Neue substituierte 3-Phenoxy-und 3-Phenylalkyloxy-2-phenyl-propylamine Die vorliegende Patentanmeldung betrifft neue substituierte 3-Phenoxy-bzw. 3- Phenylalkyloxy-2-phenyl-propylamine der aligemeinen Formel 1, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. worin <BR> <BR> R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Benzyl, Furylmethyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-methyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C-C8-Alkoxy- (CH2)),-, C3-C8-Cycloalkoxy- (CH2) m- und I eine ganze Zahl 1,2,3,4,5,6,7, oder 8 und m eine ganze Zahl 7 oder 8 oder R'und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8- gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1-4 Methylgruppen oder einer Dimethylengruppe substituiert sein kann ; oder R'und R2 zusammen eine-CH2-(CH=CH)-(CH2) 2-Brücke ; n eine ganze Zahl 0,1,2 oder 3 ; R3, R3, R4 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder CF3 ; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl oder CF3 oder R5 und R6 benachbart einen ankondensierten aromatischen Ring ; R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder an der freien vicinale Position ankondensierten aromatischen Ring ; R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl oder Methoxy bedeuten können.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Benzyl, Furylmethyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-methyl, C2-C6-Alkenyl, bevorzugt Allyl, C2-C6-Alkinyl, bevorzugt, Propargyl, Ci-C6-A) koxy- (CH2) r, C3-C8-Cydoa ! koxy- (CH2) m-, und I eine ganze Zahl 1,2,3 oder 4, und m eine ganze Zahl 0,1,2,3 oder 4, oder R'und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6-oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1-4 Methylgruppen oder einer Dimethylengruppe substituiert sein kann ; n eine ganze Zahl 0,1,2 oder 3 ; R3, R4 und R3'unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder CF3 ; R4 Wasserstoff ; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Ethyl oder R5 und R6 benachbart einen ankondensierten aromatischen Ring ; R7 und R8 unabhängig von einander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Fluor bedeuten können.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der aligemeinen Formel 1, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Benzyl, Furylmethyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-methyl, C2-C6-Alkenyl, bevorzugt Allyl, C2-C6-Alkinyl, bevorzugt, Propargyl, C-C6-Alkoxy- (CH2)-, C3-C8-CyCloalkoxy- (CH2) r"-, und I eine ganze Zahl 1,2,3 oder 4, und m eine ganze Zahl oder 4, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6-oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1-4 Methylgruppen oder einer Dimethylengruppe substituiert sein kann ; n eine ganze Zahl 0,1,2 oder 3 ; R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder CF3 ;

R3 und R4 Wasserstoff ; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, oder Ethyl ; R und R8 unabhängig von einander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Fluor bedeuten können.

Erfindungsgemäß von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin : R und R unabhängig von einander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Benzyl, Furylmethyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-methyl, C2-C4-Alkenyl, bevorzugt Allyl, C2-C4-Alkinyl, bevorzugt Propargyl, Cl-C4-Alkoxy- (CH2) 1-, C3-C6-CyCloalkoxy- (CH2) m- und I eine ganze Zahl 1,2 oder 3, und m eine ganze Zahl 1,2 oder 3, oder R'und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1,2 oder 3 Methylgruppen oder einer Dimethylengruppe substituiert sein kann ; n eine ganze Zahl 0,1,2 oder 3 ; R3 Fluor, Chlor oder Methyl, bevorzugt in ortho-Position ; R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, bevorzugt in ortho-Position ; R3 und R4 Wasserstoff ; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl ; R und R3 unabhängig voneinander Methyl, Ethyl oder Methoxy bedeuten können.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl, Furylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, C2-C4-Alkenyl, vorzugsweise Allyl, C2-C4-Alkinyl, vorzugsweise Propargyl, C-C4-Alkoxy- (CH2) r, C3-C6-CyCloalkoxy- (CH2) m-, und I eine ganze Zahl 1,2 oder 3 und m eine ganze Zahl 1,2 oder 3, oder

R'und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Methylgruppen oder einer Dimethylengruppe substituiert sein kann ; n 1 ; R3 ortho-Fluor, ortho-Chlor oder ortho-Methyl ; R4 Wasserstoff, offho-Fluor, offho-Chlor oder ortho-Methyl ; R3 und R4 Wasserstoff ; R5 und R6 Wasserstoff ; R7 und R3 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl bedeuten können.

A) s erfindungsgemäß, von besonderem Interesse seien u. a. die folgenden Verbindungen genannt : -N-Pentamethylen-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin ; -N-Pentamethylen-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin ; -N-Pentamethylen-3- (2, 6-dichlorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin ; -N-Pentamethylen-3- (2, 6-dimethylphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin ; -N-Cyclopropylmethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin ; -N-Allyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin ; -N- (3, 3-Dimethylallyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin ; -N- (2-Methylallyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin ; -N- (1-Methylallyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin ; Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren-wie beispielsweise Säureadditionssaize mit Halogenwasserstoffsäuren-beispielsweise Chlor-oder Bromwasserstoffsaure-oder organische Säuren-wie z. B. Oxal-, Fumar-oder Diglycolsäure oder Methansulfonsäure.

Soweit nicht im einzelnen abweichende Angaben gemacht werden, werden die allgemeinen Definitionen im folgenden Sinn gebraucht : C1-C4-Alkyi bzw. C1-Cg-Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom (en)-vorzugsweise Fluor- substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt : Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2- Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2- Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt sind-sofern nicht anders angegeben-Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1- Dimethylethyl. Dabei sind von den Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl etc. die jeweiligen isomeren Reste stets mit umfaßt.

Entsprechend bedeutet Alkylen eine verzweigte oder unverzweigte zweibindige Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom (en)-vorzugsweise Fluor-substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können.

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mehreren Halogenatomen-vorzugsweise Fluor-substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Bevorzugt sind cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, Cyclooctyl, Cyclooctenyl, Cyclooctadienyl und Cyclononinyl genannt.

Alkenyl verkörpert im allgemeinen einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, der eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen kann und der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome-vorzugsweise Fluor-substituiert sein kann, wobei die Halogene

untereinander gleich oder verschieden sein können. Folgende Alkenylreste seien beispielhaft genannt : Vinyl, 2-Propenyl (Allyl), 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2- butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3- butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2- Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2- pentenyl, 3-Methyl-2-Pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3- <BR> <BR> <BR> pentenyl, 3-Methyl-3-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4- pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1- Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-2- butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3- <BR> <BR> <BR> Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2- butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl.

Unter den Niederalkenylresten, die drei oder vier Kohlenstoffatome und eine Doppelbindung aufweisen, ist der Allylrest bevorzugt.

Alkinyl verkörpert im allgemeinen einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, der eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweisen kann und der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome-vorzugsweise Fluor-substituiert sein kann, wobei die Halogene untereinander gleich oder verschieden sein können. Folgende Alkinylreste seien beispielhaft genannt : 2-Propinyl (Propargyl), 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Methyl-2-propinyl, <BR> <BR> <BR> 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 2-Methyl-2-butinyl, 3-Methyl-2- butinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 3-Methyl-3-butinyl,1,1-Dimethyl-2- propinyl, 1,2-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 2-Methyl-2-pentinyl, 3-Methyl-2-pentinyl, 4-Methyl-2- pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 3-Methyl-3-pentinyl, 4-Methyl-3- pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-4-pentinyl,1,1-Dimethyl- 2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-2-butinyl, 1,2- Dimethyl-3-butinyl, 1,3-Dimethyl-2-butinyl, 1,3-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3- butinyl, 2,3-Dimethyl-2-butinyl, 2,3-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3- butinyl, 2-Ethyl-1-butinyl, 2-Ethyl-2-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl, 1,1,2-Trimethyl-2- propinyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propinyl.

Unter den Niederalkinylresten, die drei oder vier Kohlenstoffatome und eine Dreifachbindung aufweisen, ist der Propargylrest bevorzugt.

Alkoxy steht im aligemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest-bevorzugt ist ein Niederalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en).-Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.

Unter einem ankondensierten aromatischen Ring ist, soweit nicht anders definiert, erfindungsgemäß bevorzugt ein ankondensierter Benzolring zu verstehen.

Biologische Eigenschaften Die beanspruchten Verbindungen sind Blocker des spannungsabhängigen Natriumkanals. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die Batrachotoxin (BTX) mit hoher Affinität (Kj < 1000 nM) kompetitiv oder nicht-kompetitiv von der Bindungsstelle am Natriumkanal verdrängen. Solche Substanzen zeigen eine"use- dependency"bei der Blockade der Natriumkanäle, d. h. für die Bindung der Substanzen an den Natriumkanal müssen die Natriumkanäle zunächst aktiviert werden. Die maximale Blockade der Natriumkanäle wird erst nach wiederholter Stimulation der Natriumkanäle erreicht. Demzufolge binden die Substanzen bevorzugt an Natriumkanäle, die vermehrt aktiviert werden. Dadurch sind die Substanzen in der Lage, bevorzugt in den Körperregionen wirksam zu werden, die pathologisch überstimuliert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können somit bei Erkrankungen, deren Ursache auf eine durch Übererregung bedingte Funktionsstörung beruhen, eingesetzt werden.

Darunter fallen Erkrankungen wie Arrhythmien, Spasmen, kardiale und Gehirnischämien, Schmerzen sowie neurodegenerative Erkrankungen verschiedener Genese. Als Beispiele seien genannt : Epilepsie, Hypoglykämie, Hypoxie, Anoxie, Gehirntrauma, Gehirnoedem, Gehirn-Schlaganfall, perinatale Asphyxie, Degenerationen des Cerebellums, amyotrope laterale Sklerose, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Zyklophrenie, Hypotonie, Herzinfakt, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, chronischer Schmerz, neuropathischer Schmerz sowie Lokalanaesthesie.

Als Testsystem für den Nachweis der Natriumkanal blockierenden Wirkung dient die BTX-Bindung am Natriumkanal [S. W. Postma & W. A. Catterall, Mol. Pharmacol. 25, 219-227 (1984)] sowie patch-clamp Experimente, in denen gezeigt werden kann, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den elektrisch stimulierten Natriumkanal in einer"use-dependent"Art und Weise blockieren [W. A. Catterall, Trends

Pharmacol. Sci., 8,57-65 (1987)]. Durch die Auswahl des Zellsystems (z. B. neuronale, kardiale, DRG Zellen) kann die Wirkung der Substanzen auf verschiedene Natriumkanalsubtypen untersucht werden.

Die Natriumkanal blockierende Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die Blockade des Veratridin induzierten Glutamat-releases nachgewiesen werden [S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res.

461,377-380 (1988)]. Veratridin ist ein Toxin, das den Natriumkanal permanent öffnet. Dadurch kommt es zu einem erhöhten Einstrom von Natriumionen in die Zelle. Über die oben beschriebene Kaskade führt dieser Natriumeinstrom in neuronalem Gewebe zu einer gesteigerten Freisetzung von Glutamat. Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen la (3t sich diese Glutamatfreisetzung antagonisieren.

