.ALPHA.2 ADRENER.GIQUES.

La présente invention concerne les nouveaux dérivés urées cycliques de 4-éthyl pipéridine et leurs procédés de préparation. Elle concerne aussi l'utilisation de ces composés à titre de médicament, ainsi que pour la préparation d'un médicament utilisé comme agent antagoniste des récepteurs 0:2 adrénergiques, et destiné à traiter différentes pathologies telles que les maladies neurodégénératives, comme les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer, la dépression, les déficits de l'attention, les désordres dûs à l'hyperactivité, les dysfonctionnements sexuels masculins, les troubles ischémiques myocardiques ou cérébraux, les attaques cérébrales, les myopathies périphériques.

Il a été montré (Mavridis, Neuroscience 41 , 507, 1991 ) que le locus coeruieus jouait un rôle prépondérant dans la récupération des fonctions dopaminergiques altérées par administration de MPTP chez le singe. Sa destruction entraînait une réduction de la récupération. Par ailleurs, des composés ayant une action 0.2 antagoniste sont montrés comme réduisant les symptômes parkinsoniens chez le singe (Colpaert, Brain Res. Bull., 26, 627, 1991) ou chez le rat (Colpaert, Neuropharmacology, 26, 1431 , 1987) par élévation de la libération de dopamine (Marien, M., Noradrenergic mechanisms in P.D., p.139, 1994, CRC Press, Boca Raton ; Marien, M., Colpaert, F. Effect of (+)-efaroxan on mouse striatal dopamine metabolism in vivo. DOPAMINE 94-Satellite Meeting of the Xllth Int. Congr. Pharmacology, Québec City, Canada, July 20-24, 1994). De plus, un co antagoniste, l'Idazoxan, est montré comme ayant une action bénéfique sur les effets délétères de l'ischémie cérébrale (Gustafson, Exp. Brain Res., 86, 555, 1991 et J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10, 885) ainsi que dans la paralysie supranucléaire progressive, maladie neurodégénérative (Ghika, Neurology, 41 , 986, 1991).

Ainsi, une substance activant le système noradrénergique peut avoir la propriété de s'opposer à la progression de la dégénérescence des neurones en réactivant les systèmes de différentes localisations et, donc, être utile dans les cas de maladies neurodégénératives, des ischémies, de la dépression.

Certains composés permettent de répondre au problème comme, par exemple, les composés décrits dans les demandes de brevet EP-0 486 385, GB-2 244 431, WO 93/13074, EP-0 199 400, WO 94/00841 et WO 94/00715.

Les composés de la présente invention se différencient de l'art antérieur par le fait qu'ils possèdent un motif urée cyclique, de type imidazolidinone, tétrahydropyrimidinone, quinazolinone, benzodiazépinone, benzimidazolone, qui est liée par un enchaînement à 2 carbones en position 4 de la pipéridine.

La présente invention concerne donc de nouveaux composés de structure urée cyclique de 4-éthyl pipéridine, à activité ct2 antagoniste, répondant à la formule générale 1

dans laquelle Rj représente un reste l,4-benzodioxane-2-yl méthyl, (2-H)- benzopyrane-3-yl méthyl, 4-chromanone-2-yl méthyl,

R2 et R3 représentent soit des atomes d'hydrogène, soit constituent un cycle benzénique fusionné avec le système urée cyclique,

R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1.4, un radical aryle, hétéroaryle, aralkyle, éventuellement substituté par un ou plusieurs substituants tels que des halogènes, ou alkyles ou alkoxy, n peut prendre les valeurs 0, 1 ou 2, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

De manière préférentielle, le groupe R\ est un groupement 1 ,4-benzodioxane-2-yl méthyl ou (2-H)-benzopyrane-3-yl méthyl, n = 0 ou 1, R4 est un atome d'hydrogène, un noyau aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substituté par un ou plusieurs Cl,

OCH3, OC2H5, CH3 une chaîne phénéthyle, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et correspondent aux composés suivants :

1 -[2-[ 1 -( 1 ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthy l]-3-phényl-tétrahydro-pyrimidin- 2-one (Composé N° 1)

l-[2-[l-(l,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridiny ]éthyl]-3-phényl-imidazolidin-2-one

(Composé N° 2)

1 -[2-[ 1 -( 1 ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridiny ]éthyl]-imidazolidin-2-one (Composé

N° 4) 1 -[2-[ 1 -( 1 ,4-Benzodioxan-2-y ι)méthyl-4-pipéridiny ]éthyl]-3-méthyl-imidazolidin-2-one

(Composé N° 5)

1 -[2-[l -( 1.4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridiny ]éthyl]-3-(2-phényl)éthyl- imidazolidin-2-one (Composé N° 6) l-[2-[l-(l,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridiny ]éthyl]-3-(4-fluoro)phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 7)

1 -[2-[ 1 -( 1 ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridiny ]éthyl]-3-(4-pyridyl)-imidazolidin-2- one (Composé N° 9)

