Neue polymorphe Formen von Methyl{4,6-diaimno-2 1-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3.,4- bl pyridin-3-vH pyrimidin-5-yll carbamat

Die Erfindung betrifft neue polymorphe Formen von Methyl {4,6-diamino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl} carbamat der Formel (I), insbesondere die Modifikation I, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

Methyl {4,6-diamino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin -3-yl]pyrimidin-5-yl} carbamat wird in WO 03/095451 beschrieben und entspricht der Verbindung der Formel (I):

(I)

Die Herstellung und Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Behandlung von beispielsweise kardiovaskulären Erkrankungen und erektiler Dysfunktion ist bereits aus WO 03/095451 bekannt. Auf die dort beschriebene Weise wird die Verbindung der Formel (I) in Form einer Kristallmodifikation erhalten, die im Folgenden als mesomorphe Form bezeichnet wird. Die mesomorphe Form hat keinen cha- rakteristischen Schmelzpunkt. Sie hat ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Ra- man-Spektrum, FIR-Spektrum, NIR-Spektrum und ¹ C-Festkö^er-> R-Spektrum (Tab. 1-7, Abb. 1- 7).

Es wurde nun gefunden, dass die mesomorphe Form metastabil und deshalb nicht für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, wie beispielsweise festen und halbfesten Zubereitungen, geeignet ist. Überraschenderweise wurden vier weitere polymorphe Formen und die amorphe Form gefunden. Die polymorphen Formen haben im Vergleich zur aus WO 03/095451 bekannten mesomorphen Form deutlich unterschiedliche Schmelzpunkte von 244°C (Modifikation I), 201°C (Modifikation II), 165°C (Modifika- tion III) und 141°C (Modifikation IV) und besitzen jeweils ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum, MR-Spektrum und ¹ C-Fes1köφer-NMR-Spektrum (Tab. 1-7, Abb. 1-7).

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I. Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, die im Röntgendiffraktogramm im wesentlichen das folgende bevorzugte Peakmaximum des 2 Theta Winkels bei 6,1 aufweist.

Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, die im Röntgendiffraktogramm im wesentlichen die folgenden bevorzugten Peakmaxima des 2 Theta Winkels bei 6,1, 14,7 und 22,2 aufweist.

Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, die im IR- Spektrum im wesentlichen das folgende bevorzugte Peakmaximum bei 3451 cm ^"1 aufweist.

Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, die im NIR- Spektrum im wesentlichen das folgende bevorzugte Peakmaximum bei 6834 cm ^"1 aufweist. Generelle Aspekte im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind pharmakologische Eigenschaften, die Prozessierbarkeit, das Herstellungsverfahren, das Nebenwirkungsprofil, die Stabilität und die pharmakologische Wirksamkeit der Modifikation I der Verbindung der Formel (I).

Überraschenderweise ist die Modifikation I der Verbindung der Formel (I) thermodynamisch stabil und auch nach Verarbeitung über Suspensionen lagerstabil. Sie eignet sich deshalb besonders für den Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen, wie z. B. Suspensionen oder Cremes, aber auch in anderen Zubereitungen, die über suspendierten Wirkstoff hergestellt werden, wie beispielsweise bei der wässrigen Granulation oder Nassmahlung. Durch den erfindungsgemäßen Einsatz der stabilen Modifikation I wird sichergestellt, dass keine geänderte Löslichkeit aufgrund einer Umwandlung vorkommen kann. Dies erhöht die Sicherheit für Zubereitungen enthaltend die Verbindung der Formel (I), und das Risiko für den Patienten wird verringert.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I wird in pharmazeutischen Formulierungen in hoher Reinheit eingesetzt. Aus Stabilitätsgründen enthält eine pharmazeutische Formulierung hauptsächlich die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I und keine größeren Anteile einer anderen Form der Verbindung der Formel (I). Bevorzugt enthält das Arzneimittel mehr als 90 Gewichts- Prozente, besonders bevorzugt mehr als 95 Gewichtsprozente der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I).

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.

Die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I führt zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozyten- aggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einem intrazellulären cGMP -Anstieg vermittelt. Sie kann daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, fibrotischen Erkrankungen wie Leberfibrose oder Lungenfibrose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfünktion, weibliche sexuelle Dysfünktion und Inkontinenz sowie zur Behandlung von Glaucoma eingesetzt werden. Sie kann auch zur Bekämpfüng von Krankheiten im Zentralnervensystem eingesetzt werden, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere ist sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignet sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfünktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtaittelaufhahme.

Weiterhin eignet sie sich auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellt somit ein wirkungsvolles Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.

