Des dérivés de 2-isoxazoles-8-aminotétralines et leur utilisation en tant que médicaments ont notamment été décrits par Eli Lilly dans les demandes de brevet européen EP 385 658 et EP 471 515, ainsi que dans le brevet européen EP 498 590 qui décrit en particulier la 1,2,3,4-tétrahydro-8- (5-isoxazolyl)-N, N-diisopropyl-2-naphtalènamine.

L'utilisation de ces composés pour traiter le syndrome du colon irritable ("irritable bowel syndrome"en anglais) a par ailleurs été décrite dans la demande de brevet européen EP 579 507.

Cependant, aucun de ces brevets ne décrit l'administration de ces produits par voie transdermique.

Or la demanderesse vient de découvrir à présent que l'on pouvait utiliser des compositions pour une administration topique comportant un dérivé de 2-isoxazole- 8-aminotétraline. En particulier, elle a mis au point un système de polymère adhésif (ou "patch", terme d'origine anglaise) comportant dans sa structure ledit dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline.

L'invention concerne donc une composition pharmaceutique matricielle ou réservoir pour une administration par voie topique comprenant au moins un dérivé de 2-isoxazole- 8-aminotétraline en quantité thérapeutiquement efficace et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

Par dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline, on entend en particulier tous ceux qui ont été décrits dans les brevets cités précédemment. Ledit dérivé de 2-isoxazole-8- aminotétraline peut se présenter sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.

Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate,

bromhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à"Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66 : 1 (1977).

De préférence, le dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline sera sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.

Différentes formes de matrices ou de réservoirs pourront tre employées. Celles-ci comprennent en particulier les crèmes, les émulsions, les gels ou encore les substances gélifiables à l'air. De préférence, on utilisera un patch qui comportera en sa matrice le dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline. Ledit patch pourra se présenter sous différentes formes : réservoir ; matrice sur polymère adhésif ; patch DIA (i. e."Drug In Adhesive"en anglais), autrement dit patch sous forme d'une simple couche polymère adhésive dans laquelle le principe actif est réparti ; ou enfin patch multilamellaire. Ces diverses formes de patch sont notamment décrites dans l'ouvrage de référence suivant : Technology Advances in drug Delivery, PJB Publications Ltd., p. 85-100 (1998). Lorsque la composition est sous forme de patch, on préférera la forme dite DIA.

Les excipients peuvent tre des polymères ou copolymères ou bien simplement des monomères. De préférence, la composition incorporera des polymères ou copolymères adhésifs tels des élastomères du type polyéthylènevinylacétate (EVA), des polymères ou copolymères à base de styrène, du polyisobutylène ou des polymères ou copolymères acryliques, et en particulier des copolymères méthacryliques.

Lorsque des excipients polymères ou copolymères seront inclus dans une composition selon l'invention, un ou des agents plastifiants pourront également tre présents. Ces agents plastifiants incluent, par exemple, le citrate de tributylacétyle ou tout autre agent plastifiant pharmaceutiquement acceptable connu de l'homme du métier.

Lorsque la composition selon l'invention est sous forme d'un gel aqueux, un agent gélifiant est présent en une proportion de préférence de 20 à 50%. Les agents gélifiants utilisables pour les compositions topiques selon l'invention comprennent notamment les dérivés cellulosiques, et en particulier l'hydroxy-propyl-méthyl cellulose (HPMC), ou les poloxamères (c'est-à-dire des copolymères de polyéthylène et de propylène glycol), en particulier le Lutrol* F127 (BASF).

Les compositions topiques selon l'invention peuvent en outre comprendre d'autres excipients afin de faciliter le passage transdermique du dérivé de 2-isoxazole-8-

aminotétraline, autrement dit des promoteurs d'absorption transdermique, et notamment des alcools ou polyols comme l'éthanol, le 1,3-butanediol, les polyéthylèneglycols (PEG), les esters d'acides gras, notamment les triglycérides des acides caprylique et caprique et en particulier le MiglyolX' (Hüls, Marl, Allemagne), ou d'autres tensioactifs ou substances amphiphiles connues de l'homme du métier. Parmi les promoteurs d'absorption transdermique, on préférera l'éthanol ou les esters d'acides gras comme le Miglyol.

