L'industrie de la chimie de synthèse est en train de vivre un changement de paradigme. L'engouement actuel du "tout naturel", "tout bio" créée un nouveau marché orienté vers les produits "verts". Parallèlement, le durcissement de la réglementation REACH et la mauvaise perception de la chimie par l'opinion publique convergent vers une nouvelle approche de la chimie, qui se veut aujourd'hui éco-responsable. Cette évolution rapide se concrétise par le développement de nouveaux procédés de synthèse respectueux de l'environnement et axés sur la préparation de produits bio-sourcés. Cette situation est un véritable défi scientifique et technique, qui nécessite innovation et intégration de nouvelles stratégies de synthèse. Les industries cosmétiques sont les premières à s'inscrire dans cette démarche et manifestent clairement leur intérêt pour les procédés de chimie organique écologique et bio-inspirés. Nous décrivons ici une réaction de Stetter totalement revisitée, qui s'appuie sur l'utilisation de réactifs et catalyseurs totalement biosourcés. Cette nouvelle approche verte de la réaction de Stetter permet un accès beaucoup plus efficace à des dérivés utilisables en synthèse organique et notamment de dérivés dicarbonylés 1,4 (dicétones et céto aldéhydes) et aux des cétones cycliques correspondantes, telles que les dérivés jasmoniques. L'originalité de la méthodogie repose sur l'utilisation conjointe de deux vitamines, la vitamine C et la vitamine Bl . Aucune base toxique, corrosive, synthétique n'est utile. La méthodologie mise au point par Hermann Stetter en 1976 a été décrite par exemple dans les publications suivantes : H. Stetter, Angew ndîe Chemie International Edition in English 1976, 15, 639-647; H. Stetter, H.-J. Bender, Àngewandte Chemie International Edition in English 1978, 17, 131-131; H. Stetter, H. uhimann, Tetrahedron Letters 1974, 15, 4505- 4508; H. Stetter, H. Kuhimann, W. Haese, Organic Synthèses 1987, 25, 26 ; H. Stetter, H. Kuhimann, Organic Reactions 1991, 40, 400.

Cette réaction permet notamment la synthèse de dicétones 1 ,4 selon une réaction « umpolung » (inversion de polarité). Cette réaction est directement inspirée par le rôle biologique de la thiamine (vitamine Bl), capable de transformer temporairement un aldéhyde (électrophile) en nucléophile. Cette réaction est habituellement conduite en utilisant un thiazolium synthétique dérivé de la thiamine (le 3-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l,3- thiazolium chioride), mais comportant moins de groupes fonctionnels que la thiamine, groupes fonctionnels qui pourraient s'avérer gênants pour le bon déroulement de la réaction. Par ailleurs, ce thiazoliran doit être déprotoné pour attaquer l'aldéhyde, ce qui explique l'utilisation d'une base, classiquement la triéthylamine. Cette réaction est conduite dans différents solvants, principalement l'éthanol ou le diméthylformamide.

La présente invention a consisté à mettre au point une version totalement biosourcée de cette réaction, ce qui nous a donc conduit à choisir l'éthanol comme solvant et à remplacer le thiazolium de Stetter par la véritable thiamine, produit d'origine naturel, bien que celle-ci soit plus difficile à faire réagir.

Le but de la présente invention étant d'utiliser dans les synthèses proposées, des produits dont une base d'origine naturelle, un grand nombre de bases potentielles ont été testées, notamment les bases suivantes :

hydroxydes obtenus par hydratation des cendres ou par action de la soude sur les cendres de plantes accumulatrices de Zn décrites dans la demande WO 2013/150197 (réaction testée sous chauffage conventionnel et sous activation micro-ondes),

_ hydroxydes obtenus par hydratation des cendres ou par action de la soude sur les cendres des plantes accumulatrices de Zn décrites dans la demande WO 2011/064487 (réaction testée sous chauffage conventionnel et sous activation micro-ondes),

_ hydroxydes obtenus par hydratation des cendres ou par action de la soude sur les cendres des plantes accumulatrices de Ni décrites dans la demande WO 2011/064487 (réaction testée sous chauffage conventionnel et sous activation micro-ondes),

citrates obtenus par action de l'acide citrique sur les cendres des plantes accumulatrices de Zn décrites dans la demande WO 2011/064487,

_ acétates obtenus par action de l'acide acétique sur les cendres des plantes accumulatrices de

Zn décrites dans la demande WO 2011/064487,

alumine basique,

_ fluorure de Na supporté sur alumine,

_ fluorures obtenus par action de fluorures alcalins (Na, K) sur les chlorures métalliques obtenus par action de l'acide chlorhydrique sur les cendres des plantes accumulatrices de Zn décrites dans la demande WO 2011/064487, supportés sur alumine.

_ urée

_ CaC0 ₃

_ NaHC0 ₃

_ arginine

_ complexe cuivre-arginine _ Ca(OH) ₂

_ cystéine

asparagine

_ histidine

_ glycine

_ alanine

_ glutamate de sodium

glutamine

ai'ginine

_ thréonine

_ lysine

_ sérine

_ allantoïne

riboflavine

chitosan

_ leucine

_ gluconate de potassium

acétate de sodium hydraté

citrate de sodium hydraté

_ salicylate de sodium

_ oxalate de sodium

_ oxalate de calcium

_ citrate de calcium

pyrrolidine. Les essais qui ont été réalisés avec ces molécules basiques d'origine naturelle ont conduit les inventeurs à en exclure l'utilisation. C'est notamment le cas de l'utilisation d'hydroxydes, de carbonates, d'hydrogénocarbonates et d'acides aminés (tels que l'histidine ou l'arginine, choisies pour leurs pKa), en raison de l'absence totale de réaction.

Certains carboxylates ont montré une légère réactivité, ce qui avait été effectivement souligné par Stetter pour l'acétate de sodium.

Cependant, le rendement restait modeste avec l'acétate de sodium (55 %) dans le cas où le thiazolium utilisé (thiamine naturelle) ne possède pas la même réactivité que la molécule utilisée par Stetter (chlorure de 3-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l,3-thiazolium). D'autres carboxylates naturels se sont avérés relativement efficaces (tartrate de sodium- potassium, succinate de sodium) mais sans que le rendement global ne dépasse 30 %.

Les inventeurs se sont alors tournés vers une autre molécule naturelle, Pascorbate de sodium.

Cette molécule, la vitamine C est habituellement utilisée comme réducteur en synthèse organique.

