Neue substituierte Phenyl-Oxathiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese

Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

Die Erfindung betrifft substituierte Phenyl-Oxathiazinderivate und deren physiologisch verträgliche Salze.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Wirkung entfalten. Insbesondere bestand die Aufgabe darin, neue Verbindungen zu finden, die zur Behandlung von Diabetes, Hyperglykämie, Insulin Resistenz, Adipositas oder Lipidstoffwechselstörungen geeignet sind.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I

i

worin bedeuten

Rl

R2 H, F, (Ci-C ₃ )-Alkyl wobei der Alkylrest ein bis 3-fach mit Fluor

substituiert sein kann;

R3, R4, R5, R13 unabhängig voneinander

H, F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , -(Ci-C ₆ )-

Alkylen-(R9), 0-(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), tertiär-Butyl, iso-Propylen-(R9), (C=0)- (Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), (Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), NH ₂ , NH(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), N((Ci-C ₆ )-Alkylen-R9) ₂ , (Ci-C ₆ )-Alkylen-NH ₂ , (Ci-C ₆ )-Alkylen-NH(Ci-C ₆ )- Alkylen-(R9), (Ci-C ₆ )-Alkylen-N((Ci-C ₆ )-Alkylen-R9) _2, -0-(Ci-C ₆ )-Alkylen-NH ₂ , -0-(Ci-C ₆ )-Alkylen-NH(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), -0-(Ci-C ₆ )-Alkylen-N((Ci-C ₆ )-

Alkylen-R9) _2, -NH-(Ci-C ₆ )-Alkylen-NH ₂ , -NH-(Ci-C ₆ )-Alkylen-NH(Ci-C ₆ )- Alkylen-(R9), -NH-(Ci-C ₆ )-Alkylen-N((Ci-C ₆ )-Alkylen-R9) _2, S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ - NH ₂ , S0 ₂ -NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci-C ₆ )- Alkyl, CONH ₂ , CONH(Ci-C ₆ )-Alkyl, CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF ₅ ;

(C ₆ -C ₁₀ )-Aryl, -(C ₁ -C ₆ )-Alkylen-(C ₆ -C ₁₀ )-Aryl, ,

wobei der Arylrest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , 0-(Ci-C ₆ )-Alkyl, (d- C ₆ )-Alkyl, NH ₂ , NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ - NH ₂ , S0 ₂ -NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci-

C ₆ )-Alkyl, CONH ₂ , CONH(Ci-C ₆ )-Alkyl, CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF ₅ , (C ₆ - Cio)-Aryl, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl, 4 bisl2-gliedriger Heterocyclus;

wobei der (C ₆ -C ₁₀ )- Arylrest, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkylrest, 4 bisl2- gliedriger Heterocyclusrest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ ,

OCHF ₂ , 0-(Ci-C ₆ )-Alkyl, (Ci-C ₆ )-Alkyl, NH ₂ , NH(Ci-C ₆ )- Alkyl, N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ -NH ₂ , S0 ₂ -NH(Ci-C ₆ )- Alkyl, S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci-C ₆ )-Alkyl, CONH ₂ , CONH(Ci-C ₆ )-Alkyl, CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF ₅ ;

4 bis 12-gliedriger Heterocyclus, -(Ci-C ₆ )-Alkylen-4 bisl2-gliedriger Heterocyclus,

wobei der Heterocyclylrest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , 0-(d-C ₆ )- Alkylen-(R9), (Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), H ₂ , H(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , S0 ₂ -(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), S0 ₂ -C ₂ H ₂ F ₃ , S0 ₂ -CH ₃ ,

S0 ₂ - H ₂ , S0 ₂ - H(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), CO H ₂ , CO H(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF _5, (C ₆ -Ci ₀ )-Aryl, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl, 4 bisl2- gliedriger Heterocyclus;

wobei der (C ₆ -Ci ₀ )-Arylrest, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkylrest, 4 bisl2-gliedriger

Heterocyclusrest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , 0-(Ci-C ₆ )-Alkyl, (Ci-C ₆ )- Alkyl, NH ₂ , NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ -NH ₂ , S0 ₂ -NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci-C ₆ )- Alkyl, CONH ₂ , CONH(Ci-C ₆ )-Alkyl, CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF ₅ ;

R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci-C ₃ )-Alkyl, wobei der Alkylrest ein bis 3-fach mit

Fluor substituiert sein kann, oder R7 und R8 bilden gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus;

R9 H, OH, OCH ₃ , OCF ₃ , CHF ₂ , CF ₃ ;

RIO H, CONH ₂ ; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Eine weitere Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgenden Bedeutungen haben:

Rl

R2 H, (Ci-C ₃ )-Alkyl; R3, R4, R5, R13 unabhängig voneinander

H, F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , -(Ci-C ₆ )- Alkylen-(R9), 0-(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), tertiär-Butyl, iso-Propylen-(R9), (C=0)- (Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), (Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), H ₂ , NH(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), N((Ci-C ₆ )-Alkylen-R9) ₂ , (Ci-C ₆ )-Alkylen- H ₂ , (Ci-C ₆ )-Alkylen- H(Ci-C ₆ )- Alkylen-(R9), (Ci-C ₆ )-Alkylen-N((Ci-C ₆ )-Alkylen-R9) _2, -0-(Ci-C ₆ )-Alkylen- H ₂ ,

-0-(Ci-C ₆ )-Alkylen- H(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), -0-(Ci-C ₆ )-Alkylen-N((Ci-C ₆ )- Alkylen-R9) ₂ , - H-(Ci-C ₆ )-Alkylen- H ₂ , - H-(Ci-C ₆ )-Alkylen- H(Ci-C ₆ )- Alkylen-(R9), -NH-(Ci-C ₆ )-Alkylen-N((Ci-C ₆ )-Alkylen-R9) _2, S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ - H ₂ , S0 ₂ - H(Ci-C ₆ )-Alkyl, S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci-C ₆ )- Alkyl, CO H ₂ , CONH(Ci-C ₆ )-Alkyl, CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF ₅ ;