Antikonvulsive Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanzen wurden durch eine protektive Wirkung gegen Krampfe, die durch einen maximalen Elektroschock in Mäusen ausgelöst wurden, belegt [M. A. Rogawski & R. J. Porter, Pharmacol. Rev.

42,223-286 (1990)].

Neuroprotektive Eigenschaften wurden durch protektive Wirkung in einem Ratten- MCAO-Modell [U. Pschorn & A. J. Carter, J. Stroke, Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)] sowie einem Malonat induziertem Läsionsmodel [M. F. Beal, Annals of Neurology, 38,357-366 (1995) und J. B. Schulz, R. T. Matthews, D. R. Henshaw und M. F. Beal, Neuroscience, 71,1043-1048 (1996)] belegt.

Analgetische Wirkung lassen sich in Modellen der diabetischen Neuropathie sowie in einem Ligatur-Modell belegen [C. Courteix, M. Bardin, C. Chantelauze, J. Lavarenne, A. Escalier, Pain 57,153-160 (1994) ; C. Courteix, A. Escalier, J. Lavarenne, Pain 53,81-88 (1993) ; G. J. Bennett & Y.-K. Xie, Pain 33,87-107 (1988)].

Ferner wurde beschrieben, daß Natriumkanalblocker zur Therapie der Zyklophrenie (manisch depressive Erkrankung) eingesetzt werden können [J. R. Calabrese, C.

Bowden, M. J. Woyshville ; in : Psychopharmacology : The Fourth Generation of Progress (Eds. : D. E. Bloom and D. J. Kupfer) 1099-1111. New York : Raven Press Ltd.].

Herstellungsverfahren Die beanspruchten Verbindungen 1 lassen sich nach an sich aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren herstellen. Ein möglicher Syntheseweg ist in Schema 1 dargestellt. Ausgangsverbindung sind die substituierten Benzylcyanide vom Typ der allgemeinen Formel 2. Deratige Benzylcyanid-Derivate-wie z. B. 2,6- Dimethylbenzylcyanide der allgemeinen Formel 2 sowie ihre Herstellung sind in der Literatur beschrieben [z. B. Bennett et al., J. Med. Chem. 24,382-389 (1981) ;

Benington et al. J. Org. Chem. 23,2034-2035 (1958) ; Carlin et al. J. Org. Chem. 30, 563-566 (1965)], oder lassen sich analog nach diesen Verfahren herstellen.

Schema 1 (die N-Schutzgruppe SG ist hier beispielhaft als BOC-Schutzgruppe dargestellt) : Die 2,6-substituierten Benzylcyanid-Derivate der aligemeinen Formel 2 werden nach Deprotonierung mit Ameisensäureester-vorzugsweise mit Ameisensäureethylester -umgesetzt. Die Deprotonierung kann dabei mit allen geeigneten aus dem Stand der Technik bekannten Basen erfolgen. Vorzugsweise werden hierbei Alkaliorganyle als metallorganische Basen-insbesondere Alkalialkoholate-eingesetzt ; besonders bevorzugt wird Kalium-tert.-butylat zur Deprotonierung verwandt. Als Reaktionsmedien können alle aprotischen Lösungsmittel eingesetzt werden, die sich unter den gegebenen Reaktionsbedingungen inert verhalten und die sich von ihren physikalischen Parametern her für die Deprotonierungsreaktion eignen. Als Lösungsmittel werden insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe eingesetzt, worunter-gegebenenfalls alkylsubstituierte- Aromaten bevorzugt werden ; besonders bevorzugt wird Toluol als Reaktionsmedium eingesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt in einem Bereich, der einerseits nicht zu niedrig ist, um die gewünschte Deprotonierung zu erschweren bzw. zu unterdrücken, die jedoch nicht in einem Bereich liegt, welche das Auftreten von Neben-bzw.

Folgereaktionen ermöglicht. In Abhängigkeit von dem jeweils eingesetzten

Lösungsmittel wird eine Temperatur in einem Intervall von-20 bis +30 °C- bevorzugt in einem Intervall von-10 bis 20 °C und besonders bevorzugt in einem Intervall von-10 bis-5 °C-gewählt, wobei zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur (ca. 0 bis 30 °C) nachreagieren gelassen wird. Nach abschließender Hydrolyse wird das Reaktionsprodukt vom Typ 3 beispielsweise auf dem Wege der Extraktion isoliert und gegebenenfalls mit an sich aus dem Stand der Technik bekannten Standardmethoden-vorzugsweise mittels Umkristallisation- gereinigt.

Anschließend wird die Formylgruppe zum Alkohol der allgemeinen Formel 4 und nachfolgend das Nitril 4 zum Amin 5 reduziert. Die Reduktion der Formiygruppe zum entsprechenden Alkohol ist aus dem Stand der Technik wohlbekannt [J. March, Advanced Organic Chemsitry, Wiley Interscience, New York (1989), 4. Auflage, Seite 910 ff. ; C Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York (1989), S. 527 ff und zit. Lit.]. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Hydriden-wie z. B. mit komplexen Alkalibor-oder Alkalialuminiumhydriden oder gegebenenfalls mit deren geeigneten Derivaten, worunter der Einsatz von Natriumcyanoborhydrid besonders bevorzugt wird. Dabei ist es in der Regel vorteilhaft, derartige Reduktionen in der Gegenwart eines Überschusses an Reduktionsmittel, welches vorzugsweise eines der vorgenannte Hydride verkörpert, ablaufen zu lassen, der in einem Bereich von 5 bis 100 % und vorzugsweise in einem Bereich von 50 bis 100 % und besonders bevorzugt in einem Bereich von 70 bis 90 % liegt. Als Reaktionsmedien eignen sich alle Lösungsmittel, die den Reaktionsverlauf nicht nachteilig beeinflussen. Derartige Lösemittel sind aus dem Stand der Technik hinreichend bekannt ; vorzugsweise werden verzweigte oder unverzweigte Alkohole-insbesondere niedere C1-C4-Alkanole eingesetzt-, worunter Methanol besonders bevorzugt wird. Die Reduktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, wobei sich die jeweilige Temperatur- neben den physikalischen Parametern des Reaktionsmediums-insbesondere nach der Aktivität des jeweils eingesetzten komplexen Hydrids richtet. Die Isolierung des Reduktionsproduktes 4 erfolgt nach Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittel auf an sich aus dem Stand der Technik bekannte Weise- insbesondere auf dem Wege der Extraktion.

Die Reduktion des so erhaltenen Nitrils 4 zu dem entsprechenden Amin ist an sich ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt [J. March, Advanced Organic Chemsitry, Wiley Interscience, New York (1985), 3. Auflage, Seite 815 ff. ; C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York (1989), S.

437 ff. und zit. Lit. ; P. N. Rylander : Hydrogenation Methods, Academic Press, New York (1985), Kapitel 7]. Erfindungsgemäß wird die katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in Gegenwart eines Amins-

vorzugsweise in Gegenwart von Ammoniak-bevorzugt. Als Reaktionsmedium können bei der Reduktion alle Lösungsmittel dienen, die den Reaktionsverlauf bzw. insbesondere die Aktivität des Katalysators nicht nachteilig beeinflussen. Derartige Lösemittel sind aus dem Stand der Technik in ausreichender Zahl bekannt ; vorzugsweise werden verzweigte oder unverzweigte Alkohole-insbesondere niedere C1-C4-Alkanole eingesetzt-, worunter Methanol besonders bevorzugt wird.

Die übrigen Parameter der Reduktionsreaktion können in weiten Bereichen variiert werden und sind neben dem Edukt insbesondere von der Aktivität des vorzugsweise eingesetzten Raney-Nickels abhängig. Vorzugsweise wird die Reduktion unter einem Wasserstoffdruck in einem Bereich von 10 bis 200 bar durchgeführt, wobei ein Wasserstoffdruck von 70 bar besonders bevorzugt wird. Die Reaktionstemperatur kann in einem Intervall von 20 bis 150 °C gewähit werden-besonders bevorzugt wird die Reduktion bei 70 °C durchgeführt. Nach vollständiger Reduktion und gegebenenfalls nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit an sich aus dem Stand der Technik bekannten Methoden-wo möglich auf dem Wege der Destillation (im Hochvakuum) gereinigt.

Auf der Stufe des Aminoalkohols 5 kann das Racemat gegebenenfalls in die Enantiomeren gespalten werden. Dabei kann die anschießende Aufspaltung des so erhaltenen Gemisches der enantiomeren Aminoalkohole vom Typ 5 auf den an sich aus dem Stand der Technik bekannten Wegen zur Enantiomerentrennung- beispielsweise durch Umsetzung mit Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure oder Campfersulfonsäure, worunter Weinsäure besonders bevorzugt ist, erfolgen.

So liefert beispielsweise die Umsetzung mit S- (-)-Weinsäure im Falle des 3-Hydroxy- 2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamins den entsprechenden enantiomerenreinen Aminoalkohol vom Typ 5a in Form seines Hydrogentartrates ; analog liefert die entsprechende Umsetzung mit R- (+)-Weinsäure den enantiomerenreinen Aminoalkohol vom Typ 5b.

Zur Isomerentrennung-beispielsweise über die entsprechenden Tartrate-wird der Aminoalkohol 5-beispielsweise in Form der freien Base-in einem verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkanol, besonders bevorzugt in Methanol-gelost und mit dem geeigneten Stereoisomeren einer der genannten Säuren-beispielsweise D- (-)-Weinsäure-versetzt. Erforderlichenfalls wird eine ausreichende Menge eines Nichtlösemittels bezüglich des gewünschten Salzes-vorzugsweise des entsprechenden Hydrogentartrates zugefügt, worauf das enantiomerenreine Isomere des Aminoalkohols 5 als Hydrogentartrat kristallisiert, das-notwendigenfalls-auf dem Wege der Umkristallisation weiter aufgereinigt werden kann.

Der racemische oder enantiomerenreine Aminoalkohol 5 bzw. 5a oder 5b wird auf der nächsten Stufe mit einer Verbindung vom Typ X-S, worin X eine gegen einen Aminstickstoff substituierbare Austrittsgruppe und S eine für den Schutz von primären Aminen geeignete Schutzgruppe verkörpert, umgesetzt. Derartige Reagenzien sowie Methoden zu ihrer Anbindung von Schutzgruppen an Amine sind aus dem Stand der Technik in großer Zahl bekannt [T. W. Greene und P. G. M. Wuts : Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York (1991), S. 309 ff.]. Erfindungsgemäß wird im vorliegenden Fall der Aminstickstoff vorzugsweise unter Verwendung von Pyrokohlensäuredi-tert.-butylester selektiv N- geschützt. Dazu wird der racemische oder enantiomerenreine Aminoalkohol vom Typ 5 bzw. 5a oder 5b in einem unter den gegebenen Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel gelöst. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Niederalkylester niederer Carbonsäuren, worunter Essigsäureethylester besonders bevorzugt wird.