Son utilisation en tant que réactif basique n'a jamais été décrite.

Son utilisation en remplacement de la triéthylamine dans la réaction de Stetter, combinée à la vitamine Bl (thiamine), atteint 92 % dans le cas de la réaction mettant en jeu les substrats utilisés initialement par Stetter (heptanal et 3-buten-2-one), ce qui dépasse les 75 % décrits par cet auteur.

Cette méthodologie différente des conditions originales constitue donc une alternative totalement verte et d'origine naturelle, permettant l'accès à des dérivés carbonylés possédant un groupe attracteur en position 4, tels que des dicétones 1,4 avec d'excellentes performances.

La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule I :

dans laquelle A représente un radical choisi parmi :

CO-R.2

CO-0-R ₂ a

CN

C(0) - N R R'a

- CH- (C0 ₂ Rb) ₂

Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkylène linéaire ou ramifié ayant au plus 12 atomes de carbone soit Ri représente un radical cycloalkyle saturé ou insaturé ayant de 3 à 7 atomes de carbone et comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre ou d'oxygène, soit Rj représente un radical aryle carbocyclique ou hétéro cyclique, chacun de ces radicaux alkyle, alkylène, aryle ou cycloalkyle étant éventuellement substitués,

R ₂ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué soit R ₂ représente un radical cycloalkyle saturé ou insaturé ayant de 3 à 7 atomes de carbone et comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre ou d'oxygène soit R ₂ représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique chacun de ces radicaux alkyle, aryle ou cycloalkyle étant éventuellement substitués,

R ₂ a représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone

Ra et R'a identiques ou différents sont choisis parmi radicaux alkyle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 12 atomes de carbone, étant entendu que Ra et R'a ne peuvent pas représenter simultanément chacun un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone Rb est choisi parmi les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 12 atomes de carbone

R ₃ représente un atome d'hydrogène, alkyle ou alkylène linéaire ou ramifié ayant au plus 6 atomes de carbone soit R ₃ représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique, chacun de ces radicaux alkyle, alkylène ou aryle étant éventuellement substitués, ou les radicaux R ₂ et R ₃ sont liés entre eux pour former un cycle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, ladite chaîne comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre ou d'oxygène, 4 est un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les radicaux alkyle éventuellement substitués, acylamido ayant de 2 à 12 atomes de carbone, carboxylester, de préférence R4 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule II :

II avec un produit de formule III

III en présence d'une part d'un sel de thiazolium, d'un sel d'l,3-imidazolium ou d'un sel de 1,2,4-triazolium, notamment d'un sel de thiazolium ou d'un sel de 1,2,4-triazolium, de préférence d'un sel de thiazolium et d'autre part d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée ou d'un sel d'acide organique de métal alcalin de préférence l'acétate de sodium, le tartrate de potassium, le succinate de sodium, ou d'un composé comprenant un motif

dans lequel Rs et R _é représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou R5 et R ₆ sont liés entre eux pour former un cycle ayant de 3 à 7 chaînons, ledit alkyle ou ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment choisi parmi O, N et S, notamment une réductone, de préférence le 2-hydroxypropanedial ou la 2,3- dihydroxycyclopent-2-en- 1-one ou l'acide croconique dans un solvant organique.

De manière avantageuse, la réaction est mise en œuvre avec une cétone α,β-insaturée, c'est-à- dire un avec un produit de formule III :

III dans laquelle A représente un radical CO-R ₂ .

De préférence, la réaction est mise en œuvre en présence d'une part d'un sel de thiazolium, ou d'un sel de 1 ,2,4-triazolium, de préférence d'un sel de thiazolium et d'autre part d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée ou d'un composé comprenant un motif

dans lequel R5 et Re représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou R5 et Ru sont liés entre eux pour former un cycle ayant de 3 à 7 chaînons, ledit alkyle ou ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment choisi parmi O, N et S, notamment une réductone, de préférence le 2-hydroxypropanedial ou la 2,3- dihydroxycyclopent-2-en- 1-one ou l'acide croconique dans un solvant organique.

Le composé organique comportant au moins un cycle thiazolium est par exemple un composé de formule générale A suivante : dans laquelle : i représente un groupement alkyle en Ci à C ₆ , aryle en C ₅ à Cio, notamment phényle, biphényle ou naphthyle, alkyle en Ci à C ₆ aryle en C ₅ à C ₁₀ , notamment benzyle, hétéroaryle en C ₅ à C ₁₀ , notamment pyridyle ou pyrimidyle, lesdits groupements alkyle, aryle, alkyl-aryle et hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment choisi parmi N, O ou S,

X ₂ représente hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C ₆ , notamment méthyle, éthyle ou propyle, aryle en C ₅ à C ₁₀ , notamment phényle, biphényle ou naphthyle, alkyle en Cj à C ₆ aryle en C ₅ à o, notamment benzyle, hétéroaryle en C ₅ à Cio, notamment pyridyle ou pyrimidyle, lesdits groupements alkyle, aryle, alkyl-aryle et hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment choisi parmi N, O ou S, représente un groupement alkyle en Ci à C ₆ , aryle en C ₅ à C _10; notamment phényle, biphényle ou naphthyle, alkyle en Ci à C ₆ aryle en C ₅ à Cio, notamment benzyle, hétéroaryle en C ₅ à C ₁₀ , notamment pyridyle ou pyrimidyle, lesdits groupements alkyle, aryle, alkyl-aryle et hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment choisi parmi N, O ou S,

Le composé organique comportant au moins un cycle thiazolium est avantageusement de formule Al suivante :

dans laquelle Xi est tel que défini ci-dessus, avantageusement un hétéroaryle ou un alkyl-

X ₂ est tel que défini ci-dessus, avantageusement un alkyle. De préférence, le composé organique comportant au moins un cycle thiazolium est la thiamine ou l'un de ses sels de formule suivante :

Le composé organique comportant au moins un cycle 1,2,4-triazolium est un composé de formule B suivante :

dans laquelle :

X ₄ représente un groupement alkyle en Cj à C ₆ , aryle en C ₅ à C ₁₀ , notamment phényle, biphényle ou naphthyle, alkyle en Ci à C ₆ aryle en C5 à C ₁₀ , notamment benzyle, hétéroaryle en C ₅ à C10, notamment pyridyle ou pyrimidyle, lesdits gi-oupements alkyle, aryle, alkyl-aryle et hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment choisi parmi N, O ou S,

