFA)

1 ,30 : s : 6H ; 1 ,30-1 ,70 : m : 4H ; 2,25-3,20 m : 8H ; 3,65 : s : 2H 4,40-4,70 : m : 2H ; 6,70-8,05 : m : 16H EXEMPLE 16

On dissout 0,812 g du composé de la Préparation 3.13 et 0,810 g du composé de la Préparation 1.2 dans 10 ml de DMF et on ajoute 1 ,22 g de BOP puis on ajoute à pH = 7 par addition de NEt3. Après 18 heures sous agitation à TA, on évapore à sec. Le résidu est repris par AcOEt et une solution saturée de NaHCθ3 puis on lave par AcOEt, par le tampon KHSO4/K2SO4, par une solution saturée de NaCl. On sèche sur Na2SÛ4 et évapore. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par le mélange CHC^/MeOH/ammoniaque concentré (10/0,5/0, 1 ; v/v/v). On obtient 0,390 g du composé attendu.

MH+ : 625

RMN (DMSO) : 1,5-1,8 mt : 4H ; 2,5-3,7 : m : 8H ; 4 : s : 4H ; 4,4-4,6 : mt : IH; 4,7-4,9 : mt IH ; 6,8-7 : mt : 3H ; 7-7, 1 : mt : 2H ; 7,4 : d : 2H ; 7,7-8, 1 : m : 5H ; 8,3-8,4 m : 2H ; 8,7 : d : IH ; 10,7 : s : IH. EXEMPLE 17

Ce composé est préparé en suivant le mode opératoire de l'EXEMPLE précédent à partir du composé de la Préparation 3. 14 et de celui de la Préparation 1.2.

MH + : 625

RMN (DMSO) : 1,4-1,7 : mt : 4H ; 2,4-3,3 : m : 4H ; 4 : mt : 4H ; 4,5-4,7 : mt : 2H ; 6,7-6,9 : mt : 2H ; 7,2-8,4 : m : 16H ; 9 : mt : IH ; 10,7 : s : IH.

EXEMPLE 18 OiPr

On place 740 mg du composé de la Préparation 1.2 dans 10 ml de DMF, on ajoute 240 μl de DIPEA puis 740 mg du composé de la Préparation 3.24. Après une nuit sous agitation à TA, on ajoute de l'éther, décante, dilue à nouveau par de l'éther puis on triture et décante. La phase organique est chromatographie sur

Sephadex® LH 20 en éluant par MeOH. Les fractions utiles sont reprises dans un mélange contenant 5 ml de butanol, 5 ml d'HCl IN et 5 ml d'AcOEt. La phase organique est lavée par 5 ml HCl IN et évaporée à sec. Le résidu est dissous dans le méthanol et précipité à l'éther. On obtient 470 mg du composé attendu.

MH + : 682

RMN (DMSO) : 1,00 : d : 6H ; 1 ,45-1,80 : m : 4H ; 2,30-3,20 : m : 8H ; 3,95 : sd : 4H ; 4,05-4,20 : m : IH ; 4,50-4,70 : m : 2H ; 6,30-8,40 : m : 17H (15H aromatiques + 2H amides) ; 10,70 : se : IH.

En procédant selon le mode opératoire décrit ci-dessus on prépare les composés selon l'invention du tableau ci-dessous à partir des composés des Préparations 3.25 à 3.32.

TABLEAU 10

^O

EXEMPLE 27

^R 16 ~ ^R 17 ~ *V Λ ^≈ H, NR ₄ R ₅ -N

A) N-(2-(4-cyanophényl)- 1 -(pyrrolidin- l-yl-carbonyl)éthyl)-3-(biphényl-4-yl)-3-(N- Boc)aminopropionamide .

On place 1,19 g du composé de la Préparation 1. 1 dans 30 ml d'acétonitrile et 0,46 ml de NE-3 et on ajoute 1 ,46 g du composé de la Préparation 2. 17. On abandonne une nuit à TA puis on évapore à sec, reprend par KHSO4/K2SO4 et extrait par AcOEt. On lave par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 puis évapore à sec. Le composé attendu cristallise dans l'heptane, on essore, lave à l'heptane puis sèche pour obtenir 1,86 g.