Enfin, les compositions selon l'invention pourront également comprendre, le cas échéant et en particulier lorsqu'elles se présentent sous forme d'un gel aqueux, un agent conservateur, de préférence le propylène glycol. De mme, elles pourront aussi inclure un agent antioxydant, et en particulier l'acide éthylènediaminetétracétique (EDTA).

Parmi les dérivés de 2-isoxazole-8-aminotétraline, on préférera tout particulièrement la 1,2,3,4-tétrahydro-8- (5-isoxazolyl)-N, N-diisopropyl-2-naphtalènamine.

La préparation des dérivés de 2-isoxazole-8-aminotétraline, et en particulier de la 1,2,3,4-tétrahydro-8- (5-isoxazolyl)-N, N-diisopropyl-2-naphtalènamine, est décrite dans les brevets ou demandes de brevet EP 385 658, EP 471 515, EP 498 590 et EP 579 507.

Ces composés peuvent tre salifiés si nécessaire selon les méthodes habituelles connues de l'homme du métier.

Une composition pharmaceutique topique selon l'invention comprendra de préférence entre environ 5 et 80 mg, plus préférentiellement entre environ 5 et 50 mg, et plus particulièrement entre environ 5 et 20 mg, par exemple environ 5 mg de dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline, cette masse étant calculée par rapport audit dérivé sous forme de base libre. Cette dose devrait permettre d'assurer le traitement journalier d'un patient, mais c'est au médecin traitant qu'il reviendra en définitive de décider de la fréquence d'application.

Enfin, afin d'assurer un taux de passage transdermique optimal, le pH de la composition pharmaceutique topique selon l'invention sera de préférence compris entre 7 et 9,5, et plus préférentiellement entre 8 et 9,5 lorsque le dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline est sous forme de base libre. Lorsque le dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline est sous forme de sel, le pH de la composition pharmaceutique topique selon l'invention sera de préférence compris entre 5 et 7,5, et plus préférentiellement entre 5,5 et 7.

L'invention concerne aussi l'utilisation d'un dérivé de 2-isoxazole-8-aminotétraline, et en particulier de la 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N, N-diisopropyl-2-naphtalènamine, pour fabriquer un médicament permettant une administration transdermale, notamment dans le traitement du syndrome du colon irritable.

A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la mme signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De mme, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.

Les exemples ci-après sont présentés pour illustrer les compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus et ne doivent en aucun cas tre considérés comme une limite à la portée de l'invention.

EXEMPLE 1 Un patch destiné à l'administration transdermale de 1,2,3,4-tétrahydro-8- (5-isoxazolyl)- N, N-diisopropyl-2-naphtalènamine a été préparé à partir de copolymère de méthacrylate et d'ammonioalkyle selon le mode opératoire décrit ci-après.

On mélange 20 g d'acétone, 2 g d'alcool isopropylique et 11 g d'éthanol dans un récipient. Le mélange est agité et 39 g d'EUDRAGIT E 100 (fournisseur : Röhm GmbH, Darmstadt, Allemagne) sont ajoutés par petites portions et à intervalles réguliers sur une période d'une heure et demie, l'agitation étant suffisamment importante pour que I'EUDRAGITO E 100 ne se dépose pas. On ajoute ensuite 19 g de citrate de tributylacétyle et on agite encore pendant 20 minutes. 20 g de <BR> <BR> <BR> 1,2,3,4-tétrahydro-8- (5-isoxazolyl)-N, N-diisopropyl-2-naphtalènamine (préparée comme décrit dans le brevet européen EP 498 590) sont ajoutés en plusieurs fois. l'agitation étant maintenue durant 30 minutes. Enfin, tout en agitant puissamment le mélange, on ajoute en plusieurs portions 1,5 g d'acide succinique et on maintient l'agitation durant encore 20 minutes.