X ₅ représente hydrogène, un groupement alkyle en Ci à C ₆ , notamment méthyle, éthyle ou propyle, aryle en C ₅ à CJO, notamment phényle, biphényle ou naphthyle, alkyle en Ci à C ₆ aryle en C5 à C10, notamment benzyle, hétéroaryle en C ₅ à Ci _0î notamment pyridyle ou pyrimidyle, lesdits groupements alkyle, aryle, alkyl-aryle et hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment choisi parmi N, O ou S,

X ₆ représente un groupement alkyle en Ci à C ₆ , aryle en C ₅ à Qo, notamment phényle, biphényle ou naphthyle, alkyle en Ci à C ₆ aryle en C ₅ à C10, notamment benzyle, hétéroaryle en C5 à Qo, notamment pyridyle ou pyrimidyle, lesdits groupements alkyle, aryle, alkyl-aryle et hétéroaryle pouvant être ^' substitués par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment choisi parmi N, O ou S, ou X ₅ et X ₆ sont liés entre eux pour former un cycle à 5 ou 6 chaînons, notamment à 5 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupement alkyle, aryle, hétéroaryle ou alkyl-aryle. Ledit cycle à 5 ou 6 chaînons substitué par un groupement alkyle, aryle, hétéroaryle ou alkyl-aryle peut être sous la forme d'un mélange d'étantiomère ou être un seul énantiomère.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule I :

dans laquelle A représente un radical choisi parmi :

CO-R ₂

CO-0-R ₂ a

CN

C(0) - N Ra R'a

CH- (C0 ₂ Rb) ₂

Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkylène linéaire ou ramifié ayant au plus 12 atomes de carbone soit Rj représente un radical cycloalkyle saturé ou insaturé ayant de 3 à 7 atomes de carbone et comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre ou d'oxygène, soit Ri représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique, chacun de ces radicaux alkyle, alkylène, aryle ou cycloalkyle étant éventuellement substitués,

R ₂ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué soit R ₂ représente un radical cycloalkyle saturé ou insaturé ayant de 3 à 7 atomes de carbone et comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre ou d'oxygène soit R ₂ représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique chacun de ces radicaux alkyle, aryle ou cycloalkyle étant éventuellement substitués,

R ₂ a représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone Ra et R'a identiques ou différents sont choisis parmi radicaux alkyle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 12 atomes de carbone, étant entendu que Ra et R'a ne peuvent pas représenter simultanément chacun un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone

Rb est choisi parmi les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 12 atomes de carbone

R ₃ représente un atome d'hydrogène, alkyle ou alkylène linéaire ou ramifié ayant au plus 6 atomes de carbone soit R ₃ représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique, chacun de ces radicaux alkyle, alkylène ou aryle étant éventuellement substitués,

ou les radicaux R ₂ et R ₃ sont liés entre eux pour fomier un cycle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, ladite chaîne comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre ou d'oxygène,

R4 est un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les radicaux alkyle éventuellement substitués, acylamido ayant de 2 à 12 atomes de carbone, carboxylester, de préférence R4 représente un atome d'hydrogène,

caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule II :

II avec un produit de formule III :

III en présence d'une part de la thiamine ou d'un sel de thiamine et d'autre part d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée ou d'un sel d'acide organique de métal alcalin de préférence l'acétate de sodium, le tartrate de potassium, le succinate de sodium, ou d'un

composé comprenant un motif

dans lequel R ₅ et 1¾ représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou R ₅ et R ₆ sont liés entre eux pour former un cycle ayant de 3 à 7 chaînons, ledit alkyle ou ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment choisi parmi O, N et S, notamment une réductone, de préférence le 2-hydroxypropanedial ou la 2,3- dihydroxycyclopent-2-en- 1-one ou l'acide croconique, dans un solvant organique.

Dans ce qui précède, la réaction est mise en œuvre en présence simultanée lors de la réaction entre les produits II et III de la thiamine ou d'un sel de thiamine et de l'un (ou plusieurs) des produits choisis parmi l'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée ou d'un composé

comprenant un motif dans lequel R ₅ et R _Û représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou R ₅ et R ₆ sont liés entre eux pour former un cycle ayant de 3 à 7 chaînons, ledit alkyle ou ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment choisi parmi O, N et S, notamment une réductone, de préférence le 2-hydroxypropanedial ou la 2,3- dihydroxycyclopent-2-en- 1-one ou l'acide croconique.

La présente invention a également pour autre objet un procédé de préparation d'un produit de formule I :

dans laquelle A représente un radical choisi parmi CO-R ₂ CO-0-R ₂ a

CN

C(0) - N Ra R'a

CH- (C0 ₂ Rb) ₂ R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkylène linéaire ou ramifié ayant au plus 12 atomes de carbone soit Ri représente un radical cycloalkyle saturé ou insaturé ayant de 3 à 7 atomes de carbone et comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre ou d'oxygène, soit Ri représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique, chacun de ces radicaux alkyle, alkylène, aryle ou cycloalkyle étant éventuellement substitués,

R ₂ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué soit R ₂ représente un radical cycloalkyle saturé ou insaturé ayant de 3 à 7 atomes de carbone et comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre ou d'oxygène soit R ₂ représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique chacun de ces radicaux alkyle, aryle ou cycloalkyle étant éventuellement substitués,

R ₂ a représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone

Ra et R'a identiques ou différents sont choisis parmi radicaux alkyle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 12 atomes de carbone, étant entendu que Ra et R'a ne peuvent pas représenter simultanément chacun un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone

Rb est choisi parmi les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 12 atomes de carbone

R ₃ représente un atome d'hydrogène, alkyle ou alkylène linéaire ou ramifié ayant au plus 6 atomes de carbone soit R ₃ représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique, chacun de ces radicaux alkyle, alkylène ou aryle étant éventuellement substitués,

R ₄ est un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les radicaux alkyle éventuellement substitués, acylamido ayant de 2 à 12 atomes de carbone, carboxylester, de préférence R4 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule II :

II avec un produit de formule III :

III en présence d'une part de la thiamine ou d'un sel de thiamine et d'autre paît d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée ou d'un sel d'acide organique de métal alcalin de préférence l'acétate de sodium, le tartrate de potassium, le succinate de sodium, d'un composé

comprenant un motif dans lequel R ₅ et R représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou R ₅ et ¾, sont liés entre eux pour former un cycle ayant de 3 à 7 chaînons, ledit alkyle ou ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment choisi parmi O, N et S, notamment une réductone, de préférence le 2-hydroxypropanedial ou la 2,3- dihydroxycyclopent-2-en- 1-one ou l'acide croconique dans un solvant organique.