B) Trifluoroacétate de N-(2-(4-cyanophényl)-l -(pyrrolidin- l-yl-carbonyl)éthyl)-3- (biphényl-4-yl)-3-aminopropionamide.

On laisse sous agitation à TA pendant 35 minutes un mélange contenant 1,82 g du composé de l'étape précédente dans 15 ml de DCM et 15 ml de TFA. On évapore à sec, dissout le résidu dans l' isopropanol et évapore à sec à nouveau. Le produit attendu cristallise dans E12O, il est essoré, lavé par Et2θ puis séché pour donner 1,37 g

C)

* ₎ <, = &„ = R ₉ = R ₃ = H, NR ₄ R ₅ -N

On- place 1,34 g du composé de l'étape précédente dans 25 ml de DCM et 850 μ 1 de DIPEA, et on ajoute progressivement 522 g de chlorure de napht-2-ylsulfonyle dans 5 ml de DCM. Après 2 heures sous agitation à TA, on dilue par 60 ml de DCM puis on lave par KHSO4/K2SO4, par une solution saturée de NaCl. On sèche sur Na2Sθ4, évapore à sec puis on chromatographie sur silice fine en éluant par du chloroforme contenant 1 % de MeOH. On obtient 0,802 g du composé attendu.

RMN (DMSO + TFA) : 1 ,45-1,85 : m : 4H ; 2,40-3,35 : m : 8H ; 4,50-4,90 : mt : 2H ; 7,05-8,20 : m : 20H. D)

On place 0,778 g du composé de l'étape précédente dans 50 ml d'EtOH anhydre saturé en HCl à 0°C ; on laisse sous agitation au réfrigérateur jusqu'à dissolution puis on abandonne 48 heures au réfrigérateur. On évapore à sec et sèche dessicateur sous vide en présence de potasse pendant 2 heures. On dissout dans 80 ml d'EtOH anhydre, ajoute 206 μl de DIPEA et 93 μl d'éthylènediamine. Après 24 heures à TA, on évapore à sec puis on chromatographie sur Sephadex® LH 20 en éluant par le méthanol. Les fractions contenant le produit sont reprises par un mélange de 6 ml de butanol et 6 ml d'HCl IN. Après agitation et décantation, la phase organique est lavée par 3 ml de HCl IN et évaporée sous vide. On reprend par Et2θ, le solide formé est essoré, lavé par Et2θ et séché pour donner 0,495 g du composé attendu.

MH + : 700

RMN : 1,40-1 ,80 : m : 4H ; 2,40-3,30 : m : 8H ; 3,80 : s : 2H ; 3,95 : s : 2H; 4,50-4,80 : mt : 2H ; 7,00-8,05 : m : 20H. EXEMPLE 28

^O

^I>

On dissout 0,790 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 2, étape A dans 10 ml d'EtOH saturé en HCl à 0°C et on laisse sous agitation 48 heures à 0°C. On évapore à sec puis on reprend par EtOH et évapore (2 fois). On reprend par DCM et évapore (2 fois). On reprend dans 20 ml d'EtOH puis neutralise par addition de NEt3. On ajoute 0, 109 ml de diaminopropane et on laisse 24 heures à TA. On

évapore à sec, reprend par DCM, lave par KHSO4/K2SO4. On effectue ensuite une chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque concentré (10/1/1 ; v/v/v). On obtient 0, 12 g du composé attendu.

MH+ : 638

XEMPLE 29

CH,

CH,

On dissout 0,888 g du composé de la Préparation 3.2 et 0,957 g du composé de la Préparation 1.4 dans 5 ml de DMF ; on ajoute 1 ,22 g de BOP puis on ajuste à pH = 7 par addition de NEt3. Après 18 heures sous agitation à TA, on évapore à sec puis on reprend par AcOEt. On lave par une solution de NaHCθ3, par KHSO4/K2SO4, par une solution saturée de NaCl puis on sèche sur Na2SÛ4 et évapore. On reprend par de l'éther et quelques gouttes d'hexane puis on essore et sèche sur Na2SÛ4 pour obtenir 1 , 1 g du composé attendu. B)

On dissout 1 g du composé de l'étape précédente dans 20 ml d'EtOH saturé en HCl à 0°C. Après 48 heures à +4°C, on évapore puis on reprend par EtOH (3 fois) puis on évapore et reprend par DCM (2 fois). Le résidu est repris par 20 ml de EtOH, puis on ajuste à pH = 7 par addtion de NEt3 et on ajoute 0, 122 ml d'éthylènediamine. Après 18 heures sous agitation à TA, on évapore à sec puis on reprend par DCM et lave par 10 ml de KHSO4/K2SO4. On chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque (10/1/0, 1 ; v/v/v) pour obtenir 0,640 g du composé attendu.

