La presente invención pertenece ai campo de la industria f rmacéu ica, y se refiere a formas de dosificación que comprenden un ingrediente farmacéutico activo (API), adieionalmente, se refiere a un proceso para la preparación de la forma de dosificación, asi como a.l uso de la composición. fa rmacéx: tica en el tratamiento de disfunción sexual en mamífero

de nombre químico (dR-trans) -6- (X, 3-foenzodioxol-5-ii} - 2,3,6,7,12, I2a~hexahídro-2-rnetil~pirazino [i S 2 * ; 1, 63 pirido [3 , 4-i?j indol-1,4~díona ) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, conocido por su nombre genérico como Tadalafíl .

En general se conoce que el compuesto de la Fórmula I, y sus sales y solvatos, es un potente inhibidor de la £osfodiesterasa tipo 5 {PDE5) especifica para guanosina 3 ' , 5* -roonofosf to íclico ara uso t.erapéut ico en e I tratamiento de la disiuneion sexual tanto masculina como femenina .

El compuesto de la Fórmula 1 se describe en la patente MX 196,955,. igualmente se describen composiciones y sus usos en el tratamiento de hipertensión, hipertensión pulmonar, artropatía diabética, fallo cardiaco, disfunción eréctíi y angina de pecho.

En la patente MX231215 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE I¾ -CAR80LINA se describen formulaciones que contienen un inhibidor PDS5, un diluyente soluble en agua, un lubricante, un eniazador hi roíílíco, un desintegrante y celulosa microc ístali a y/o un agente de huiaedecimient opcional, y su uso en el tratamiento de la disfunción sexual. De igual manera en la patente MX22SQ78 PRODUCTOS DEL FARMACO β-CARBOL!NA se describe un compuesto que tiene la fórmula {I), donde el compuesto es cc-precipitado con ftaiato de hídroxipropíImeti lceluiesa y está en forma par iculada .

Aunque el compuesto de Xa fórmula I se contempla principalmente para el tratamiento de la disfunción eréctil o dis función sexual en hombres, también se puede utilizar para el tratamiento de disfunción sexual femenina incluida la disfunción ergás ica relacionada con trastornos en el clitoris. Las patentes MX212822, MX228476 y MX293073 describen el uso del compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento o composición farmacéutica útil en el tratamiento de la disfunción eréctil y/o trastornos sexuales femeninos, hipertensión, hipertens ón pulmonar,, artropatia diabética; fallo cardiaco, disfunción eréctil y angina de pecho.

En la patente MX223229 FORMA DE DOSIFICACIÓN UNITARIA, se describen inhibidores de la enzima £osfodiesterasa (PDE) altamente selectivos, en particular se refiere a inhibidores potentes de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDES) específica para guanosina 3 % 5 " -monofosfato cíclico, los cuales, cuando se incorporan en un producto farmacéu ico a una dosis de aproximadamente I hasta aproximadamente 20 mg por unidad, son útiles para el tratamiento de disfunción sexual. La composición amparada por la patente MX279083 FORMULACIONES FARMACÉUTICAS NOVEDOSAS DE COMIENZO RAPIDO QUE CONTIE EN UN COMPUESTO PARA LA DISFUNCIÓN SEXUAL QUE COMPRENDEN POLVO DE CACAO Y USO DE LAS MISMAS, se divulga una formulación farmacéutica de comienzo rápido que contiene un compuesto pata la disfunción sexual que comprende polvo de cacao, proceso para la manufactura de la composición y uso en terapia para la disfunción sexual.

La patente MX262761 TADALAF1L SÓLIDO PAR ICOLADO QUE IENE UNA DISTRIBUCIÓN DE TAMAÑO DE PARTÍCULA SIMODAL, donde se proporciona un tadalaíii paric lado sólido que tiene una distribución de tamaño de partícula bimodal , dicho tamaño de partícula bimodal está comprendido entre 1 miera y 81 mieras, asi como cualquier composición que la conteng .