Die Umsetzung mit dem Pyrokohlensäuredi-tert.-butylester erfolgt dabei vorzugsweise in einem Temperaturintervall von-20 bis 75 °C und besonders bevorzugt in einem Bereich von-10 bis +25 °C. Nach erfolgter Umsetzung wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit der wässerigen Lösung einer sauer reagierenden Verbindung-vorzugsweise mit 90 proz. Essigsäure-versetzt. Nach circa einer Stunde wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem Niederalkylester einer niederen Carbonsäure und besonders bevorzugt mit Essigsäureethylester aufgenommen und nach dem Waschen mit einer basisch reagierenden Waschlösung-vorzugsweise mit wässeriger Ammoniaklösung-vom Lösungsmittel befreit.

Anschließend wird im N-geschützten Aminoalkohol vom Typ 6 im Alkalischen die Alkoholfunktion mit entsprechend substituierten Phenylalkylhalogeniden umgesetzt, woraus die gewünschten Etherstrukturen der aligemeinen Formel 7 resultieren. Die Umsetzungen von Alkoholen des Typs 6 mit Phenylalkylhalogeniden-insbesondere mit Benzylhalogeniden-ist aus dem Stand der Technik wohlbekannt [C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York, Weinheim (1989), S. 446 ff. und zit. Lit.].

Zur Herstellung der Aminoether vom Typ 7 wird beispielsweise der geschützte Aminoalkohol der aligemeinen Formel 6 in einem geeigneten, unter den gewähiten Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel gelöst. Als Reaktionsmedien kommen bei der erfindungsgemäßen Durchführung der Reaktion halogenierte niedere Kohlenwasserstoffe, worunter halogenierte C1-oder C2-Alkane bevorzugt werden, worunter Methylenchlorid (Dichlormethan) als Reaktionsmedium besonders bevorzugt wird, in Frage. Bei der Wahl der vorgenannten Lösungsmittel hat sich der Einsatz eines Phasentransfer-Katalysators als besonders vorteilhaft herausgestellt.

Derartige Phasentransfer-Katalysatoren sind aus dem Stand der Technik in hinreichender Zahl bekannt [Römpp, Lexikon Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1998)]. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich sog. Tetraalkylammonium-Verbindungen als besonders geeignet erwiesen.

Unter derartigen Phasentansfer-Katalysatoren werden erfindungsgemäß quartäre Ammonium-Verbindungen des Typs [R4N] +X- verstanden, in denen die Substituenten R, die gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise Niederalkylreste verkörpern. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Tetrabutylammoniumsalze, worunter Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat besonders bevorzugt wird. Als wässerige Phase dient dabei vorzugsweise eine wässerige Lösung einer basisch reagierenden Verbindung eines Alkali-oder Erdalkalimetalls. Bevorzugt wird der Einsatz einer wässerigen Lösung eines Alkalihydroxids, worunter 50-proz. wässerige Natronlauge besonders bevorzugt wird.

Die Umsetzung mit dem Phenylalkylderivat, vorzugsweise mit einem Phenylalkylhalogenid und besonders bevorzugt mit einem Phenylalkylbromid, kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen, der hinsichtlich der Untergrenze durch die Reaktionsfähigkeit der Reaktanden und hinsichtlich der Obergrenze durch den Siedepunkt des jeweils eingesetzten Lösungsmittels bestimmt wird. Bevorzugt wird die Substitutionsreaktion bei einer Temperatur in einem Intervall von +5 bis 60 °C und besonders bevorzugt bei 0 bis 30° C (das entspricht im Sinne der vorliegenden Erfindung Raumtemperatur) durchgeführt.

Nach erfolgter Durchführung wird die organische Phase separiert und die wässerige Phase erschöpfend mit einem geeigneten Lösungsmittel-vorzugsweise mit einem halogenierten niederen Kohlenwasserstoff, worunter halogenierte Coder C2-Alkane besonders bevorzugt werden und ganz besonders bevorzugt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden anschließend mit der wässerigen Lösung einer sauer reagierenden Verbindung, vorzugsweise mit der wässerigen Lösung einer Mineralsäure und besonders bevorzugt mit 2 N Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kann dann weiter mit an sich aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren-insbesondere auf dem Wege der Kristallisation-weiter aufgereinigt werden.

Nach Abspaltung der Schutzgruppe mit HCI-Gas können dann wahlweise über Alkylierung, reduktive Aminierung oder Acylierung sowie anschließender Reduktion die Reste Ri und R2 eingeführt werden.

Zur Abspaltung der Schutzgruppe vom Amin-Stickstoff ist anzumerken, daß diese ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt ist [T. W. Greene und P. G. M. Wuts : Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York (1991), S. 309 ff.]. Die darauf folgende Einführung der Reste Ri und R2 an der Amino- Funktion kann zum einen im Rahmen einer Acylierung mit nachfolgender Reduktion

erfolgen. Die dazu erforderlichen Carbonsäurederivate sind entweder aus dem Stand der Technik bekannt oder sind auf dem Wege gängiger Syntheseverfahren leicht zugänglich [Houben-Weyl : Methoden der organischen Chemie, Band VIII und Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952 bzw. 1985].

Für die Acylierung selbst stehen wiederum eine Vielzahl von Verfahren zur Auswahl [C. Ferri : Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1978), S. 222 ff. und zit. Lit ; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition., John Wiley and Sons, New York 1985, S. 370 ff. und zit. Lit. ; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim (1989), s. 963 ff. und zit. Lit.], wobei Umsetzungen mit Carbonsäurehaiogeniden in einem unter den herrschenden Reaktionsbedingungen im wesentlichen inerten Lösungsmittel-gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Agenzien-wie z. B. : tertiären Aminen oder Alkali- oder Erdalkalisalzen-bevorzugt werden [A. L. J. Beckwith in J. Zabicki : The Chemistry of Amides, Interscience, New York (1970), S. 73 ff.]. Als inerte Lösungsmittel werden im allgemeinen organische Solvenzien eingesetzt, die sich unter den angewandten Reaktionsbedingungen nicht verändern, wie z. B. : Kohlenwasserstoffe-beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen- oder Ether-wie z. B. : Diethylether, Glykoldimethylether (Glyme), Diglykoldimethylether (Diglyme)-oder cyclische Ether-wie z. B. : Tetrahydrofuran (THF), oder Dioxan-oder halogenierte Kohlenwasserstoffe-wie beispielsweise Dichlormethan (Methylenchlorid).

Zweckmäßigerweise wird der Aminoether der aligemeinen Formel 8 bevorzugt in halogenierten Kohlenwasserstoffen-besonders bevorzugt in THF-in Gegenwart von säurebindenden Alkali-oder Erdalkalicarbonaten-besonders bevorzugt in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit dem gewünschten Säurehalogenid- vorzugsweise mit dem entsprechenden Säurechlorid-umgesetzt.

Es ist jedoch auch möglich, die Umsetzung-in Anlehnung an die sog. Schotten- Baumann-Variante-in Wasser oder in einem wässerigen Alkohol in Gegenwart von Alkalihydroxiden oder Alkalicarbonaten durchzuführen [Organikum, Organisch- chemisches Grundpraktikum, 19. Aufl., Johann Ambrosius Barth, Leipzig, Edition Deutscher Verlag der Wissenschaften (1993), S. 424].-In Abhängigkeit von den eingesetzten Edukten kann es sich des weiteren als vorteilhaft erweisen, die Acylierung nach der Variante von Einhorn durchzuführen [Organikum, Organisch- chemisches Grundpraktikum, 19. Aufl., Johann Ambrosius Barth, Leipzig, Edition Deutscher Verlag der Wissenschaften (1993), S. 424], wobei Pyridin sowohl als säurebindendes Agens wie auch als Reaktionsmedium eingesetzt wird.

Des weiteren besteht die Möglichkeit, die Acylierungsreaktion mit der jeweiligen freien Carbonsäure durchzuführen [A. L. J. Beckwith in J. Zabicki, : The Chemistry of

Amides, Interscience, New York (1970), S. 105 ff. ; J. A. Mitchell und E. E. Reid, J.

Am. Chem. Soc. 53, (1931) 1879].-Des weiteren kann es sich als zweckmäßig erweisen, ein gemischtes Anhydrid-z. B. mit einem Kohlensäureester-einzusetzen [C. Ferri : Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Veriag, Stuttgart (1978), S. 222 ff. und zit Lit. ; A. L. J. Beckwith in J. Zabicki, : The Chemistry of Amides, Interscience, New York (1970), S. 86 ff. ; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition., John Wiley and Sons, New York 1985, S. 371 und zit. Lit. ; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim (1989), S. 981 ff. und zit. Lit.].

Bei der bevorzugten Acylierung mit Carbonsäurehalogeniden-insbesondere mit Carbonsäurechloriden-kann die Reaktionstemperatur in weiten Grenzen variiert werden, die nach unten durch zu geringe Reaktionsgeschwindigkeiten und nach oben durch das überhandnehmen von unerwünschten Nebenreaktionen gesteckt werden. Bei der praktischen Durchführung haben sich Reaktionstemperaturen in einem Intervall von-50 bis 150 °C und bevorzugt in einem Intervall von 0 bis 75 °C bewährt, wobei sich die gewähtte Reaktionstemperatur natürlich auch nach dem ausgewähiten Lösungsmittel richtet. Als Lösungsmittel kommen dabei in erster Linie inerte Lösungsmittel in Betracht, die die Acylierungsreaktion nicht nachteilig beeinflussen. Hierzu zählen in erster Linie Ether-wie z. B. : Diethylether, Glykoldimethylether (Glyme), Diglykoldimethylether (Diglyme)-oder cyclische Ether -wie z. B. : Tetrahydrofuran (THF), oder Dioxan, worunter THF besonders bevorzugt wird. Dabei arbeitet man zweckmäßigerweise mit einem geringen Überschuß des Acylierungsmittels in Gegenwart eines-in etwas größerem Überschuß vorhandenem-säurebindenden Mittels, um eine möglichst vollständige Umsetzung der Edukte zu gewährleisten.

Um zu dem gewünschten Aminoether der allgemeinen Formel 1 zu gelangen ist es letztendlich erforderlich, im anschließenden Reaktionsschritt das so erhaltene Säureamid zu reduzieren.-Derartige Reduktionen von Säureamiden sind aus dem Stand der Technik ebenfalls wohlbekannt und können sowohl auf dem Wege der elektrolytischen Reduktion, durch Reduktion mit Alkalimetallen sowie durch katalytische Reduktion erfolgen [R. Schröter in Houben-Weyl : Methoden der organischen Chemie, Band XI/1 und Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, S. 574] oder mit Diboran bzw. Borwasserstoff-Derivaten [J. Furhop und G. Penzlin, Organic Synthesis-Concepts-Methods-Starting Materials-, VCH- Verlagsgesellschaft, Weinheim 1986, S. 90] erfolgen.

Bevorzugt ist allerdings die Reduktion mit komplexen Hydriden, wie Alkalibor-oder Alkalialuminiumhydriden bzw. mit deren geeigneten Derivaten-gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators- [N. G. Gaylord : Reduction with Complex Metal Hydrides, Wiley, New York (1965) ; A. Hajos : Complex Hydrides, Elsevier, New York

(1979) ; V. Bazant, M. Capka, M. Cerny, V. Chvalovsky, K. Kochloefl, M. Kraus um M.