MH + : 650

RMN (DMSO + TFA) : 0,8-1,2 : m : 4H ; 2,3-3, 1 : m : 4H ; 4 : s : 4H ; 4,3-4,7 : m : 4H ; 5,4-5,7 : mt : 2H ; 6,8-7,9 : m : 15H ; 8,2 : d : IH.

En opérant comme à l'EXEMPLE 12, on prépare les composés décrits dans le Tableau 11 ci-dessous.

TABLEAU 11

^O

^o

En opérant selon le mode opératoire de l'EXEMPLE 2, étapes A et B, on prépare les composés selon l'invention du Tableau ci-après.

TABLEAU 12

EXEMPLE 35

R ₃

A

R ₃ = R ₁₇ = H, R, + R ₎₆ = -CH ₂ - , -NR ₄ R ₅ N

On mélange 580 mg du composé obtenu à l'EXEMPLE 2, étape A avec 250 mg de paraformaldéhyde et 60 mg d'acide paratoluène sulfonique monohydrate dans 25 ml de benzène. On porte à reflux dans un appareil Dean Stark pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est ensuite lavé par une solution saturée de NaHCθ3, une solution saturée de NaCl puis séché sur Na2Sθ4 et évaporé à sec. Le résidu est

chromatographie sur silice fine en éluant par le chloroforme pour obtenir 165 mg du composé attendu.

RMN (DMSO + TFA) : 1,55-1,85 : m : 4H ; 2,40-3,40 : m : 8H ; 4,60-5,50 : m : 4H ; 6,90-8,30 : m : 16H. B)

On procède comme à l'EXEMPLE 2, étape B pour obtenir le composé attendu qui est purifié par chromatographie sur Sephadex® LH 20 en éluant par MeOH.

MH+ : 636

RMN (DMSO + TFA) : 1,50-1 ,80 : m : 4H ; 2,40-3,30 : m : 8H ; 3,95 : s : 4H ;

4,90-5,45 : m : 4H ; 6,90-8, 10 : m : 16H. EXEMPLE 36

R» ^{= R} i6 ^{= R} i7 ^{= H} Λ ^{= Me} , -NR ₄ R ₅ = - N

On mélange 1,05 g du composé de l'EXEMPLE 2, étape A avec 0,262 g de carbonate de potassium dans 12 ml de DMF et on ajoute 423 μl d'iodure de méthyle. Le lendemain, on évapore à sec, puis on reprend par de l'eau et AcOEt. On lave à l'eau, par une solution saturée de NaCl puis on sèche sur Na ₂ Sθ4. On obtient 0,6 g du composé attendu.

MH + : 595

RMN (DMSO + TFA) : 1 ,50-1,80 : m : 4H ; 2,20-3,30 : m : 8H ; 2,55 : se : 3H .

4,35-4,65 : mt : IH ; 5,45-5,60 : mt : IH ; 7, 10-8,45 : m : 16H. B)

On procède comme à l'EXEMPLE 2, étape B, pour obtenir le composé attendu qui est purifié par chromatographie sur silice DCM/MeOH (93/7 ; v/v) puis par une deuxième chromatographie sur Sephadex® LH 20 en éluant par le méthanol, F = 154°C.