(C ₆ -C ₁₀ )-Aryl, -(C ₁ -C ₆ )-Alkylen-(C ₆ -C ₁₀ )-Aryl, ,

wobei der Arylrest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , 0-(Ci-C ₆ )-Alkyl, (d- C ₆ )-Alkyl, NH ₂ , NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ -

NH ₂ , S0 ₂ -NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci- C ₆ )-Alkyl, CONH ₂ , CONH(Ci-C ₆ )-Alkyl, CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF ₅ , (C ₆ - Cio)-Aryl, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl, 4 bisl2-gliedriger Heterocyclus; wobei der (C ₆ -Ci ₀ )-Arylrest, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkylrest, 4 bisl2- gliedriger Heterocyclusrest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , 0-(Ci-C ₆ )-Alkyl, (Ci-C ₆ )-Alkyl, H ₂ , NH(Ci-C ₆ )- Alkyl, N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ - H ₂ , S0 ₂ -NH(Ci-C ₆ )-

Alkyl, S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci-C ₆ )-Alkyl, CO H ₂ , CO H(Ci-C ₆ )-Alkyl, CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF ₅ ;

4 bis 12-gliedriger Heterocyclus, -(Ci-C ₆ )-Alkylen-4 bisl2-gliedriger Heterocyclus,

wobei der Heterocyclylrest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , 0-(d-C ₆ )- Alkylen-(R9), (Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), NH ₂ , NH(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl) ₂ , S0 ₂ -(C ₁ -C ₆ )-Alkylen-(R9), S0 ₂ -C ₂ H ₂ F ₃ , S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ -NH ₂ , S0 ₂ -NH(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH,

COO-(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), CONH ₂ , CONH(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF _5, (C ₆ -Ci ₀ )-Aryl, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl, 4 bisl2- gliedriger Heterocyclus;

wobei der (C ₆ -Cio)-Arylrest, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkylrest, 4 bis 12-gliedriger Heterocyclusrest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH,

CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , 0-(Ci-C ₆ )-Alkyl, (Ci-C ₆ )- Alkyl, NH ₂ , NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ -NH ₂ , S0 ₂ -NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci-C ₆ )- Alkyl, CONH ₂ , CONH(Ci-C ₆ )-Alkyl, CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF ₅ ;

R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci-C ₃ )-Alkyl;

R9 H, OH, OCH ₃ , OCF ₃ , CHF ₂ , CF ₃ ; RIO H, CONH ₂ ; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Eine weitere Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgenden Bedeutungen haben:

Rl

R2 H;

R3, R4, R5, R13 unabhängig voneinander

H, F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , -(Ci-C ₆ )-Alkylen, -0-(d-C ₆ )- Alkylen;

wobei der Arylrest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , 0-(Ci-C ₆ )-Alkyl, (d- C ₆ )-Alkyl, NH ₂ , NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ - NH ₂ , S0 ₂ -NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci-

C ₆ )-Alkyl, CONH ₂ , CONH(Ci-C ₆ )-Alkyl, CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF ₅ ;

4 bis 12-gliedriger Heterocyclus,

wobei der Heterocyclylrest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , 0-(d-C ₆ )-

Alkylen-(R9), (Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), NH ₂ , NH(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl) ₂ , S0 ₂ -(C ₁ -C ₆ )-Alkylen-(R9), S0 ₂ -C ₂ H ₂ F ₃ , S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ -NH ₂ , S0 ₂ -NH(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), CO H ₂ , CO H(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9),

CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF ₅ ;

R7, R8 H, (Ci-C ₃ )-Alkyl;

R9 H, OH, OCH ₃ , OCF ₃ , CHF ₂ , CF ₃ ;

RIO H, CO H ₂ ; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Eine weitere Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgenden Bedeutungen haben: Rl

R2 H;

R3, R4, R5 unabhängig voneinander

H, F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , -(Ci-C ₆ )-Alkylen, -0-(d-C ₆ )- Alkylen; Phenyl,

wobei der Phenylrest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , 0-(Ci-C ₆ )-Alkyl, (d- C ₆ )-Alkyl, NH ₂ , NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ - H ₂ , S0 ₂ - H(Ci-C ₆ )-Alkyl, S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci- C ₆ )-Alkyl, CO H ₂ , CO H(Ci-C ₆ )-Alkyl, CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF ₅ ;

Piperidinyl,

wobei der Piperidinyllrest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , 0-(d-C ₆ )- Alkylen-(R9), (Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), H ₂ , H(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , S0 ₂ -(C ₁ -C ₆ )-Alkylen-(R9), S0 ₂ -C ₂ H ₂ F ₃ , S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ - H ₂ , S0 ₂ - H(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), CO H ₂ , CO H(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF ₅ ; F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , -(Ci-C ₆ )-Alkylen, -0-(d-C ₆ )-

Alkylen;

Phenyl,

wobei der Phenylrest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , 0-(Ci-C ₆ )-Alkyl, (d- C ₆ )-Alkyl, NH ₂ , NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ - NH ₂ , S0 ₂ -NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci- C ₆ )-Alkyl, CONH ₂ , CONH(Ci-C ₆ )-Alkyl, CON((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF ₅ ;

Piperidinyl,

wobei der Piperidinyllrest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, N0 ₂ , CN, OCF ₃ , OCHF ₂ , 0-(d-C ₆ )- Alkylen-(R9), (Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), NH ₂ , NH(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), N((d-C ₆ )-Alkyl) ₂ , S0 ₂ -(C ₁ -C ₆ )-Alkylen-(R9), S0 ₂ -C ₂ H ₂ F ₃ , S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ -NH ₂ , S0 ₂ -NH(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), S0 ₂ -N((Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , COOH, COO-(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), CONH ₂ , CONH(Ci-C ₆ )-Alkylen-(R9), CON((d-C ₆ )-Alkyl) ₂ , SF ₅ ; R7, R8 H, (Ci-C ₃ )-Alkyl;

R9 H, OH, OCH ₃ , OCF ₃ , CHF ₂ , CF ₃ ; RIO H, CO H ₂ ; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Eine weitere Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel I, worin der Rest Rl wie in Formel Ia und Ib dargestellt verknüpft ist.

