LIEDTKE BEATRICE (DE)
LIEDTKE BEATRICE (DE)
K.E.HARDING ET AL.: "Cyclization of 4-(trans-3,7-octadienyl)-3-methyl-2-cycloh exen-1-ol and 4-(trans,trans-7-Methyl-3,7,11-dodecatrien yl)-3-methyl-2-cyclohexen-1-ol" J.AM.CHEM.SOC., Bd. 96, Nr. 8, 1974, Seiten 2540-2549, XP001181813
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| 1. | : (1) 14ßAlkyl18norsteroide der allgemeinen Formel I, worin R1 = O, α oder ßOH, H, Oxyalkyloxy (mit Alkyl von 2 bis 5 CAtomen), 17, 2' Spirooxiran oder vom mit Y= H, Alkyl (mit 1 bis 6 CAtomen), Alkanoyl (mit Alkyl 1 bis 12 CAtomen) und X = Halogen, wie Chlor, Brom, lod oder Fluor, Pseudohalogen, wie N3, SCN, SeCN, CN, oder Alkyloxy (mit 1 bis 6 CAtomen) und Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 CAtomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7CAtomen, Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 CAtomen), R2= Methyl oder Ethyl, R3= OH, H, OSO2NR6R7 mit Re und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 CAtomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7CAtomen), Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 CAtomen), R4= H, O, OH, 0Alkyl mit 1 bis 12 CAtomen, Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 CAtomen), Alkanoyloxy (mit 1 bis 12 CAtomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen) oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4CAtomem), OS02NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl (mit 1 bis 6 CAtomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7CAtomen, Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 CAtomen),OSO2OR mit R= H, Alkyl oder Cycloalkyl (mit Alkyl von 1 bis 7CAtomen) R5= a oder ß H, Methyl, Chlor oder eine nach C 5 verbrückte Methylengruppe für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt oder keine Doppelbindung zwischen den CAtomen 5 und 10 vorliegt, n = 1 oder2, A= einen aromatischen Ring oder einen partiell hydrierten Ring darstellt, und zwischen den CAtomem 4 und 5 ; 5 und 6 ; 9 und 11 ; 8 und 9,13 und 17 sowie 15 und 16 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, sowie Salze und Ester mit Säuren wie Schwefelsäure, Sulfaminsäure, N substituierter Sulfaminsäure oder Phosphorsäure bedeuten. (2) 8a, 14ßDialkyl18norsteroide der allgemeinen Formel 1, worin R1= O, ocoder ßOH, H, 17Spiro2'oxiran, vom OY Typ mit Y= H, Alkyl (mit 1 bis 6 CAtomen), Alkanol (mit Alkyl 1 bis 12 CAtomen) und X = Halogen, wie Chlor, Brom, lod oder Fluor, Pseudohalogen, wie N3, SCN, SeCN, CN, oder Alkyloxy (mit 1 bis 6 CAtomen) und Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3CAtomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C Atomen), Oxyalkyloxy (mit Alkyl von 2 bis 6 CAtomen), SCH2CHzS, OCH2CH2S, Trialkylsilyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen), OSO2NR6R7 mit Re und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 CAtomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7CAtomen, Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 CAtomen), R2= Methyl oder Ethyl, R3= H, O, OH, Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 CAtomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 CAtomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7CAtomen, Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 CAtomen), R4= OH, O, Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 CAtomen), Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 CAtomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7CAtomen, Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 CAtomen), R5= a oder ß H, Chlor oder eine nach C 5 verbrückte Methylengruppe für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt oder keine Doppelbindung zwischen den CAtomen 5 und 10 vorliegt, R6= aMethyl, aEthyl oder aMethoxymethyl, A = einen aromatischen oder partiell hydrierten Ring darstellt, und zwischen den CAtomen 4 und 5,5 und 10,9 und 10,9 und 11,13 und 17,15 und 16, und/oder 16 und 17 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, sowie Salze mit Aminen und Ester von Säuren wie Schwefelsäure, Sulfaminsäure, N substituierten Sulfaminsäuren oder Phosphorsäure. (3) Spiro [Cyclopentanoperhydronaphthalin]3, 1'pentane (hexane) der allgemeinen Formel I, t worin R1= H, OH, O, 0Alkyl (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3CAtomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen), Oxyalkyloxy (mit Alkyl von 2 bis 5 C Atomen), SCH2CH2S, OCH2CH2S, 17Spiro2'oxiran, vom Alkyl (mit 1 bis 6 CAtomen), Alkanol (mit Alkyl 1 bis 12 CAtomen) und X = H, Halogen, wie Chlor, Brom, lod oder Fluor, Pseudohalogen, wie N3, SCN, SeCN, CN, oder Alkyloxy (mit 1 bis 6 CAtomen) und Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C Atomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 CAtomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7CAtomen), Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 CAtomen), R2= Methyl oder Ethyl und H, R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt und keine Doppelbindung zwischen den CAtomen 5 und 10 bzw. 10 und 9 vorhanden ist, R4= H, OH, O, Oxyalkyloxy (mit Alkyl von 2 bis 5 CAtomen), Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 CAtomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 CAtomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen), OSO2NR6R7 mit Re und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 CAtomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7CAtomen), Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 CAtomen), R5= H, OH, O, Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Alkoxymethyloxy (mit Alkyl von1 bis 3 CAtomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 CAtomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7CAtomen), Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 CAtomen), A= einen aromatischen oder einen partiell hydrierten Ring darstellt, n=1 oder 2 und zwischen den CAtomem 4 und 5 ; 5 und 6,8 und 9,9 und 10,5 und 10,9 und 11, und/oder 15 und 16 zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können, sowie Salze mit Aminen und Ester mit Säuren wie Schwefelsäure, Sulfaminsäure, N substituierten Sulfaminsäuren oder Phosphorsäure bedeuten. (4) 14ßFluor15ß, 17ßdihydroxysteroide der allgemeinen Formel I, worin R1= Methyl oder Ethyl, R2= 0, OH, OAlkyl (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 CAtomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen, Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen) oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4CAtomem), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 CAtomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7CAtomen), Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 CAtomen), OSO3H, OSO3, OSO2R [mit R= Alkyloder Cycloalkylrest (mit Alkyl von 1 bis 7 CAtomen)], R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt oder keine Doppelbindung zwischen den CAtomem 5 und 10 sowie 9 und 10 vorliegt, X= H, S02NR6R7 [mit R6 und R7 = H, Alkyl (mit 1 bis 6 CAtomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7CAtomen, Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 CAtomen], Alkyl (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Alkyloxymethyl (mit Alkyl von 1 bis 3 CAtomen), Alkanol mit 1 bis 12 CAtomen, Aralkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen) oder Aralkyl (mit Alkyl von 1 bis 4CAtomen), n = 1 oder 2, A= einen aromatischen Ring oder einen partiell hydrierten Ring darstellt, und zwischen den CAtomem 2 und 3,4 und 5 ; 5 und 6 ; 5 und 10,9 und 10,9 und 11 ; sowie 8 und 9 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, sowie Salze mit Aminen oder Ester mit Säuren wie Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Nsubstituierte Sulfaminsäure oder Phosphorsäure bedeuten. (5) 14ßAlkyl18norsteroide entsprechend Anspruch 1, nämlich 