1 -[2-[ 1 -( 1 ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridiny ]éthyl]-3-(2,6-diméthoxy)phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 10) 1 -[2- [ 1 -( 1 ,4-Benzodioxan-2-yl)méthy 1-4-pipéridiny ]éthyl]-3-(2,6-diéthoxy)phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 1 1) l-[2-[ 1 -( 1 ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridiny ]éthyl]-3-(2,6-diméthyl)phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 12)

1 -[2-[ 1 -( 1 ,4-Benzodioxan-2-y l)méthy 1-4-pipéridiny ]éthyl]-3-(2,6-dichloro)phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 13)

1 -[2-[ 1 -( 1 ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyI-4-pipéridiny ]éthyl]-3-(2,4,6-triméthoxy)phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 15)

1 -[2-[ 1 -( 1 ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridiny ]éthyl]-3-éthyl- 1 ,3-dihydro-(2H)- benzimidazol-2-one (Composé N° 16) 3-[2-[l-(2H-l-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl ]-l,3,4,5-tétrahydro-2H-l ,3- benzodiazépin-2-one (Composé N° 17)

3-[2-[l-(2H-l-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]ét hyl]-l,3-dihydro-2H-quinazolin-

2-one (Composé N° 18) l-[2-[l-(2H-l -Benzopyran-3-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl-im idazolidin-2-one (Composé N° 19)

La présente invention concerne également leurs isomères optiques, leurs formes salifiées et leurs procédés de préparation.

Par alkyle, on entend de préférence des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés en C1-C4, en particulier les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle et t-butyle.

Par aryle, on entend de préférence les radicaux phényle ou napthyle. Par hétéroaryle, on entend de préférence les radicaux heteroaromatiques présentant un ou plusieurs hetéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, en particulier les radicaux heteroaromatiques comprenant 5 ou 6 atomes, tels que les radicaux azoles, pyridyles ou pipéridyles.

Les composés de l'invention de formule générale 1 , peuvent être préparés selon le schéma général suivant :

12

13 Méthode B

Dans la méthode A, utilisée de préférence dans le cas où R\ est le groupe "(1 ,4- benzodioxan-2-yl)méthyl" (groupe "A") et où les urées cycliques sont de type 2- imidazolidinones ou de type tétrahydro-2(lH)-pyrimidinones, les composés 1 de l'invention sont obtenus grâce à une N-alkylation des cyclourées 7 par le dérivé chloré 2 en milieu basique fort (ex. NaH).

L'intermédiaire 2 peut être obtenu par des voies classiques comme la chloration par le chlorure de thionyle (SOCI2) de l'alcool précurseur 3 issu de la N-alkylation sélective de la 4-(2-hydroxyéthyl)pipéridine par le 2-(bromométhyl)-l ,4-benzodioxanne en milieu carbonate (ex. K2CO3) dans des solvants comme l'acétone ou l'acétonitrile. Dans la méthode B, utilisée dans le cas où R\ est le groupe "(l,4-benzodioxan-2- yl)méthyl" (groupe "A") et où les cyclourées sont de type 3,4-dihydro-2(lH)- quinazolinones ou de type l ,3,4,5-tétrahydro-2H-l ,3-benzodiazépin-2-ones, les composés 1 de l'invention sont synthétisés par cyclisation terminale des triamines 10 par action d'agents "carbonylants" comme le phosgène (ou ses dérivés diphosgène ou triphosgène), le carbonate d'éthyle, ou par le carbonyidiimidazole (CDI).

Les triamines 10 sont obtenues par réduction standard de leurs précurseurs nitrés 1 1 , eux-mêmes préparés par N-alkylation de l'aminé primaire 12 par les tosylates de 2- nitroaryl-ω-alkanols. La diamine 12 est synthétisée par réduction au LiAlH4 du nitrile précurseur 13 obtenu à partir de la 4-cyanométhylpipéridine (voir J.L. Vidaluc et coll. J. Med. Chem. 1994, 37(5), 689-95).

Dans la méthode C, utilisée de préférence dans le cas où Rj est le groupe "(2M-1 - benzopyran-3-yl)méthyl" (groupe "B") ou le groupe "(2,3-dihydro-4-oxo-4H-l - benzopyran-2-yl)méthyl" (groupe "C"), les composés 1 de l'invention sont synthétisés en utilisant une N-alkylation terminale des intermédiaires 4 par des dérivés activés, en particulier halogènes, de type RIX (où RI est B ou C) en milieu carbonate dans des solvants usuels comme l'acétone ou l'acétonitrile.

Les intermédiaires 4 sont obtenus par une N-débenzylation des précurseurs 5 en utilisant des conditions classiques comme l'hydrogénation catalysée par le charbon au palladium ou le chloroformiate de 1 -chloroéthyle (voir R.A. Olofson et J.P. Senet dans J. Org. Chem. 1984, 49(1 1), 2081-2). Le dérivé chloré 6 est préparé, à partir de l'alcool

précurseur, selon le procédé utilisé par H. Sugimoto et coll. dans J. Med. Chem. 1992, 35(24), 4542-8).