MH+ : 638

RMN (DMSO + TFA) : 1,20-1,80 : m : 4H ; 2, 10-2,40 : mt : 2H ; 2,50 : se : 3H ; 2,40-3,20 : m : 6H ; 4,00 : s : 4H ; 4,40-4,70 : mt : IH ; 5,35-5,55 : mt : IH;

7,05-8,40 : m : 16H. EXEMPLE 37

^X

R ₃ + R, , -ŒL _j -, R _ç - R ₁₆ - R _π - H, -NR ₄ R ₅ - N

^P

R ₃ + R _u = -CH ₂ -, R, = R ₁₆ = R ₁₇ = H, -NR ₄ R ₅ = -N

On prépare un mélange contenant 0,79 g du composé de la Préparation 3.35 0,79 g du composé de la Préparation 1.1 et 1 ,06 g de BOP dans 10 ml de DMF, on ajoute du DIPEA pour obtenir pH = 7 et on laisse sous agitation 2 heures à TA. On extrait par AcOEt, lave par H2O, une solution de NaOH, 0,25 N, une solution d'HCl 0,25 N, de l'eau puis une solution saturée de NaCl. On sèche sur Na2Sθ4 puis on évapore et le résidu est chromatographie sur silice en éluant par le mélange chloroforme/MeOH (95/5 ; v/v).

B)

Le produit attendu est obtenu en procédant comme à l'EXEMPLE 2, étape B. Il est purifié par chromatographie sur Sephadex® LH 20 en éluant par DCM/MeOH (3/2 ; v/v)

MH+ : 636

RMN (DMSO + TFA) : 1,40-1,80 : m : 4H ; 2,60-3,60 : m : 9H ; 3,95 : s 4H ; 4,60-5,20 : m : 2H ; 6,20-8,50 : m : 15H. EXEMPLE 38

R ₃

On place 533 mg du composé de la Préparation 3.37 dans 10 ml de DMF et 205 μl de DIPEA, on ajoute 573 mg du composé de la Préparation 1.2 puis on abandonne une nuit à TA. On dilue par 100 ml d'Et ₂ O puis on chromatographie la gomme formée sur Sephadex® LH 20 en éluant par MeOH. Les bonnes fractions sont réunies, essorées et le résidu est repris dans 6 ml de butanol et 6 ml d'HCl. La phase organique est décantée puis lavée avec 3 ml d'HCl IN et évaporée à sec. Le produit cristallise dans Et ₂ O, il est essoré, séché pour donner 430 mg du composé attendu.

MH+ : 650

RMN (DMSO + TFA) : 1 ,50-1 ,90 : m : 4H ; 2,50-3,80 : m : 12H ; 4,00 : sd

4H ;

4,45-4,80 : m : IH ; 5,40 : qd : IH ; 6,75-8,35 : m : 15H. EXEMPLE 39

R ₃

A)

R ₃ = R, = R ₁₇ = H, R _w = CH ₃ , -NR ₄ R ₅ = -N

On agite un milieu réactionnel contenant 710 mg du composé de la Préparation 3.2, 750 mg du composé de la Préparation 1.8 et 0,98 g de BOP dans 12 ml de

DMF, on ajoute du DIPEA pour amener à pH = 6. Après 2 heures sous agitation à TA, on extrait par AcOEt. Le produit brut obtenu est chromatographie sur silice en éluant par AcOEt/toluène (3/2 ; v/v). On obtient 0,52 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc. B)

Le composé attendu est obtenu en procèdent comme à l'EXEMPLE 2, étape B. Il est purifié sur Sephadex® LH 20 en éluant par DCM/MeOH (3/2 ; v/v).

MH + : 638

RMN (DMSO + TFA) : 1 ,40-,175 : m : 4H ; 2,30-3,20 : m : 11H ; 4,00 : s : 4H ; 4,60-5,40 : mt : 2H ; 6,80-7, 15 : m : 16H. EXEMPLE 40

^O ^NR _< NH

R _j - R, - R ₁₆ - R ₁₇ - H, -NR ₄ R ₅ -N c:

NRA N^

A)

On traite 0,42 g du composé de l'EXEMPLE 2, étape A par 10 ml d'éthanol chlorhydrique saturé à -10°C Après 72 heures à +4°C, on évapore à sec puis on sèche sous vide en présence de potasse. On obtient 0,51 g de produit non purifié sous forme de chlorhydrate. B)

0,5 g de l'imidate d'éthyle obtenu à l'étape précédente sont refroidis à 0°C et on verse, à 0°C, 10 ml d'éthanol ammoniacal saturé. On laisse revenir à TA. Le lendemain on évapore à sec puis on effectue une chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-MeOH (90/10 ; v/v) puis on effectue une autre chromatographie sur Sephadex® LH 20 en éluant par MeOH. On obtient 0, 15 g du composé attendu, Fc = 180°C

MH + : 598

RMN (DMSO) : 1 ,40-1 ,70 : m : 4H ; 2,25-3, 10 : m : 8H ; 4,40-4,70 : m : 2H; 6,80-8,30 : m : 18H.