Ia

Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formeln I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebene Bedeutung haben und gleich oder verschieden sein. Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Tautomere, Racemate, racemischen Mischungen, Stereoisomerengemische, reinen Stereoisomere,

Diastereoisomerengemische, reinen Diastereoisomere. Die Trennung der Gemische erfolgt zum Beispiel auf chromatographischem Weg.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkali salze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die

Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf " Verbindung(en) gemäß Formel I" auf

Verbindung(en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze und Solvate wie hierin beschrieben. Unter einem Alkylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit einem bis acht Kohlenstoffen verstanden, wie z.B. Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, Hexyl, Heptyl, Octyl. Die Alkylreste können einfach oder mehrfach wie oben beschrieben substituiert sein. Unter einem Alkylenrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit zwei freien Valenzen verstanden, wie z.B. Methylen, Ethylen, iso-Propylen, tert.-Butylen.

Unter einem Arylrest wird ein Phenyl, Naphthyl-, Biphenyl-, Tetrahydronaphthyl-, alpha- oder beta-Tetralon-, Indanyl- oder Indan-l-on-ylrest verstanden.

Die Arylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen wie oben beschrieben substituiert sein.

Unter Heterocyclus bzw. heterocyclischer Rest werden Ringe und Ringsysteme verstanden, die außer Kohlenstoff noch Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heterocylus bzw. der heterocy cli sehe Rest mit einem weiteren Ringsystem anelliert ist. Der Heterocylus bzw. der heteroeyclische Rest kann gesättigt, teilweise gesättigt oder aromatisch sein.

Geeignete "Heterocyclen" bzw. "heteroeyclische Reste" sind Acridinyl, Azepanyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl,

Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl,

Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2- Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, 5,6-Dihydro-4H-cyclopentathiazol-2-yl, 4,5- Dihydro-thiazol-2-yl, Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, lH-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl,

Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro- benzooxazol-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzothiazol-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzoimidazol-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-2-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl,

Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1,2,3- Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolo[4,5-b]pyridinyl, Thieno[2,3-d]thiazol-2-yl, Tropanyl und

Xanthenyl.

Die Heterocyclen bzw. heterocyclischen Reste können ein oder mehrfach mit geeigneten

Gruppen wie oben beschrieben substituiert sein.,

Die Verbindung(en) der Formel I können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im Allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0.3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg / kg / Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0.3 mg bis 1.0 mg / kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0.1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzel dosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1.0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein

Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0.05 % bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden. Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat,

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacryl säure und Methacryl säuremethyl ester .

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten

Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren

zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat,

gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung ge- eignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vor- zugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße

Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0.1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vor- zugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im Allgemeinen in einer Konzentration von 0.1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0.5 bis 2 %. Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine ge- eignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35 %, vorzugsweise ca. 3 % bis 15 %. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.

Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet:

Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 12 genannt sind; alle

Abmagerungsmittel/ Appetitzügler, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 1 genannt sind; alle Lipidsenker, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 58 genannt sind. Sie können mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I insbesondere zur synergistischen

Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von

Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of US AN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.

Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus ^® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964 oder Levemir ^® (insulin detemir) oder solche, wie sie in WO2005005477 (Novo Nordisk) beschrieben sind, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221,633), inhalierbare Insuline, wie z. B. Exubera ^® oder orale Insuline, wie z. B. IN- 105 (Nobex) oder Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), GLP-1 -Derivate wie z.B. Exenatide, Liraglutide oder diejenigen die in WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811, WO2006037810 von Novo Nordisk A/S, in WO 01/04156 von Zealand oder in WO 00/34331 von Beaufour-Ipsen offenbart wurden, Pramlintide Acetat (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.

Die oral wirksamen hypoglykämi sehen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulfonylharnstoffe, Biguanidine,

Meglitinide,

Oxadiazoli dindi one,

Thiazolidindione,

Glukosidase-Inhibitoren,

Hemmstoffe der Glykogenphosphorylase,

Glukagon- Antagonisten,

Glukokinaseaktivatoren,

Inhibitoren der Fructose-l,6-bisphosphatase

Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4),

Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT),

GLP-l-Agonisten, Kaliumkanal Öffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO

99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden oder die, die in WO2006045799 beschrieben sind (Solvay),

Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV),

Insulin- Sensitizer,

Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder

Glykogenolyse beteiligt sind,

Modulatoren der Glukoseaufnahme, des Glukosetransports und der Glukoserückresorption, Hemmstoffe der l lß-HSDl,

Inhibitoren der Protein- Tyrosin-Phosphatase-IB (PTP1B),

Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLT1, SGLT2), den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe,

Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern,

Verbindungen, die die Thermogenese erhöhen,

PPAR- und RXR-Modulatoren und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin, L-659699

verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbyl phosphat; Forbes Medi-Tech, WO2005042692,

WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) oder mit Verbindungen, wie in WO2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) oder

WO2005044256 oder WO2005062824 (Merck & Co.) oder WO2005061451 und

WO2005061452 (AstraZeneca AB) und WO2006017257 (Phenomix) oder WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG) beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Vytorin™, einer festen Kombination von Ezetimibe mit Simvastatin, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Ezetimibe mit Fenofibrat verabreicht.

Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Fenofibrat mit Rosuvastatin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit ISIS-301012, einem Antisense-Oligonukleotid, welches in der Lage ist, das Apolipoprotein B Gen zu regulieren, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, Gl 262570, R- 483, CS-011 (Rivoglitazon) verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Competact™, einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit Metformin

Hydrochlorid, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit duetact™, einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit Glimepirid, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Avandamet ^® , einer festen Kombination von Rosiglitazon Maleat mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonisten, wie z.B. GW9578, GW-590735, K-l 11, LY-674, KRP-101, DRF- 10945 verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. Naveglitazar, LY-510929, ONO- 5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490, DE10142734.4 oder in J.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR delta Agonisten, wie z.B. GW-501516 verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Metaglidasen oder mit MBX-2044 oder anderen partiellen PPAR gamma Agonisten/ Antagonisten verabreicht

Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aktivator der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), wie z. B. A- 769662 oder solchen Verbindungen wie sie in US20050038068 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757 oder solchen wie in WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. Torcetrapib oder JTT-705 oder solchen wie sie in

WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Gallensäurereso tionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744, US 6,221,897 oder WO00/61568), wie z.B. HMR 1741 oder solchen wie in DE 10 2005 033099.1 und DE 10 2005 033100.9 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMR1171, HMR1586, oder solchen wie in WO2005097738 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Omacor® (Omega-3 -Fettsäuren; hochkonzentrierte Ethylester der Eicosapentaensäure und der

Docosahexaensäure) verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, ß-Caroten oder Selen verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Vitamin, wie z. B. Vitamin B6 oder Vitamin B 12 verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Modulator, wie z.B. Ibrolipim (NO-1886), verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494 oder wie in WO2005077907 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. Gemcabene (CI-1027) verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aqonisten des GPR109A (HM74A Rezeptor Agonisten), wie z.B. Nicotinsäure oder

„extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A oder solchen Verbindungen, wie sie in WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in

Kombination mit einem Aqonisten des GPR116, wie sie z.B. in WO2006067531,

WO2006067532 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat oder Cetilistat (ATL-962), verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem

Sulfonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer die Insulinsekretion verstärkende Substanz, wie z. B. KCP-265 (WO2003097064), verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Agonisten des glucose-abhängigen insulinotropi sehen Rezeptors (GDIR) wie z. B. APD-668 verabreicht

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem

Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.

Bei wieder einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinide oder Nateglinid, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem

Thiazohdindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO

97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-

[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl ]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem a- Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem

Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, einem Sulfonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulfonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem

Hemmstoff der Glykogenphosphorylase, wie z.B. PSN-357 oder FR-258900 oder solchen wie in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Glukagon- Rezeptor- Antagonisten, wie z.B. A-770077 oder NNC-25-2504 oder wie in WO2004100875, WO2005065680, beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Aktivatoren der Glukokinase, wie z. B. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-1 10, GKA-50 oder solchen wie sie z. B. in WO2004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801, WO2006016194, WO2006058923 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem

Inhibitor der Glukoneogenese, wie z. B. FR-225654, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Fructose-l,6-bisphosphatase (FBPase) wie z.B. CS-917 (MB-06322) oder MB-07803 oder solchen wie sie in WO2006023515 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4), wie z. B. KST-48 (D.-O. Lee et al. : Arzneim. -Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)), verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT), wie sie z. B. in WO2004101528 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), wie z. B. Vildagliptin (LAF-237), Sitagliptin (MK-0431), Saxagliptin ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893 oder wie sie in WO2003074500,

WO2003106456, WO200450658, WO2005058901, WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005,

PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 oder DE 10 2005 012873.4 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Januvia™, einer festen Kombination von Sitagliptin Phosphat mit Metformin hydrochlorid, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-l (1 lß-HSDl), wie z. B. BVT-2733, JNJ- 25918646, INCB-13739 oder solche, wie sie z. B. in WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310,

WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380,

WO2004089470-71, WO2004089896, WO2005016877, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331, WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-IB (PTPIB), wie sie z. B. in WO200119830-31, WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, PCT/EP2005/005311,

PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/01294 oder DE 10 2004 060542.4 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLT1, SGLT2), wie z.B. KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 und SAR 7226 oder wie sie z. B. in WO2004007517,

WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161, WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597 oder von A. L. Handion in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR40 verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR119b, wie sie z. B. in WO2004041274 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR119, wie sie z. B. in WO2005061489 (PSN-632408) beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der hormon-sensitiven Lipase (HSL), wie z. B. in WO2005073199 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carboxylase (ACC) wie z. B. solchen wie in WO 199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem

Inhibitor der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK), wie z.B. solchen, wie in

WO2004074288 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem

Inhibitor der Glykogen Synthase Kinase-3 beta (GSK-3 beta), wie z. B. in US2005222220, WO2005085230, PCT/EP2005/005346, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727,

WO2004046117 beschrieben.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem

Inhibitor der Protein Kinase C beta (PKC beta), wie z. B. Ruboxistaurin, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem

Endothelin- A-Rezeptor Antagonisten, wie z. B. Avosentan (SPP-301), verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der „I-kappaB kinase" (IKK Inhibitoren), wie sie z. B. in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022553, WO2005097129 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glucocorticoidrezeptors, wie sie z. B. in WO2005090336 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit CART -Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558);

PY- Antagonisten wie z.B. Naphthalin-l-sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino) - methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A);

NPY-5 Rezeptorantagonisten wie L-152804, S-2367 oder wie sie z. B. in WO2006001318 beschrieben sind;

Peptid YY 3-36 (PYY3-36) oder analoge Verbindungen wie z. B. CJC-1682 (PYY3-36 konjugiert mit humanem Serum Albumin über Cys34) oder CJC-1643 (Derivat des PYY3-36, welches sich in vivo an Serum Albumin konjugiert) oder solche, wie sie in WO2005080424 beschrieben sind;

CBIR (Cannabinoid Rezeptor 1) Antagonisten (wie z.B. Rimonabant, SR147778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 oder Salze davon oder solche wie sie in z. B. EP 0656354, WO

00/15609, WO2001/64632, WO2001/64633, WO2001/64634, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037,

WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO20041 10453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO20041 1 1033-34, WO20041 1038-39, WO2005016286, WO20050071 1 1, WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006047516, WO2006060461, WO2006067428, WO2006067443 beschrieben sind);

MC4-Agonisten (z.B. l-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2- methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5 -yl)-l-(4-chlor-phenyl)-2-oxo- ethyl]-amid; (WO 01/91752)) oder LB53280, LB53279, LB53278 oder THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 oder solche wie sie in WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391, WO20041 12793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901, WO200501921, WO200509184,

WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251, EP1538159,

WO2004072076, WO2004072077, WO2006021655-57 beschrieben sind;