Les cyclourées 7 sont préparées en utilisant des voies classiques comme par exemple, 1) dans le cas des imidazolidinones et tétrahydropyrimidinones, la cyclisation d'aminoalkylcarbamates par l'action de bromure d'éthylmagnésium (voir A. Basha dans Tetrahedron Lett 1988, 29(21), 2525-6), ou la cyclisation de N-w-haloalkyl-N'-arylurées par l'action de bases fortes comme NaH/THF ou tBuOK/ tBuOH comme il a été rapporté par D.J. Cram et coll. (J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 7150-67).

2) dans le cas des quinazolinones et l,3,4,5-tétrahydro-2H-l,3-benzodiazépin-2-ones par action d'agents "carbonylants", phosgène (ou ses dérivés diphosgène ou triphosgène), carbonyldiimidazole (CDI) ou les carbonates d'éthyle ou de N,N'-disuccinimide, sur des diamines de type 9 dans des solvants tels que l'acétonitrile (voir K. Takeda et coll. Synth. Comm. 1982, 12, 213).

Les intermédiaires halogènes de type RIX ont été préparés selon des procédés rapportés par G. Mouysset et coll., respectivement dans Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 539- 44 pour RI = B et dans Eur. J. Med. Chem. 1988, 23, 199-202 pour RI = C.

Les spectres RMN et IR ainsi que les analyses élémentaires confirment la structure des composés obtenus selon l'invention. Partie expérimentale

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Méthode A

Exemple 1 l-[2-[l-(l,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl] -3-phényl-tétrahydro-pyrimidin- 2-one (Composé N° 1 ) (RI = A, n = 1 , R2 = R3 = H, R4 = Ph) Stade 1 : 1-[(1 ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl]-4-pipéridineéthanol (3)

Une suspension contenant 9,8 g (75,9 mmoles) de 4-(2-hydroxyéthyl)pipéridine, 10 g (72,3 mmoles) de carbonate de potassium finement broyé et 12 g (72,3 mmoles) d'iodure de potassium dans 100 ml d'acétonitrile est portée sous agitation à température ambiante.

Une solution de 16,5 g (72,3 mmoles) de 2-bromométhyl- 1 ,4-benzodioxanne dans 20 ml d'acétonitrile est introduite goutte à goutte et le milieu est porté au reflux pendant 6 h. Après refroidissement, les insolubles sont filtrés et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu huileux est repris par le dichlorométhane et lavé à l'eau puis à la saumure. La phase organique résiduelle est séchée et évaporée pour donner une huile orangée qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice éluée par le mélange dichlorométhane-méthanol (95/5, puis 90/10). On obtient, après évaporation des fractions concernées, 13,9 g (69 %) d'une huile jaune-orangée qui est suffisamment pure pour être utilisée directement au stade 2. lH NMR (CDCI3) : δ 1,18-1,70 (M, 8H), 2,00-2,18 (qd, 2H), 2,48-2,69 (qd, 2H), 2,84- 3,01 (dd, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 3,90-4,00 (dd, 1H), 4,24-4,35 (m, 2H), 6,78-6,89 (M, 4H). Stade 2 : 1 -[( 1 ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl]-4-(2-chloroéthyl)pipéridine (2)

A une solution de 10,5 g (37,8 mmoles) de l-[(l ,4-benzodioxan-2-yl)méthyl]-4- pipéridineéthanol, précédemment obtenu, dans 100 ml de dichlorométhane sont ajoutés 7 ml (96,0 mmoles) de chlorure de thionyle sous agitation à 0°C. Le mileu est abandonné sous agitation avec retour à température ambiante, puis porté au reflux pendant 4 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé pour laisser un résidu cristallin qui est repris par l'éther éthylique. On obtient, après filtration et séchage, 10,6 g (94 %) de cristaux blanc cassé (P.F : 174-6°C).

Stade 3 : l-[2-[l-(I,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl] -3-phényl- tétrahydropy midin-2-one (Composé N° 1) Formule 1 (RI = A, n=l , R2 = R3 = H, R4 = Ph)

A une suspension de 0,18 g (3,8 mmoles) de NaH (en suspension à 50 % dans de l'huile minérale et préalablement lavé avec de l'éther de pétrole) dans 2 ml de diméthylacétamide (DMAC) est introduite une solution de 0,70 g (4,0 mmoles) de 1 - phényl-tétrahydro-2(lH)-pyrimidinone en solution dans 1 ml de DMAC. Après agitation à température ambiante pendant 30 mn, on ajoute une solution de 1 g (3,8 mmoles) de 1- [(l ,4-benzodioxan-2-yl)méthyl]-4-(2-chloroéthyl)pipéridine (après alcalinisation du chlorhydrate obtenu au stade 2) dans 2 ml DMAC, puis le milieu est chauffé à 100°C pendant 4 h. Après refroidissement, le brut réactionnel est versé dans un mélange eau-glace

et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis à la saumure, séchée au sulfate de sodium anhydre, et évaporée pour donner des cristaux blancs qui sont repris par l'éther isopropylique. On obtient finalement 0,72 g (43 %) de cristaux purs fondant à

129-30°C. lH NMR (CDCI3) : δ 1,28-2,10 (M, 1 1H), 2,47-2,69 (M, 2H), 2,83-3,00 (M, 2H), 3,34-

3,45 (M, 4H), 3,65-3,71 (t, 2H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,27-4,32 (M, 2H), 6,78-6,85 (M, 4H),

7,12-7,32 (M, 5H).