EXEMPLE 41

R ₃ - R, - R ₁₆ - R ₁₇ - H, -NR ₄ R ₅ = ^{~~ N}

A) 4-Aminobutyronitrile.

Ce composé est préparé selon J. Am. Soc, 1952, 74, 1836. Dans une bombe, on place 6,7 ml de 4-bromobutyronitrile et 35 ml d'ammoniac liquide à 50°C. Après fermeture, la bombe est laissée à TA pendant 48 heures. Le résidu est repris par une solution de NaOH à 50 % puis extrait à l'éther ; la phase organique est séchée sur Na ₂ S04, évaporée à sec puis chromatographiee sur silice en éluant par DCM/MeOH/NH4θH (90/10/0,3 ; v/v/v). On obtient 1,07 g du composé attendu. B)

On traite 0,62 g du composé à l'EXEMPLE 2, étape A par 10 ml d'éthanol chlorhydrique saturé à -10°C Après 24 heures à +4°C, on évapore à sec, puis on sèche sous vide. On obtient 0,8 g de produit non purifié sous forme de chlorhydrate. C)

R, = R, = R, ₆ = R, ₇ ≈ H, -NR ₄ R ₅ = ^~ N

On dissout 0,8 g du composé préparé à l'étape ci-dessus dans 10 ml d'EtOH et on ajoute goutte à goutte 108 mg de 4-aminobutyronitrile dilué dans 10 ml d'EtOH. Le lendemain, on évapore à sec, reprend par MeOH puis on ajoute quelques gouttes d'éther chlorhydrique. Après évaporation à sec, on chromatographie sur silice en éluant par DCM/MeOH (90/10 ; v/v) pour obtenir 0,38 g du composé attendu, F = 144°C.

MH+ : 665

D)

A 0°C, on verse 10 ml d'éthanol chlorhydrique saturé à -10°C sur 0,35 g du composé obtenu à l'étape précédente. On laisse au réfrigérateur une nuit. Le lendemain on évapore à sec et sèche sous vide en présence de KOH. Le produit obtenu (0,35 g) est dissout dans 80 ml d'éthanol ; on ajoute goutte à goutte 43 μl d'éthylene diamine dans 10 ml d'éthanol. Après une nuit sous agitation, on évapore à sec puis on effectue une chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (50/50 ; v/v). On obtient 0,075 g du composé attendu, F = 195°C.

MH+ : 708

RMN (DMSO + TFA) : 1,35-1,50 : m : 4H ; 1,80-2,00 : mt : 2H ; 2,40-3,20 : m : 10H ; 3,40 : mt : 2H ; 3,70 : s : 4H ; 4,40-4,70 : mt : 2H ; 6,70-8,05 : m : 16H. EXEMPLE 42

R,

Ce composé est préparé en suivant le procédé décrit à l'EXEMPLE 12 à partir des composés des Préparations 1.9 et 3.2.

MH+ : 626 EXEMPLE 43

R, isomère (R,R).

A)

R ₃ = R ₉ = R ₁₆ = R ₁₇ = H, -NR ₄ R ₅ ⁼ -N

isomère (R,R).

On mélange 1 ,44 g du composé de la Préparation 1.13 dans 40 ml d'acétonitrile avec 700 μl de DIPEA et 1,81 g du composé de la Préparation 3.39. Le précipité formé est dissous dans du DCM puis lavé par KHSθ4/K ₂ Sθ4, une solution saturée de NaHC03, une solution saturée de NaCl. On sèche et évapore à sec, le produit obtenu (1 ,57 g) est utilisé tel quel à l'étape suivante.