Dans ce qui précède, la réaction est mise en œuvre en présence simultanée lors de la réaction entre les produits II et III de la thiamine ou d'un sel de thiamine et de l'un (ou plusieurs) des produits choisis parmi l'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée ou d'un sel d'acide organique de métal alcalin de préférence l'acétate de sodium, le tartrate de potassium, le

succinate de sodium, d'un composé comprenant un motif

dans lequel R ₅ et R ₆ représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou R ₅ et ¾ sont liés entre eux pour former un cycle ayant de 3 à 7 chaînons, ledit alkyle ou ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment choisi parmi O, N et S, notamment une réductone, de préférence le 2-hydroxypropanedial ou la 2,3- dihydroxycyclopent-2~en- 1-one ou l'acide croconique. De préférence, la réaction est mise en œuvre en présence simultanée lors de la réaction entre les produits II et III de la thiamine ou d'un sel de thiamine et de l'un (ou plusieurs) des produits choisis parmi l'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée ou d'un composé

comprenant un motif dans lequel R ₅ et R ₆ représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou R ₅ et R _é sont liés entre eux pour former un cycle ayant de 3 à 7 chaînons, ledit alkyle ou ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment choisi parmi O, N et S, notamment une réductone, de préférence le 2-hydiOxypropanedial ou la 2,3- dihydroxycyclopent-2-en- 1-one ou l'acide croconique.

Le réactif aldéhydique RjCHO peut être un aldéhyde aliphatique, aromatique carbocyclique ou hétéro cyclique, mais aussi le formaldéhyde ( i = H) ce qui ne conduit pas au produit I dans le cas de la réaction de Stetter conventionnelle.

Les radicaux alkyle que peuvent représenter Ri ₍ R ₂ , R ₃ et R4 peuvent de préférence être fonctionnalisés par un autre motif par exemple un radical carbonyle (cétone ou aldéhyde) libre ou protégé sous forme de cétal, un carboxy sous forme libre ou sous forme d'ester carboxylique, ou être substitué par un aryle hétérocyclique.

Comme indiqué ci-dessus, les réductones préférées sont le 2-hydroxypropanedial ou la 2,3- dihydroxycyclopent-2-en- 1-one. Ces produits possèdent également d'autres noms, par exemple, respectivement le tartronaldéhyde ou hydroxypropanedial et acide réductique.

Leurs formules développées sont indiquées ci-dessous :

L'invention a plus spécialement pouf objet un procédé tel que décrit ci-dessus caractérisé en ce que le ou les substituants que peuvent porter les radicaux alkyle ou alkylène linéaire ou ramifié, aryle carbocyclique ou hétérocyclique ou cycloalkyle sont choisis parmi les radicaux aryle carbocyclique ou hétérocyclique, eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux carboxylique libre estérifié ou salifié, le groupement oxo libre sous forme de cétone ou protégé sous forme de cétal, les atomes d'halogène, les radicaux alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthoxy ou éthoxy. i et R- ₂ peuvent représenter un radical alkyl ou alkényle ayant de préférence au plus 9 atomes de carbone et plus préférentiellement encore au plus 7 atomes de carbone.

Les radicaux alkyles peuvent de préférence être substitués par un radical oxo libre sous forme de cétone ou protégé sous forme de cétal. Les radicaux aryle carbocycliques sont choisis de préférence parmi les radicaux phényle éventuellement mono-, di- ou tri-substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les alkyle ou alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxy, un atome d'halogène, un radical cyano, trifluorométhyle, alkylènedioxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou le radical naphtyle, Les radicaux aryle hétérocycliques monocycliques ou condensés sont choisis de préférence parmi les radicaux pyridyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, benzothiényle, beiizofuranyle, benzopyranyle, benzothiopyranyle, furanyle, pyrrolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyrazolyle, imidazoiyle, thiényle, phtalimide ou l'un quelconque desdits radicaux substitué par un alkyle ou un alcoxy ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un halogène.

Les radicaux radical cycloalkyle saturés ou insaturés mono ou bicycliques ayant de 3 à 7 atomes de carbone et comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre ou d'oxygène sont choisis de préférence parmi les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclopropènyle, cyclobutènyle, cyclopentènyle, cyclohexènyle, cycloheptènyle, 1,3- cyclohexadiènyle, 1,4-cyclohexadiènyle, 1,5-cyclohexadiènyle, bicycloheptényle

Le groupe des hétérocycloalkyles mono ou bicycliques c'est-à-dire les cycloalkyles comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre ou d'oxygène peut inclure les radicaux suivants : aziridinyle, pynOlidinyle, pyrrolidino, pipéridinyle, pipérazinyle, pipérazino, morpholinyie, thiomorpholinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiofuranyle, tétrahydropyranyle, dihydropyranyle, dioxanyle, dioxolanyle et pyranyle.

Le radical carboxylique qui peut être estérifié par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un radical méthyle, éthyle ou tert-butyle, le radical alkyle peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome tel que le trifluorométhyle.

Les atomes d'halogène sont choisis parmi les atomes de fluor, de chlore de brome ou d'iode, Les radicaux alcoxy ont de 1 à 12 atomes de carbone et de préférence de 1 à 7 atomes de carbone. Les radicaux préférés sont les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, n-butoxy ou teit-butyloxy,

R _1; R ₂ et R peuvent également représenter l'un des radicaux a yle carbocycliques ou hétéro cycliques éventuellement substitués cités précédemment ;

Les valeurs de Rj R ₂ R ₃ et R4 choisies parmi les valeurs indiquées précédemment peuvent être identiques ou différentes.

De préférence Ri est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 9 atomes de carbone, de préférence méthyle, éthyle, n-propyle, le butyie, l'isobutyle, le tert-butyle, l'hexyle, l'octyle, le nonyle ou un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant au plus 9 atomes de carbone de préférence le 1-pentényle, le l-hexényle, le 2,6- di méthyl 5-heptényle, le 2,6-di méthyl -1,5 diényl heptyle, le 1-nonényle, un radical benzyle ou un radical phényle, un hétérocycle aromatique ou non aromatique oxygéné ou azoté, et plus préférentiellement le n-propyle, le butyle, Pisobutyle, ou le tert-butyle l'hexyle, Foctyle, le nonyle ou un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant au plus 9 atonies de carbone de préférence le 1 -pentényle, le 1-hexényle, le 3-hexényle, le 2,6-di méthyl 5-heptényle, le 2,6-di méthyl -1,5 diényl heptyle, le 1-nonényle, un radical benzyle ou un radical phényle, ces radicaux peuvant être substitués comme indiqué ci-dessus.