La solution obtenue est ensuite étalée à raison de 100 g/m2 sur une feuille porteuse (15 u. m d'épaisseur, Revtrans MN, Tricon GmbH, Freiburg-im-Breisgau, Allemagne).

On sèche la couche de polymère pendant 10 minutes avec un flux de 1500 m3/h d'air à 60 °C (recyclage avec 80 m3/h d'échappement).

Le polymère obtenu peut ensuite tre découpé pour former des patchs d'une surface d'approximativement 15 cm2, utilisables pour dispenser une dose journalière.

EXEMPLE 2 Un patch destiné à l'administration transdermale de 1,2,3,4-tétrahydro-8- (5-isoxazolyl)- N, N-diisopropyl-2-naphtalènamine a été préparé à partir de copolymère de méthacrylate et d'ammonioalkyle selon le mode opératoire décrit dans 1'exemple 1, excepté que l'on a ajouté par portions 10 g de Miglyol 812 (Huis, Marl, Allemagne) entre l'ajout de 1,2,3,4-tétrahydro-8- (5-isoxazolyl)-N, N-diisopropyl-2-naphtalènamine et l'ajout d'acide succinique et qu'après cette addition de Miglyol le mélange a été agité pendant 20 minutes supplémentaires.

EXEMPLE 3 Un patch destiné à l'administration transdermale de 1.2, 3, 4-tétrahydro-8- (5-isoxazolyl)- N, N-diisopropyl-2-naphtalènamine a été préparé à partir de copolymère de méthacrylate et d'ammonioalkyle selon un mode opératoire analogue à celui décrit dans 1'exemple 1. excepté que les 20 g de 1,2,3,4-tétrahydro-8- (5-isoxazolyl)-N, N-diisopropyl- 2-naphtalènamine sont remplacés par 22,44 g de chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro- 8- (5-isoxazolyl)-N, N-diisopropyl-2-naphtalènamine.

EXEMPLE 4 Un gel destiné à l'administration transdermale de 1,2,3,4-tétrahydro-8- (5-isoxazolyl)- N, N-diisopropyl-2-naphtalènamine a été préparé à partir d'une dispersion aqueuse de hydroxy-propyl-methyl cellulose (HPMC), selon le mode opératoire décrit ci-après (afin de préparer 100 g de gel).

Composition du gel. chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-8- (5-isoxazolyl)-N, N- 3 g diisopropyl-2-naphtalènamine Propylène glycol 4 g <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> HPMC 30 g Eau purifiée qsp 100 g

Préparation du gel : On prépare d'abord une solution aqueuse (solution I) en solubilisant 3 g de chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-8-(5-isoxazolyl)-N, N-diisopropyl-2-naphtalènamine dans 4 g de propylène glycol et 8 g d'eau purifiée. La solution ainsi obtenue est alors filtrée sur filtre 10 um. On obtient la solution I.

On prépare ensuite sous vide une dispersion aqueuse de HPMC en mélangeant 30 g de HPMC à 55 g d'eau purifiée. Toujours sous agitation, on chauffe le mélange à une température de 50-60 °C, pendant 20 min, jusqu'à obtention d'un gel d'apparence homogène (gel II).

On ajoute par portions la solution I au gel II, puis on laisse le mélange pendant 20 min toujours sous vide, sous agitation et à 50-60 °C, afin d'obtenir 100 g de médicament.

Le médicament est homogénéisé en le passant à travers une filière (homogénéisateur à filière).

Après refroidissement, le gel ainsi obtenu peut tre réparti en tubes. Chaque application consistera en une noisette d'environ 1 g.

EXEMPLE 5 Un gel destiné à l'administration transdermale de 1,2,3,4-tétrahydro-8- (5-isoxazolyl)- N, N-diisopropyl-2-naphtalènamine a été préparé selon le mode opératoire décrit dans 1'exemple 4, excepté que l'on a utilisé le poloxamère Lutrol F127 (BASF) comme agent gélifiant.