RMN (DMSO) : 1,40-1,60 ; m ; 4H ; 2,20-3, 10 : m : 8H ; 4,40 : qd : IH ; 4,60 : qd : IH ; 6,80-8,35 : m : 18H. B)

On met en suspension 1 g du produit de l'étape précédente dans 30 ml d'éthanol anhydre saturé en HCl à 0°C et on laisse sous agitation 24 heures au réfrigérateur. On évapore à sec, sèche au dessicateur en présence de potasse. On place le produit dans 100 ml d'éthanol anhydre et on ajoute 273 μl de DIPEA et 136 μl d'éthylènediamine. Après 24 heures sous agitation à TA, on évapore à sec, reprend dans un mélange butanol/chloroforme/HCl IN (1/1/1 ; v/v/v). On décante puis on lave la phase organique par HCl IN et évapore à sec. Le résidu est chromatographie sur Sephadex® LH 20 en éluant par MeOH. Le produit obtenu est traité par un mélange butanol/chloroforme/HCl IN (1/1/1 ; v/v/v) puis concentré. Après cristallisation par Et ₂ O, les cristaux sont essorés, lavés par Et ₂ O puis séchés. On obtient 198 mg du composé attendu. α^ ⁵ = +38, 1 ° (c = 1 , DMF)

MH + : 624

RMN (DMSO) : 1,50-1,75 : m : 4H 2,40-2,70 : mt : 2H ; 2,75-3,25 : m : 6H ; 4,05 : s : 4H ; 4,55 : qd : IH ; 4,75 qd : IH ; 6,95-8,20 : m : 16H ; 8,50 : t : 2H ; 10,80 : se : 2H.

En utilisant le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 43 et dans les Préparations correspondantes, on prépare les différents isomères décrits dans le Tableau ci-après.

TABLEAU 13

RMN (DMSO) de l'EXEMPLE 44 : 1,50-1,75 : m : 4H ; 2,40-2,70 : mt : 2H ; 2,75-3,25 : m : 6H ; 4,05 : s : 4H ; 4,55 : qd : IH ; 4,75 : qd : IH ; 6,95-8,20 : m: 16H ; 8,50 : t : 2H ; 10,80 : se : 2H.

RMN (DMSO) de l'EXEMPLE 45 : 1,65-1,90 : m : 4H ; 2,40-3,45 : m : 8H ; 4,05 : s : 4H ; 4,55-4,85 : mt : 2H ; 6,95-8,25 : m : 16H ; 8,45 : t : 2H ; 10,80 : se : 2H.

RMN (DMSO + TFA) de l'EXEMPLE 46 : 1 ,50-1,80 : m : 4H ; 2,25-2,95 : m : 4H ; 3,00-3,40 : m : 4H ; 4,00 : s : 4H ; 4,30-4,75 : mt : 2H ; 6,80-8, 15 : m : 16H. EXEMPLE 47

Cl

I, HCl : R, = - Cl , R, >

Cl

H isomère (R,R).

Cl

II : R, = Cl R, =

Cl

R ₁₆ = R ₁₇ = R ₉ =R ₃ = H, NR ₄ R ₅ = - - NN

isomère (R,R).

Ces 2 composés sont préparés en 2 étapes successives en suivant le mode opératoire décπt à l'EXEMPLE 27, étapes C et D à partir du composé obtenu à la Préparation 4.2 et du chlorure de (2,4,6-trichlorophényI)sulfonyle.

I : α^ ⁵ = -24° (c = 0,5 ; MeOH)

MH ⁺ : 676 avec profil isotopique trichloré.

RMN (DMSO) : 1,50-1 ,65 : m : 4H ; 2,45-3,20 : m : 8H ; 3,95 : s : 4H ; 4,40-4,70 : mt : 2H ; 7,05 : s : 5H ; 7,45 : d : 2H ; 7,50 : s : 2H ; 7,90 : d : 2H ; 8,45 : d : IH ; 8,80 : d : IH ; 10,70 : se : IH.

II : RMN (DMSO) : 1 ,50-1 ,60 : m : 4H ; 2,45-3, 15 : m : 8H ; 4,40-4,55 : qd : IH ; 4,60-4,75 : qd : IH ; 7,05 : s : 5H ; 7,40 : d : 2H ; 7,50 : s : 2H ; 7,70 : d ; 2«; 8 , 40 : d : IH ; 8 , 70 : d : IH .