15αHydroxy3methoxy17oxo14ßmethyl13αHgona1, 3,5 (10)trien, 15aHydroxy3methoxy17oxo14ßmethyl13ßHgona1, 3,5 (10)trien, 3, 17ßDihydroxy14ßmethyl13αHgona1, 3,5 (10)trien, 3, 17ßDisulfamoyloxy14ßmethyl13aHgona1, 3,5 (10)trien, 3Hydroxy14ßmethyl17ßsulfamoyloxy13aHgona1, 3,5 (10)trien, 17ßHydroxy14ßmethyl3sulfamoyloxy13aHgona1, 3,5 (10)trien, 3Methoxy14ßmethyl17oxo15asulfamoyloxy13aHgona1, 3,5 (10)trien, 14ßMethyl17oxo3sulfamoyloxy13aHgona1, 3, 5 (10), 15tetraen, 14ßMethyl3, 17ß, 14αtrisulfamoyloxy13αHgona1, 3,5 (10)trien, N [15aMethylenoxycarbonyloxy3methoxy15ßmethyl17oxo13ßHestra 1,3, 5 (10)trien]N, N, Ntriethylammoniumiodid, <BR> <BR> <BR> <BR> 15a, 17ßDihydroxy14ßmethyl18nor13aHestr4en3on,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 15a, 17ßDisulfamoyloxy14ßmethyl18no13αHestr4en3on. (6) 8a, 14ßDialkyl18norsteroide entsprechend Anspruch 2, nämlich 15αHydroxy3methoxy17oxo8α, 14ßdimethyl13αHgona1, 3,5 (10), 9 (11)tetraen 3Methoxy17oxo8a, 14ßdimethyl13aHgona1, 3,5 (10), 9 (11), 15pentaen 17ßHydoxy3methoxy8a, 14ßdimethyl13aHgona1, 3,5 (10)trien 17aHydoxy3methoxy8a, 14ßdimethyl13aHgona1, 3,5 (10)trien 3, 17ßDihydroxy8a, 14ßdimethyl13aHgona1, 3,5 (10) trien 3, 17ßDihydroxy8a, 14ßdimethyl13ßHgona1, 3,5 (10)trien 3, 17ßDihydroxy8a, 14ßdimethyl13aHgona1, 3,5 (10)9 (11)tetraen 3, 17ßDisulfamoyloxy8a, 14ßdimethyl13ßHgona1, 3,5 (10)trien N [17aMethylenoxycarbonyloxy3methoxy8a, 14ßdimethyl13aHgona1, 3,5 (10) trien], N, N, Ntriethylammoniumiodid (7) Spiro [Cyclopentanoperhydronaphthalin]3, 1'pentane (hexane) entsprechend Anspruch 3, nämlich Spiro [2, 3,3a, 4,5, 9bHexahydro7methoxy1 Hcyclopenta[a]naphthalen]3,1'[2'S methyl, 3oxo5'Rhydroxy]pentan], Spiro [2, 3,3a, 4,5, 9bHexahydro7methoxy1 Hcyclopenta [a] naphthalen]3,1'[2'S methyl, 3' oxo] penten], Spiro [2,3,3a,4,5,9bHexahydro7methoxy1Hcyclopenta[a]naphthalen]3,1'[2'S methyl, 3' oxo5'R sulfamoyloxy] pentan], Spiro [2,3,3a,4,5,9bHexahydro7hydroxy1Hcyclopenta[a]naphthalen]3,1'[2'S methyl, 3oxo]penten], Spiro [2, 3,3a, 4,5, 9bHexahydro7sulfamoyloxy1 Hcyclopenta [a] naphthalen]3, 1'[2' Smethyl, 3oxo]penten], Spiro [2, 3,3a, 4,5, 9bHexahydro7sulfamoyloxy1 Hcyclopenta [a] naphthalen]3,1'[2' Smethyl, 3' oxo5'R sulfamoyloxy] pentan] N{Spiro[2, 3,3a, 4,5, 9bHexahydro7methoxy1 Hcyclopent [a]naphthalen3.1'[2' methyl, 3'oxo5'methylenoxycarbonyloxy]pentan}, N, N, Ntriethylammoniumiodid (8) 14ßFluor15ß, 17ßdihydroxysteroide entsprechend Anspruch 4, nämlich 14ßFluor15ß, 17dihydroxy3methoxy13ßmethylgona1, 3,5 (10)trien, 14ßFluor3,15ß,17ßtrihydroxy13ßmethylgona1, 3,5 (10)trien, 14ßFluor15ß, 17ßdihydroxy19norandrosten3on, 14ßFluor3methoxy15ß, 17ßdisulfamoyloxy13ßmethylgona1, 3,5 (10)trien, 14ßFluo15ß, 17ßdihydroxy3sulfamoyloxy13ßmethylgona1, 3,5 (10)trien, N [17ßMethylenoxycarbonyloxy3methoxy13ßmethylgona1, 3,5 (10)trien]N, N, . Ntriethylammoniumiodid. (9) Verfahren zur Herstellung von 14ßMethyl18norsteroiden der allgemeinen Formel I entsprechend Ansprüchen 1 und 5 gekennzeichnet dadurch, dass 17ß Hydroxy14a, 15aepoxysteroide der allgemeinen Formel II, i) worin R2= Methyl oder Ethyl, R4= H, 0, OH, 0Alkyl mit 1 bis 12 CAtomen, Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 CAtomen), Alkanoyloxy mit 1 bis 12 CAtomen, Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen) oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4CAtomem), R5= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt, A= einen aromatischen Ring oder einen partiell hydrierten Ring darstellt und zwischen den CAtomem 4 und 5 ; 5 und 6 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, darstellen, in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluen in Gegenwart einer wasserfreien Säure wie pToluensulfonsäure oder einer LewisSäure wie Bortrifluoridetherat unter Erwärmen zur Umsetzung bringt und dabei 14ßAlkyl18norsteroide der allgemeinen Formel I, worin R2= Methyl oder Ethyl, R4= H, 0, OH, 0Alkyl mit 1 bis 12 CAtomen, Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 CAtomen), Alkanoyloxy mit 1 bis 12 CAtomen, Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen) oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4CAtomem), R5= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt, A= einen aromatischen Ring oder einen partiell hydrierten Ring darstellt und zwischen den CAtomem 4 und 5 ; 5 und 6 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, isoliert und/oder diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise derivatisiert, indem Alkohole oxidiert, bzw. mit einem Säurederivat, Alkylierungsmittel, Silylierungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels acyliert, sulfamoyliert, sulfatiert, phosphoryliert, alkyliert oder silyliert, Ketogruppen, bei der Birch Reduktion auch der aromatische ARing, in an sich bekannter Weise reduziert bzw. durch Ketalisierung oder Thioketalisierung schützt, Doppelbindungen durch Behandeln mit Basen oder Säuren verschoben, Enolether durch Säuren gespalten und Doppelbindungen durch Wasserabspaltung aus Alkoholen einführt, weitere Doppelbindungen in an sich bekannter Weise in Nachbarschaft zum aromatischen ARing durch anodische Oxidation oder zusätzliche Doppelbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung einzuführen, aromatische Ether in an sich bekannter Weise mit Bortribromid oder Ethylmercaptan und Kaliumtert. Butylat zu spalten, die 17KetoFunktion in an sich bekannter Weise mit Li 1 Acetonitril oder Trimethylsulfoniumiodid und anschließender Behandlung mit einem Nucleophil zu OH Verbindungen mit einer wobei die Reaktionsfolge bei der Derivatisierung und die Zahl der Reaktionsschritte verändert bzw. angepasst werden kann. (10) Verfahren zur Herstellung von 8a, 14ßDialkyl18norsteroiden der allgemeinen Formel I entsprechend Anspruch 2 und 6 gekennzeichnet dadurch, dass man das WiechertKeton (11) in einem Ether wie Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran mit einer Base wie Natriumhydrid oder Kaliumtert. butylat vorbehandelt und mit einem Alkylierungssynthon (lll) wie 2 (3Alkyloxyphenenyl) tosylat oderbromid reagieren lässt und nach nochmaliger Baseneinwirkung mit einem Alkylierungsmittel wie Methyl, Ethyloder Methoxymethyliodid in 17ßtert.Butoxy8aalkyl9oxo9, 10 sekogona1,3, 5 (10), 14tetraene (IV), o'\ (11) 1. Base Stufe Base 2. Stufe Stufe2 Alkylierungsmittel R2 Or6 \\ 1 A A (Stufe 3) R2 OH R2 OH R6 \ Säure Stufe R2 _ R6 V\ U R4/O ,, I ° R OH (VI) R4 (VIII) worin R2 = Methyl oder Ethyl, R4 = Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 CAtomen R6 = Methyl, Ethyl oder Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 CAtomen), X = Tosyloxy, Bromid, Chlorid oder lodid bedeuten, umwandelt, diese entweder über den Weg A : durch Aldolkondensation mittels einer organischen Säure wie pToluolsulfonsäure oder einer LewisSäure wie Bortrifluoridetherat in einem aprotischen Lösungsmittel in 17ßHydroxy8aalkylgona1, 3,5 (10), 9 (11), 14pentaene der allgemeinen Formel (V), worin R4 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umwandelt, die durch selektive Epoxidierung mittels Persäure wie mChlorperbenzoesäure oder durch Epoxidierung nach Sharpless mit Vanadylacetylacetonat und tert.Butylhydroperoxid in einem indifferenten Lösungsmittel wie Toluen in 14a, 15aEpoxide der allgemeinen Formel (VI) überführt, diese durch Behandlung mit einer LewisSäure wie Bortrifluoridetherat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Toluen in 8a, 14ßDialkyl15ahydroxy17oxogona1, 3,5 (10), 9 (11)tetraene (1 bzw. VI1l mit der für R2 und R4 oben angegebenen Bedeutung) umwandelt oder aber über den Weg B : durch selektive Epoxidierung mittels Persäure in die Seko14a, 15aepoxide (Vil) überführt, welche mittels einer organischen Säure oder LewisSäure wie Bortrifluoridetherat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Toluen direkt in 8a, 