Orexin-Rezeptor Antagonisten (z.B. l-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[l,5]naphthyridin-4-yl- harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A) oder solche, wie sie z. B. in WO200196302,

WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224 beschrieben sind);

Histamin H3 Rezeptor Agonisten (z. B. 3-Cyclohexyl-l-(4,4-dimethyl-l,4,6,7-tetrahydro- imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-l-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208) oder solche, wie sie in WO200064884, WO2005082893 beschrieben sind);

CRF- Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-l,3,9-triaza-fluoren -4-yl]- dipropyl-amin (WO 00/66585));

CRF BP- Antagonisten (z.B. Urocortin); Urocortin- Agoni sten;

Agonisten des beta-3 Adrenoceptors wie z.B. l-(4-Chlor-3-methansulfonylmethyl-phenyl)-2-[2- (2,3-dimethyl-lH-indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451) oder Solabegron (GW-427353) oder N-5984 (KRP-204) oder solche, wie sie in JP2006111553 beschrieben sind;

MSH (Melanocyt- stimulierendes Hormon)- Agoni sten;

MCH (melanin-konzentrierendes Hormon) Rezeptor Antagonisten (wie z. B. BI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 oder solche Verbindungen, wie sie in WO2003/15769, WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174 beschrieben sind);

CCK-A Agonisten (wie z.B. (2-[4-(4-Chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-l-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO

99/15525) oder SR-146131 (WO 0244150) oder SSR-125180) oder solchen, wie sie in

WO2005116034 beschrieben sind;

Serotonin- Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine);

gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549);

5-HT -Rezeptor Agonisten z.B. l-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111);

5-HT2C Rezeptor Agonisten (wie z.B. Lorcaserin Hydrochlorid (APD-356) oder BVT-933 oder solche, wie sie in WO200077010, WO20077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005082859 beschrieben sind);

5-HT6 Rezeptor Antagonisten, wie sie z.B. in WO2005058858 beschrieben sind;

Bombesin-Rezeptor Agonisten (BRS-3 Agonisten;

Galanin-Rezeptor Antagonisten;

Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon oder AOD-9604);

Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-l-(2-diisopropylamino- ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-carbonsäureter tiärbutylester (WO 01/85695)); Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonisten (Ghrelin Antagonisten) wie z. B. A- 778193 oder solchen, wie sie in WO2005030734 beschrieben sind;

TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884);

entkoppelnde Protein 2- oder 3 -Modulatoren;

Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);

Dopaminagonisten (DA-Agonisten, z.B. Bromocriptin, Doprexin);

Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569);

Inhibitoren der Diacylglycerol O-Acyltransferasen (DGATs) wie z. B. BAY-74-4113 oder wie z. B. in US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491, WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189 beschrieben;

Inhibitoren der Fettsäuresynthase (FAS) wie z.B. C75 oder solchen, wie in WO2004005277 beschrieben;

Oxyntomodulin;

Oleoyl-Estron oder Agonisten des Schilddrüsenhormonrezeptors (thyroid hormone receptor agonists) wie z. B: KB-2115 oder solche, wie in WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421, WO2005092316 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Varenicline Tartrate, ein partieller Agonist des alpha 4-beta 2 nikotinischen Acetylcholinrezeptors. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Trodusquemine.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Enzyms SIRT1, eines Mitglieds der humanen Sirtuinenzymfamilie. Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin;

siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin. Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Diphenylazetidinonderivat, wie z.B. in US 6,992,067 oder US 7,205,290 beschrieben.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax ^® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax ^® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax ^® . Caromax ^® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.

Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.

PSN-632408 SYR-322

Lorcaserin Hydrochlorid

A-769662 Beispiele

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele und Herstellungsmethoden dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können mit Hilfe von im Prinzip bekannten Reaktionen hergestellt werden. Beispielsweise wurden die Verbindungen nach folgenden allgemeinen Reaktionsschemata erhalten.

Aus einem mit einem Phenylrest und R2 substituierten Methansulfonsäurechlorid wird durch die Reaktion mit einem geeigneten Amin und Triethylamin (TEA) in einem geeigneten

Lösungsmittel z.B. Dichlormethan (DCM) ein entsprechendes mit Phenyl und R2 substituiertes und mit R12 (z.B. Boc, Benzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl) geschütztes Methansulfonsäureamid hergestellt. Durch Umsetzung mit einer geeigneten Base (z.B. Methyllithium) kann bei tiefer Temperatur dann ein Dianion erzeugt werden, das mit einem Keton (z.B. R7-(CO)-R8) oder einem Aldehyd (z.B. R7-CHO) in einem geeigneten Lösungsmittel z.B. Tetrahydrofuran (THF) zum mit R12 geschützten Hydroxy Sulfonamid reagiert. Durch Entschützung von R12 (z.B. bei einer Boc-Gruppe oder einer 2,4-Dimethoxybenzylgruppe durch Säurebehandlung oder bei einer Benzylgruppe durch Hydrierung) entsteht das freie Hydroxysulfonamid. Die Umsetzung des so erhaltenen Hydroxysulfonamids mit Base und einem Isothiocyanat (L-N=C=S) sowie nachfolgendem oxidativen Ringschluss mit N-Bromsuccinimid ( BS) liefert die gewünschten 4,4-dioxo-oxathiazine.

In den Fällen, in denen funktionelle Gruppen (z.B. eine Hydroxylgruppe) in geschützter Form (z.B. benzylgeschützt oder als Ester) eingebracht werden, werden diese am Schluss der Synthese durch ein geeignetes Verfahren (z.B. Hydrierung oder Reduktion) freigesetzt.

Die verwendeten Isothiocyanate werden durch die Reaktion eines primären Amins mit

Thiocarbonyldiimidazol erhalten, wobei eventuell vorhandene störende funktionelle Gruppen, z.B. Hydroxylgruppen mit geeigneten Schutzgruppen, z.B. Silylether blockiert werden. Die Schutzgruppen werden am Ende der Sequenz durch geeignete Verfahren entfernt, z.B.