Auch eignet sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfüng der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso kann sie zur Bekämpfüng von Schmerzzuständen eingesetzt werden. Zudem besitzt sie antiinflammatorische Wirkung und kann daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.

Außerdem eignet sie sich zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie, Störungen der Mikrozirkulation, Atemwegsinfektionen, Reperfusionsschäden, Atemwegserkrankungen, Lungenerkrankungen und dem Raynauds Syndrom.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I.

Die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I kann auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch, vaginal oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege kann die erfindungsgemäße Verbindung in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Suspensionen oder Aerosole.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Suspensionen, Ly- ophilisaten oder sterilen Pulver.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Sup- positorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie bei- spielsweise Pflaster), Pasten, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäße Verbindung können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Disper- gier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen wie beispielsweise Binder, Füllstoffe, etc. enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäße Verbindung in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erreichung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den Wirkstoff in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, vorzugsweise 3 bis 30 mg kg Körpergewicht.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, indem man die Verbindung der Formel (I) beispielsweise in der mesomorphen Form in einem inerten Lösungsmittel suspendiert und bis zum Erreichen des gewünschten Umwandlungsgrads, besonders bevorzugt bis zur quantitativen Umwandlung in die Modifikation I bei einer Temperatur von 10°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt bei 15°C bis 35°C, besonders bevorzugt bei 20 bis 30°C rührt oder schüttelt. Die erhaltenen Kristalle der Modifikation I werden abgetrennt und zur Entfernung des vorhandenen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Als inerte Lösungsmittel eignen sich niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, sec-Butanol, iso-Butanol, 1-Pentanol oder Ketone wie Aceton, oder Alkane wie n-Pentan, Cyc- lopentan, n-Hexan, Cyclohexan, oder Tetrahydrofuran, Acetonitril, Toluol, Ethylacetat, 1,4-Dioxan oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Bevorzugt sind Acetonitril und Aceton oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Generell werden die Herstellungsprozesse unter Atmosphärendruck ausgeführt. Jedoch ist es auch möglich bei einem erhöhtem oder erniedrigtem Druck, beispielsweise von 0.5 bis 5 bar, zu arbeiten. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

Experimenteller Teil

Ausführungsbeispiele:

Die DSC-Thermogramme wurden mit Differential Scanning Calorimetern DSC7, Pyris-1 oder Dia- mond der Fa. Perkin-Elmer mit einer Heizrate von 20 Kmin ^"1 aufgenommen. Die Messungen wurden in perforierten Aluminiumtiegeln durchgeführt, als Spülgas wurde Stickstoff verwendet. Es gab keine Probenvorbereitung.

Die TGA-Messungen wurden mit Thermowaagen TGA7 und Pyris-1 -TGA der Fa. Perkin-Elmer mit einer Heizrate von 10 Kmin ^"1 durchgeführt. Die Messungen erfolgten in offenen Platin-Tiegeln, als Spülgas wurde Stickstoff verwendet. Es gab keine Probenvorbereitung.

Die Röntgendiffraktogramme wurden mit einem STOE STADI-P Transmissions-Diffraktometer mit ortsempfindlichem Detektor (PSD2) bei Raumtemperatur aufgenommen (Strahlung: Kupfer, Kai, Primär-Monochromator: Ge [1 1 1], Wellenlänge: 1,5406 Ä).

Die Raman-Spektren wurden mit FT-Raman-Spektrometern RFS 100 und Multi RAM der Fa. Bru- ker bei Raumtemperatur aufgenommen. Die Auflösung beträgt 2 cm ^"1 . Es gab keine Probenvorbereitung. Die Messung erfolgte in Glasröhrchen oder auf Alu-Disc.

Die IR-Spektren wurden mit FT-IR-Spektrometern Vertex 80v und IFS 66v der Fa. Bruker bei Raumtemperatur aufgenommen. Die Auflösung beträgt 2 cm ^"1 . Die Messung erfolgte in KBr-Matrix als Pressling.

Die FIR-Spektren wurden mit FT-IR-Spektrometern Vertex 80v und IFS 66v der Fa. Bruker bei Raumtemperatur aufgenommen. Die Auflösung beträgt 2 cm ^"1 . Die Messung erfolgte in Polyethylen- Matrix als Pressling.

Die NIR-Spektren wurden mit einem FT-NIR-Spektrometer IFS 28/N der Fa. Bruker bei Raumtemperatur aufgenommen. Die Auflösung beträgt 8 cm ^"1 . Es gab keine Probenvorbereitung.