14ßDialkyl15ahydroxy17oxogona1, 3,5 (10), 9 (11)tetraene (I bzw. VIII mit der für R2 und R4 oben angegebenen Bedeutung) analog zu Weg A umsetzt, isoliert und/oder diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise umsetzt bzw. derivatisiert, indem Alkohole oxidiert, bzw. mit einem Säurederivat, z. B. Chlorkohlensäurechloralkylester, einem Alkylierungsmittel, einem Silylierungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels acyliert, sulfamoyliert, sulfatiert, phosphoryliert, alkyliert oder silyliert, Ketogruppen durch Ketalisierung oder Thioketalisierung schützt und diese wie auch Doppelbindungen, bei der Birch Reduktion auch der aromatische ARing, in an sich bekannter Weise mit komplexen Hydriden oder durch katalytische Hydrierung reduziert, Doppelbindungen in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Basen oder Säuren isomerisiert oder durch Wasserabspaltung aus Alkoholen einführt und Enolether durch Säuren spaltet, weitere Doppelbindungen in an sich bekannter Weise in Nachbarschaft zum aromatischen ARing durch anodische Oxidation oder zusätzliche Doppelbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung einführt, aromatische und aliphatische Ether in an sich bekannter Weise mit Bortribromid oder Ethylmercaptan und Kaliumtert. Butylat oder Trimethylsilyliodid spaltet, die 17KetoFunktion in an sich bekannter Weise mit Li/Acetonitril oder Trimethylsulfoniumiodid und anschließender Behandlung mit einem Nucleophil zu OH Verbindungen mit einer umsetzt, wobei die Reaktionsfolge aufeinanderfolgender Derivatisierungsund die Zahl der Reaktionsschritte verändert bzw. angepasst werden kann. (11) Verfahren zur Herstellung von Spiro [Cyclopentanoperhydronaphthalin]3, 1' pentanen (hexanen) der allgemeinen Formel I entsprechend Ansprüchen 3 und 7 gekennzeichnet dadurch, dass 17aHydroxy14ß, 15ßepoxysteroide der allgemeinen Formel II, 11 worin R1= Methyl oder Ethyl, R2= OH, 0, Alkoxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3CAtomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen, Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen), R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt und keine Doppelbindung zwischen den CAtomen 5 und 10 sowie 9 und 10 vorhanden ist, n=1 oder 2, A= einen aromatischen oder einen partiell hydrierten Ring darstellt, und zwischen den CAtomen ; 4 und 5,5 und 6,5 und 10,9 und 10 und/oder 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können, darstellen in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Toluen in Gegenwart einer Säure wie pToluensulfonsäure oder einer Lewissäure wie Bortrifluoridetherat zur Umsetzung bringt und dabei Spiropentane (hexane) der allgemeinen Formel la, la worin R1 = Methyl oder Ethyl, R2= OH, O, Alkoxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3CAtomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen, Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen), R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt und keine Doppelbindung zwischen den CAtomen 5 und 10 sowie 9 und 10 vorhanden ist, n= 1 oder 2, A= einen aromatischen oder einen partiell hydrierten Ring darstellt, und zwischen den CAtomen ; 4 und 5,5 und 6,5 und 10,9 und 10 und/oder 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, isoliert und/oder diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise umsetzt, indem Alkohole oxidiert, bzw. mit einem Säurederivat, Alkylierungsmittel, Silylierungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels acyliert, sulfamoyliert, sulfatiert, phosphoryliert, alkyliert oder silyliert, Ketogruppen, bei der Birch Reduktion auch der aromatische ARing, in an sich bekannter Weise mit komplexen Hydriden oder durch katalytische Hydrierung reduziert bzw. durch Ketalisierung oder Thioketalisierung schützt, Doppelbindungen durch Behandeln mit Basen oder Säuren isomerisiert, Enolether durch Säuren gespalten und Doppelbindungen durch Wasserabspaltung aus Alkoholen einführt, weitere Doppelbindungen in an sich bekannter Weise in Nachbarschaft zum aromatischen ARing durch anodische Oxidation oder zusätzliche Doppelbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung einführt, aromatische und aliphatische Ether in an sich bekannter Weise mit Bortribromid oder Ethylmercaptan und Kaliumtert. Butylat oder Trimethylsilyliodid spaltet, die 17KetoFunktion in an sich bekannter Weise mit Li/Acetonitril oder Trimethylsulfoniumiodid und anschließender Behandlung mit einem Nucleophil zu OH Verbindungen mit einer t umsetzt, wobei die Reaktionsfolge aufeinanderfolgender Derivatisierungsund der Reaktionsschritte verändert bzw. angepasst werden kann. (12) Verfahren zur Herstellung von 14ßFluor15ß, 17ßdihydroxysteroiden der allgemeinen Formel 1 entsprechend Ansprüchen 4 und 8 gekennzeichnet dadurch, dass 17ßHydroxy14ß, 15ßepoxysteroide der allgemeinen Formel II, worin R1 = Methyl oder Ethyl, R2= 0, OH, 0Alkyl mit 1 bis 12 CAtomen, Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 CAtomen), Alkanoyloxy mit 1 bis 12 CAtomen, Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen) oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4CAtomen), R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt, n =1 oder 2, A= einen aromatischen Ring oder einen partiell hydrierten Ring darstellt, und zwischen den CAtomem 4 und 5 ; 5 und 6 sowie 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können, mittels BF3*Et20 in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Toluen zur Umsetzung gebracht werden und die resultierenden 14ßFluor, 15ßhydroxysteroide der allgemeinen Formel la, la worin RI = Methyl oder Ethyl, R2= O, OH, 0Alkyl (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 CAtomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 CAtomen, Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 CAtomen) oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4CAtomem), R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt, n = 1 oder 2, A= einen aromatischen Ring oder einen partiell hydrierten Ring darstellt, und zwischen den CAtomem 4 und 5 ; 5 und 6 sowie 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können, isoliert und oder diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise derivatisiert, indem Alkohole mit einem Säurederivat oder Alkylierungsmittel in Gegenwart einer protonenabstrahierenden Base und eines geeigneten Lösungsmittels acyliert, sulfamyliert, sulfatiert, phosporyliert oder alkyliert, den aromatischen ARing in an sich bekannter Weise durch BirchReduktion reduziert und durch Säurebehandlung in 3KetoA4bzw. 3Keto5 (10)verbindungen umwandelt, Doppelbindungen in an sich bekannter Weise in Nachbarschaft zum aromatischen A Ring durch anodische Oxidation oder zusätzliche Doppelbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung von 3Keto5 (10)verbindungen einzuführen, Ketogruppen in an sich bekannter Weise mit komplexen Hydriden oder durch katalytische Hydrierung zu reduzieren, aromatische und aliphatische Ether in an sich bekannter Weise mit Bortribromid, Ethylmercaptan und Kaliumtert.butylat oder Trimethylsilyliodid zu spalten, wobei die Reaktionsfolge aufeinanderfolgender Derivatisierungssowie die Zahl der Reaktionsschritte verändert bzw. angepasst werden kann. (12) Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens ein 14ßAlkyl18 norsteroid nach Anspruch 1 und 5, ein 8a, 14ßDialkyl18norsteroid entsprechend Anspruch 2 und 6, ein SpirolCyclopentanoperhydronaphthalin]3, 1'pentan (hexan) entsprechend Anspruch 3 und 7 oder ein 14ßFluor15ß, 17ßdihydroxysteroid nach Anspruch 4 und 8 gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs, Träger Zusatzstoffen und/oder Stabilisatoren. (13) Pharmazeutische Präparate nach einem der vorgenannten Ansprüche gekennzeichnet dadurch, dass die Verabreichung durch systemische oder topische, orale, subcutane und dermale Gabe oder durch Injektionen erfolgt. |