Analyses élémentaires pour C26H33N3O3

Théor. C (71,70), H (7,64), N (9,65) ; Expl. C (71 ,45), H (7,68), N (9,66). Par la même suite de réactions que dans le cas de l'Exemple 1 au stade 3, et en utilisant les imidazolidin-2-ones appropriées à la place de la l-phényl-tétrahydro-2(l H)- pyrimidinone, on obtient les composés suivants : Exemple 2 l-[2-[l-(l ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-phényl -imidazolidin-2-one (Composé N° 2)

(RI = A, n = 0, R2 = R3 = H, R4 = Ph)

Formule 1 (RI = A, n = 0, R2 = R3 = H, R4 = Ph)

P.F. : 155-6°C (Fumarate)

Analyses élémentaires pour C29H35N3O7 Théor. C (64,79), H (6,56), N (7,82) ; Expl. C (64,71), H (6,53), N (7,77). Exemple 3 l-[2-[l-(l,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl] -3-(phénylméthyl)- imidazolidin-2-one (Composé N° 3)

Formule 1 (RI = A, n = 0, R2 = R3 = H, R4 = CH ₂ Ph) P.F. : 147-8°C (Oxalate)

Analyses élémentaires pour C28H35N3O7

Théor. C (63,98), H (6,71), N (7,99) ; Expl. C (63,47), H (6,64), N (7,82). Exemple 4 l-[2-[l-(l,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl] -imidazolidin-2-one (Composé N° 4)

Formule 1 (RI = A, n = 0, R2 = R3 = R4 = H)

P.F. : 188-90°C (Oxalate) Analyses élémentaires pour C21H29N3O7

Théor. C (57,92), H (6,71), N (9,65) ; Expl. C (57,37), H (6,70), N (9,38). Exemple 5 l-[2-[l-(l,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl] -3-méthyl-imidazolidin-2-one

(Composé N° 5)

Formule 1 (RI = A, n = 0, R2 = R3 = H, R4 = Me)

P.F. : 173-4°C (Oxalate)

Analyses élémentaires pour C22H31N3O7 Théor. C (58,78), H (6,95), N (9,35) ; Expl. C (58,46), H (6,88), N (9,17). Exemple 6 l-[2-[l-(l,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl] -3-(2-phényl)éthyl- imidazolidin-2-one (Composé N° 6)

Formule 1 (RI = A, n = 0, R2 = R3 ≈ H, R4 = CH ₂ CH ₂ Ph) P.F. : 179-80°C (Chlorhydrate)

Analyses élémentaires pour C27H35CIN3O3

Théor. C (66,72), H (7,46), N (8,65), Cl (7,29) ; Expl. C (66,94), H (7,51 ), N (8,66), Cl

(7,39).

Exemple 7 l-[2-[l-(l ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-fluo ro)phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 7)

Formule 1 (RI = A, n = 0, R2 = R3 = H, R4 = 4-F-Ph)

P.F. : 148-50°C (Base)

Analyses élémentaires pour C25H30FN3O3 Théor. C (68,31), H (6,88), N (9,56), ; Expl. C (68,19), H (6,98), N (9,70). Exemple 8

1 -[2-[ 1 -( 1 ,4-Benzodioxan-2-yl)méthy l-4-pipéridinyl]éthy l]-3-(4-trifluorométhoxy) phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 8)

Formule 1 (R1=A, n=0, R2=R3=H, R4=4-OCF ₃ -Ph) P.F. : 1 12-3°C (Base)

Analyses élémentaires pour C26H30F3N3O4

Théor. C (61,77), H (5,99), N (8,32) ; Expl. C (61 ,75), H (6,02), N (8,30). Exemple 9 l-[2-[l-(l ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(4-pyri dyl)-imidazolidin-2- one (Composé N° 9) Formule 1 (RI = A, n = 0, R2 = R3 = H, R4 ≈ 4-Pyridyl)

P.F. : 198-200°C (Oxalate)

Analyses élémentaires pour C24H30N4O3, 1,5 oxalate, H2O

Théor. C (56,34), H (6,08), N (9,73) ; Exp. C (56,26), H (5,86), N (9,53). Exemple 10 l-[2-[l-(l,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl] -3-(2,6-diméthoxy)phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 10)

Formule 1 (RI - A, n = 0, R2 = R3 = H, R4 - 2,6-diOMe-Ph)

P.F. : 108-9°C (Base)