Die Festkörper- ¹ C-NMR-Spektren wurden mit einem Spektrometer DRX 400 der Fa. Bruker bei Raumtemperatur aufgenommen. Die Messfrequenz beträgt 100,6 MHz und die Rotationsfrequenzen 8500 Hz und 10000 Hz. Es gab keine Probenvorbereitung. Beispiel 1

Herstellung von Methyl{4,6-diamino-2-ri-(2-iluorobenzyl)-lH-pyrazolor3,4-blp yridin-3- yllpyrimidin-5-v carbamat der Formel (I) in der Modifikation I

Beispiel 1.1 Ca. 100 mg Methyl{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]p yridin-3-yl]pyrimidin-5- yl}carbamat der Formel (I) in der mesomorphen Form werden in 3 ml Acetonitril suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titel Verbindung in der Modifikation I. Beispiel 1.2

Ca. 100 mg Methyl{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]p yridin-3-yl]pyrimidin-5- yl}carbamat der Formel (I) in der mesomorphen Form werden in 2 ml Aceton suspendiert und bei 50°C am Rückfluss gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation I.

Beispiel 1.3

7, 1 kg Methyl{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]p yridin-3-yl]pyrimidin-5- yl}carbamat der Formel (I) als Di-DMSO-Solvat werden in 171,6 kg Ethylacetat und 42 kg Ethanol suspendiert und 20 h bei ca. 73 °C am Rückfluss gerührt. Die Suspension wird auf RT abgekühlt, abgesaugt und mit Ethylacetat und Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wird bei 50°C im Vakuum getrocknet. Es wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation I.

Beispiel 2

Herstellung von Methyl{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-blp yridin-3- vHpyrimidin-5-yll carbamat der Formel (I) in der Modifikation II

Beispiel 2.1

110,5 g von Methyl{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]p yridin-3-yl]pyrimidin-5- yl}carbamat der Formel (I) als HCl-Salz werden in 1960 ml Ethanol bei Raumtemperatur suspen- diert. Es werden 140 ml Triethylamin zudosiert und 3 h bei RT nachgerührt. Der Festoff wird abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Das feuchte Produkt wird über Nacht bei 50°C im Vakuum getrocknet. Es wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation II. Beispiel 3

Herstellung von Methyl{4,6-diamino-2-ri-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolor3,4-blp yridin-3- yllpyrimidin-5-yll carbamat der Formel (I) in der Modifikation III

Beispiel 3.1

3 , 1 g Methyl{4,6-diamino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]p yridin-3-yl]pyrimidin-5- yl} carbamat der Formel (I) in der Modifikation II werden in 60 ml Methanol suspendiert und bei RT gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Anschließend wird der Wirkstoff 20 min bei 125°C getempert. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation III. Beispiel 4

Herstellung von Methyl{4,6-diamino-2-n-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolor3,4-blpy ridin-3- vHpyrimidin-5-yl| carbamat der Formel (I) in der Modifikation IV

Beispiel 4.1

3 g Methyl {4,6-diamino-2-[ 1 -(2-fluorobenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5- yl} carbamat der Formel (I) in der Modifikation II werden in 60 ml Aceton suspendiert und bei

-20°C gerührt. Nach zwei Wochen wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Anschließend wird der Wirkstoff 30 min bei 125°C getempert. Der Wirkstoff wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation IV. Beispiel 5

Herstellung der amorphen Form von Methyl{4,6-diamino-2-n-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolor3,4- blpyridin-3-yl1pyrimidin-5-yl| carbamat der Formel (I) Beispiel 5.1

3 g Methyl {4,6-diamino-2-[ 1 -(2-fluorobenzyl)- 1 H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5- yl}carbamat der Formel (I) in der Modifikation I werden in 1,1 1 Tetrahydrofuran heiß gelöst, filt- riert und bei Raumtemperatur bei Umgebungs feuchte stehengelassen, bis das Lösungsmittel verdunstet ist. Der Rückstand wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der amorphen Form.

Tab. 1 : Differential Scanning Calorimetry und Thermogravimetrie

Schmelzpunkt

Masseverlust (Zersetzung)

[Gewichts-%]

[°C]

Modifikation I 244 < 0,5

Modifikation II 201 < 0,5

Modifikation III 165 < 0,5

Modifikation IV 141 < 1 mesomorph - ca. 8 amorph - ca. 10

Tab. 2: Röntgendiffraktometrie

Peakmaximum [2 Theta]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- tion I tion II tion III tion IV morph