Màlek, Tetrahedron Lett. 9 (1986) 3303], wobei die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid besonders bevorzugt wird.

Als Reaktionsmedien eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösungsmittel, die sich unter den gegebenen Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether-wie beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Glykoldimethylether (Glyme), Diglykoldimethylether (Diglyme)-oder cyclische Ether -wie z. B. : Tetrahydrofuran (THF), oder Dioxan, worunter THF besonders bevorzugt wird, wobei sich die Wahl des Reaktionsmediums unter anderem nach der Art des eingesetzten Reduktionsmittels richtet.

Bei der Durchführung der Reaktion ist es in der Regel vorteilhaft, derartige Reduktionen in Gegenwart eines Überschusses des Reduktionsmittels, welches vorzugsweise eines der vorgenannten komplexen Hydride verkörpert-insbesondere Lithiumtetrahydridoalanat-ablaufen zu lassen, der in einem Bereich von 5 bis 100 %-vorzugsweise in einem Bereich zwischen 10 bis 50 % liegt. Dabei werden die Reaktionspartner üblicherweise unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur zusammengegeben und anschließend-in Abhängigkeit von der Reaktivität der Edukte-auf eine Reaktionstemperatur in einem Intervall von 50 bis 150 °C erwärmt.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Aminoether der allgemeinen Formel 1 aus dem Precursor 8 besteht andererseits in der Umsetzung des Amins vom Typ 8 mit geeigneten Alkylierungsmitteln. Derartige Alkylierungsmittel vom Typ Ru-Z bzw. R2-Z sollten zweckmäßigerweise eine geeignete Austrittsgruppe aufweisen, die durch den Amino-Stickstoff substituiert werden kann. Beispiele bevorzugte Austrittsgruppen vom Typ Z sind Halogene-wie vorzugsweise Chlor, Brom oder lod-oder-O-SO2-Aryl-wie z. B. : Tosylat-oder ein Alkylsulfonat vom Typ-O-S02-Alkyl-wie z. B. : Methansulfonat oder Halogenmethansulfonat oder Sulfat.-Entsprechende Alkylierungsagenzien sind entweder kommerziell erhältlich oder deren Herstellung ist aus dem Stand der Technik bekannt.

Als Lösungsmittel eignen sich alle inerten Lösungsmittel, die sich unter den gegebenen Reaktionsbedingungen im wesentlichen nicht verändern und die selbst nicht als reaktionsfähige Komponenten nachteilig das Reaktionsgeschehen beeinflussen können. Hierzu gehören bevorzugt Ether--wie beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Glykoldimethylether (Glyme), Diglykoldimethylether (Diglyme)-oder cyclische Ether-wie z. B. : Tetrahydrofuran (THF), oder Dioxan- oder Ketone-wie z. B. : Methylethylketon oder Aceton-oder Säureamide-wie Hexamethyl phosphorsäu retriamid oder Dimethylformamid (DMF).

Außerdem ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden.

Besonders bevorzugt werden THF oder Dimethylformamid (DMF) eingesetzt. Die

Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von säurebindenden Agenzien -wie z. B. : Alkali-oder Erdalkalicarbonaten oder-hydrogencarbonaten- durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur faßt sich bei der Reaktionsführung in weiten Grenzen variieren, die für die praktische Durchführung-neben den entsprechenden physikalischen Größen des Lösungsmittels-nach unten durch eine zu geringe Reaktionsgeschwindigkeit und nach oben durch ein Überhandnehmen von Nebenreaktionen gesetzt werden.-Geeignete Reaktionstemperaturen liegen in einem Intervall von 0 bis 150 °C und-bevorzugt-zwischen 50 und 100 °C.

Des weiteren besteht die Möglichkeit, die gewünschten Substituenten an der Aminofunktion im Rahmen einer reduktiven Aminierung [Organikum, Organisch- chemisches Grundpraktikum, 19. Aufl., Johann Ambrosius Barth, Leipzig, Edition DeutscherVerlag derWissenschaften (1993), S. 451 ; [C. Ferri : Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1978), S. 85 ff.]- beispielsweise im Rahmen einer Leuckard-Wallach-Reaktion oder einer Aminierung nach Decker/Forster [H. Krauch und W. Kunz, Reaktionen der organischen Chemie, Hüthig Verlag, Heidelberg (1997) S. 104 ff.] einzuführen und so zu den Aminoethern der aligemeinen Formel 1 zu gelangen.

Bei der katalytischen reduktiven Aminierung findet im allgemeinen Raney-Nickel, welches gegebenenfalls mit weiteren Elementen-wie z. B. Chrom-dotiert ist Verwendung. Daneben kann die reduktive Aminierung auch in Gegenwart eines Platin-Katalysator durchgeführt werden, was normalerweise die Durchführung der Reaktion unter milderen Bedingungen ermöglicht. Im allgemeinen wird bei der katalytischen reduktiven Aminierung in einem Temperaturintervall von 20 bis 160 °C gearbeitet. Die einzustellende Temperatur hängt dabei im wesentlichen von der Aktivität des Katalysators, von der Reaktivität der Amin-und Carbonylkomponente ab. Als Lösungsmittel kommen in erster Linie Alkohole oder Wasser in Frage worunter niedere Alkohole-wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol-bevorzugt werden ; besonders bevorzugt wird Methanol als Lösungsmittel eingesetzt. Der Wasserstoffdruck kann ebenfalls in einem weiten Bereich variiert werden und liegt im aligemeinen in einem Intervall von 1 bis 100 atü (1.01 bis 101,33 bar)- vorzugsweise bei 5 bis 80 atü (5,07 bis 81.06 bar).

Alternativ können die beanspruchten Verbindungen 1, bei denen Ri und R2 = - (CH2) m- (mit m vorzugsweise 5 oder 6) ist, über das in Schema 2 dargestellte Verfahren hergestellt werden.

Schema 2 : Die 3-stufige Reaktionsfolge kann durch Einsatz von racemischem Epichlorhydrin bzw. R-oder S-Epichlorhydrin wahlweise racemisch oder stereospezifisch-in Analogie zu aus dem Stand der Technik bekannten Methoden [J. Amer. Chem. Soc.

80 (1958) 1257]-durchgeführt werden. Die Aminooxiranzwischenstufen 9 werden zweckmäßigerweise destillativ oder durch Flash-Chromatographie aufgereinigt ; sie können aber auch direkt als Rohprodukte weiterverarbeitet werden. Die Zwischenstufe 10a wird durch Grignard-Reaktion generiert und zweckmäßigerweise vom nicht erwünschten Regioisomeren 10b chromatographisch abgetrennt. Das Regioisomerenverhältnis kann zugunsten von 10a verschoben werden, wenn das Aminooxiran 9 mit einem Equivalent MgCl2-Etherat versetzt und der gebildete feinkristalline Niederschlag mit einem Equivalent Grignard-Reagens umgesetzt wird (inverse Zugabe). Als vorteilhaft, weil präparativ gegebenenfalls einfacher durchführbar und neben der erwünschten Regioisomerenverschiebung unter Umständen mit einer Ausbeutesteigerung verbunden, kann die Generierung eines Diaryl-Magnesium-Reagens (durch Fällen von MgBr2 mit Dioxan) und dessen Umsetzung mit 9 zu 10a erscheinen. Die Separierung der Regioisomeren 10 gelingt auch nach dem Verätherungsschritt bei den Endverbindungen der allgemeine Formel 1. Die Variation der Kettenlänge (n) erfolgt z. B. durch Verwendung der Mitsunobu-Reaktion, durch Verwendung von Benzylhalogeniden bzw.

Phenylalkylhalogeniden unter bevorzugtem Einsatz von Kalium-tert.-butylat als Hilfsbase und durch Reppe-Reaktion mittels gegebenenfalls substituierter

Phenylacetylene und anschließender Hydrierung der entstehenden Z/E- Olefingemische.

Im folgenden sind einige Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen mit dem Wirkstoff angegeben : Tabletten : Wirkstoff gemäß allgemeiner Formel 1 20 mg Magnesiumstearat 1 mg Laktose 190 mg Lösung zur Iniektion Wirkstoff gemäß aligemeiner Formel I 0,3 mg Natriumchlorid 0,8 g Benzalkoniumchlorid 0,01 mg Aqua ad injectionem ad 100 ml Eine ähnliche Lösung zu der oben aufgeführten ist geeignet für die nasale Applikation in einem Spray, oder in Kombination mit einem Gerät, das ein Aerosol mit einer Partikelgröße vorzugsweise zwischen 2 und 6 zM, zur Anwendung über die Lunge.

Lösung zur Infusion Eine 5 gewichtsprozentige Xylit-oder eine Kochsalzlösung, die beispielseise den Wirkstoff in einer Konzentration von 2 mg/ml enthält, wird mit einem Natriumacetat- Puffer auf einen pH-Wert von ca. 4 eingestellt.

Derartige Infusionslösungen können einen Gehalt an Wirkstoff gemäß der allgemeinen Formel 1 bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zubereitung in einem Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise in einem Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-% und besonders bevorzugt in einem Bereich von 0,01 bis 1 Gew.-% aufweisen.

Kapseln für die Inhalation Der Wirkstoff gemäß der allgemeinen Formel I wird in mikronisierter Form (Partikelgröße im wesentlichen zwischen 2 und 6 M), gegebenfalls unter Zusatz von mikronisierten Trägersubstanzen, etwa Laktose, in Hartgelatinekapseln gefülit. Zur Inhalation dienen übliche Geräte für die Pulverinhalation. In jede Kapsel werden z. B. zwischen 0,2 und 20 mg Wirkstoff und 0 bis 40 mg Laktose eingefüllt.

Inhalationsaerosol Wirkstoff gemäß aligemeiner Formel I 1 Teil Sojalecithin 0,2 Teile Treibgasmischung ad 100 Teile Die nachfolgenden Beispiele dienen lediglich der exemplarischen Erläuterung ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken.

Beispiel 1 : Hvdroxymethylen-2, 6-dimethylphenviacetonitril (3) 126 g (0,87 mol) 2,6-Dimethylphenylacetonitril werden in 450 mL Toluol gelöst und mit 450 mL Ameisensäureethylester versetzt. Die Mischung wird auf eine Temperaur von-10 °C gekühit und mit 144 g (1,29 mol) Kalium-tert.-butylat portionsweise versetzt, so daß die Temperatur nicht über-5 °C steigt. Man ! äßt über einen Zeitraum von 30 Minuten (min) bei-5 °C und danach 2 Stunden (h) bei Raumtemperatur nachreagieren. Anschließend wird zweimal mit 500 mL Wasser extrahiert, die wäßrige Phase mit 100 mL konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und wieder zweimal mit je 500 mL Methylenchlorid (Dichlormethan) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum (i. Vak.) eingeengt. Der Rückstand wird aus Petrolether umkristallisiert. Ausbeute : 139 g (92% d. Th.).