Die Erfindung betrifft neue 14ß-Alkyl-18-nor-steroide der allgemeinen Formel I, I worin R1= 0, a-oder ß-OH, H, Oxyalkyloxy (mit Alkyl von 2 bis 5 C-Atomen), 17, 2'- OY Spirooxiran oder vom Typ' Y= H, mitAlkyl (mit 1 bis 6 C-Atomen), Alkanol (mit Alkyl 1 bis 12 C-Atomem) und X = Halogen, wie Chlor, Brom, lod oder Fluor, Pseudohalogen, wie N3, SCN, SeCN, CN, oder Alkyloxy (mit 1 bis 6 C-Atomen) und Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, Cycloalkyl (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen, Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen), R2= Methyl oder Ethyl R3= O, OH, H, OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, Cycloalkyl (mit 1 bis 6 C- Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen), Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 C- Atomen), R4= H, O, OH, 0-Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkyloxy-methyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen) oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4-C-Atomem), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, Cycloalkyl (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7- C-Atomen, Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen),-OS020R mit R= H, Alkyl oder Cycloalkyl (mit Alkyl von 1 bis 7-C-Atomen) R5= a oder ß H, Methyl, Chlor oder eine nach C 5 verbrückte Methylengruppe für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt oder keine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 5 und 10 vorliegt,
A= einen aromatischen Ring oder einen partiell hydrierten oder einen durchhydrierten Ring darstellt, und zwischen den C-Atomem 4 und 5 ; 5 und 6 ; 9 und 11 ; 8 und 9,13 und 17 sowie 15 und 16 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, sowie Salze und Ester mit Säuren wie Schwefelsäure, Sulfaminsäure, N- substituierter Sulfaminsäure oder Phosphorsäure bedeuten, neue 8a, 14ß-Dialkyl-18-nor-steroide der allgemeinen Formel 1, worin R1= O, a-oder ß-OH, H, 17-Spiro-2'oxiran, vom OY Typ mit Y= H, Alkyl (mit 1 bis 6 C-Atomen), Alkanol (mit Alkyl 1 bis 12 C-Atomen) und X = Halogen, wie Chlor, Brom, lod oder Fluor, Pseudohalogen, wie N3, SCN, SeCN, CN, oder Alkyloxy (mit 1 bis 6 C-Atomen) und Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3-C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C- Atomen), Oxyalkyloxy (mit Alkyl von 2 bis 6 C-Atomen), S-CH2-CH2S, O-CH2-CH2S, Trialkylsilyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen, Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen), R2= Methyl oder Ethyl, R3= H, O, OH, Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen, Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen), R4= OH, O, Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit
Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), OSO2NR6R7mit R6und R7= H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen, Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen), R5= a oder ß H, Chlor oder eine nach C 5 verbrückte Methylengruppe für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt oder keine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 5 und 10 vorliegt, R6= a-Methyl, a-Ethyl oder a-Methoxymethyl, A = einen aromatischen, einen partiell hydrierten oder einen durchhydrierten Ring darstellt, und zwischen den C-Atomen 4 und 5,5 und 10,9 und 10,9 und 11,13 und 17,15 und 16, und/oder 16 und 17 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, sowie Salze mit Aminen und Ester von Säuren wie Schwefelsäure, Sulfaminsäure, N- substituierten Sulfaminsäuren oder Phosphorsäure bedeuten, neue Spiro [Cyclopentano-perhydronaphthalin]-3, 1'-pentane (-hexane) der allgemeinen Formel I, I worin R1= H, OH, 0, 0-Alkyl (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3-C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), Oxyalkyloxy (mit Alkyl von 2 bis 5 C- Atomen), S-CH2-CH2-S, O-CH2-CH2S, 17-Spiro-2'-oxiran, vom Alkyl (mit 1 bis 6 C-Atomen), Alkanol (mit Alkyl 1 bis 12 C-Atomen) und X = H, Halogen, wie Chlor, Brom, lod oder Fluor, Pseudohalogen, wie N3, SCN, SeCN, CN, oder Alkyloxy (mit 1 bis 6 C-Atomen) und Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C- Atomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen), Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen),
R2= Methyl oder Ethyl und H, R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt und keine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 5 und 10 bzw. 10 und 9 vorhanden ist, R4= H, OH, O, Oxyalkyloxy (mit Alkyl von 2 bis 5 C-Atomen), Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen), Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen), R5= H, OH, O, Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkoxymethyloxy (mit Alkyl von1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen), Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen), A = einen aromatischen, einen partiell hydrierten oder einen durchhydrierten Ring darstellt, n= 1 oder 2 und zwischen den C-Atomem 4 und 5 ; 5 und 6,8 und 9,9 und 10,5 und 10,9 und 11, und/oder 15 und 16 zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können, sowie Salze mit Aminen und Ester mit Säuren wie Schwefelsäure, Sulfaminsäure, N- substituierten Sulfaminsäuren oder Phosphorsäure bedeuten und Die Erfindung betrifft neue 14ß-Fluor-15ß, 17ß-dihydroxy-steroide der allgemeinen Formel 1, worin R1 = Methyl oder Ethyl,
R2= O, OH, 0-Alkyl (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxy-methyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen) oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4-C-Atomem), OSO2NR6R7 mit Re und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen), Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen), OSO3H, OS03-, OSO2R [mit R= Alkyl-oder Cycloalkylrest (mit Alkyl von 1 bis 7 C-Atomen)], R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt oder keine Doppelbindung zwischen den C-Atomem 5 und 10 sowie 9 und 10 vorliegt, X= H, SOsNReRr [mit R6 und R7 = H, Alkyl (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen, Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen], Alkyl (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxy-methyl (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanol mit 1 bis 12 C-Atomen, Aralkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen) oder Aralkyl (mit Alkyl von 1 bis 4-C-Atomen), n = 1 oder 2, A = einen aromatischen, einen partiell hydrierten oder einen durchhydrierten Ring darstellt, und zwischen den C-Atomem 2 und 3,4 und 5 ; 5 und 6 ; 5 und 10,9 und 10,9 und 11 ; sowie 8 und 9 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, sowie Salze mit Aminen oder Ester mit Säuren wie Schwefelsäure, Sulfaminsäure, N-substituierte Sulfaminsäure oder Phosphorsäure bedeuten.
Aryl in Resten wie Aralkanoyloxy und dergleichen bedeutet insbesondere Phenyl oder Alkylphenyl (Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen).
N-substituierte Sulfaminsäuren tragen als Substituenten Mono-oder Dialkyl (mit Alkyl von 1 bis 6 C-Atomen) oder Alkanol (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen) Es werden Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen sowie zur Herstellung ihrer pharmazeutischen Zusammensetzung beschrieben.
Aus der Fach-und Patentliteratur sind die Ausgangsmaterialien, die 17ß-Hydroxy- 14a, 15a-epoxide, (K. Ponsold et al. J. prakt. Chem. 1981,323, 819 ; G. Schubert et al.
Pharmaz. 1979,34, 323) und die 17 (x-Hydroxy-14ß, 15ß-epoxide, bekannt. Letztere werden aus 17-Keto-Ar4-steroiden hergestellt, indem diese mit Persäure in 17-Keto-
14ß, 15ß-epoxide umgewandelt und durch selektive Reduktion mit DfBAH in die 17a- Alkohole überführt werden (H. Künzer et al. Tet. Let. 1995,36, 1237).