Analyses élémentaires pour C27H35N3O5 Théor. C (67,33), H (7,32), N (8,72) ; Expl. C (67,45), H (7,31 ), N (8,68). Exemple 1 1 l-[2-[l -(l ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(2,6-di éthoxy)phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 1 1 )

Formule 1 (RI = A, n = 0, R2 = R3 = H, R4 = 2,6-diOEt-Ph) P.F. : 95-6°C (Base)

Analyses élémentaires pour C29H39N3O5

Théor. C (68,34), H (7,71), N (8,25) ; Expl. C (68,30), H (7,78), N (8,26). Exemple 12 l-[2-[l-(l ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(2,6-di méthyl)phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 12)

Formule 1 (R1=A, n ^≈ O, R2=R3=H, R4=2,6-diMe-Ph)

P.F. : 141-2°C (Oxalate)

Analyses élémentaires pour C29H37N3O7, 1/2 H2O

Théor. C (63,5), H (6,93), N (7,66) ; Exp. C (63,63), H (6,86), N (7,58).

Exemple 13 l-[2-[l-(l,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl] -3-(2,6-dichloro)phényl- imidazoiidin-2-one (Composé N° 13)

Formule 1 (R1=A, n=0, R2=R3=H, R4=2,6-diCl-Ph) P.F. : 216-8°C (Chlorhydrate)

Analyses élémentaires pour C25H30CIN3O3

Théor. C (56,99), H (5,74), N (7,97), Cl (20,18) ; Expl. C (56,51), H (5,70), N (7,84), Cl

(19,83).

Exemple 14 l-[2-[l-(l ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(2,6-di isopropyl)phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 14)

Formule 1 (RI = A, n = 0, R2 = R3 = H, R4 = 2,6-diiPr-Ph)

P.F. : 138-40°C (Base)

Analyses élémentaires pour C31H43N3O3 Théor. C (73,63), H (8,57), N (8,31) ; Expl. C (73,54), H (8,64), N (8,33). Exemple 15

1 -[2-[ 1 -( 1 ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-(2,4,6- triméthoxy)phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 15)

Formule 1 (RI = A, n = 0, R2 = R3 = H, R4 = 2,4,6-triOMe-Ph) P.F. : 1 10-2°C (Base)

Analyses élémentaires pour C28H37N3O6

Théor. C (65,73), H (7,29), N (8,21) ; Expl. C (65,01), H (7,23), N (8,38). Exemple 16

1 -[2-[ 1 -( 1 ,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl]-3-éthyl- 1 ,3-dihydro-(2H)- benzimidazol-2-one (Composé N° 16)

Formule 1 (RI = A, n = 0, R2, R3 = benzo, R4 = Et)

P.F. : 142-3°C (Oxalate)

Analyses élémentaires pour C27H33N3O7

Théor. C (63,39), H (6,50), N (8,21) ; Expl. C (63,00), H (6,44), N (8,12).

Méthode B

Exemple 17 3-[2-[l-(2H-l-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl ]-l,3,4,5-tétrahydro-2H-l,3- benzodiazépin-2-one (Composé N° 17) Formule 1 (RI = A, n = 2, R2, R3 = benzo, R4 = H)

Stade 1 : l-[(l,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl]-4-pipéridineacétonitrile (13)

Après alcalinisation de 25 g (0,155 mole) de chlorhydrate de 4- pipéridineacétonitrile (obtenu selon R.A. Olofson et J.P. Senet dans J. Org. Chem. 1984, 49(11), 2081-2 et précédemment décrit dans J. Med. Chem. 1994, 37(5), 689-95) par NaOH IN sous bain de glace et extraction au dichlorométhane, on obtient une huile. Celle- ci est mise en contact avec 50 g (0,156 mole) de tosylate de 2-hydroxyméthy 1-1,4- benzodioxanne et le mélange porté à 140°C pendant 20 h. Le milieu obtenu est traité par une solution de carbonate de sodium et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, puis séchée au sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. On obtient une huile résiduelle marron qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice élue par le mélange dichlorométhane-méthanol (98/2). Après évaporation des fractions concernées on obtient 27 g (64 %) d'une huile jaune qui est directement engagée dans l'étape suivante. lH NMR (CDC1 ) : δ 1,44-1,85 (M, 5H), 2,05-2,31 (M, 4H), 2,52-2,73 (M, 2H), 2,91-3,05 (M, 2H), 3,93-4,03 (m, 1H), 4,24-4,35 (M, 2H), 6,80-6,91 (M, 4H). Stade 2 : l -[(], 4-Benzodioxan-2-yl)méthyl]-4-pipéridineéthanamine ( 12)

A une suspension de 9,3 g (0,24 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium (LiAlH4) dans 200 ml de THF anhydre est additionnée une solution de 27 g (0,10 mole) de l'huile obtenue dans le stade précédent dans 100 ml de THF anhydre. Le milieu est porté au reflux pendant 3 h. Après refroidissement, l'excès de LiAlH4 est détruit par addition lente d'une solution saturée de sulfate de sodium et le milieu obtenu filtré sur célite. Le filtrat est évaporé pour donner 26,3 g (95 %) d'une huile incolore suffisamment pure pour être utilisée directement au stade suivant.