Es conocido en el estado de la técnica la baja solubilidad de los compuestos análogos del compuesto de la fórmula I que son útiles como inhibidores de FDBS, conocidos como β-carbolinas, lo cual ha fomentado el desarrollo de preparaciones conteniendo dichos compuestos e eoprecipitados con polímeros, como por ejemplo ftalato de hidroxipropil met i celulosa, tai como se describe sn la patente 225078- Dichos co-precipitado son molidos y mezclados con excipientes tales como para la preparación de tabletas. Este procedimiento implica dificultades lo cual hace deficiente la formulación farmacéutica, puesto que la concentración sanguínea máxima del compuesto se logra en tres o cuatro horas, sin poder precisar el tiempo promedio en que se produce el efecto terapéutico. Puesto que ei uso del medicamento en el tratamiento de la disfunción sexual requiere un logro rápido, pues los pacientes prefieren efectos más inmediatos. En este sentido la patente MX231215 pretende haber logrado una solución proporcionando una composición del compuesto de la fórmula 1, en un cantidad comprendida entre ei 1 y 5% en peso, en combinación con del 50 al 85% de un diluyente ^■• -lactosa-; del 0.25 ai 2% de un agente lubricante -es érate de magnesio-; del 1 al 5% de un agente enia ador hidrofílico tai como celulosa povidona o una mezcla de ios mismos, preíerentemente hidroxip opiiceiuiosa del 3 al 15% de un desintegrante seleccionado de crospovídona, c oscarmelosa sódica o mezclas de éstos, preferentemente croscaiaelosa sódica; opcionalmente un segundo diluyante celulosa microcristalin , del 0 al 40%; opcionalmente un agente de hurmsdeciraiento -lauril sulfato de sodio- del 0 al 5%. Las composiciones descritas se consideran efectivas por la presencia de agua en el proceso de elaboración de tal manera que ei agente enlazador hidrofílico asi como ei diluyente principal, lactosa, s incorporen en la mez la para aumentar ia solubilidad y bíodisponibíiidad del ingrediente activo. Por otra parte el agente de humectación es considerado un e cipiente activo opcional cuya presencia o ausencia no modifica las propiedades de la composición,. de igualmente se desprende de la presencia del segunde* diluyente, celulosa microcrista iña . Igualmente menciona que el tamaño de partícula es relevante para las propiedades de la composición, dicho tamaño se determina en un d 0 de 40 mieras, siendo este el tamaño estándar de las partículas indicadas en la patente X225Q78. So obstante declarar una mejora en la bi©disponibilidad y solubilidad del activo no se muestran pruebas de solubilidad, que den sustento a ésta afirmación.

La presente invención se refiere a formulac ones farmacéuticas para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción sexual en mamíferos machos y hembras que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con portadores fa rm céuticamente aceptables.

También se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctii en anímales macho asi como en trastornos sexuales femeninos que comprende un compuesto de la Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con portadores farmacéuticamente aceptables - Además, las composiciones objeto de la invención son útiles en la elaboración de medicamentos aplicables al tratamiento de la disfunción eréctíl en mamíferos machos, trastornos sexuales femeninos, hipertensión, hipertensión pulmonar, artropatía diabética, fallo cardiaco, disfunción eréctil y angina de pecho.

Breve desc ipción d Xas iguras

La figura 1 muestra el perfil de disolución de la composición A en iaur.il sulfato de sodio al 0.5%.

La figura 2 muestra el perfil de disolución de la composición ft en ácido clorhídrico 0,1N con 0,5% de laurii sulfato de sodio.

La figura 3 muestra el perfil de disolución de la composición A. en buffer pH 4.5 con 0.51 de laurii sulfato de sodio.

La figura 4 muestra el perfil de disolución de la composición A en buffer pH 6.8 con 0.5% de laurii sulfato de sodio.