Les substituants R ₂ et R ₂ a peuvent représenter de préférence un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 9 atomes de carbone, de préférence méthyl, éthyl, n-propyle, le butyle, Pisobutyle, le tert-butyle, l'hexyle, Foctyle, le nonyle. Les substituants Ra et R'a peuvent représenter les mêmes valeurs que celles citées précédemment lorsqu'ils représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 9 atomes de carbone, de préférence le n-propyle, Pisobutyle, l'hexyle, Foctyle, le nonyle ou un radical alkylène linéaire ou ramifié ayant au plus 9 atomes de carbone de préférence le 1- pentényle, le 1-hexényle, le 2,6-di méthyl 5-heptényle, le 2,6-di méthyl -1,5 diényl heptyle, le 1-nonényle, Ra et R'a peuvent également représenter un radical benzyle ou un radical phényle.

Ra et R'a peuvent également représenter les valeurs alkoxy correspondantes telles que par exemple méthoxy ou éthoxy.

Rb est choisi parmi les valeurs alkyles citées précédemment et a de préférence de 1 à 7 atomes de carbone.

R ₃ peut représenter l'une des valeurs alkyle ou aryle citées précédemment. De préférence, R ₃ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, de préférence un radical méthyle, substitué par un radical oxo libre sous forme de cétone ou protégé sous forme de cétal, un diol protégé sous forme de cétal, ou un radical carboxylique sous forme libre, salifiée ou estérifiée par exemple par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique. Plus préférentiellement encore R ₃ représente un atome d'hydrogène.

La valeur acylamido que peut représenter R4 est de préférence la valeur acétylamido.

R4 peut également représenter de préférence un atome d'hydrogène un radical alkyle, de préférence un radical méthyle substitué par un radical oxo libre sous forme de cétone ou protégé sous forme de cétal ou un radical carboxylique sous forme libre, salifiée ou estérifiée par exemple par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Lorsque les radicaux R et R ₃ sont liés entre eux pour former un cycle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, ledit cycle est de préférence une cyclopenténone.

La présente invention a plus particulièrement pour objet un procédé se rapportant au procédé décrit ci-dessus de préparation d'un produit de formule la

dans laquelle R _l5 R ₃ et R ₄ ont la signification indiquée ci-dessus et correspondant à un produit de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle A représente un radical CO-R ₂ dans lequel R ₂ a la signification indiquée précédemment caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule II tel que défini ci-dessus avec un produit de formule Illa :

Illa en présence de thiamine ou d'un sel de thiamine de préférence le chlorhydrate de thiamine et d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée de préférence l'ascorbate de sodium dans un solvant organique, de préférence l'éthanol.

La réaction est conduite à une température de 50 à 120 °C, avantageusement de 70 à 90 °C.

Le solvant dans lequel est mise en œuvre la réaction est avantageusement un alcool, notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le 1-propanol, le 2-propanol, le butanol, un polyol, notamment un diol tel que le 1,2- propanediol ou le 1,3- propanediol ou un triol tel que le glycérol. Le solvant peut également être un mélange de ces alcools ou polyols, un mélange d'un alcool ou d'un polyol avec un solvant organique ou un mélange d'un alcool ou d'un polyol et d'eau. Il s'agit de préférence de l'éthanol, du 1-propanol, du 2-propanol, du 1,2- propanediol, du 1,3- propanediol, du glycérol et de l'eau ou d'un mélange de deux ou plus de ces solvants. De manière préférée, le solvant est un diol ou un triol, notamment le 1,2- propanediol, le 1,3- propanediol, le glycérol ou un mélange de deux ou trois de ces solvants. La réaction est conduite de préférence sous courant de diazote, pendant une durée de 30 minutes à 30 heures, notamment de l'ordre de 1 à 12 h, de préférence de l'ordre de 2 heures.

La quantité de solvant est avantageusement de 1 à 5 L, notamment d'environ 2,5 litres de solvant par mole de produit Illa. On utilise de préférence de l'ordre de 1 à 5 litres d'éthanoi par mole de produit Ma.

On utilise de préférence un excès de produit de formule II par rapport au produit de formule III ou fila. Cet excès peut être de l'ordre de 4 / 1 à 1,1 / 1, notamment de 2/1 par exemple entre 1,5 et 2,5, de préférence 2. On utilise environ 0,1 mole de thiamine ou d'un sel de thiamine pour 1 mole de produit de formule II et de 0,2 à 1,4 moles, notamment de 0,2 à 0,8, de préférence de l'ordre de 0,6 mole, d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée pour 1 mole de produit de formule IL Le ratio thiamine/acïde ascorbique sous forme libre ou salifiée varie de 1/2 à 1/20, avantageusement de 1/2 à 1/10, plus avantageusement de 1/3 à 1/7, et est de préférence 1/5 ou 1/6.

Le procédé peut être mis en œuvre en mélangeant ensemble l'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée et le sel de thiamine puis en ajoutant à ce mélange le produit de formule II et le produit de formule III ou Illa. Avantageusement, l'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée et le sel de thiamine sont agités dans le solvant pendant une durée de 1 à 30 minutes, notamment d'environ 10 minutes avant l'ajout des produits de formule II et III ou Illa.

Le procédé peut également être mis en œuvre en ajoutant le mélange d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée et de sel de thiamine au mélange de produits de formule II et III ou Illa. Dans un mode de réalisation avantageux, le mélange d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée et de sel de thiamine est ajouté par portions. Dans un autre mode de réalisation avantageux, le sel de thiamine est ajouté par portions à un mélange de produits de formule II et III ou Illa et d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée.

Par « ajouté par portions », on entend au sens de la présente invention que la quantité totale d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée et de sel de thiamine est ajoutée en plusieurs fois au cours de la réaction. Selon un mode de réalisation avantageux, l'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée et le sel de thiamine sont ajoutés par portions représentant 25 % puis 25 % puis 25 % puis 25 % de la quantité totale d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée et de sel de thiamine. Dans un autre mode de réalisation préféré, le sel de thiamine est ajouté en quatre portions de 25 % chacune au mélange de produits de formule II et III ou Illa et d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée.