1H NMR (CDCI3) : δ 1,23-1,67 (M, 9H), 1 ,98-2,16 (M, 2H), 2,47-3,00 (M, 6H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,23-4,33 (M, 2H), 6,78-6,90 (M, 4H).

Stade 3 : l-[(l,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl]-N-[2-(2-nitrophényl)éthy l]-4- pipéridineèthanamine (1 1)

Dans une solution de 1,7 g (6,15 mmoles) d'aminé (obtenue dans le stade 2 précédent) dans 2 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO) sous agitation à 140°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,0 g (6,22 mmoles) de tosylate de 2-[2- (nitrophényl)]éthanol dans 3 ml de DMSO. La solution brune obtenue est abandonnée sous agitation à 140°C pendant 2 h. Après refroidissement, le milieu est versé dans 20 ml d'un mélange ammoniaque-glace pilée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée, filtrée et évaporée à sec. L'huile brune résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice élue par le mélange acétate d'éthyle-méthanol (1/1). On obtient finalement 0,5 g (19 %) d'une huile jaune.

1H NMR (CDC1 ₃ ) : δ 1,27-1,67 (M, 9H), 1,99-2,16 (M, 2H), 2,49-2,70 (M, 4H), 2,85-3,12 (M, 5H), 3,92-4,02 (m, 1H), 4,25-4,34 (M, 2H), 6,80-6,91 (M, 4H), 7,27-7,40 (M, 2H), 7,50-7,58 (td, 1H), 7,89-7,94 (d, 1H). Stade 4 : l-[(î,4-Benzodioxan-2-yl)méthyl]-N-[2-(2-aminophényl)éth yl]-4- pipéridineéthanamine ( 10)

A une solution de 0,5 g (1,2 mmole) de l'huile (précédemment obtenue au stade 3) dans 20 ml d'éthanol absolu est introduit, par spatulées, 1 ,35 g (6,0 mmoles) de chlorure stanneux bihydraté. Le milieu est porté à reflux sous agitation pendant 4 h, puis évaporé à sec. Le résidu est repris par une solution glacée de soude et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, à la saumure, filtrée et évaporée à sec. On obtient 0,4 g (87 %) d'une huile jaune suffisamment pure pour être engagée au stade suivant. Stade 5 : 3-[2-[l-(2H-l-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl ]-l, 3,4,5- tétrahydro-2H-l,3-benzodiazépin-2-one (Composé N° 17) A une solution de 0,4 g (1 mmole) de l'huile (obtenue au stade 4 précédent) dans 10 ml d'acetonitrile est additionné 0,2 g (1,2 mmole) de carbonyldiimidazole (CDI) et on porte au reflux pendant 3 h suivi d'une nuit avec retour à température ambiante. Le milieu est évaporé, le résidu repris par du dichlorométhane et la solution organique lavée à l'eau, puis à la saumure, et finalement séchée au sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du dichlorométhane on obtient 0,4 g d'une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice élue par le mélange dichlorométhane-méthanol (95/5). On obtient, après

évaporation des fractions pures, 0,21 g (50 %) de cristaux beiges qui sont traités par l'acide fumarique dans un mélange éthanol-éther. On obtient 0,2 g de cristaux beiges de fumarate fondant e 188-90°C. lH NMR (DMSO-d6) : δ 1,10-2,17 (M, 9H), 2,62-2,66 (M, 2H), 2,90-3,06 (M, 2H), 3,26- 3,36 (M, 2H), 3,89-3,99 (m, IH), 4,25-4,36 (M, 4H), 6,60 (s, 2H), 6,73-6,89 (M, 6H),

7,06-7,19 (M, 2H), 9,14 (s, 2H).

Analyses élémentaires pour C29H35N3O7

Théor. C (64,79), H (6,56), N (7,82) ; Expl. C (64,18), H (6,54), N (7,72).

Par la même suite de réactions que dans le cas de l'exemple 17, et en utilisant les chlorures, bromures ou tosylates de 2-nitro benzyl appropriés, on obtient les quinazolinones correspondantes illustrées par l'exemple suivant : Exemple 18

3-[2-[l-(2H-l-Benzodioxan-2-yl)méthyl-4-pipéridinyl]ét hyl]-l ,3-dihydro-2H-quinazolin-

2-one (Composé N° 18) Formule 1 (RI = A, n = 1 , R2, R3 = benzo, R4 = H)

P.F. : 182-4°C (Fumarate)

Analyses élémentaires pour C28H33N3O7, 1/2 H2O

Théor. C (63,15), H (6,39), N (7,89) ; Expl. C (63,01), H (6,42), N (7,93).