Ferner sind aus der Fach-und Patentliteratur 17ß-Hydroxy-14ß, 15ß-epoxide bekannt (H. Kasch Tet.Lett. 1996,37, 8349). Sie werden aus 17ß-Hydroxy-A14-steroiden durch Epoxidierung mit Persäure oder durch Sharpless-Epoxidierung bzw. mittels Chloralhydrat I H202 aus diesen Olefinen hergestellt.
Aus der Fach-und Patentliteratur sind weiterhin die Ausgangsmaterialien, das Wiechert-Keton und die Alkylierungssynthone zur Bereitung der 8a, 14ß-Dialkyl-18- norsteroide bekannt. Bei den zu bereitenden Verbindungen handelt es sich um spezifisch abgewandelte Strukturen, die im weitesten Sinne den 19-Nor-steroiden oder 19-Norfusidanen zuzuordnen sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung sind neu, ihre biologische Wirksamkeit wurde bisher nicht beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 14ß-Alkyl-18-nor-steroide, 8α, 14ß- Dialkyl-18-norsteroide, Spiro [Cyclopentano-perhydronaphthalin]-3, 1'-pentanene (-he- xanene) sowie 14ß-Fluor, 15ß-hydroxy-steroide zur Verfügung zu stellen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung aufzuzeigen, deren biologisches und strukturelles Profil von den klassischen Steroidhormonen derart abweicht, dass eine Verminderung der systemischen Wirkungen erzielt wird.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass neue 14ß-Alkyl-18-nor- steroide, wie in den Ansprüchen 1 bis 4 dargestellt, zur Verfügung gestellt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise : 15a-Hydroxy-3-methoxy-17-oxo-14ß-methyl-13a-H-gona-1, 3,5 (10)-trien, 15a-Hydroxy-3-methoxy-17-oxo-14ß-methyl-13ß-H-gona-1, 3,5 (10)-trien, 3, 17ß-Dihydroxy-14ß-methyl-13a-H-gona-1, 3,5 (10)-trien, 3, 17ß-Disulfamoyloxy-14ß-methyl-13a-H-gona-1, 3,5 (10)-trien, 3-Hydroxy-14ß-methyl-17ß-sulfamoyloxy-13α-H-gona-1, 3,5 (10)-trien, 17ß-Hydroxy-14ß-methyl-3-sulfamoyloxy-13a-H-gona-1, 3,5 (10)-trien, 3-Methoxy-14ß-methyl-17-oxo-15α-sulfamoyloxy-13α-H-gona-1 , 3,5 (10)-trien, 14ß-Methyl-17-oxo-3-sulfamoyloxy-13a-H-gona-1, 3,5 (10), 15-tetraen, 14ß-Methyl-3, 17ß, 14a-trisulfamoyloxy-13a-H-gona-1, 3,5 (10)-trien,
N- [15a-Methylenoxycarbonyloxy-3-methoxy-15ß-methyl-17-oxo-13à Ÿ-H-estra- 1,3, 5 (10)-trien]-N, N, N-triethyl-ammonium-iodid, 15a, 17ß-Dihydroxy-14ß-methyl-18-nor-13a-H-estr-4-en-3-on, 15a, 17ß-Disulfamoyloxy-14ß-methyl-18-nor-13a-H-estr-4-en-3-on, 15a-Hydroxy-3-methoxy-17-oxo-8a, 14ß-dimethyl-13a-H-gona-1, 3,5 (10), 9 (11)-tetraen 3-Methoxy-17-oxo-8α, 14ß-dimethyl-13α-H-gona-1, 3,5 (10), 9 (11), 15-pentaen 17ß-Hydoxy-3-methoxy-8α, 14ß-dimethyl-13α-H-gona-1, 3,5 (1 0)-trien 17a-Hydoxy-3-methoxy-8a, 14ß-dimethyl-13a-H-gona-1, 3,5 (10)-trien 3, 17ß-Dihydroxy-8a, 14ß-dimethyl-1 3cc-H-gona-1, 3,5 (1 0)-trien 3, 17ß-Dihydroxy-8a, 14ß-dimethyl-1 3ß-H-gona-1, 3,5 (10)-trien 3, 17ß-Dihydroxy-8a, 14ß-dimethyl-13a-H-gona-1, 3,5 (10) -9 (11)-tetraen 3, 17ß-Disulfamoyloxy-8α, 14ß-dimethyl-13ß-H-gona-1,3,5(10)-trien N- [17a-Methylenoxycarbonyloxy-3-methoxy-8a, 14ß-dimethyl-13a-H-gona-1, 3,5 (10)- trien], N, N, N-triethyl-ammonium-iodid Spiro- [2, 3,3a, 4,5, 9b-Hexahydro-7-methoxy-1 H-cyclopenta [a] naphthalen]-3, 1'- [2'-S- methyl, 3'-oxo-5'-R- hydroxy] -pentan] Spiro- [2, 3,3a, 4,5, 9b-Hexahydro-7-methoxy-1 H-cyclopenta [a]naphthalen]-3,1'-[2'-S- methyl, 3' -oxo-] -penten] Spiro- [2, 3,3a, 4,5, 9b-Hexahydro-7-methoxy-1 H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'-S- methyl, 3' -oxo-5'-R- sulfamoyloxy] -pentan] Spiro- [2, 3,3a, 4,5, 9b-Hexahydro-7-hydroxy-1 H-cyclopenta [a] naphthalen]-3,1'-[2'-S- methyl, 3-oxo-]-penten] Spiro- [2, 3,3a, 4,5, 9b-Hexahydro-7-sulfamoyloxy-1 H-cyclopenta [a] naphthalen]-3, 1'-[2'- S-methyl, 3' -oxo-] -penten] Spiro- [2, 3,3a, 4,5, 9b-hexahydro-7-sulfamoyloxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1' -[2'- S-methyl, 3' -oxo-5'-R- sulfamoyloxy] -pentan] N- {Spiro- [2, 3,3a, 4,5, 9b-Hexahydro-7-methoxy-1 H-cyclopent [a] naphthalen-3. 1'[2'- methyl, 3'-oxo-5'-methylenoxycrbonyloxy]-oentay}, N, N, N-triethyl-ammonium-iodid 14ß-Fluor-15ß, 17-dihydroxy-3-methoxy-13ß-methyl-gona-1, 3,5 (10)-trien, 14ß-Fluor-3, 15ß, 1 7ß-trihydroxy-1 3ß-methyl-gona-1, 3,5 (10)-trien,
14ß-Fluor-15ß, 17ß-dihydroxy-19-nor-androsten-3-on, 1 4ß-Fluor-3-methoxy-1 5ß, 1 7ß-disulfamoyloxy-1 3ß-methyl-gona-1, 3,5 (10)-trien, 14ß-Fluor-1 5ß, 1 7ß-dihydroxy-3-sulfamoyloxy-1 3ß-methyl-gona-1, 3,5 (10)-trien, N- [17ß-Methylenoxycarbonyloxy-3-methoxy-13ß-methyl-gona-1, 3,5 (10)-trien]-N, N, .