Le schéma suivant illustre le procédé de l'invention :

ou vitamine C

L'accepteur de Michael :

peut être une cétone (A = - CO-R ₂ ), un ester, (A = -CO-OR ₂ a), un nitrile α,β-éthylénique (A - - CN).

Il peut porter d'autres groupes fonctionnels tels qu'un cétal, un carboxy ester ou un bicycloheptényle.

Les Inventeurs ont également mis en évidence que dans les conditions réactionnelles décrites ci-dessus, en présence d'une part d'un sel de thiazolium, d'un sel d'l,3-imidazolium ou d'un sel de 1,2,4-triazolium, tel que défini ci-dessus et d'autre part d'acide ascorbique sous forme

libre ou salifiée, ou d'un composé comprenant un motif

dans lequel R5 et R^ représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical allcyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou R ₅ et R ₆ sont liés entre eux pour former un cycle ayant de 3 à 7 chaînons, ledit alkyle ou ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs liétéroatomes, notamment choisi parmi O, N et S, notamment une réductone, de préférence le 2-hydroxypropanedial ou la 2,3- dihydroxycyclopent-2-en- 1-one ou l'acide croconique dans un solvant organique, mais en l'absence d'un composé de formule III ou Illa, une auto-condensation de l'aldéhyde était observée (condensation acyloine). La présente invention concerne donc également un procédé de préparation d'un composé de formule ΙΙΓ :

caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule II :

II dans laquelle :

Ri représente un radical alkyle ou alkylène linéaire ou ramifié ayant au plus 12 atomes de carbone soit Ri représente un radical cycloalkyle saturé ou insaturé, ayant de 3 à 7 atomes de carbone et comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de soufre ou d'oxygène, soit Ri représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique, chacun de ces radicaux alkyle, alkylène, aryle ou cycloalkyle étant éventuellement substitués, en présence d'une part d'un sel de thiazolium, d'un sel d' l,3-imidazolium ou d'un sel de 1,2,4-triazolium, tel que défini ci-dessus et d'autre paît d'acide ascorbique sous forme libre ou

salifiée, ou d'un composé comprenant un motif dans lequel R ₅ et Re représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou R ₅ et R ₆ sont liés entre eux pour former un cycle ayant de 3 à 7 chaînons, ledit alkyle ou ledit cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hétéroatomes, notamment choisi parmi O, N et S, notamment une réductone, de préférence le 2-hydroxypropanedial ou la 2,3- dihydroxycyclopent-2-en- 1-one ou l'acide croconique dans un solvant organique, mais en l'absence d'un composé de formule III ou Illa. De préférence, lorsque le radical Ri est alkylène ou un radical cycloalkyle insaturé, la ou es doubles liaisons ne sont pas conjuguées à la fonction aldéhyde.

De préférence, la réaction est mise en œuvre dans les conditions décrites ci-dessus, et de manière particulièrement préférée en présence de vitamine Bl et d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée.

Parmi les différentes adduits de Michael issus de la réaction de Stetter, il est connu que les dérivés dicarbonylés 1,4 sont les précurseurs directs de nombreux hétérocycles à 5 chaînons. Ils présentent spécialement un intérêt particulier dans le domaine des dérivés cosmétiques. Ils constituent des précurseurs naturels des cyclopenténones, et donc des dérivés jasmoniques.

Ainsi par exemple, en utilisant les catalyseurs décrits dans la demande PCT/FR2014/052280 du 12 septembre 2014 publiée sous le numéro WO 2015/036714, les inventeurs ont montré qu'il était possible de préparer la dihydrojasmone à l'aide de catalyseurs basiques biosourcés:

.0 ascorbate

ou vitamine C

catalyseurs basiques biosourcés

La présente invention a donc également pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule IV :

IV dans laquelle 'i représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 11 atomes de carbone éventuellement substitué, R ₂ et R ₃ ont la signification indiquée ci-dessus, étant entendu que si R ₃ et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R'i un radical pentyle, alors R ₂ ne peut pas représenter un radical méthyle caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule Fa :

avec un catalyseur métallique, de préférence un catalyseur obtenu à partir de matériaux d'origine organique contenant des métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence le calcium.

La réaction de cyclisation conduisant à un cycle penténone peut également être effectuée dans le cas où R ₂ représente un atome d'hydrogène.

La présente invention a donc également pour objet un procédé de préparation d'un produit de fonnule IV" :

IV" dans laquelle R' ₂ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 11 atomes de carbone éventuellement substitué, R ₂ et R3 ont la signification indiquée ci-dessus caractérisé en ce que Ton fait agir un produit de formule I"a

F'a avec un catalyseur métallique, de préférence un catalyseur obtenu à partir de matériaux d'origine organique contenant des métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence le calcium. Les radicaux R'T et R' ₂ peuvent porter les mêmes substituants que les radicaux Ri et R _2.

Les matériaux d'origine organique contenant des métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence le calcium utilisables comme catalyseur basique dans les réactions de cyclisation indiquées ci-dessus sont de préférence constitués d'un extrait d'une plante ou d'une partie de plante d'une algue ou d'une partie d'algue comportant un taux important de calcium (Ca), en quantité de préférence supérieure à 50000 ppm en poids, et contenant moins de 5000 ppm de métaux choisis parmi le Zinc (Zn), le Nickel (Ni), le Manganèse (Mn) le Plomb (Pb) , le cadmium (Cd), le cuivre (Cu), le palladium (Pd) ou de coquilles marines ou de coquilles de mollusques non marins contenant un taux important de métal alcalin ou alcalino-terreux, de préférence le calcium (Ca), de préférence sous forme de carbonate de calcium, en quantité de préférence supérieure à 80%, plus préférentiellement supérieure à 90% en poids, éventuellement après séchage et/ou broyage et traitement thermique et/ou chimique ledit catalyseur étant sous forme d'oxyde de calcium, de sel de calcium choisi parmi l'oxalate, le carbonate, les phosphates tels que le phytate, les carboxylates simples tels que le citrate, ou les carboxylates sodiques tels que les uronates de type alginates ou polygalacturonates ou d'hydroxyde de calcium,

La plante comportant un taux important de calcium (Ca), en quantité de préférence supérieure à 50000 ppm en poids, sous forme de sel tel que l'oxalate de calcium ou le carbonate de calcium est une plante choisie de préférence parmi :

les Chénopodiacées, de préférence le chénopode blanc

- les Plantaginacées de préférence le grand plantain

les Portulacacées le pourpier commun

les algues calcifiantes de préférence le Lithothamnium.