3,6 8,3 6,6 10,6 4,0

4,9 11,3 7,7 11,6 5,2

6,1 11,5 13,9 12,8 6,1

7,0 12,1 15,1 13,4 9,1

7,3 13,6 15,6 13,8 13,0

8,8 14,1 16,8 14,1 15,2

9,9 14,8 17,4 16,1 16,9

10,9 16,3 17,5 16,5 17,5

12,0 17,0 17,8 17,6 21,0

12,3 17,5 18,2 17,8 23,7

14,7 18,2 19,5 18,0 25,6

15,3 19,0 19,8 18,6

16,5 21,1 20,5 19,0

17,6 22,1 22,7 19,6

18,2 22,9 23,0 20,1

18,4 23,3 23,3 21,0

19,8 24,0 23,7 21,4

20,8 25,1 24,1 21,9 Peakmaximum [2 Theta]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- tion I tion II tion III tion IV morph

21,1 25,4 24,4 22,8

21,3 26,1 25,4 24,5

21,8 26,7 26,3 25,3

22,2 28,6 26,8 25,4

22,9 29,3 28,1 26,2

24,1 30,4 28,7 26,5

24,4 34,0 30,4 27,5

24,7 35,6 31,2 28,1

25,6 36,9 32,8 28,3

26,0 37,7 33,8 28,6

26,8 35,1 30,5

27,4 37,6 32,5

27,8 33,5

28,1 33,8

28,3 35,6

29,3 36,2

29,7

30,1 Peakmaximum [2 Theta]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- tion I tion II tion III tion IV morph

30,9

31,7

32,0

32,7

33,0

33,5

34,2

35,3

35,6

36,0

Tab. 3 : IR-Spektroskopie

Wellenzahl [cm ^-1 ]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- amorph tion I tion II tion III tion IV morph

3483 3507 3503 3489 3633 3451

3470 3484 3409 3287 3443 3331

3451 3397 3365 3157 3330 3217

3387 3291 3268 2954 3222 3150

3330 3158 3092 1710 2952 2953

3276 3024 3022 1628 1705 1707

3214 2955 2987 1561 1630 1628

3133 1724 2949 1515 1566 1566

2952 1632 2843 1492 1511 1510

1712 1608 1733 1480 1492 1492

1636 1562 1627 1439 1477 1478

1567 1491 1609 1363 1437 1438

1509 1477 1563 1342 1390 1390

1478 1437 1511 1324 1351 1351

1441 1386 1492 1302 1323 1323

1387 1345 1477 1288 1288 1289

1350 1322 1454 1247 1277 1276

1323 1287 1438 1187 1247 1248 Wellenzahl [cm ^-1 ]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- amorph tion I tion II tion III tion IV morph

1289 1275 1388 1169 1232 1233

1276 1235 1356 1144 1174 1175

1249 1170 1322 1112 1140 1141

1232 1141 1288 1090 1112 1112

1174 1112 1274 1075 1061 1061

1139 1087 1250 1059 1030 1031

1111 1071 1230 1031 940 940

1086 1030 1185 939 911 911

1075 995 1173 910 863 864

1062 937 1140 871 846 847

1031 907 1109 857 820 820

1004 874 1095 849 808 808

941 849 1068 822 797 796

911 812 1034 807 774 774

867 799 974 799 757 758

849 781 940 777 712 713

820 665 911 765 643 621

808 671 865 753 621 591

795 644 839 708 590 576 Wellenzahl [cm ^-1 ]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- amorph tion I tion II tion III tion IV morph

774 627 820 683 568 534

760 587 806 642 534 519

715 570 795 593 519

631 536 777 571

594 762 531

576 704

535 641

87

572

533

513

Tab. 4: Raman-Spektroskopie

Wellenzahl [cm ^-1 ]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- amorph tion I tion II tion III tion IV morph

3452 3397 3081 3068 3067 3332

3387 3143 3023 3028 3024 3067

3331 3095 2985 2942 2956 3030 Wellenzahl [cm ^-1 ]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- amorph tion I tion II tion III tion IV morph

3086 3079 2947 2850 2608 2955

3054 3056 2929 1704 1704 2843

3022 3025 2844 1621 1618 2592

2990 3006 2589 1599 1578 2329

2953 2956 1730 1576 1508 1703

2834 2843 1633 1507 1479 1617

2604 1728 1616 1486 1448 1577

1702 1641 1597 1444 1423 1508

1633 1619 1565 1421 1380 1479

1618 1567 1504 1389 1323 1447

1598 1503 1483 1373 1309 1423

1577 1478 1440 1343 1278 1380

1508 1442 1421 1323 1252 1354

1477 1434 1385 1303 1233 1323

1447 1417 1367 1251 1177 1309

1420 1385 1329 1232 1157 1250

1380 1372 1289 1170 1142 1232

1351 1344 1250 1156 1114 1176

1322 1322 1229 1145 1063 1157 Wellenzahl [cm ^-1 ]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- amorph tion I tion II tion III tion IV morph