N-triethyl-ammoniumiodid.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein 14ß-Alkyl-18-nor-steroid, ein 8cc, 1 4ß-Dialkyl-1 8-norsteroid, ein Spiro [Cyclopentano-perhydronaphthalin]-3, 1'- pentanen (-he-xanen) oder 14ß-Fluor, 15ß-hydroxy-steroid der entsprechenden allgemeinen Formeln 1 enthalten, wobei diesen Zusammensetzungen gegebenenfalls geeignete Hilfs-, Träger-und Zusatzstoffe und 1 oder Stabilisatoren beigefügt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die an den Positionen 14 und/oder 8 Alkylgruppen enthalten, weisen ein im Vergleich zu den konventionellen Estrogenen und Androgenen abweichendes Wirkprofil auf, das nicht mit den unerwünschten systemischen Nebenwirkungen belastet ist. Dies führt unter anderem dazu, dass sie zugleich als Träger und Wirkstoff für andere pharmazeutische Anwendungen genutzt werden können. Die erfindungsgemäßen Strukturen sind besser geeignet als beispielsweise Cholesterol oder Sitosterolderivate hinsichtlich der Carrier- Eigenschaften. Andererseits können die von 14ß-Fluor-15ß-hydroxy-steroiden und den Spirocyclopentanen abgeleiteten Strukturen aufgrund ihrer spezifischen agonistischen und antagonistischen Partialwirkungen in der Hormon-Replacement- Therapie (HRT) eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbinden können außerdem zur Stärkung und Stimulation der Wirtsabwehr, als Radikalfänger sowie als Enzymhemmer eingesetzt werden. Dabei können Krankheitsbilder wie Alzheimer, Tumoren oder Infektionen behandelt, aber auch das Allgemeinbefinden, die Wahrung der geistigen und physischen Mobilität im Alter, verbessert werden. Ferner können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, z. B. Steroidsulfamaten zu einer Wirkungssteigerung führen.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschenten Applikationsroute mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten
Zubereitungen bestehen in Darreichungsformen, die zur oralen Applikation in Form von Tabletten, Dragees, Pillen, Pulver und Depotformen geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Suspensionen oder Lösungen eingebracht werden, die Verwendung in transdermalen Systemen ist gegeben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Scavenger, als Hemmer von Steroiddehydrogenasen, von Carboanhydrasen und/oder Sulfatasen und aufgrund antibakterieller und antimykotischer Wirkungen bei Infektionen eingesetzt werden.
Sie können ferner als Zwischenprodukte zur Synthese weiterer pharmakologisch wirksamer Verbindungen genutzt werden.
Zur Herstellung von 14ß-Alkyl-18-nor-steroiden werden 17ß-Hydroxy-14a, 15a- epoxysteroide der allgemeinen Formel I1, 11 worin R2= Methyl oder Ethyl, R4= H, O, OH, 0 Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkyloxy-methyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy mit 1 bis 12 C- Atomen, Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen) oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4-C-Atomem), R5= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt, A= einen aromatischen Ring, einen partiell hydrierten oder durchhydrierten Ring darstellt und zwischen den C-Atomem 4 und 5 ; 5 und 6 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, darstellen, in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluen in Gegenwart einer organischen Säure wie p- Toluensulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, H2S04*S03, HSO3F, HSO3CI, HB (HS04) 4, HSbF6 oder einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat, Bortribromod, Bortrichlorid, Zinc12, SbF5 oder SbCI5 unter Erwärmen zur Umsetzung bringt und dabei 14ß-Alkyl-18-nor-steroide der allgemeinen Formel 1,
la worin R2, R4, R5 und A die vorbezeichnete genannte Bedeutung besitzen und zwischen den C-Atomem 4 und 5 ; 5 und 6 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, isoliert, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen vom Typ 8a, 14ß-Dialkyl-18- nor-steroide wird das Wiechert-Keton (II) in einem Ether wie Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran mit einer Base wie Natriumhydrid oder Kalium-tert. butylat vorbehandelt und mit einem Alkylierungssynthon (III) wie 2 (3-Alkyloxyphenyl)-tosylat oder-bromid zur Reaktion gebracht und nach nochmaliger Baseneinwirkung mit einem Alkylierungsmittel wie Methyl-, Ethyl-oder Methoxymethyliodid in 17ß-tert.- Butoxy-8a-alkyl-9-oxo-9, 10-seko-gona-1, 3,5 (10), 14-tetraene (IV), o'\ l2 1. Base 2 3. Base 4. Razz 0 O R4 A R2 OH R2 OH R6 \ U R4 (V) R4 (VIT) R6 H I \ ov R4 (VIII)
worin R2 = Methyl oder Ethyl, R4 = Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), R6 = Methyl, Ethyl oder Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), X = Tosyloxy, Bromid, Chlorid oder lodid bedeuten, umwandelt, diese entweder über den Weg A : durch Aldolkondensation mittels einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluen, Benzen, einem Halogenkohlenwasserstoff oder Tetrahydrofuran in 17ß- Hydroxy-8a-alkyl-gona-1, 3,5 (10), 9 (11), 14-pentaene der allgemeinen Formel (V), worin R4 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umwandelt, diese durch
selektive Epoxidierung mittels Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure oder durch Epoxidierung nach Sharpless mit Vanadylacetylacetonat und tert.-Butylhydroperoxid in einem indifferenten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Toluen in 14a, 15a- Epoxide der allgemeinen Formel (Vi) überführt, diese durch Behandlung mit einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Toluen, Benzen, einem Halogenkohlenwasserstoff oder Tetrahydrofuran in 8a, 14ß-Dialkyl-15a-hydroxy-17-oxo-gona-1, 3,5 (10), 9 (11)-tetraene (I bzw. VIII mit der für R2 und R4 oben angegebenen Bedeutung) umwandelt oder aber über den Weg B : durch selektive Epoxidierung mittels Persäure in die Seko-14a, 15a-epoxide (VII) überführt, welche mittels einer organischen Säure oder Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Toluen direkt in 8a, 14ß-Dialkyl-15a-hydroxy-17-oxo-gona-1, 3,5 (10), 9 (11)-tetraene (I bzw. VIII mit der für R2 und R4 oben angegebenen Bedeutung) analog zu Weg A umsetzt, isoliert, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen vom Typ Spiro [Cyclopentano- perhydronaphthalin]-3, 1'-pentanen (-he-xanen) werden 17a-Hydroxy-14ß, 15ß- epoxysteroide der allgemeinen Formel 11, 11 worin R1= Methyl oder Ethyl, R2= OH, 0, Alkoxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3-C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen, Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt und keine Doppel- bindung zwischen den C-Atomen 5 und 10 sowie 9 und 10 vorhanden ist, n= 1 oder 2, A= einen aromatischen, einen partiell hydrierten oder durchhydrierten Ring darstellt und zwischen den C-Atomen ; 4 und 5,5 und 6,5 und 10,9 und 10 und/oder 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können, in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Toluen, Benzen, Heptan, einem Ether
einem Halogenkohlenwasserstoff gegebenenfalls Lösungsmittelkombinationen in Gegenwart einer Säure wie p-Toluensulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, H2S04*S03, HS03F, HS03CI, HB (HS04) 4, HSbF6 oder einer Lewissäure wie Bortrifluoridetherat, Bortrichlorid, Bortribromid, ZnCl2, SbFs oder SbCl5 zur Umsetzung bringt und dabei Spiropentane (-hexane) der allgemeinen Formel la,
la worin R1= Methyl oder Ethyl, R2= OH, O, Alkoxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3-C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen, Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt und keine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 5 und 10 sowie 9 und 10 vorhanden ist, n= 1 oder 2, A= einen aromatischen, einen partiell hydrierten oder durchhydrierten Ring darstellt, und zwischen den C-Atomen ; 4 und 5,5 und 6,5 und 10,9 und 10 und/ oder 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, isoliert und zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen vom Typ 14ß-Fluor, 15ß- hydroxy-steroide werden 17ß-Hydroxy-14ß. 15ß-epoxysteroide der allgemeinen Formel II,
worin R1= Methyl oder Ethyl, R2= O, OH, 0-Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy mit 1 bis 12 C- Atomen, Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen) oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4-C-Atomen), R3= Methyl oder H für den Fall, dass A keinen aromatischen
Ring darstellt, n = 1 oder 2, A= einen aromatischen Ring oder einen partiell hydrierten Ring darstellt, und zwischen den C-Atomem 4 und 5 ; 5 und 6 sowie 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können, darstellen, mittels einer Lewis-Säure wie BF3*Et2O in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Toluen, Benzen, Heptan, einem Ether oder Halogenkohlenwasserstoff oder entsprechenden Lösungsmittelgemischen zur Umsetzung gebracht werden und die resultierenden 14ß-Fluor, 15ß-hydroxy-steroide der allgemeinen Formel la, la worin R1, R2 und R3, n und A die vorbezeichnete genannte Bedeutung besitzen und zwischen den C-Atomem 4 und 5 ; 5 und 6 sowie 9 und 11 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, isoliert und 1 oder diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise derivatisiert oder umwandelt, indem Alkohole oxidiert, bzw. mit einem Säurederivat, z. B.