EXEMPLE 48

H isomère (R,R)

^R i ₆ ^{= R} i ₇ ^{= R} ₉ ^{= R} ₃ = H, NR ₄ R ₅ = - N ι

isomère (R,R)

Ce composé est préparé en 2 étapes en suivant le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 43, à partir des composés des Préparations 3.43 et 1. 13.

25

I : α + 57° (c = 1 ; DMF) ^" D

MH + : 658 et 660

RMN (DMSO + TFA) : 1 ,40-1,60 : m : 4H ; 2,25-3, 10 : m : 8H ; 3,95 : s : 4H ; 4,45-4,65 : mt : 2H ; 6,80-8,05 : m : 15H.

II : α _β = +61 ° (c = 1 ; DMF)

RMN (DMSO) : 1,40-1,60 : m : 4H ; 2,25-3, 10 : m : 8H ; 4,35-4,60 : mt : 2H ; 6,85-8,05 : m : 15H ; 8,25 : t : 2H.

EXEMPLE 49

Rl6 isomère (S), (R,S).

On mélange 800 mg du composé de la Préparation 1.2 dans 20 ml de DMF avec 250 μl de DIPEA et 933 mg du composé de la Préparation 3.45. Après une nuit sous agitation à TA, on dilue à l'éther puis on décante. La gomme formée est triturée dans l'éther puis on chromatographie sur Sephadex® LH 20 en éluant par MeOH. Les bonnes fractions sont évaporées et le résidu est repris dans un mélange butanol/ AcOEt/HCl IN (1/1/1 ; v/v/v). La phase organique est décantée et évaporée à sec, le résidu est repris dans Et2θ, essoré et séché pour donner 770 mg du composé attendu.

MH+ : 638

RMN (DMSO -f TFA) : 1,55-1,85 : m : 4H ; 2,05-3,50 : m : 11H ; 3,75 : s : 2H ; 4,00 : s : 2H ; 4,45-4,95 : mt : IH ; 6,70-8,20 : m : 16H. EXEMPLE 50

Ce composé est préparé à partir du composé de la Préparation 3.46 et du composé de la Préparation 1.2 en suivant le mode opératoire de l'EXEMPLE 5.

RMN (DMSO + TFA) : 1 ,5-1 ,8 : mt : 6H ; 2,7-3,6 : m : 6H ; 3,6 : mt : 3H ; 3,6-3,9 : mt 8H ; 4,6-4,8 : mt : 2H ; 6,5 : d : 2H ; 6,8-7 : m : 4H ; 7,4-8, 1 : m : 8H ;

8,4 : d : 2H.

EXEMPLE 51

On dissout 0,4 g du composé obtenu à l'exemple précédent dans 8 ml de TFA et 0,2 ml de thioanisol. Après 24heures sous agitation à TA, on évapore puis le résidu est repris par E12O et essoré. On lave plusieurs fois à l'éther puis on sèche sur Na ₂ Sθ4 pour obtenir 0,385 g du composé attendu.

MH + : 700

RMN (DMSO + TFA) : 1 ,7-2, 1 : mt : 6H ; 2,5 : d : 2H ; 2,9-3,7 : m : 13 H ; 3,7-4 : m : 13 H ; 4,8 : mt : IH ; 5,3 : mt : IH ; 7,2-8,3 : m : 10 H ; 8,5 : s : IH. EXEMPLE 52

I, HCl : R, - > RJ ~ ^R 16 ~ ^R 19 ~ ^H >

Le composé obtenu à l'exemple précédent est mis en solution dans 50 ml de MeOH contenant 0, 106 g de KOH. Après 18 heures sous agitation à TA, on acidifie à pH = 2 par addition d'une solution saturée d'HCl gaz dans le dioxane. On évapore, reprend par 5 ml d'eau et triture. On essore, lave par de l'eau puis sèche pour obtenir 0, 160 g du composé attendu.