B scgip ión de 1¾ Invención

La composición objeto de la presente invención comprende el compuesto de la Fórmula I o sal o soivato farmacéuticamente aceptables del mismo, uno o más de ios siguientes aditivos; agentes tíiiuyentes, agentes surfact ntes, agentes aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes lubricantes y un recubrimiento. En donde el compuesto de la Fórmula I o sai o solvato f macéuticamen e aceptables del mismo se encuentra en una cantidad entre el 0-5% ai 10% en peso de la composición; del 60 al 70% de agentes diluyent.es, del 3 ai 6% de agentes suxfaerantes, del 5 ai 8% de agentes aglutinantes, del 10 al 15% de agentes desintegrantes y del 1 ai 3¾ de agentes lubricantes .

En donde los agentes diluyentes se seleccionan del. grupo que comprende lactosa monohidr t d , lactosa anhidra, celulosa microcristaiina, manítol, sacarosa, manitol y mezclas de ios mismos. Los agentes surfactantes son seleccionados del grupo que consiste de lauri.1 sulfato de sodio, sulfosuccinato de sodio y aceite de castor etoxilado. Si agente aglutinante es poloxámsro 40?. El agente desintegrante es croscamelosa de sodio. Los agentes lubricantes son seleccionados del grupo que comprende estearato de magnesio, ácido esteárico dióxido de silicio coloidal .

Las composiciones objeto de la presente invención son preparadas en un medio alcohólico exento de agua, dándose la forma de tabletas ai producto final, A las tabletas obtenidas se les aplica un recubrimiento que comprende alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, óxido de hierro amarillo, coprocesado de acetato de talato de vinilo díoxido de titanio; monoesterato de gliceriio, lauril sulfato de sodio _» bicarbonato de sodio» FD&C Asul No. 2 /laca de aluminio Indigo carmín y FD&C Rojo No. 40/laca de aluminio llura rojo AC, disponible comercialmente COÍSO Opadry 200 (201A620001) amarillo. Las tabletas permiten una mayor y mejor disolución y biodisponibí iídad del ingrediente activo de las -mismas . groceso d¾ fabric ción

Las compásicienes objeto de la presente invención son preparadas según el siguiente procedimiento;

En un contenedor se prepara una solución aglutinante a partir de la mezcla de alcohol etílico y Poloxámero 407 agitando continuamente hasta disolución total.

Tamizar a través de malla So, 20 po separado y en el siguiente orden: lactosa monohidratada malla 200, 50% de la cantidad total; Tadalafii; lauril sulfato de sodio, lactosa monohidratada malla 200, 50% de la cantidad total. Colocar en una mezcladora los componen es antes tamizados.

Tamizar mediante malla No. 20 por separado y en el siguiente orden: Celulosa Microcristalina PH102 y crcscamelosa de sodio, En un equipo de mesciado colocar la celulosa ítlcrocristaiina previamente tamizada, la m sela de lactosa monohidratada malla 200, Tadalafil; iauril sulfato de sodio y croscamelos de sodio previamente tamizada, mezclar durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 rp .

Adicionar a la mezcla resultante la solución aglutinante y mezclar hast obtener una mezcla homogéne .

Granular la mezcla anterior, tamizando la misma en un tamizador cónico de criba cuadrada de 4x4, colocar el producto en charolas, colocando las charolas dentro del horno a 45°C, hasta obtener una humedad de aproxi adamente 2,0 a 2.5%. Una vez obtenido el granulado tamizar por malla del No. 20.

El granulado se coloca en un mezclador y se agrega estearato de magnesio previamente tamizado en Malla del No» 40. Se procede a elaborar las tabletas por cualquiera de ios métodos conocidos.

En un contenedor se coloca agua purificada y se adiciona Opadry 200 Amarillo con agitación constante hasta disolución total. Se aplica este recubrimiento a las tabletas mediante aspersión del mismo.