Beispiel 2 : 3-Hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propionitril (4) 58 g (0,33 mol) Hydroxymethylen-2, 6-dimethylphenylacetonitril werden in 250 mL Methanol gelöst und mit 37 g (0,59 mol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach 2 h werden 250 mL Essigsäure zugetropft, wobei sich die Mischung auf 50 °C erwärmt.

Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird noch 3 h unter Rückfluß erhitzt.

Man äßt abkühlen und engt die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 500 g Eis versetzt, mit Ammoniak neutralisiert und zweimal mit 500 mL Essigsäureethylester (Essigester) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte

werden mit 100 mL Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird roh weiterverarbeitet. Man erhält 54,1 g (92% d. Th.) der Titelverbindung in Form eines Ols.

Beispiel 3 : 3-Hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin (5) 52,4 g (0,3 mol) 3-Hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propionitril werden in 400 mL Methanol gelost und mit 50 g NH3 versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter einem Druck von 70 bar sowie bei einer Reaktionstemperatur von 70 °C in Gegenwart von 60 g Raney-Nickel hydriert. Nach 4 h ! äßt man abkühlen, filtriert über Kieselgel und zieht das Lösungmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Ausbeute : 40,6 g (76%), Sdp. : 135-140 °C (0,02 mbar) ; Schmp. : des Hydrochlorids : 166°C.

Beispiel 4.1 : (-)-3-Hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenvl)-propylamin- (S)-tartrat (5a) 74,5 g (0,41 mol) 3-Hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin werden in 745 mL Methanol gelost und mit 62,4 g (0,41 mol) S- (-)-Weinsäure versetzt. Nach 15 min. werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und je einmal mit 50 mL Methanol und 50 mL Diethylether (Ether) gewaschen. Anschließend wird dreimal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute : 45,3 g (34%), Schmp. : 181 °C, [a] D25 = (-) 21,8° (c=1 in Methanol).

Analog zu Beispiel 4.1 wird dargestellt : Beispiel 4.2 : (+)-3-Hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- (R)-tartrat : Schmp. : 181 °C, [a] D25 = (+) 22,3° (c=1 in Methanol).

Beispiel 5.1 : N-tett.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin (6) 14 g (78 mmol) 3-Hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin werden in 140 mL Essigester gelöst und bei-10 °C mit 20,5 g (94 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert.- butylester versetzt. Man ! äßt 1 h bei 0 °C und 2 h bei RT nachreagieren, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt mit 100 mL 90% iger Essigsäure. Nach 1 h bei 50 °C wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 200 mL Essigester aufgenommen und zweimal mit 100 mL 10% iger Ammoniaklösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. abgezogen.

Ausbeute : 19,3 g (89%), Öl.

Analog zu Beispiel 5.1 werden dargestellt : Beispiel 5.2 : (+)-N-tert.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin, Schmp. : 103 °C.

Beispiel 5.3 : (-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin,, Schmp. : 103 OC.

Beispiel 6.1 : N-tert.-Butoxvcarbonvl-3- (2, 6-difluorphenvl) methoxy-2- (2,6- dimethvlphenvl)-propylamin (7) 19 g (68 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin werden in 150 mL CH2CI2 gelost, mit 100 mL 50%-iger Natronlauge, 3 g <BR> <BR> <BR> Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 16,5 g (80 mmol) 2,6-Difluorbenzylbromid versetzt. Man rührt 3 h bei Raumtemperatur, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase einmal mit 100 mL Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 50 mL 2 N Salzsäure gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird aus Diisopropylether kristallisiert. Ausbeute : 23,5 g (85,1% d. Th.), Schmp. : 100 °C.

Analog zu Beispiel 6.1 werden hergestellt : Beispiel 6.2 : (+)-N-tert.-Butoxycarbonyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin, Schmp. : 104 °C.

Beispiel 6.3 : (-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin, Schmp. : 104 °C.

Beispiel 6.4 : <BR> <BR> <BR> N-tert.-Butoxycarbonyl-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 01.

Beispiel 6.5 : (+)-N-tert.-Butoxycarbonyl-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin, Schmp. : 102 °C.

Beispiel 6.6 : (-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin, Schmp. : 102 C.

Beispiel 6.7 : N-tert.-Butoxycarbonyl-3- (2-chlor-6-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin,ÖL Beispiel 6.8 : <BR> <BR> <BR> <BR> N-tert.-Butoxycarbonyl-3- (2, 6-dimethylphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propy ! amin, Öt.

Beispiel 7.1 : 3- (2, 6-Difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethvlphenvl)-propylamin- hydrochlorid (8) In eine Lösung aus 23 g (57 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-3- (2,6- difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin in 23 mL Essigester wird für 3 min ein kräftiger Strom von HCI-Gas eingeleitet. Man läßt 30 min nachreagieren, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 30 mL Toluol auf. Das Lösungsmittel wird erneut im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ether kristallisiert. Ausbeute : 18,5 g (95%), Schmp. : 123 °C.

Analog zu Beispiel 7.1 werden dargestellt : Beispiel 7.2 : (+)-3- (2, 6-Difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 154 °C, [a] D25 = (+) 9,0° (c=1 in Methanol).

Beispiel 7.3 : (-)-3- (2, 6-Difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 155 °C, [ao25- (-) 8,9° (c=1 in Methanol).

Beispiel 7.4 : 3- (2-Fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-tartrat ; Schmp. : 193°C.

Beispiel 7.5 : (+)-3- (2-Fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 145 °C, [a] p25= (+) 4,7° (c=1 in Methanol).

Beispiel 7.6 : (-)-3- (2-Fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 144 °C, [a] o25= (-) 4,5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 7.7 : 3- (2-Chlor-6-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 128°C.

Beispiel 7.8 : 3-(2, 6-Dimethylphenyl) methoxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid(2, 6-Dimethylphenyl) methoxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 154°C.

Beispiel 8.1 : N-Allvl-3- (2, 6-difluorphenvl) methoxy-2- (2, 6-dimethvlphenvl)- propvlamin-hvdrobromid (1) 1 g (3,3 mmol) 3- (2, 6-Difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin werden in 10 mL Tetrahydrofuran (THF) gelöst und mit 0,4 g (3,3 mmol) Allylbromid und 1,2 g K2CO3 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 50 mL Wasser versetzt und zweimal mit je 30 mL Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, i. Vak. eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Methanol/Dichlormethan = 2 : 98). Die geeigneten Fraktionen werden eingeengt, der Rückstand in Ether gelost und mit HBr/Eisessig das Hydrobromid gefällt. Ausbeute : 1,0 g (71%), Schmp. : 105 °C.

Analog zu Beispiel 8.1 werden dargestellt (gegebenenfalls unter Verwendung von DMF als Lösungsmittel) : Beispiel 8.2 : N-Propyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 142 °C.

Beispiel 8.3 : N,N-Dipropyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrobromid ; Schmp. : 143 °C.

Beispiel 8.4 : N-tsopropyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 138 °C.

Beispiel 8.5 : N-Isobutyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 119 °C.

Beispiel 8.6 : N-Cyclopentyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 130 °C.

Beispiel 8.7 : N,N-Dimethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 144 °C.

Beispiel 8.8 : N-Cyclopropylmethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 145 °C.

Beispiel 8.9 : N-Propargyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 124 °C.

Beispiel 8.10 : (+)-N-Propargyl-3-(2-fluorphenyl) methoxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 112 °C, [a] D25= (+) 6,2° (c=1 in Methanol).

Beispiel 8.11 : (-)-N-Propargyl-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 112 °C, [a] D25= (-) 6,3° (c=1 in Methanol).

Beispiel 8.12 : (-)-N-Propargyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 145 °C, [a] D25= (-) 2,2° (c=1 in Methanol).

Beispiel 8.13 : N-Methoxyethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 128°C.

Beispiel 8.14 : N-Propyl-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 100 °C.

Beispiel 8.15 : N-Isopropyl-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 123 °C.

Beispiel 8.16 : N-Cyclopentyl-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 102 °C.

Beispiel 8.17 : <BR> <BR> <BR> <BR> (+)-N- (2-Tetrahydrofurylmethyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; Als Elektrophil wurde D-Camphersulfonsäure-S- tetrahydrofurfurylester eingesetzt. Schmp. : 149 °C, [a] p 5 = (+) 17,8° (c=1 in Methanol).

Beispiel 8.18 : (-)-N-Pentamethylen-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Als Elektrophil wurde 1,5-Dibrompentan eingesetzt.

Schmp. : 180 °C, [a] D25= (-) 7,6° (c=1 in Methanol).

Beispiel 8.19 : N-Pentamethylen-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-difluorphenyl)-propylamin- hydrochlorid ;

Beispiel 9.1 : N-(2-R-2-MethOxvPronvl)-3-(2, 6-difluorphenvl) methoxy-2-(2,6- <BR> <BR> <BR> <BR> dimethvlphenyl)-propvlamin-hydrobromid (1)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1,4 g (4,6 mmol) 3- (2, 6-Difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin werden in 20 mL Essigester gelost und mit 2 g Triethylamin versetzt. Die Mischung <BR> <BR> <BR> wird auf 0 °C gekühlt und 2 g (16 mmol) R- (+)-2-Methoxypropionsaurechlorid in 10 mL Essigester zugetropft. Nach 30 min Nachreaktion wird zweimal mit je 50 mL 2 N Salzsaure gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in THF aufgenommen, und man gibt 1 g Natriumborhydrid (NaBH4) und 3 mL Bortrifluorid-Etherat (BF3-Et20) zu. Man läßt 12 h nachreagieren, versetzt mit 5 mL Wasser und anschließend 30 mL 2 N Salzsaure.

Das THF wird im Vakuum abgezogen. Anschließend versetzt man mit 30 mL Ethanol und erwärmt für 30 min auf 70°C. Dann wird das Ethanol im Vakuum abgezogen, die wäßrige Phase mit 30 mL Ammoniak-Lösung versetzt und zweimal mit je 30 mL Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Methanol/Dichlormethan = 2 : 98). Die geeigneten Fraktionen werden eingeengt und der Rückstand in Ether gelost.

Aus der Lösung wird das Hydrobromid mit HBr/Eisessig gefällt. Ausbeute : 0,9 g (43%), 1 : 1 Diastereomerengemisch, Schmp. : 154 °C.

Analog zu Beispiel 9.1 werden dargestellt : Beispiel 9.2 : N-(2-S-2-Methoxypropyl)-3-(2, 6-difluorphenyl) methoxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; 1 : 1 Diastereomerengemisch, Schmp. : 151 °C.