Les catalyseurs peuvent être préparés comme suit :

- CAT Al : 420g d'échantillons déshydratés de plantes riches en Ca, de préférence le plantain sont brûlés dans un four à moufle à 500°C pendant 7h. 183 g d'un solide riche en carbonates métalliques sont obtenus. CAT Al supporté : 1,7g d'un solide riche en carbonates métalliques sont co-broyés avec 5 g de support (ex : alumine basique, Montmorillonite), puis activés par 15 minutes de chauffage à 150 ^Q C.

Le solide riche en carbonate comprend aussi d'autres anions, notamment des phosphates. - CAT A2 : 10 g de carbonates métalliques issus du traitement thermique précédent sont introduits dans un bêcher et arrosés d'eau sous agitation. 30 mL d'eau sont ajoutés. Une suspension grise est obtenue ; l'agitation est maintenue lh.

Après décantation, le pH est de 10. Le milieu est concentré à l'évaporateur rotatif, séché à l'étuve à 80°C. 10, 1 g d'une poudre grise sont obtenus.

- CAT A2 supporté : 1,7g de carbonates métalliques sont co-broyés avec 5g de support (ex : alumine basique), puis activés par 15 minutes de chauffage à 150°C.

CAT A3; 10g de CAT Al sont introduites dans un ballon de 250 mL avec 50 mL d'HCl 12M sont ajoutés sous agitation. La solution obtenue est filtrée sur célite. Après évaporation et concentration, 4,9g d'un solide est recueilli et séché à 80°C. 3 g du solide précédent sont dissous dans 70 mL d'eau distillée avec quelques gouttes d'HCl pour favoriser la dissolution totale. La précipitation des hydroxydes métalliques est réalisée par ajout d'une solution de soude concentrée jusqu'à pH = 13. La suspension blanche obtenue. Elle est centrifugée. 2,7 g de solide sont obtenus et conservés à l'étuve.

- CAT AS : le catalyseur dérivé des coquilles d'huitres est préparé comme suit :

Les coquilles sont directement placées dans un four à calciner. Celui-ci est porté à 1000°c pendant environ 7h. La poudre résultante, très riche en oxyde calcium, est conservée sous atmosphère inerte, ou utilisée directement. Dans ce cas, elle est réhydratée par ajouts progressifs dans l'eau. Le pH est alors d'environ 12. La phase aqueuse obtenue peut constituer le milieu réactionnel ou subir la séquence filtration / séchage à l'étuve. Dans ce cas, le solide obtenu peut être utilisé comme catalyseur ou réactif dans un autre milieu, tel qu'un milieu éthanolique.

Les conditions opératoires dans lesquelles la réaction de cyclisation est effectuée peuvent être décrites comme suit :

0,5 M de produit de formule Fa ou I"a est diluée dans un mélange d'eau et d'éthanol (80/20 mL). 500 mg d'hydroxydes de plantain préparés par hydrolyse alcaline des chlorures correspondants (CAT A3) ou à partir de CAT A5. La solution est portée à reflux 16h, puis extraite à l'éther. Un suivi de la réaction par GC MS montre la formation complète de la dihydrojasmone. Le catalyseur est recyclé par filtration, lavage à l'eau, à Féthanol puis l'acétone et séchage 4h à 120°C.

Les inventeurs de la présente demande ont également constaté que, de manière tout à fait inattendue, si le substrat aldéhydique est conjugué à une double liaison éthylénique (exemple : 2-heptenal), le cocktail vitamine C/vitamine Bl peut conduire soit à la dicétone insaturéee telle que décrite précédemment, soit directement à la cyclopenténone correspondante sans que l'ajout d'une base supplémentaire ou d'un catalyseur de type basique ne soit nécessaire, contrairement aux conditions de Stetter, qui conduisent à une cyclisation du composé 1,4- dicarbonylé après ajout d'une base telle que NaOH.

De manière générale, lorsque le substrat aldéhydique est conjugué à une double liaison éthylénique la cyclisation conduisant à la cyclopenténone se produit spontanément au moins en partie dans les conditions de la réaction de Stetter telle que modifiée par les inventeurs de la présente invention (cocktail vitamine C/vitamine Bl de préférence).

Il a de plus été constaté de façon inattendue que le pourcentage de cyclisation augmente lorsqu'un excès de vitamine C (acide ascorbique ou sel de l'acide ascorbique) est introduit dans le milieu réactionnei.

Dans le cas de cette méthode, en ajustant comme indiqué ci-dessus les conditions réactionnelles, la cyclisation peut devenir spontanée sur la totalité ou la quasi-totalité de F intermédiaire 1 ,4-dicarbonylé insaturé, formé à partir d'un énal.

La présente invention a donc également pour objet un de préparation d'un produit de formule

IVi :

IVi dans laquelle R'i représente un radical alkyle ou aîkylène linéaire ou ramifié ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué soit R'j représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique, R"i représente un atome d'hydrogène ou radical alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule Ili

O

R"1 H

Ili avec un produit de formule Illa :

Illa tel que défini ci-dessus en présence de thiamine ou d'un sel de thiamine, de préférence le chlorhydrate de thiamine et d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée de préférence l'ascorbate de sodium dans un solvant organique pour obtenir un produit de formule Ii :

Ii produit de formule Ii qui se transforme spontanément en produit de formule IVi en présence de thiamine ou d'un sel de thiamine, de préférence le chlorhydrate de thiamine et d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée de préférence l'ascorbate de sodium, de préférence en présence d'un excès d'ascorbate de sodium.

Sans que cela constitue une limitation à la présente invention, les inventeurs pensent que l'effet conduisant à la cyclisation spontanée du produit de formule l'b est dû uniquement à l'action de la vitamine C ajoutée initialement. Son action totalement inattendue a pu être démontrée par préparation de l'intermédiaire 1,4-dicarbonylé insaturé selon les conditions classiques de Stetter (seul produit obtenu avec Et ₃ N comme base), puis mise en réaction de cet intermédiaire avec de la vitamine C : la cyclisation se produit à hauteur de 31 % de rendement. :

La présente invention concerne également l'utilisation d'un mélange d'un sel de t iazolium, d'un sel d' l,3-imidazolium ou d'un sel de 1,2,4-triazolium, notamment d'un sel de thiazolium ou d'un sel de 1,2,4-triazolium, de préférence d'un sel de thiazolium et d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée pour la préparation de composés 1,4-dicarbonylés linéaires, de préférence les produits de formules I, la, l'a, F 'a ou Ii ou de cyclopenténones, tels que la dihydrojasmone et ses dérivés de préférence les produits de formules IV, IV" ou IVi, de préférence dans une réaction de type Stetter.