Méthode C Exemple 19 l-[2-[l-(2H-l-Benzopyran-3-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl] -3-phényl-imidazolidin-2-one

(Composé N° 19)

Formule 1 (RI = B, n = 0, R2, R3 = benzo, R4 = Ph)

Stade 1 : l-[2-(l-Phénylméthyl-4-pipéήdinyl)éthyl]-3-phényl-imid azolidin-2-one (5) Dans une suspension agitée, à température ambiante et sous courant d'azote, de 0,75 g (18,7 mmoles) d'hydrure de sodium, préalablement lavé à l'éther de pétrole (suspension à

60 % dans l'huile minérale), dans 3mL de diméthylformamide (DMF) anhydre, on introduit goutte à goutte une solution de 2,75 g (17,0 mmoles) de l-phényl-imidazolidin-2-one dans

5 ml de DMF. Le milieu est abandonné sous agitation pendant 45 mn à température ambiante, puis on additionne goutte à goutte une solution de 4,04 g (17,0 mmoles) de 1-

(phénylméthyl)-4-(2-chloroéthyl)pipéridine dans 5 ml de DMF. Le milieu est agité pendant 30 mn à température ambiante, puis porté à 100°C pendant 5 h.

Il est ensuite versé avec précaution dans l'eau glacée pour obtenir une précipitation blanche qui est filtrée, lavée 2 fois à l'eau, et séchée sous vide à 50°C. On obtient 5,0 g (81 %) de cristaux blancs fondant à 110-1 °C utilisés directement au stade 2.

IH NMR (CDCI3) : δ 1,28-1,98 (M, 9H), 2,82-2,87 (d, 2H), 3,26-3,46 (M, 6H), 3,74-3,82

(t, 2H), 6,96-7,04 (t, IH), 7,21-7,34 (M, 7H), 7,51-7,55 (d, 2H).

Stade 2 : l-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]-3-phényl-imidazolidin-2-one (4)

Dans la solution de 3,6 g (10 mmoles) de l-[2-(l-phénylméthyl-4- pipéridinyl)éthyl]-3-phényl-imidazolidin-2-one dans 50 ml de méthanol, sont introduits successivement 1,1 ml d'HCl IN et 0,35 g de palladium sur charbon à 10 %. Le milieu est placé sous atmosphère d'hydrogène et sous vive agitation. Après absorption de 224 ml d'hydrogène, le catalyseur est filtré sur papier Whatman et le filtrat évaporé à sec. Le résidu est repris par une solution diluée de soude (0,1N) jusqu'à basicité (pH~12) et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau puis à la saumure, séchée au sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée à sec pour donner 2,5 g (92 %) de cristaux blancs. P.F. : 97-8°C utilisés directement au stade 3.

I H NMR (CDCI3) : δ 1,11-1 ,85 (M, 8H), 2,51-2,63 (td. 2H), 3,01-3,07 (d, 2H), 3,27-3,47 (M, 4H), 3,75-3,83 (t, 2H), 6,96-7,04 (t, IH), 7,25-7,34 (M, 2H), 7,51 -7,56 (d, 2H). Stade 3 l-[2-[l-(2H-I-Benzopyran-3-yl)méthyl-4-pipéridinyl]éthyl] -3-phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 19)

Une suspension contenant 0,7 g (2,5 mmoles) de 2-[(4-pipéridinyl)éthyl]-3-phényl- imidazolidin-2-one, 0,35 g (3,3 mmoles) de carbonate de sodium finement broyé et une quantité catalytique d'iodure de potassium dans 5 ml d'acétonitrile est portée au reflux sous agitation pendant environ 1 h. Après refroidissement, on introduit goutte à goutte une solution de 0,8 g (4,4 mmoles) de 3-chlorométhyl-2H-l -benzopyranne (voir G. Mouysset et coll. Eur. J. Med Chem. 1987, 22, 539-44) dans 5mL d'acétonitrile. Le milieu est porté au reflux pendant 3 h puis évaporé à sec. Le résidu solide est repris par le mélange eau- dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée au sulfate de sodium anhydre, et évaporée pour donner 1 ,3 g de cristaux jaunes impurs. Ceux-ci sont purifiés par chromatographie sur colonne de gel de silice élue par le mélange dichlorométhane-

méthanol (95/5). On obtient 1 ,0 g de cristaux jaune clair qui sont recristallisés dans l'éthanol absolu pour donner 0,65 g (59 %) de cristaux blanc cassé qui sont traités par un équivalent d'acide oxalique dans le mélange éther-éthanol absolu. Après filtration et séchage, on obtient 0,65 g de cristaux blancs d'oxalate. Fusion : 200-2°C.

IH NMR (DMSO-d6) : δ 1,47-1,91 (M, 7H), 2,67 (M, 2H), 3,24-3,80 (M, 10H), 4,78 (s,

2H), 6,60 (s, IH), 6,78-7,35 (M, 7H), 7,55-7,59 (d, 2H), 8,40 (si, 2H).