Beispiel 9.3 : (-)-N- (2-R-2-Methoxypropyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 105 °C, [a] o= (-) 15, 1° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.4 : (-)-N- (2-R-2-Methoxypropyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 94 °C, [a] D25 = (-) 11,1 ° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.5 : (+)-N- (2-S-2-Methoxypropyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 131 °C, [a] o= (+) 12, 9° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.6 : (+)-N- (2-S-2-Methoxypropyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 130 °C, [a] D25= (+) 10,6° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.7 : (-)-N-(2-R-2-Methoxypropyl)-3-(2-fluorphenyl) methoxy-2-(2, 6-d imethylphenyl)- propylamin-diglycolat ; Schmp. : 105 °C, [a] o25 = (-) 13,5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.8 : (-)-N- (2-R-2-Methoxypropyl)-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-diglycolat ; Schmp. : 77 °C, [a] D25= (-) 10, 6° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.9 : (+)-N- (2-S-2-Methoxypropyl)-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-diglycolat ; Schmp. : 107 °C, [a] D25= (+) 13,5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.10 : (+)-N- (2-S-2-Methoxypropyl)-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-diglycolat ; Schmp. : 106 °C, [a] D25= (+) 13,4° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.11 : (+)-N- (2-Methoxyethyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 136 °C, [a] p25 = (+) 2, 5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.12 : (-)-N- (2-Methoxyethyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 132 °C, [#] D25 = (-) 2, 5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.13 : <BR> <BR> <BR> (+)-N- (2-Methoxyethyl)-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 77 °C, [a] D25 = (+) 0,8° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.14 : <BR> <BR> <BR> (-)-N- (2-Methoxyethyl)-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-<BR> <BR> <BR> <BR> hydrochlorid ; Schmp. : 77 °C, [a] D25 = (-) 1, 0° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.15 : N-Methyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, als Electrophil wurde Ameisensäureethy ! ester eingesetzt ; Schmp. : 153 °C.

Beispiel 9.16 : N-Ethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, als Electrophil wurde Acetanhydrid eingesetzt ; Schmp. : 153 °C.

Beispiel 9.17 : <BR> <BR> <BR> (+)-N-Cyclopropylmethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 157 °C, [aJp25 = (+) 4,8° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.18 : (-)-N-Cyclopropylmethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 156 °C, [a] o= (-) 4, 8° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.19 : N-Cyclopropylmethyl-3- (2-chlor-6-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 154 °C.

Beispiel 9.20 : N-Cyclopropylmethyl-3- (2, 6-dimethylphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 142 °C.

Beispiel 9.21 : (+)-N-Cyclopropylmethyl-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 101 °C, [a] D25= (+) 1, 4° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.22 : (-)-N-Cyclopropylmethyl-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 101 °C, [a] Q25 = (-) 1,5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.23 : N-Cyclobutylmethyl-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 191 °C.

Beispiel 9.24 : (+)-N-Propyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, als Elektrophil wurde Propionsäureanhydrid eingesetzt ; Schmp. : 136 °C, [a] p25 = (+) 2,8° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.25 : (-)-N-Propyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, als Elektrophil wurde Propionsäureanhydrid eingesetzt ; Schmp. : 133 °C, [a] 25 = (-) 2,3° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.26 : <BR> <BR> <BR> (+)-N-Propyl-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-diglycolat, als Elektrophil wurde Propionsäureanhydrid eingesetzt ; Schmp. : 115 °C, [a] D25 = (+) 2,8° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.27 : <BR> <BR> <BR> (-)-N-Propyl-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-diglycolat,<BR> <BR> <BR> <BR> als Elektrophil wurde Propionsäureanhydrid eingesetzt ; Schmp. : 115 °C, [a] D25 = (-) 2,8° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.28 : (+)-N-Pentyl-3-(2, 6-difluorphenyl) methoxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 109 °C, [a] D25= (+) 3,0° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.29 : (-)-N-Pentyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 100 °C, [a] D25= (-) 3,5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.30 : (+)-N-Pentyl-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-diglycolat ; Schmp. : 106 °C, [a] D25= (+) 1,5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 9.31 : (-)-N-Pentyl-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-diglycolat ; Schmp. : 115 °C, [a] p25 = (-) 2,0° (c=1 in Methanol).

Beispiel 10.1 : N-BenzVI-3- (2, 6-difluorphenvl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenvi)- propylamin-hydrochlorid (1) 0,6 g (2,0 mmol) 3- (2, 6-Difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin werden mit 0,3 g (2,8 mmol) Benzaldehyd 1 h bei 60 °C gerührt. Anschließend werden 10 mL Ethanol und 0,3 g NaBH4 zugesetzt, und man rührt 30 min. bei 50 °C.

Man ! äßt abkühien, tropft 10 mL 2 N Salzsäure hinzu und zieht das Ethanol im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 10 mL konz. Ammoniak versetzt, und man extrahiert zweimal mit je 30 mL Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen und das Hydrochlorid wird mit etherischer Salzsäure gefällt.

Ausbeute : 0,7 g (81%), Schmp. : 179 °C.

Analog zu Beispiel 10.1 wurden dargestellt : Beispiel 10.2 : N-Cyclohexyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 141 °C.

Beispiel 10.3 : N- (2, 2-Dimethylpropyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 176 °C.

Beispiel 10.4 : <BR> <BR> <BR> N-(2-Furylmethyl)-3-(2, 6-difluorphenyl) methoxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 136 °C.

Beispiel 10.5 : N- (4-Tetrahydropyranyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 176 °C.

Beispiel 10.6 : (+)-N-Isopropyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid. Bei der Umsetzung mit Aceton wurde das Wasser mit Toluol aceotrop entfernt ; Schmp. : 107 °C, [a] D25= (+) 8, 1° (c=1 in Methanol).

Beispiel 10.7 : (+)-N-lsopropyl-3-(2-fluorphenyl) methoxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrobromid. Bei der Umsetzung mit Aceton wurde das Wasser mit Toluol aceotrop entfernt ; Schmp. : 111 °C, [a] o25= (+) 3,9° (c=1 in Methanol).

Beispiel 10.8 :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (-)-N-isopropyl-3-(2, 6-difluorphenyl) methoxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrobromid. Bei der Umsetzung mit Aceton wurde das Wasser mit Toluol aceotrop entfernt ; Schmp. : 112 °C, [a] D25= (-) 4,5° (c=1 in Methanol).

Unter Anwendung der vorstehend genannten Methoden (Beispiele 8.1,9.1 oder 10.1) werden ferner die nachfolgenden Verbindungen zugänglich : Beispiel 11.1 : <BR> <BR> <BR> (+)-N-Cyclohexylmethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 154 °C,, [a] D25 = (+) 2,2° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.2 : (+)-N-Cyclopentylmethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 147 °C,, [a] D25 = (+) 4, 3° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.3 : (-)-N-Cyclobutylmethyl-3-(2,6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-diglycolat ; Schmp. : 138 °C,, [a] D25 = (-) 4, 1 ° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.4 : (-)-N,N-Diallyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrobromid ; Schmp. : 183 °C,, [a] D25= (-) 2, 8° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.5 : (-)-N, N-Di- (3,3-dimethylallyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 139 °C,, [a] D25= (-) 5,4° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.6 : <BR> <BR> <BR> (+)-N- (3, 3-Dimethylallyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 175 °C,, [a] D25 = (+) 5, 0° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.7 : (-)-N-Cyclopentylmethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 147 °C,, [a] D25 = (-) 4,3° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.8 : (+)-N-Cyclobutylmethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-diglycolat ; Schmp. : 138 °C,, [a] o= (+) 4,0° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.9 : (+)-N-Allyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrobromid ; Schmp. : 142 °C,, [a] D25= (+) 4,0° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.10 : (-)-N-Allyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrobromid ; Schmp. : 142 °C,, [a] o= = (-) 4,3° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11. 11 : (+)-N,N-Diallyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrobromid ; Schmp. : 183 °C,, [a] D25= (+) 2,8° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.12 : (+)-N,N-Di- (3, 3-dimethylallyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 139 °C,, [a] D25 = (+) 5, 0° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.13 : (-)-N- (3, 3-Dimethylallyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 175 °C,, [a] D25= (-) 6,7° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.14 : <BR> <BR> <BR> (+)-N- (2-Ethylbutyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 144 °C,, [a] D25= (+) 1,5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.15 : (-)-N- (5-Norbornen-2-yl-methyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2,6- dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 145 °C, [a] D = (-) 0,4° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.16 : (+)-N-Pentyl-3-(2, 6-difluorphenyl) methoxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 120 °C,, [a] D25= (+) 2,9° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.17 : <BR> <BR> <BR> (+)-N- (3-Methoxypropyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-<BR> <BR> <BR> propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 112 °C,, [a] D25 = (+) 5,0° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.18 : (+)-N- (2-Ethoxyethyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 123 °C,, [a] D25= (+) 3,3° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.19 : (-)-N-Cyclohexylmethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 155 °C,, [a] o25 = (-) 4, 2° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.20 : <BR> <BR> <BR> (-)-N- (2-Ethylbutyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 144 °C,, [a] D25 = (-) 2,5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.21 : (+)-N-(2-Methylpropyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-diglycolat ; Schmp. : 126 °C,, [#] D25 = (+) 1, 9° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.22 : (-)-N-(2-Methylpropyl)-3-(2, 6-difluorphenyl) methoxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-diglycolat ; Schmp. : 126 °C,, [a] D25 = (-) 2,8° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.23 : <BR> <BR> <BR> N-Pentamethylen-3- (2, 6-d ifluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-d imethoxyphenyl)-propyla min-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> hydrochlorid.

Beispiel 11.24 : <BR> <BR> <BR> <BR> (-)-N-lsopropyl-3-(2, 6-difluorphenyl) methoxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> hydrochlorid ; Schmp. : 114 °C,, [a] D25 = (-) 9,0° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.25 : (-)-N-Pentyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 126 °C,, [a] D25= (-) 4,0° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.26 : (-)-N- (2-Ethoxyethyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 123 °C,, [a] D25 = (-) 4,3° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.27 : (-)-N- (3-Methoxypropyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 83 °C,, [a] o= (-) 6, 5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.28 : (+)-N-Tetramethylen-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 144 °C,, [a] D25 = (+) 0, 3° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.29 : (+)-N-Methyl-N-cyclopropylmethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2,6- dimethylphenyl)-propylamin-oxalat ; Schmp. : 136 °C,, [a] D25= (+) 3,3° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.30 : (+)-N,N-Dimethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 147 °C,, [a] D25 = (+) 8,3° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.31 : (+)-N,N-Di- (cyclopropylmethyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 181 °C,, [a] D25= (+) 5,5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.32 : (-)-N-Methyl-N-cyclopropylmethyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2,6- dimethylphenyl)-propylamin-oxalat ; Schmp. : 136 °C,, [a] D25= (-) 4,4° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.33 : (-)-N,N-Di- (cyclopropylmethyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 181 °C,, [a] D25= (-) 9,9° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.34 : <BR> <BR> <BR> <BR> (-)-N- (4-Fluorbutyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 106 °C,, [a] D25= (-) 3,3° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.35 : (-)-N- (1-Ethylpropyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-oxalat ; Schmp. : 127 °C,, [#]D25 = (-) 10, 8° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.36 : (-)-N-Cyclobutyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 107 °C,, [#]D25 = (-) 8,7° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.37 : (-)-N-Methyl-N-isopropyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-oxalat ; Schmp. : 131 °C,, [a] D25= (-) 2,5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.38 : (+)-N-Methyl-N-isopropyl-3-(2,6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-oxalat ; Schmp. : 131 °C,, [a] o= (+) 1, 4° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.39 : <BR> <BR> <BR> (-)-N- (2-Methylallyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrobromid ; Schmp. : 155 °C,, [#] D25= (-) 1, 9° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.40 : (+)-N- (2-Methylallyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrobromid ; Schmp. : 155 °C,, [#] D25 = (+) 1, 3° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.41 : (+)-N-Cyclobutyl-3-(2, 6-difluorphenyl) methoxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 146 °C,, [a] D25= (+) 8,1° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.42 : <BR> <BR> <BR> (+)-N- (1-Ethylpropyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> propylamin-oxalat ; Schmp. : 131 °C,, [a] D25 = (+) 11,6° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.43 : <BR> <BR> <BR> (-)-N- (2-Methylallyl)-N-methyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-oxalat ; Schmp. : 128 °C,, [a] D25= (-) 6,7° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.44 : <BR> <BR> <BR> (+)-N- (2-Methylallyl)-N-methyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-oxalat ; Schmp. : 128 °C,, [#] D25 = (+) 5,5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.45 : (+)-N- (1-Methylallyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 153 °C,, [a] D25= (+) 4,4° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.46 : (+)-N- (4, 5-Dihydro-2-imidazolyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2,6- dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 176 °C,, [a] D25= (+) 25,8° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.47 : <BR> <BR> <BR> (-)-N- (But-2-enyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> hydrochlorid ; Schmp. : 119 °C,, [a] D25 = (-) 5,4° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.48 : <BR> <BR> <BR> (+)-N-Allyl-N-methyl-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 117 °C,, [a] D25 = (+) 3,0° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.49 : <BR> <BR> <BR> <BR> (-)-N- (2-Methylallyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 172 °C,, [a] p25 = (-) 1, 6° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.50 : (+)-N- (2-Methylallyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 172 °C,, [a] D25= (+) 1,5° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.51 : <BR> <BR> <BR> <BR> (+)-N- (But-2-enyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 121 °C,, [a] p25 = (+) 4, 6° (c=1 in Methanol).