Silylgruppen durch Behandlung mit methanlischer Salzsäure.

In den Fällen, in denen während der Synthese Diastereomere oder Racemate entstehen, können diese durch präparative HPLC voneinander getrennt werden.

Einige der eingesetzten primären Amine sind kommerziell erhältlich.

4-Fluoro-bicyclo[2.2.2]octan-l-amin kann hergestellt werden wie in der Literatur beschrieben (JOC 1982, 47, 1952-7).

Andere erfindungsgemäße Verbindungen können auf weiteren Wegen erhalten werden, die im folgenden Schema beispielhaft skizziert sind.

In Analogie zu einem literaturbekannten Verfahren (JACS 1972, 94, 4386-7) wird

Chrosulfonylisocyanat mit einem Alkohol (R12-OH, z.B. Methanl) behandelt, wobei ein entsprechendes Carboalkoxysulfamoylchlorid entsteht (z.B. Carbomethoxysulfamoylchlorid). Dieses wird mit Natriumhydrid deprotoniert werden und die nach Chloridabspaltung entstehende Zwischenstufe (z.B. Methyl-N-Sulfonylurethan) reagiert in einer 2+4-Cycloaddition mit Alkenen der Formel Z zum alkoxysubstitierten (z.B. methoxysubstitierten) 4,4-Dioxooxathiazins umgesetzt. Die Alkoxygruppe lässt sich hier in einem geeigneten Lösemittel (z.B.

Dichlormethan) durch ein Amin ersetzen, wobei die gewünschten 4,4-Dioxooxathiazine entstehen.

In den Fällen, in denen während der Synthese Diastereomere oder Racemate entstehen, können diese durch präparative UPLC voneinander getrennt werden.

Andere erfindungsgemäße Verbindungen können auf weiteren Wegen erhalten werden, die im folgenden Schema beispielhaft skizziert sind. Base, R7-(CO)-R8, THF, -78 °C

Aus einem mit Phenyl und R2 substituierten Methansulfonsäurechlorid wird durch die Reaktion mit einem geeigneten Amin und Triethylamin (TEA) in einem geeigneten Lösungsmittel z.B. Dichlormethan (DCM) ein entsprechendes mit Phenyl und R2 substituiertes und mit R12 (z.B. Boc, Benzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl) geschütztes Methansulfonsäureamid hergestellt. Durch Behandlung mit einer geeigneten Base (z.B. Methyllithium) kann bei tiefer Temperatur dann ein Dianion erzeugt werden, das mit einem Keton (z.B. R7-(CO)-R8) oder einem Aldehyd (z.B. R7-CHO) in einem geeigneten Lösungsmittel z.B. Tetrahydrofuran (THF) zum mit R12 geschützten Hydroxysulfonamid umgesetzt wird. Durch Entschützung von R12 (z.B. bei einer Boc-Gruppe oder einer 2,4-Dimethoxybenzylgruppe durch Säurebehandlung oder bei einer Benzylgruppe durch Hydrierung) entsteht das freie Hydroxysulfonamid. Die Umsetzung des so erhaltenen Hydroxysulfonamids mit Orthokohlensäuretetramethylester liefert methoxysubstitierte 4,4- Dioxooxathiazine. Die Methoxygruppe (-0-CH ₃ ) wird nun in einem geeigneten Lösemittel (z.B. Dichlormethan) durch ein Amin (L- H ₂ ) ersetzt, wobei die gewünschten 4,4-Dioxooxathiazine entstehen. In den Fällen, in denen funktionelle Gruppen (z.B. eine Hydroxylgruppe) in geschützter Form (z.B. benzylgeschützt oder als Ester) eingebracht werden, werden diese am Schluss der Synthese durch ein geeignetes Verfahren (z.B. Hydrierung oder Reduktion) freigesetzt.

Falls das entstehende Molekül eine Halogenaryleinheit beinhaltet, kann das Halogen durch gängige metallkatalyiserte Kupplungsverfahren ersetzt werden. So kann z.B. ein Bromid mit Hilfe einer Suzuki-Reaktion oder eine Sonogashira-Reaktion oder einer palladiumkatalysierten Amini erung weiter umgesetzt werden. Weiterhin lassen sich in einigen Fällen einfache

Syntheseschritte anschließen, so kann z.B. eine Dreifachbindung zur Einfachbindung hydriert werden oder ein Boc-geschütztes Amin kann entschützt und anschließend alkyliert werden. Einige der verwendeten Amine sind kommerziell erhältlich oder können durch literaturbekannte Verfahren hergestellt werden.

Andere der verwendeten primären Amine wurden hergestellt wie im folgenden Schema beispielhaft skizziert ist.

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.

Tabelle 1 :

Retentions Mo gewicht

Beispiel CHEMISTRY Methode .. , , Name

zeit (g/mol)

4'-[(S)-2-(Hexahydro-2,5-methano-pentalen-3 ylamino)-6,6-dimethyl-4,4-dioxo-5,6-dihydro- 4H-4lambda6-[1 ,4,3]oxathiazin-5-yl]-biphenyl- carbonsäure

((S)-6,6-Dimethyl-4,4-dioxo-5-{4-[1 -(3,3,3- trifluor-propyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-5,6- dihydro-4H-4lambda6-[1 ,4,3]oxathiazin-2-yl)- (hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-yl)-amin

3a-[(R)-5-(4-Bromo-phenyl)-6,6-dimethyl-4,4 dioxo-5,6-dihydro-4H-4lambda6- [1 ,4,3]oxathiazin-2-ylamino]-hexahydro-2,5- methan-pentalen-2-carbonsäureamid *

3a-((R)-5-Biphenyl-4-yl-6,6-dimethyl-4,4-diox

5,6-dihydro-4H-4lambda6-[1 ,4,3]oxathiazin-2 ylamino)-hexahydro-2,5-methan-pentalen-2- carbonsäureamid *

3a-((R)-6,6-Dimethyl-4,4-dioxo-5-{4-[1-(3,3,3 trifluor-propyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-5,6- 1 .1 18 596.7 dihydro-4H-4lambda6-[1 ,4,3]oxathiazin-2- ylamino)-hexahydro-2,5-methan-pentalen-2- carbonsäureamid *