Chlorkohlensäurechloralkylester, einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels acyliert, sulfamoyliert, sulfatiert, phosphoryliert, alkyliert oder silyliert, Ketogruppen durch Ketalisierung oder Thioketalisierung schützt und diese wie auch Doppelbindungen, bei der Birch Reduktion auch der aromatische A-Ring, in an sich bekannter Weise mit komplexen Hydriden oder durch katalytische Hydrierung reduziert, Doppelbindungen in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Basen oder Säuren isomerisiert oder durch Wasserabspaltung aus Alkoholen einführt und Enolether durch Säuren spaltet, weitere Doppelbindungen in an sich bekannter Weise in Nachbarschaft zum aromatischen A-Ring durch anodische Oxidation oder zusätzliche Doppelbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung einführt,
aromatische Ether in an sich bekannter Weise mit Bortribromid oder Ethylmercaptan und Kalium-tert. Butylat oder Trimethylsilyliodid spaltet, die 17-Keto-Funktion in an sich bekannter Weise mit Li/Acetonitril oder Trimethylsulfoniumiodid und anschließender Behandlung mit einem Nucleophil zu Oh Verbindungen mit einer 1S1 umsetzt, (X=Nucleophil)wobei die Reaktionsfolge aufeinanderfolgender Derivatisierungs-und die Zahl der Reaktionsschritte verändert bzw. angepasst werden kann, und gegegebenenfalls funktionelle, Gruppen durch Ketalisierung, Thioketalisierung oder Silylierung vorübergehend geschützt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung näher zu erläutern, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
Beispiel 1 15a-Hydroxy-3-methoxy-17-oxo-14ß-methyl-13a-H-gona-1, 3,5 (10)-trien 0,5 mmol 17ß-Hydroxy-14a, 15a-epoxi-3-methoxy-13ß-methyl-gona-1, 3,5 (10) -trien werden in ca. 3 ml trockenem Toluen gelöst und unter Wasserausschluss in der Wärme bei 65°C mit 0,55 mmol BF3* Et20 versetzt und ca. 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Bicarbonatlösung versetzt. Das Produktgemisch wird mit Toluen erschöpfend extrahiert, die organischen Extrakte mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird ein fester Rückstand erhalten, aus dem nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Toluen-Essigester-Gemisches (5 : 1 bis 3 : 1) als Eluenten nach Umkristallisation aus Chloroform/Methanol 30 mg 15a-Hydroxy-3-methoxy-17-oxo- 14ß-methyl-13a-H-gona-1, 3,5 (10)-trien isoliert werden.
3C-NMR [ppm] : 126,1 (C1) ; 111,3 (C2) ; 157,2 (C3) ; 113,5 (C4) ; 137,6 (C5) ; 30,65 (C6) ; 23,05 (C7) ; 47,29 (C8) ; 38,68 ((C9) ; 133,2 (C10) ; 29,32 (C11) ; 26,33 (C12) ; 45,46 (C13) ; 44,76 (C14) ; 76,27 (C15) ; 46,97 (C16) ; 220,4 (C17) ; 27,18 (14CH3) ; 54,99 (OCH3) ; IR [cm~1] : 3610 (OH), 1728 (CO) MS [m/z] : 323 [M+Na] Fp : 186 bis 195°C la] D 67,55
Beispiel 2 15a-Hydroxy-3-methoxy-17-oxo-8a, 14ß-dimethyl-13a-H-gona-1, 3,5 (10), 9 (11)- tetraen Stufe 1 17ß-tert.-Butoxy-3-methoxy-13ß-methyl-9 (10)-seco-gona-1, 3,5 (10), 8 (14)-tetraen Zu 10 ml absol. Glyme werden unter Argon 44 mg (1,08 mmol) 60-prozentige NaH- Ölsuspension und 200 mg (0,9 mmol) getrocknetes Wiechert-Keton gegeben. Das Gemisch wird 3h bei 65°C gerührt, anschließend mit 335 mg (1,08 mmol) 2 (3- Methoxyphenyl)-ethyl-tosylat in 10 ml absol. Glyme versetzt und 3h bei einer Temperatur von 82 bis 85°C am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen der Lösung wird mit 15 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und das Sekoprodukt erschöpfend mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Bicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Als Eluent dient ein Toluen/Essigester-Gemisch zwischen 50 : 1 und 10 : 1). Es werden 287 mg (0,74 mmol) (83 % d. Th.) 17ß-tert.-Butoxy-3-methoxy-13ß-methyl-9 (10)-seco-gona- 1,3, 5 (10), 8 (14) -tetraen erhalten.
C-NMR [ppm] : 129 (C1) ; 110,9 (C2) ; 159,4 (C3) ; 114,8 (C4) ; 143,8 (C5) ; 34,6 (C6) ; 27,67 (7) ; 131,6 (C8) ; 198,6 (C9) ; 121,4 (C10) ; 33,63 (C11) ; 34,15 (12) ; 44,71 (C13) ; 169,7 (C14) ; 25,34 (15) ; 29,76 (C16) ; 79,80 (C17) ; 15,76 (13-CH3) ; 55,13 (OCHs) ; 28,64 u. 72,87 (t. Bu).
IR [cm-1]: 1656 (CO).
MS [m/z] : 379 [M+Na] [a] o : +35, 8° (MeOH) Stufe 2 : 17ß-tert.-Butoxy-3-methoxy-8a, 13ß-dimethyl-9 (10)-seco-gona-1, 3,5 (10), 14-tetraen 50 mg (0,14 mmol) 17ß-tert.-Butoxy-3-methoxy-13ß-methyl-9 (10)-seco-gona- 1,3, 5 (10), 8 (14) -tetraen werden in 3,5 mi absolutem Glyme unter Argon gelöst und nach Zugabe von 19 mg (0,168 mmol) KtB auf 65°C erhitzt. Die rotbraune Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und sofort mit 11 NI (0,17 mmol) Methyliodid
versetzt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit Diethylether erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wird an Kieselgel unter Verwendung eines Toluen- Essigester-Gemisches (20 : 1) chromatographiert. Auf diese Weise wurden 34 mg (0, 092, 64% d. Th) an 17ß-tert.-Butoxy-3-methoxy-8a, 13ß-dimethyl-9 (10) -seco-gona- 1, 3, 5 (10), 14-tetraen erhalten.
13C-NMR [ppm] : 129,4 (C1) ; 111, 2 (C2) ; 159, 7 (C3) ; 114, 1 (C4) ; 143,7 (C5) ; 30, 79 (C6) ; 40, 62 (C7) ; 52, 79 (C8) ; 214,5 (C9) ; 120,7 (C10); 34.99 (C11) ; 34, 22 (C12) ; 46, 3 (C13) ; 151, 6 (C14) ; 122,4 (C15); 38,36 (C16) ; 81, 08 (C17) ; 21, 31 (8-CH3) ; 17, 58 (13-CH3) ; 55, 10 (OCH3) ; 28,72 u. 72,80 (t. Bu).
IR [cm~1] : 1705 (CO) MS [m/z] : 293 [M+Na] [a] D : +19, 7° (MeOH) Epoxidierung Variante B (Stufe 3) 17ß-tert.-Butoxy-14a, 15a-epoxy-3-methoxy-8a, 13ß-dimethyl-9 (10)-seco-gona- 1,3, 5 (10)-trien (a) 17ß-Hydroxy-14a, 15a-epoxy-3-methoxy-8a, 13ß-dimethyl-9 (10)-seco-gona-1, 3,5 (10)- trien (b) 130 mg (0,675 mmol) m-Chlorperbenzoesäure werden bei 0°C in 5 ml Methylenchlorid gelöst und mit 50mg (0,135 mmol) 17ß-tert. -Butoxy-3-methoxy- 8a, 13ß-dimethyl-9 (10) -seco-gona-1, 3,5 (10), 14-tetraen versetzt und 24 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach der kompletten Umsetzung des Edukts wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriuthiosulfatlösung, mit Bicarbonatlösung und zuletzt mit Wasser hydrolysiert und anschließend mit Toluol erschöpfend extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Bicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Toluen-Essigester- Gemisches (50 : 1 bis 30 : 1) werden zwei Produkte isoliert-29 mg (53% d. Th. ) 17ß- tert.-Butoxy-14a, 15a-epoxy-3-methoxy-8a, 13ß-dimethyl-9 (10)-seco-gona-1, 3,5 (10) -
trien (a) und 16 mg (35 % d. Th. ) 17ß-Hydroxy-14a, 15a-epoxy-3-methoxy-8a, 13ß- dimethyl-9 (10) -seco-gona-1, 3,5 (10) -trien (b).