La présente invention concerne en outre l'utilisation d'un mélange de vitamine Bl (thiamine) ou d'un sel de thiamine et d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée pour la préparation de composés 1,4-dicarbonylés linéaires, de préférence les produits de formules I, la, l'a, P'a ou Ii ou de cyclopenténones, tels que la dihydrojasmone et ses dérivés de préférence les produits de formules IV, IV" ou IVi, de préférence dans une réaction de type Stetter.

Avantageusement, le mélange de thiamine ou d'un sel de thiamine et d'acide ascorbique sous forme libre ou salifiée est un -mélange comprenant un excès d'acide ascorbique. Le ratio thiamine/acide ascorbique sous forme libre ou salifiée varie de 1/2 à 1/20, avantageusement de 1/2 à 1/10, plus avantageusement de 1/3 à 1/7, et est de préférence 1/5 ou 1/6.

Exemples :

Exemple 1 - Préparation de dicétones :

Mode opératoire : Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, d'un réfrigérant et d'une arrivée d'azote, sont introduits 10 raL d'éthanol anhydre, 33,7 mg (0,1 mmol) de chlorhydrate de thiamine et 119 mg (0,6 mmol) d'ascorbate de sodium. L'ensemble est agité à température ambiante durant 10 minutes puis sont ajoutés 140 mg (2,0 mmol) de 3-buten-2-one et 114 mg (1,0 mmol) d'heptanal. Le mélange est agité à reflux, sous courant de diazote, durant 24 h. Le milieu réactionnel devient orangé en fin de réaction. Celui-ci est prélevé pour analyse en GC-MS. La dicétone produite est purifiée par évaporation du solvant puis séparation sur colonne de silice (cyclohexane/AcOEt 8/2). Le rendement est de 92 %.

Les exemples présentés ci-dessous ont été réalisés:

Exemple 2 : Etude des conditions réactionnelies :

Les conditions de mise en œuvre de la réaction ont été étudiées en utilisant comme substrat l'iieptanal et la 3-butèn-2-one dans les proportions suivantes : m, g Mr, g/mol V, mL n, mol éq d, g/mol heptanal 0,046 114,18 0,056 0,00040 1,00 0,82

3-butèn-2-one 0,056 70,09 0,065 0,00080 2,00 0,86 ascorbate de sodium 0,048 198,12 - 0,00024 0,60 - thiamine 0,013 337,23 - 0,00004 0,10 -

1,2-PrOH/iPrOH - - 0,100 - - -

1. Effet de la température

La réaction a été étudiée à trois températures différentes :

Les résultats ont permis de montrer que la conversion augmente avec la température, rendement est le meilleur à une température de 80 °C.

2. Mode d'addition

La méthode d'addition des vitamines a également été étudiée :

Durée T°C Conditions d'introduction % dione % conver sion

2h 80°C Ajout progressif des vitamines sans solvant 92 85

(30min/30min)

2h 90°C Ajout progressif des vitamines sans solvant 87 92

(30min/30min) h 80°C Ajout progressif des vitamines en solution 71 51 aqueuse (30min/30min) h 80°C Ajout progressif des vitamines dans 79 85 iPrOH/H20 (1/1) (30min/30mm) h 80°C Ajout progressif des vitamines dans 77 82 iPrOH/H20 (4/1) (30min/30min) h 80°C Ajout progressif de la vitamine Bl dans 87 85 iPrOH/l,3-PrOH (1/1) (30min/30min) h 80°C Ajout progressif de la vitamine Bl dans 90 84

ÏPrOH/l,3-PrOH (1/1)

(15min/ 15min) h 80°C Ajout progressif de la vitamine Bl dans 94 76 iPrOH/l,3-PrOH (1/1)

(8 fois avec l'intervalle de 15min)

On observe que l'addition progressive des vitamines sans solvant ou dans un alcool conduit à une conversion et un rendement plus élevés.

3. Etude de la quantité de solvant

La réaction entre l'heptanal et la 3-butèn-2-one a été étudiée dans différentes quantités de solvant (2-propanol) :

4. Quantité de buténone

L'influence de la proportion de 3-butèn-2-one a été évaluée.

Les résultats montrent que l'utilisation de quatre équivalents de 3-butèn-2-one par rapport à l'heptanal conduit à un rendement plus faible en dicétone 1,4 que l'utilisation de 2 équivalents.

Exemple 3 : Condensation acyloine d'heptanal avec des vitamines

Mode opératoire ;

L'heptanal (0,1 mL, 0,72 rnmol), la 3-buten-2-one (0,03 mL, 0,36 mmol), Lascorbate de sodium (0,086g, 0,43 mmol), la thiamine (0,024g, 0,07 mmol) sont additionnés dans le mélange d'îPrOH/l ,2-Propandiol (1/1) (0,09 mL) à température ambiante. Puis le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 80°C sous atmosphère inerte. Au bout de 3 heures le brut réactionnel est analysé en GC/MS, produit désiré est obtenu avec le rendement de 63% avec 57% de conversion (au total 36% de produit dans le brut réactionnel). Exemple 4 - Préparation de cyclopenténones à partir des dicétones 1,4 :

Mode opératoire :

Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, d'un réfrigérant et d'une arrivée d'azote, sont introduits 10 mL d'éthanol anhydre, 33,7 mg (0,1 mmol) de chlorhydrate de thiamine et 1 19 mg (0,6 mmol) d'ascorbate de sodium. L'ensemble est agité à température ambiante durant 10 minutes puis sont ajoutés 140 mg (2,0 mmol) de 3-buten-2-one et 1 12 mg (1,0 mmol) d' epten-2-al. Le mélange est agité à reflux, sous courant de diazote, durant 24 h. L'évolution du milieu réactionnel est suivie par analyse en GC-MS. La cyclopenténone obtenue est purifiée par évaporation du solvant puis séparation sur colonne de silice (toluène/ÀcOEt 9/1). Le rendement est de 51 %.

En utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus, les produits suivants ont été obtenus :

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