3a-((S)-6,6-Dimethyl-4,4-dioxo-5-{4-[1-(3,3,3 trifluor-propyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-5,6- 1 .1 15 596.7 dihydro-4H-4lambda6-[1 ,4,3]oxathiazin-2- ylamino)-hexahydro-2,5-methan-pentalen-2- carbonsäureamid *

* Diastereomeren Gemisch

Chromatographie-Methoden : Methode A

LC UV/MS: Agilent 1200 Series

Säule: Mercury MS, Luna C18(2), S-3 μιη, 10 x 2.0 mm Laufmittel: 0 min 93 % H ₂ 0 (0.05 % TFA) - 1.0 min 95 % Acetonitril - 1.45 min 95 %

Acetonitril - 1.5 min 7 % Acetonitril (30 °C, Fluss 1.1 ml / min)

Methode B

LC UV/MS: Agilent 1100 Series

Säule: Mercury MS, Luna C18(2), S-3 μιη, 10 x 2,0 mm Laufmittel: 0 min 93 % H ₂ 0 (0.05 % TFA) - 1.2 min 95 % Acetonitril - 1.4 min 95 %

Acetonitril - 1.45 min 7 % Acetonitril (30 °C, Fluss 1.1 ml / min)

Methode C

LC UV/MS: Agilent 1100 Series

Säule: YMC J'spere ODS H80, 80 Ä, S-4 μιη, 20 x 2.1 mm Laufmittel: 0 min 96 % H ₂ 0 (0.05 % TFA) - 2.0 min 95 % Acetonitril - 2.4 min 95 %

Acetonitril - 2.45 min 4 % Acetonitril (30 °C, Fluss 1 ml / min)

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:

Enzymatischer l lbeta-HSDl Test:

Zum Messen der Wirkung der Verbindungen wurde ein auf SPA basierendes Nachweisverfahren (Solly et al. 2005) angewendet. Zunächst wurden 20 μΐ der humanen 1 lß-HSDl- Mikrosomenfraktion (0.2 μg Protein), zubereitet in 50 mM HEPES, 0.1% BSA (w/v), in eine Platte mit 384 Vertiefungen gegeben. Die Testverbindungen (0.09 μΐ) wurden in 100 % DMSO auf die Assayplatte übertragen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 20 μΐ [1,2- ³ H] Cortison (0.1 μα / 100 mM) in Assaypuffer mit 25 mM HEPES, 100 mM KCl, 5 mM NaCl, 2 mM MgCl ₂ und 0.25 mM NADPH gestartet. Die Platte wurde 1 Stunde lang bei 37 °C geschüttelt. Gleichzeitig wurde eine Stopplösung mit 20 mg / ml SP A-P VT -Perlen, 1,6 mg / ml monoklonalem Cortisol-Antikörper und 0.01 mM SSR110887 (Inhibitor aus dem Biovitrium- Patent) in 50 mM HEPES, 1 M NaCl und 1 M KCl bei Raumtemperatur gerührt. Zum Abbruch der Reaktion wurden in alle Vertiefungen jeweils 25 μΐ der Stopplösung gegeben. Die Platte wurde 1 weitere Stunde lang sachte bei Raumtemperatur geschüttelt und dann 1 Minute bei 500 g _av zentrifugiert, damit sich die SPA-Perlen absetzen konnten. Die Platte wurde dann in einem Wallac-1450-Microbeta-Gerät mit einem Standard- SP A-Programm gelesen (1 min Zählzeit / Vertiefung). Die Vergleichsverbindung war Glycyrrhetinsäure.

Protein und radioaktives Substrat wurden mit einem Biomek FX-Gerät (Beckman Coulter) zur Handhabung von Flüssigkeiten dispensiert. Die Testverbindungen wurden mit einem mit einem 90-nl-Pin-Tool ausgestatteten Cybi-Well (CyBio) zugesetzt.

Lit : Solly S, Mündt SS, Zokian HJ, Juy-Fang Ding G, Hermanowski-Vosatka A, Strulovici B and Zheng W. High-throughput Screening of 1 lß-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in scintillation proximity format. Assay Drug Dev Technol 2005;3 :377-384.

Tabelle 2: Biologische Aktivität

Beispiel IC ₅₀ (nM)

1 14

2 24

3 22

4 34

5

6 Aus den Messdaten ist abzulesen, dass die Verbindungen der Formel I 1 lbeta-HSDl (1 lbeta- Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1) inhibieren und dadurch gut zur Behandlung von Hyperglykämie, Insulin Resistenz, Diabetes, Adipositas, Lipidstoffwechsel Störungen und anderen Erkrankungen geeignet sind.

Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten:

Experimenteller Teil:

C-(4-Bromo-phenyl)-N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-methansulfona mid

Unter Eiskühlung wurden 20.0 g 443romobezylsulfonyl chloride in 200 ml Dichlormethan vorgelegt und langsam eine Lösung aus 24 ml 2,4-Dimethoxybenzylamin in 100 ml

Dichlormethan zugetropft. Zur verbesserten Rührbarkeit wurden weitere 100 ml Dichlormethan zugegeben und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach 2 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser, mit 100 ml 0.2 N wässriger Salzsäure, mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und abschließend noch einmal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na ₂ S0 ₄ getrocknet, einrotiert und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand (30 g) wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.

1 -(4-Bromo-phenyl)-24iydroxy-2-methyl-propan- 1 -sulfonsäure 2,4-dimethoxy-benzylamid

Unter Inertgas wurden 28 g C-(4-Bromo-phenyl)-N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-methansulfonamid in 250 ml THF vorgelegt und anschließend bei einer Temperatur von -78 °C 93 ml einer 1.6 N Methyllithium-Lösung in Hexan tropfenweise zugegeben und 5 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung erneut auf -78 °C abgekühlt und 20 ml Aceton zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 13 ml Trifluoressigsäure und 500 ml Ethylacetat versetzt, mit 300 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 300 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über

Na ₂ S0 ₄ getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.