MH+ = 604 EXEMPLE 53

~τ ^" —

I, HCl : R, = [ 'I , ^R _* - -

^R ₁₆ ^{= R} 1 ₇ ⁼ R ₉ ⁼ R ₃ = H, NR ₄ R ₅ = -N isomère (R,R)

Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 43 mais en utilisant le chlorure de napht- 1 -ylsulfonyle dans la Préparation 3.38. α^ ⁵ = -18° (c = 1 ; DMF)

MH+ : 624

RMN (DMSO) : 1,50-1,75 : m : 4H ; 2,25-3,20 : m : 8H ; 4,05 : s : 4H ; 4,50-4,75 : mt : 2H ; 6,85-8,70 : m : 18H (16H aromatiques + 2H). EXEMPLE 54

i6

Ce produit est préparé en 2 étapes selon le mode opératoire décrit pour l'EXEMPLE 2 en utilisant les composés issus des Préparations 3.2 et 1.14.

MH+ : 638

RMN (DMSO + TFA) : 0,95 : sd : 3H ; 1 ,30-1 ,60 : m : 4H ; 2,40-3,40 : m : 8H ; 4,00 : sd : 4H ; 4,75 : mt : IH ; 6,65-8,15 : m : 16H. EXEMPLE 55

isomère (R,R)

1,30 g du produit obtenu selon la mode opératoire de l'EXEMPLE 43, étape A sont agités pendant 18 heures à 4°C dans 45 ml de méthanol contenant 22 g d'HCl ^* gaz. Le milieu réactionnel est concentré sous vide, reévaporé 2 fois par MeOH et le résidu séché sous vide en présence de KOH. A ce produit dissous dans 250 ml de méthanol on ajoute en 90 minutes 0, 18 ml d'éthylènediamine diluée dans 15 ml de méthanol puis on agite encore 18 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à 10 ml, on ajoute une solution Et2θ/HCl pour amener à pH = 3 et concentre à sec. Le résidu est purifié par chromatographie de partition sur Sephadex® G 25 en utilisant le système de solvants nBuOH/iPrOH/H2θ (4/0,2/5 ; v/v/v). On isole d'abord le produit avec l'amidine cyclisee (410 mg) telle que décrite à l'EXEMPLE 43 puis le produit avec l'amidine ouverte attendu (410 mg).

α^ ⁵ = + 37,6° (c = 0,5 ; DMF)

RMN (DMSO 4- TFA) : 1 ,50-1 ,70 : m : 4H ; 2,30-3, 15 : m : 10H ; 3,70 : t : 2H ; 4,55 : t : IH ; 4,70 : t : IH ; 6.90-8, 10 : m : 16H.

EXEMPLE 56 Gélule dosée à 10 mg

Composé de l'EXEMPLE 43 (poids exprimé en équivalent sous forme non salifiée) 10,0 mg

Lactose monohydraté 200 mesh QS Méthylhydroxypropylcellulose 6 mPa.s 3,0 mg

Carboxyméthylcellulose sodique réticulée 4,5 mg

Stéarate de magnésium 1 ,5 mg

Eau purifiée pour granulation humide Pour une gélule "blanc-opaque" taille n° 3 remplie à 150 mg EXEMPLE 57 Comprimé nu sécable dosé à 50 mg

Composé de l'EXEMPLE 43 (poids exprimé en équivalent sous forme non salifiée) 50,0 mg

Lactose monohydraté 200 mesh QS

Cellulose microcristalline 50 μm 27,0 mg Méthylhydroxypropylcellulose 6 mPa.s 3,6 mg

Carboxyméthylcellulose sodique réticulée 5,4 mg

Stéarate de magnésium 1 ,8 mg

Eau purifiée pour granulation humide Pour un comprimé nu sécable terminé à 180 mg EXEMPLE 58 Gélule dosée à lmg

Composé de l'EXEMPLE 43 (poids exprimé en équivalent sous forme non salifiée) 1 ,0 mg

Lactose monohydraté 200 mesh QS

Méthylhydroxypropylcellulose 6 mPa.s 3,0 mg Carboxyméthylcellulose sodique réticulée 4,5 mg

Stéarate de magnésium 1 ,5 mg

Eau purifiée pour granulation humide Pour une gélule "blanc-opaque" taille n° 3 remplie à 100 mg