Analyses élémentaires pour C28H33N3O6

Théor. C (66,26), H (6,55), N (8,28) ; Expl. C (66,1 1), H (6,45), N (7,94). Exemple 19 l-[2-[l-(2,3-Dihydro-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)méthyl-4-pi péridinyl]éthyl]-3-phényl- imidazolidin-2-one (Composé N° 21)

0,8 g (2,9 mmoles) de l-[2-(4-pipéridinyl)éthyl]-3-phényl-imidazolidin-2-one (4) précédemment décrite, 0,31 g (2,9 mmoles) de carbonate de sodium finement pulvérisé et une quantité catalytique d'iodure de potassium sont mis en suspension à température ambiante dans 5 ml d'acétonitrile. On introduit alors goutte à goutte une solution de 0,75 g (2,9 mmoles) de mésylate de 3-hydroxyméthyl-4H-l-benzopyran-4-one (préparé selon G. Mouysset et coll. Eur. J. Med. Chem. 1988, 23, 199-202) dans 5 ml d'acétonitrile et le milieu est porté au reflux pendant 4 h. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par le mélange eau-acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau, puis à la saumure, et séchée au sulfate de sodium anhydre. Elle est ensuite évaporée pour donner 0,8 g d'une huile orange qui est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice élue par le mélange dichlorométhane-méthanol (98/2). On obtient ainsi 0,35 g (27 %) d'une huile jaune-orangée. Le traitement par l'acide oxalique en mileu éthanol-éther donne 0,30 g d'oxalate sous la forme de cristaux blancs. (P.F. : 222-3°C).

I H NMR (DMSO-d6) : δ 1 ,47 (M, 5H), 1 ,84-1 ,89 (M, 2H), 2,64-2,98 (M, 4H), 3,22-3,50 (M, 8H), 3,76-3,84 (t, 2H), 5,01 (m, IH), 6,2 (si, 2H), 6,95-7,1 1 (M, 3H), 7,27-7,35 (t, 2H), 7,55-7,59 (M, 3H), 7,75-7,79 (d, IH). IR (KBr, C = O : 1694 cm ^{" 1} )

Analyses élémentaires pour C28H33N3O7

Théor. C (64,23), H (6,35), N (8,03) ; Expl. C (63,97), H (6,32), N (7,90).

Le tableau I ci-après montre quelques exemples de produits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée :

A = (l,4-benzodioxan-2-yl)méthyl ;

B = (2H-l-benzopyran-3-yl)méthyl ;

C = (2,3-dihydro-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)méthyl.

Tableau I

1) Liaisons au récepteur alpha-2 adrénergique.

La mise en évidence de l'activité antagoniste alpha-2 des composés appartenant à la présente invention est faite sur la base des tests de binding sur le récepteur alpha-2 adrénergique en utilisant le 2-méthoxy-idazoxan racémique (RX 821002) tritié comme ligand radioactif sélectif de ces récepteurs [méthode de N.J. Mallard et coll. Brit. J. Pharmacol. 102, 221 (1991)].

A titre d'exemples, les valeurs de liaison spécifique sont indiquées dans le tableau II suivant :

Tableau II

Il est ainsi montré que les composés de l'invention selon la formule générale I sont de puissants antagonistes des récepteurs α2 adrénergiques in vitro et augmentent la libération de noradrénaline au niveau central comme le montre l'étude suivante. 2) Etude in vivo de la réversion de l'hypothermie induite par le guanabenz.

L'effet noradrénergique central des produits de la présente invention est montré in vivo dans le test de l'hypothermie induite par le guanabenz (α2 agoniste) chez la souris selon le test décrit par S.C. Dilsaver et coll. dans Pharmacol. Biochem. Behav. 1993, 45, 247-9.

Les capacités inhibitrices sont exprimées en ED50 qui représentent les doses produisant une inhibition contre le guanabenz chez 50 % des animaux. Ces valeurs sont obtenues en utilisant la méthode de J.T. Litchfield et F. Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-1 13, 1949) et sont calculées seulement lorsque l'inhibition survient chez plus de 60 % des animaux testés.

Le tableau III ci-après reproduit les valeurs obtenues par voie intrapéritonéale et par voie orale pour les produits de la présente invention :

Tableau III

Les composés de l'invention selon la formule générale 1 sont ainsi montrés comme de puissants agents antagonistes des récepteurs ct2 adrénergiques et provoquent ainsi une libération accrue de noradrénaline. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et présentent un intérêt pour le traitement des maladies neurodégénératives et leur progression telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, la paralysie supranucléaire progressive, les troubles cognitifs liés à l'âge, les troubles de l'attention et de la mémorisation, les désordres liés à l'hyperactivité, la maladie de Creutzfeld- Jacob, la maladie de Pick, la sclérose amyotrophique latérale, la myasthénia gravis, les myopathies et neuropathies périphériques, la neurodégénérescence et les dommages cérébraux dûs à des accidents ischémiques centraux, les attaques cérébrales, la dépression, les ischémies myocardiques et les dysfonctionnements sexuels masculins.

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule 1 et un excipient approprié. Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées, de façon adaptée, pour l'administration par voie orale, injectable ou parentérale, sous forme de capsules, de gélules, de comprimés ou de préparations injectables à la dose de 0,1 à 200 g par jour.