1307 1308 1186 1115 1036 1142

1289 1288 1174 1062 964 1113

1277 1277 1143 1035 823 1062

1249 1244 1109 1006 798 1035

1225 1232 1061 964 777 963

1175 1172 1031 824 742 911

1157 1144 996 807 717 823

1140 1115 958 799 645 797

1112 1059 912 773 591 776

1064 1032 820 739 560 742

1034 964 805 719 536 716

961 906 796 647 521 645

910 820 784 598 472 591

823 800 776 564 447 566

808 772 744 535 408 536

796 740 706 446 368 521

777 719 558 403 331 471

773 646 540 350 265 447

768 629 599 320 221 410 Wellenzahl [cm ^-1 ]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- amorph tion I tion II tion III tion IV morph

741 588 589 264 190 368

717 556 566 247 158 332

644 538 534 231 264

632 526 514 220 220

592 467 479 194 190

559 436 439 140 157

534 349 403 117

465 316 364

447 268 327

265 287

233 257

296 231

266 219

246 188

215 156

189

160 Tab. 5: FIR- Spektroskopie

Wellenzahl [cm ^-1 ]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- amorph tion I tion II tion III tion IV morph

487 461 478 454 495 496

466 447 437 425 485 489

451 435 402 393 469 484

430 426 363 379 447 481

407 405 334 368 430 471

365 362 310 340 406 463

343 346 284 322 368 447

325 324 231 246 331 436

318 304 189 238 289 430

291 246 168 216 262 407

262 240 105 196 236 329

237 212 156 188 289

218 194 113 160 263

188 167 108 237

160 146 92 189

96 104 158

96 96 Wellenzahl [cm ^-1 ]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- amorph tion I tion II tion III tion IV morph

92

84

Tab. 6: NIR- Spektroskopie

Wellenzahl [cm ^-1 ]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- amorph tion I tion II tion III tion IV morph

9793 9786 9905 8809 8789 8797

8779 8798 8845 8462 8408 8420

7828 8534 8687 7851 7107 7109

6834 8450 8472 6857 6846 6850

6724 8152 7852 6667 6636 6637

6631 7866 7305 6011 5977 5976

6328 6949 5966 5106 5244 5236

6059 6842 5875 5064 5057 5057

5984 6784 5782 4971 4984 4984

5846 6666 5722 4795 4802 4798

5593 6357 5430 4741 4660 4660

5095 6044 5028 4659 4432 4432 Wellenzahl [cm ^-1 ]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- amorph tion I tion II tion III tion IV morph

5058 5971 5920 4538 4149 4148

4965 5874 5846 4486 4056 4053

4916 5811 5755 4439

4865 5625 5720 4216

4808 5429 5627 4155

4646 5231 5244 4092

4595 5107 5116

4531 5067 5071

4485 5004 4010

4419 4965 4974

4348 4891 4899

4268 4836 4763

4199 4805 4665

4062 4732 4546

4659 4491

4553 4433

4503 4386

4481 4338

4443 4224 Wellenzahl [cm ^-1 ]

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- amorph tion I tion II tion III tion IV morph

4402 4175

4367 4049

4329

4262

4164

4120

4057

4037

C-Festkörper-NMR-Spektroskopie ppm

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- amorph tion I tion II tion III tion IV morph

52 53 31 51 22 32

95 94 44 94 26 35

116 116 52 117 31 42

123 122 95 125 35 53

126 124 116 128 41 96

128 130 123 134 52 115 ppm

ModifikaModifikaModifikaModifikameso- amorph tion I tion II tion III tion IV morph

130 131 133 141 96 125

133 135 142 144 115 133

138 142 150 147 124 142

141 147 158 150 128 150

149 149 161 158 132 159

150 150 161 141 162

158 154 149

161 158 158

161 161

Abb. 1: DSC- und TGA-Thermogramme der Modifikationen I-IV, der mesomorphen und der amorphen Form

Abb. 2: Röntgendiffraktogramme der Modifikationen I-IV, der mesomorphen und der amorphen Form

Abb. 3: IR-Spektren der Modifikationen I-IV, der mesomorphen und der amorphen Form

Abb. 4: Raman -Spektren der Modifikationen I-IV, der mesomorphen und der amorphen Form

Abb. 5: FIR-Spektren der Modifikationen I-IV, der mesomorphen und der amorphen Form

Abb. 6: MR-Spektren der Modifikationen I-IV, der mesomorphen und der amorphen Form

Abb. 7: ¹ C-Festkörper-NMR-Spektren der Modifikationen I-IV, der mesomorphen und der amor- phen Form