Beispiel 11.52 : N-Cyclopropylmethyl-3-(2,6-difluorphenyl) methoxy-2- (2,4,6-trimethylphenyl)- propylamin-oxalat ; Schmp. : 217°C ;.

Beispiel 11.53 : N- (1-Methyl-1-cyclopropyl-methyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2,6- dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 130 °C.

Beispiel 11.54 : N-Butyl-3-(2,6-difluorphenyl) methoxy-2- (2,4,6-trimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid ; Schmp. : 112 °C.

Beispiel 11.55 : <BR> <BR> <BR> <BR> (-)-N-Allyl-N-methyl-3-(2, 6-difluorphenyl) methoxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)-propylamin-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> hydrochlorid ; Schmp. : 116 °C,, [a] o5 = (-) 3,9° (c=1 in Methanol).

Beispiel 12.1 : (S)-4,4-Dimethvl-1- (oxiranylmethyl)-piperidin (9) : Die Verbindung wird analog J. Amer. Chem. Soc. 80 ; 1958,1257 durch Umsetzung von (S)-Epichlorhydrin mit 4,4-Dimethylpiperidin hergestellt, wobei die Reaktionstemperatur von 35 °C nicht überschritten werden soll : Sdp. : 101- 104°C/15mbar.

Analog zu Beispiel 12.1 werden hergestellt : Beispiel 12.2 : (S)-3,3-Dimethyl-1-(oxiranylmethyl)-piperidin, Beispiel 12.3 : (S)-cis-2,6-Dimethyl-1-(oxiranylmethyl)-piperidin (Reaktionstemperatur 60 °C),

Beispiel 12.4 : (S)-2,2,6,6-Tetramethyl-1-(oxiranylmethyl)-piperidin (Reaktionstemperatur 80 °C), Beispiel 12.5 : (S)-cis/trans-3,5-Dimethyl-1- (oxiranylmethyl)-piperidin, Beispiel 12.6 : (S)-1-(Oxiranylmethyl)-tropan.

Beispiel 13.1 : (+)-N-PentamethVlen-3-hydroxv-2-(2, 6-dimethylphenVl)-pronVlamin (1 Oa) Aus 2.64 g (0.11 Mol) Magnesium und 19.4 g (0.105 Mol) 2-Brom-m-xylol in 100 ml abs. Ether wird eine Grignardlösung bereitet, die zur Vervollständigung der Reaktion noch 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Bei 25 °C wird anschließend ohne Kühlung innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 14.1 g (0.1 Mol) des literaturbekannten (-)-1-(Oxiranylmethyl)-piperidins in 100 ml absolutem Ether zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird anschließend bei Raumtemperatur vorsichtig mit 100 mi gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt, die Etherphase abgetrennt, die Wasserphase einmal mit ca. 100 ml Ether extrahiert und die vereinigten Etherextrakte nach dem Waschen und Trocknen am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt von 10a und 10b wird in 8-10 g-Portionen über eine Flashsäule (h = 20 cm, Durchmesser 6 cm, Füllung 250 g Kieselgel 0.04-0.063 mm) mit ca. 3.51 Metylenchlorid/Methanol = 95/5 getrennt. Das gewünschte Regioisomer 10a (Rf-Wert ca. 0.4, Regioisomer 10b Rf-Wert ca. 0.35) wird in 34 % Ausbeute isoliert. [a] D = 16.2° (c = 2, Methanol).

Analog zu Beispiel 13.1 werden hergestellt : Beispiel 13.2 : (-)-N-Pentamethylen-3-hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin Beispiel 13.3 : R,S-1-N- [2- (2. 6-Dimethylphenyl)-3-hydroxy-propyl]-tropan Beispiel 13.4 : (+)-N-Pentamethylen-3-hydroxy-2- (2-methylphenyl)-propylamin Beispiel 13.5 : R,S-N-Pentamethylen-3-hydroxy-2- (4-chlorphenyl)-propylamin Beispiel 13.6 : R,S-N-Pentamethylen-3-hydroxy-2-phenyi-propylamin Beispiel 13.7 : R,S-N-Pentamethylen-3-hydroxy-2- (1-naphthyl)-propylamin

Beispiel 13.8 : R, S-N-Pentamethylen-3-hydroxy-2- (2-naphthyl)-propylamin Beispiel 13.9 : (+)-N- (1, 5-Dimethylpentamethylen)-3-hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin Beispiel 13.10 : R,S-N-Hexamethylen-3-hydroxy-2- (4-chlorphenyl)-propylamin Beispiel 13.11 : (+)-N- (3, 3-Dimethylpentamethylen)-3-hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin Beispiel 13.12 : (+)-N- (2, 4-Dimethylpentamethylen)-3-hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin Beispiel 13.13 : R,S-N- (1,1,5,5-Tetramethylpentamethylen)-3-hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin Beispiel 13.14 : (+)-1-N-[2-(2, 6-Dimethylphenyl)-3-hydroxy-propyl]-tropan Beispiel 13.15 : R,S-N-Pentamethylen-3-hydroxy-2- (2, 3-dimethylphenyl)-propylamin Beispiel 13.16 : R,S-N-Pentamethylen-3-hydroxy-2- (2, 6-diethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid, Schmp. 187-189°C ; Beispiel 13.17 : R,S-N-Pentamethylen-3-hydroxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)-propylamin Alternativ zu der gemäß Beispiel 13.1 beschriebenen Vorgehensweise kann auch nach folgender Vorgehensweise verfahren werden, die an Hand der Synthese der Verbindung N-Pentamethylen-3-hydroxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid (Beispiel 13.17) nachfolgend beschrieben wird.

Aus 1.82 g (0.076 Mol) Magnesium und 10 mL (0.076 Mol) 2-Brom-m-xylol in 40 mL abs. Diethylether wird eine Grignardlösung bereitet, die zur Vervollständigung der Reaktion nach ca. 90 Minuten zum Rückfluß erhitzt wird. In der Siedehitze werden 6.8 mL Dioxan (0.. 8 Mol) in 7 mL abs. Diethylether innerhalb von 2 Stunden zugetropft, wobei der Magnesiumbromid-Dioxan-Komplex feinkristallin ausfällt. Nach 20-stündigem Rühren der Suspension bei Raumtemperatur wird unter Rückfluß innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 5.33 g (0.038 Mol) R, S-1- (Oxiranylmethyl)-piperidin in 25 mL abs. Diethylether zugetropft. Der Ansatz wird nach Beendigung der Reaktion mit ca. 75 mL gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt und extraktiv mit Diethylether aufgearbeitet. Vom verbleibenden Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum das bei der Reaktion gebildete Xylol abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt der Regioisomeren (7.04 g) wird entweder in 2.5 g-Portionen

an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol = 95/5 als Eluens aufgereinigt oder alternativ der in Beispiel 13.1. beschriebenen Flash-Chromatographie unterzogen.

Man erhält4.25 g der Verbindung 13.17 (45% Ausbeute).

Schmp. 197-198°C (Hydrochlorid) ; Beispiel 14.1 : (+)-N-Pentamethylen-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6- dimethyly phenyl)-propvlamin-hydrochlorid (1) 24.7 g (0.1 Mol) (+)-N-Pentamethylen-3-hydroxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin werden in 150 ml THF gelost und mit 13,5 g (0.12 Mol) Kalium-tert.-butylat versetzt.

Nach 10 Minuten tropft man bei 25-35 °C unter Kühlung innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 22.8 g (0.11 Mol) 2,6-Difluorbenzylbromid in 100 ml THF zu, rührt 2 Stunden und engt anschließend die Reaktionsmischung bei 50°C am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird in 250 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser aufgenommen. Nach dem Abtrennen der Methylenchloridphase wird die Wasserphase mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nach dem Waschen und Trocknen am Rotationsverdampfer bei 40°C eingeengt. Der Rückstand wird in ca. 10 g-Portionen über eine Flashsäule (vgl. Beispiel 13.1) mit Methylenchlorid/Methanol = 95/5 gereinigt. Die so erhaltenen 38 g Base werden in 114 ml Aceton gelost und bis zu einem pH-Wert von 2-3 mit etherischer Salzsäure versetzt. Man rührt 30 Minuten, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, die aus Aceton umkristallisiert werden, und erhält 16.9 g der Zielverbindung in 41 % Ausbeute. Schmp. : 176-178 °C, [a] d2° = 7.5° (c = 2, Methanol).

Analog zu Beispiel 14.1 werden folgende Verbindungen vom Typ 1 hergestellt : Beispiel 14.2 : (-)-N-Pentamethyten-3- (2,6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 176-178 °C.

Beispiel 14.3 : R,S-N-Pentamethylen-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 158-160 °C.

Beispiel 14.4 : <BR> <BR> <BR> (+)-N-Pentamethylen-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 126-128 °C.

Beispiel 14.5 : <BR> <BR> <BR> (-)-N-Pentamethylen-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 128-130 °C.

Beispiel 14.6 : <BR> <BR> <BR> (+)-N-Pentamethylen-3- (4-chlorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 103-105 °C.

Beispiel 14.7 : <BR> <BR> <BR> (-)-N-Pentamethylen-3- (4-chlorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 118-120 °C.