Las composiciones que se ejemplifican a continuación fueron preparadas de acuerdo ai proceso antes descrito. E emplo de composición A

Sn microi«ros, S¾ pierde d rente si proceso de s«ca*4o «Jel granul do v :···>·::?>Γ ::;.iení.:> _t respec iv<a:·<ente «

Ejemplo de composición 8

^K - Eo ííiicrol.j tros . Se ierde durante el proceso d« se ado del granulado y recubrimiento, respect iváren e .

Ej mplo de composición C

En mictoiiccos. Se pierde duraste «i roceso d« secado del grarsuiado y recubrimiento, res e iv mente .

Pruebas de estabilidad acelerada

Se realizaron pruebas de estabilidad acelerada en la composición A.

Descripción del sistema de contenedor cierre: envase primerio aluminio 25 Mieras Laq 8C0 222 mm Termosella te Hat PVC-PE-PVDC 250.25.180 transparente. Tipo de estudio; estudio de estabilidad a largo plazo 9 meses. Bajo condiciones de almacenamiento en una cámara climática a 30°C ⁿ C y 65% + 5% de humedad relativa. gratbas de Estabilidad

Especificaciones de estabilidad y parámetros de prueb :

de fracturas e

im erfecciones

Peso promedio 391.4-432.6 mg 301.4 sng 432.6 mg

Mí imo 5 fc-p 5 kp ¾

Humedad Ho más ese 6% 6¾

Disolución 10 Q. Ho menor d» Q _¾ 0¾ ¾n 10 xaio NA misi 40Ϊ en 10 κιη

Dilución 30 ·,".·,·.·· Q. No ¡seño de 0·-· 80 en 30 mi Ni ¹ ,

80* en 30 min

alora ión iJ-ii * >, x S ' ii 90¾

B»¾/ afol« a}

¿«■ uré¿as más de Q.2% NA 0.2* orgánicas y ind vi « 1»en te .

productos de Totales no caás í;«

degradación de 0.3%

Hermeticidad 100¾ Hermé ico NA

Tabla de resultados de la prueba de estabilidad altados obtenidos, valores promedio de 3 lotes:

Impurezas individua 0 7,

i. rio sriás

de;. 0,2¾

P oductos de Totales 0 eg adaci n no más

·■"· . Λ ·

Herme icidad 100¾ ÍOGÍ 100* 1Q0¾

Perfil de Disolución de la Composición A.

Para llevar acabo de las pruebas estándar de disolución del compuesto de la Formula I se utilizó el siguiente equipo:

HPLC con longitud de onda variable; columna de 4„ 6mm x 7,5 c empacada con L7, con tamaño de partícula de 3,5 mieras; balanza analítica, sonicador, equipo de filtración para fase móvil: Membrana de filtración de celulosa de 0,45 mieras de 47 «m; y equipo de filtración para muestra: Membrana de filtración de celulosa de 0,45 mieras de 47 iraa.

Los reactivos fueron: agua y metano! HPLC ; dodecilsulf to de sodio, agua purificada y como substancia de referencia Tadaiafii,

Parámetros cromatográficos : velocidad de flujo: 1 l/ in; detector espectrofotomét ico : 225 nm _» volumen de inyección 50 microlitros; temperatura de la columna 40°C y tiempo de corrida 9 minutos. Se e pleó un dísoiutor de 2 paletas con velocidad de agitación de 50 rprsi los tiempos de fiiuestreo fueron 10, 15 _f 20, 30, 45 y 60 min.

Los medios de disolución fueron: dodecii sulfato de sodio ai 0.5%; HC1 0.1 con 0.5% de iaurii sulfato de sodio; buffer de acetatos pH 4,5 con 0.5% de iaurii sulfato de sodio; buffer de fosfatos pH 6.8 con 0.5% de iaurii suI £ato de sodio .

Los resultados y gráficas se muestran en las figuras 1 a 4, do de puede apreciarse la obtención de altos valores de disolución se obtienen a los 30 minutos en pH intestinal, 6.8, donde se absorbe el ingrediente activo y tiene su mayor efecto.