(a) 13C-NMR [ppm] : 129,5 (C1) ; 111,4 (C2) ; 159,8 (C3) ; 114,1 (C4) ; 143,2 (C5) ; 31,44 (C6) ; 39,86 (C7) ; 52,17 (C8) ; 213,8 (C9) ; 120,6 (C10) ; 35,06 (C11) ; 30,92 (C12) ; 41,90 (C13) ; 73,17 (C14) ; 57,92 (C15) ; 35,46 (C16) ; 74,47 (C17) ; 17,89 (8- CH3) ; 15,35 (13-CH3) ; 55,17 (OCH3) ; 28,56 u. 72,19 (t. Bu).
IR [cm-1] : 1703 (CO) MS [m/z] : 409 [M+Na] Mo : -1, 25° (CHCI3) ; Fp : 68 bis 73°C (b) Mo : +121, 5° (CHCI3) ; Fp : 115 bis 121°C Stufe 4 15a-Hydroxy-3-methoxy-17-oxo-8a, 14ß-dimethyl-13a-H-gona-1, 3,5 (10), 9 (11)-tetraen 12 mg (0,031 mmol) 17ß-tert.-Butoxy-14a, 15a-epoxy-3-methoxy-8a, 13ß-dimethyl- 9 (10)-seco-gona-1, 3,5 (10)-trien werden unter Wasserausschluss in ca. 3 ml trockenem Toluen bei 0°C gelöst und mit 4, 2 pl (0,034 mmol) BF3*Et20 versetzt.
Nach zwei Min. Reaktionszeit, das Edukt ist komplett umgesetzt, wird mit gesättigter Bicarbonatlösung hydrolysiert und das Produkt mit Toluen erschöpfend extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfemen des Lösungsmittels werden 8 mg des Produktes (14a-Hydroxy-3-methoxy-17-oxo-8a, 14ß-dimethyl-13a-H-gona-1, 3,5 (10), 9 (11)-tetraen) in Form eines Öles isoliert.
IR [cm~1] : 1736 (17-Keto) MS [m/z] : 331 [M+H] ; 353 [M+Na] Beispiel 2 3-Methoxy-17-oxo-8a, 14ß-dimethyl-13a-H-gona-1, 3,5 (10), 9 (11), 15-pentaen 10 mg 17ß-Hydroxy-14a, 15a-epoxy-3-methoxy-8a, 13ß-dimethyl-9 (10) -seco-gona- 1,3, 5 (10) -trien (b) werden analog Beispiel 1 durch Umsetzung des Wiechert-Ketons mit 2 (3-Methoxyphenyl)-ethyl-tosylat oder 2 (3-Methoxyphenyl)-ethylbromid entsprechend Stufen 1 bis 3 zur Umsetzung gebracht und anschließend
entsprechend Stufe 4 mit BF3 * Et20 versetzt. Die Reaktionszeit wird von 2 auf 30 Minuten heraufgesetzt und danach mit gesättigter Bicarbonatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Toluen erschöpfend extrahiert. Nachdem die organische Phase neutral gewaschen ist, wird diese abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 8 mg des öligen Produktes.
IR [cm-1] : 1715 Beispiel 3 Spiro- [2, 3,3a, 4,5, 9b-Hexahydro-7-methoxy-1 H-cyclopentalalnaphthalenl-3, 1'-12- S-methyl, 3-oxo-5'-R-hydroxyl-pentanl 30 mg (0,1 mmol) 17a-Hydroxy-14ß, 15ß-epoxy-3-methoxy-13ß-methyl-gona- 1,3, 5 (10)-trien werden in 1 ml Toluen suspendiert und zwecks besserer Auflösung im Ultraschallbad unter Wasserausschluss vorbehandelt. Nach der Zugabe von 70 pl BF3* Et20 bei ca. 0°C wird das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit Bicarbonatlösung versetzt und das Produktgemisch mit Toluen erschöpfend extrahiert. Die neutral gewaschene organische Lösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Nach präparativer Schichtchromatographie (Toluen/ Essigester 3 : 1) an Kieselgel (Merck) wurden 24 mg der Spiro- cyclopentanoverbindung isoliert, die aus Essigester umkristallisiert werden kann und deren Struktur mittels Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt werden konnte.
3C-NMR [ppm] : 127"6 (C1) ; 111,7 (C2) ; 157,9 (C3) ; 113,6 (C4) ; 137,5 (C5) ; 31,96 (C6) ; 25,5 (C7) ; 48,04 (C8) ; 44,14 (C9) ; 133,1 (C10) ; 29,18 (C11) ; 30,9 (C12) ; 45,44 (C13) ; 54,60 (C14) ; 74,85 (C15) ; 46,23 (C16) ; 218,4 (C17) ; 7,44 (C13).
IR [cm~1] : 1726 MS [m/z] : 323 [M+Na] Beispiel 4 Spiro- [2, 3,3a, 4,5, 9b-Hexahydro-7-methoxy-1H-cyclopenta[a]naphthalen]-3,1'-[2'- S-methyl, 3-oxo-5'-R-hydroxyl-pentanl
30 mg (0,1 mmol) 17α-Hydroxy-14ß, 15ß-epoxy-3-methoxy-13ß-methyl-gona- 1,3, 5 (10)-trien werden in 2 mi Toluen suspendiert und zwecks besserer Auflösung im Ultraschallbad unter Wasserausschluss vorbehandelt. Dann werden 100 pl einer gesättigten Lösung von wasserfreier p-Toluensulfonsäur in Toluol zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung des Edukts wird mit Bicarbonatlösung versetzt und das Produktgemisch mit Toluen erschöpfend extrahiert. Die mit Wasser neutral gewaschene organische Lösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Toluen / Essigester 5 : 1 bis 3 : 1) werden 15 mg der Spiro-cyclopentanoverbindung isoliert, die aus Essigester umkristallisiert werden können.
IR [cm-'] : 1726 MS [m/z] : 323 [M+Na] Beispiel 5 15ß, 17ß-Dihydroxy-14ß-fluor-3-methoxy-1 3ß-methyl-gona-1, 3,5 (1 0)-trien 50 mg 17ß-Hydroxy-14ß, 1 5ß-epoxy-3-methoxy-13ß-methyl-gona-1, 3,5 (10)-trien werden unter Wasserausschluss in 1 ml über Natrium getrocknetem Toluen in der Wärme gelöst und nach Abkühlung auf 0°C mit 70 µl BF3 * Et20 versetzt und 1h bei 0°C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit Bicarbonatlösung hydrolysiert und das Produktgemisch mit Toluen extrahiert. Nach chromatographischer Trennung an Kieselgel unter Verwendung eines Toluen/Essigester-Gradienten von 5 : 1 bis 3 : 1 wurden nach dem Einengen der unpolaren Fraktionen 15 mg des Fluorprodukts isoliert und aus Methylenchlorid/Methanol kristallisiert.
13C-NMR [ppm] : 126,9 (C1) ; 112,1 (C2) ; 157,8 (C3) ; 113,7 (C4) ; 137,8 ((C5) ; 30,33 (C6) ; 22,56 (C7) ; 41 (C8) + ; 39 (C9) + ; 130,9 (C10) ; 26,27 (C11) ; 34 (C12)+; 48 (C13)+ ; 105/107 (C14) + ; 72 (C15)' ; 41,77 (C16) ; 79,44 (C17) ; 13,8 (13CH3) + ; 55,2 (OCH3) (die mit"+"gekennzeichneten Signale sind aufgrund der Kopplung mit Fluor aufgespalten ! IR [cm-1] : 3595 (OH) MS [m/z] : 320 Fp : 188 bis 191°C [OC] D : +78, 6°