Beispiel 14.8 : R, S-N-Pentamethylen-3- (4-chlorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 100-101 °C.

Beispiel 14.9 : (+)-N-Pentamethylen-3-phenylmethoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 144-146 °C.

Beispiel 14.10 : (+)-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dichlorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid, Öl Beispiel 14.11 : (-)-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dichlorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 70-73 °C.

Beispiel 14.12 : R, S-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dichlorphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 131-133 °C.

Beispiel 14.13 : <BR> <BR> <BR> (+)-N-Pentamethylen-3- (4-bromphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 110-112 °C.

Beispiel 14.14 : <BR> <BR> <BR> (-)-N-Pentamethylen-3- (4-bromphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 124-127 °C.

Beispiel 14.15 : R, S-N-Pentamethylen-3- (4-bromphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 127-129 °C.

Beispiel 14.16 : (+)-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dimethylphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 164-165 °C.

Beispiel 14.17 : (-)-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dimethylphenyl) methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 162-164 °C.

Beispiel 14.18 : R, S-N-Pentamethylen-3-(2, 6-dimethylphenyl) methoxy-2-(2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 137-139 °C.

Beispiel 14.19 :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (+)-N- (1, 5-Dimethylpentamethylen)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2,6- dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 85-88 °C.

Beispiel 14.20 : R, S-N- (1, 5-Dimethylpentamethylen)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2,6- dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 146-147 °C.

Beispiel 14.21 : R, S-N- (1, 5-Dimethylpentamethylen)-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2,6- dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid, ÖI.

Beispiel 14.22 : R, S-N- (1, 1,5,5-Tetramethylpentamethylen)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2,6- dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid, 0I.

Beispiel 14.23 : R, S-1-N- [2- (2, 6-Dimethylphenyl)-3- (2-fluorphenyl) methoxy-propyl]-tropan, ÖI.

Beispiel 14.24 : R, S-1-N- [2- (2, 6-Dimethylphenyl)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-propyl]-tropan, ÖI Beispiel 14.25 : (+)-N- (3, 3-Dimethylpentamethylen)-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2,6- dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 160-161 °C.

Beispiel 14.26 : (+)-N- (3, 3-Dimethylpentamethylen)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2,6- dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 180-182 °C.

Beispiel 14.27 : (+)-N- (2, 4-Dimethylpentamethylen)-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2,6- dimethylphenyl)-propylamin-hydrochlorid, E/Z 1 : 1, Öl.

Beispiel 14.28 : R, S-N-Pentamethylen-3-(2, 6-dichlorphenyl) methOxy-2-(1-naphthyl)-propylamin- oxalat, Schmp. : 192-194 °C.

Beispiel 14.29 : R, S-N-Pentamethylen-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (1-naphthyl)-propylamin- oxalat, Schmp. : 140-142 °C.

Beispiel 14.30 : R, S-N-Pentamethylen-3- (4-chlorphenyl) methoxy-2- (1-naphthyl)-propylamin- hydrochlorid, Öl.

Beispiel 14.31 : R, S-N-Pentamethylen-3- (4-bromphenyl) methoxy-2- (1-naphthyl)-propylamin- hydrochlorid, Öl.

Beispiel 14.32 : R,S-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dimethylphenyl) methoxy-2- (1-naphthyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 138-140 °C.

Beispiel 14.33 : R,S-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dichlorphenyl) methoxy-2- (2-naphthyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 158-160 °C.

Beispiel 14.34 : <BR> <BR> <BR> (+)-N-Pentamethylen-3-phenylmethoxy-2- (2-methylphenyl)-propylamin-hydrochlorid, O1.

Beispiel 14.35 : <BR> <BR> <BR> (+)-N-Pentamethylen-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2-methylphenyl)-propylamin-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> hydrochlorid, Ot.

Beispiel 14.36 : (+)-N-Pentamethylen-3- (4-bromphenyl) methoxy-2- (2-methylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Öl.

Beispiel 14.37 : <BR> <BR> <BR> (+)-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dimethylphenyl) methoxy-2- (2-methylphenyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propy) amin-hydroch) orid, Öt.

Beispiel 14.38 : (+)-N-Pentamethylen-3- (4-chlorphenyl) methoxy-2- (2-methylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Öl.

Beispiel 14.39 : <BR> <BR> <BR> (+)-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dichlorphenyl) methoxy-2- (2-methylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Öl.

Beispiel 14.40 : <BR> <BR> <BR> (+)-N-Pentamethylen-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2-methylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Öl.

Beispiel 14.41 : R,S-N-Hexamethylen-3-phenylmethoxy-2- (4-chlorphenyl)-propylamin-fumarat, Schmp. : 109-111 °C.

Beispiel 14.42 : R,S-N-Hexamethylen-3- (2, 6-dichlorphenyl) methoxy-2- (4-chlorphenyl)-propylamin- fumarat, Schmp. : 119-122 °C.

Beispiel 14.43 : R,S-N-Hexamethylen-3- (4-chlorphenyl) methoxy-2- (4-chlorphenyl)-propylamin- fumarat, Schmp. : 113-117 °C.

Beispiel 14.44 : R,S-N-Hexamethylen-3- (2, 6-dimethylphenyl) methoxy-2- (4-chlorphenyl)-propylamin- fumarat, Schmp. : 137-141 °C.

Beispiel 14.45 : R, S-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dimethylphenyl) methoxy-2- (4-chlorphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 189-191 °C.

Beispiel 14.46 : <BR> <BR> <BR> <BR> (+)-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dimethylphenyl) methoxy-2- (4-chlorphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 159-160 °C.

Beispiel 14.47 : <BR> <BR> <BR> <BR> (-)-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dimethylphenyl) methoxy-2- (4-chlorphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 159-160 °C.

Beispiel 14.48 : R, S-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dichlorphenyl) methoxy-2- (4-chlorphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 155-156 °C.

Beispiel 14.49 : R, S-N-Pentamethylen-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (4-chlorphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Öl.

Beispiel 14.50 : R, S-N-Pentamethylen-3-(3-phenylpropyl) oxy-2-(4-chlorphenyl)-propylamin, Öl.

Beispiel 14.51 : R, S-N-Pentamethylen-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2-phenyl-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 118-119 °C.

Beispiel 14.52 : R, S-N-Pentamethylen-3- (4-bromphenyl) methoxy-2-phenyl-propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 158 °C.

Beispiel 14.53 : R, S-N-Pentamethylen-3-(2, 6-difluorphenyl) methoxy-2-(2, 3-dimethylphenyl)- propylamin, Schmp. : 82,4 °C.

Beispiel 14.54 : R, S-N-Pentamethylen-3- (2-fluorphenyl) methoxy-2- (2, 3-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Öl Beispiel 14.55 : R, S-N-Pentamethylen-3- [3,5-di (trifluormethyl) phenyl] methoxy-2- (2, 3-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 190,6 °C.

Beispiel 14.56 : (S)-N-Pentamethylen-3- [3,5-di (trifluormethyl) phenyl] methoxy-2- (2, 6-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 158 °C.

Beispiel 14.57 : R, S-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dimethylphenyl) methoxy-2- (2, 3-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 173,5 OC.

Beispiel 14.58 : R, S-N-Pentamethylen-3- (2, 6-dichlorphenyl) methoxy-2- (2, 3-dimethylphenyl)- propylamin-hydrochlorid, Öl.

Beispiel 14.59 : R, S-N-Pentamethylen-3- (2, 6-difluorphenyl) methoxy-2- (2, 6-diethylphenyl)-propylamin, 01.

Beispiel 14.60 : (S)-N-Pentamethylen-2- (2, 6-dimethylphenyl)-3- [3- (2, 6-difluorphenyl) propoxy]- propylamin-hydrochlorid ; Schmp. : 189-190°C ; es wird Natriumhydrid als Säurefänger verwendet ; Beispiel 15.1 : RsS-N-Pentamethylen-3-(2-fluorPhenoxv)-2-(2s6-dimethVlphenVl ) propvlamin-hydrochlorid (1) : Nach Mitsunobu werden 2.5 g (0.01 Mol) R, S-N-Pentamethylen-2- (2,6- dimethylphenyl)-3-hydroxy-propylamin, 0.9 ml (0.01 Mol) 2-Fluorphenol und 2,6 g (0.01 Mol) Triphenylphosphin in 30 ml absolutem THF vorgelegt. Bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 1.6 ml (0.01 Mol) Azodicarbonsäurediethylester in ca. 5 ml abs. THF zu. Nach Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 60 °C gehalten, das THF abdestilliert, der Rückstand in Ether suspendiert und mit 2 N Salzsäure sauer gestellt. Nach dem Abtrennen des Ethers wird die wäßrige Phase alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Eluens Essigester/ Cyclohexan = 25/75) gereinigt. Die erhaltenen 1.4 g farbloses 01 werden in wenig Aceton gelost und mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Man erh6lt 0.9 g weiße Kristalle vom Schmp. : 194-196 °C.

Analog zu Beispiel 15.1 werden folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel 15.2 : R, S-N-Pentamethylen-3- (2, 6-difluorphenoxy)-2- (2, 6-dimethylphenyl)-propylamin- hydrochlorid, Schmp. : 152-154 °C.

Beispiel 15.3 : R, S-N-Pentamethylen-3- (4-chlorphenoxy)-2-phenyl-propylamin-fumarat, Schmp. : 114-115°C.

Beispiel 15.4 : R, S-N-Pentamethylen-3-phenoxy-2-phenyl-propylamin-hydrochlorid , Schmp. : 152- 154 °C.

Beispiel 15.5 : N-Pentamethylen-3- (4-bromphenoxy)-2-phenyi-propylamin-hydrochlorid, Schmp. : 206 °C.

Beispiel 16.1 : R, S-N-Pentamethyien-2- (2, 6-dimethylphenVl)-3- (2-fluorphenylethoxy)- propylamin-hydrochlorid 2.5 g (0.01 Mol) R, S-N-Pentamethylen-2- (2, 6-dimethylphenyl)-3-hydroxy-propylamin und 0.6 g (0.01 Mol) gepulvertes Kaliumhydroxid werden 15 Minuten in DMSO (Dimethylsulfoxid) gerührt, dann mit 1.2 g (0.01 Mol) o-Fluorphenylacetylen versetzt und anschließend noch 4 Stunden bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und das Solvens nach dem Waschen und Trocknen abgezogen. Der ölige Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (Fließmittel : 1 I Essigester/Cyclohexan = 25/75) gereinigt und das entstandene Reppe-Produkt (2.6 g Z/E-Gemisch) ohne weitere Reinigung mit 0.5 g Pd/BaS04 in 30 ml Methanol bei 5 bar und bei Raumtemperatur in 3.5 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Solvens abgezogen und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Fließmittel : Essigester/Cyclohexan = 1/1) gereinigt. Der Rückstand von 0.4 g wird mit Aceton/etherische Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und durch Verreiben mit Ether kristallisiert. Man erhält 0.3 g farblose Kristalle vom Schmp. : 123-124 °C.