1 -(4-Bromo-phenyl)-2-hydroxy-2-methyl-propan- 1 -sulfonsäureamid

Eine Lösung aus l-(4-Bromo-phenyl)-2-hydroxy-2-methyl-propan-l-sulfonsäure 2,4-dimethoxy- benzylamid aus obiger Reaktion in 150 ml Dichlormethan wurde mit 50 ml Trifluoressigsäure versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Ansatzlösung wurde 2 x mit 100 ml Toluol koevaporiert und das Rohprodukt mittels Normalphasenchromatographie über den Flashmaster mit einem n-Heptan/Ethylacetat-Gradienten gereinigt. Die produkthaltigen

Fraktionen wurden vereinigt und einrotiert. Man erhielt so das Produkt (16 g) mit dem

Molekulargewicht 308.2 g / mol (Ci ₀ Hi ₄ BrNO ₃ S). 5-(4-Brom-phenyl)-2-methoxy-6,6-dimethyl-5,6-dihydro-[l,4,3] oxathiazin 4,4-dioxid

Eine Mischung aus 500 mg l-(4-Brom-phenyl)-2-hydroxy-2-methyl-propan-l-sulfonsäuream id in 2 ml Tetram ethoxymethan und 0.5 ml Essigsäure wurde für 3 Stunden bei 100 °C gerührt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der Rückstand (565 mg) ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.

Die Verbindung kann durch chirale Chromatographie in die Enantiomere (R)-5-(4-Bromo- phenyl)-2-methoxy-6,6-dimethyl-5,6-dihydro-[l,4,3]oxathiazin 4,4-dioxid und (S-5-(4-Bromo- phenyl)-2-methoxy-6,6-dimethyl-5,6-dihydro-[l,4,3]oxathiazin 4,4-dioxid aufgetrennt werden. 4'-[(S)-2-(Hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-ylamino)-6,6-dim ethyl-4,4-dioxo-5,6-dihydro-4H- 41ambda*6*-[l,4,3]oxathiazin-5-yl]-biphenyl-3-carbonsäure

Eine Lösung aus 411 mg (S)-5-(4Brom-phenyl)-2-methoxy-6,6-dimethyl-5,6-dihydro-l,4, 3- oxathiazin-4,4-dioxid und 270 mg 3-Noradamantanamin (170 mg) in 5 ml Methylenchlorid wurde einrotiert und der Rückstand über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasenchromatographie über den Flashmaster mit einem n- Heptan/Ethylacetat-Gradienten gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und einrotiert. Man erhielt so das Produkt (431 mg) mit dem Molekulargewicht 453.4 g / mol (C ₂ oH ₂₅ BrN ₂ 0 ₃ S).

4'-[(S)-2-(Hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-ylamino)-6,6- dimethyl-4,4-dioxo-5,6-dihydi 41ambda*6*-[l,4,3]oxathiazin-5-yl]-biphenyl-3-carbonsäure

Unter Inertgas wurden zu einer Mischung aus 79 mg 3-Carboxyphenylboronsäure, 150 mg 4'- [(S)-2-(Hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-ylamino)-6,6-dimeth yl-4,4-dioxo-5,6-dihydro-4H- 41ambda*6*-[l,4,3]oxathiazin-5-yl]-biphenyl-3-carbonsäure

und 380 mg Cäsiumcarbonat in 3 ml Dioxan und 1 ml Wasser 40 mg CTC-Q-PHOS gegeben. Nach 40 Minuten Rühren bei 62 °C wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit 50 ml Ethylacetat versetzt und die organische Phase mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgS0 ₄ getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasenchromatographie über den Flashmaster mit einem n-Heptan/Ethylacetat-Gradienten gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und einrotiert.. Das Rohprodukt wurde im Reinigungslabor über präparative UPLC gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, das Acetonitril unter vermindertem Druck entfernt, der wässrige Rückstand mit gesättigter wässriger

Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über MgS0 ₄ getrocknet und einrotiert, der Rückstand erneut in einer Mischung aus Acetonitril und Wasser aufgenommen und lyophilisiert. Man erhielt so das Produkt (49 mg) mit dem Molekulargewicht 494.6 g / mol (C ₂₇ H ₃₀ N ₂ O ₅ S); MS (ESI): m / e = 495 (M+H ⁺ ).

Analog wurden folgende Produkte erhalten: 3a-[(R)-5-(4-Bromo-phenyl)-6,6-dimethyl-4,4-dioxo-5,6-dihydr o-4H-41ambda*6*- [l,4,3]oxathiazin-2-ylamino]-hexahydro-2,5-methan-pentalen-2 -carbonsäureamid

3a-((R)-5-Biphenyl-4-yl-6,6-dimethyl-4,4-dioxo-5,6-dihydr o-4H-41ambda*6*-[l,4,3]oxathiazin- 2-ylamino)-hexahydro-2,5-methan-pentalen-2-carbonsäureamid

4-{4-[(R)-2-(2-Carbamoyl-hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a -ylamino)-6,6-dimethyl-4,4-dioxo- 5,6-dihydro-4H-41ambda*6*-[l,4,3]oxathiazin-5-yl]-phenyl}-3, 6-dihydro-2H-pyridine-l- carbonsäurebutyl ester

Eine Lösung aus N-boc-4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-3,6-d ihydro-2H- pyridin (112 mg), Cäsiumcarbonat (212 mg) und 3a-[(R)-5-(4-Bromo-phenyl)-6,6-dimethyl-4,4- dioxo-5,6-dihydro-4H-41ambda*6*-[l,4,3]oxathi

pentalen-2-carbonsäureamid (150 mg) in Dioxan (2 ml) / Wasser (1 ml) wurde mit Argon zwanzig Minuten gespült. Dann wurden CTC-Q-PHOS (43 mg) und

Bis(dibenzylideneaceton)palladium(17 mg) zugegeben und dreißig Minuten bei 65 °C gerührt. Anschließend wurde mit Ethylacetat (20 ml) versetzt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über eine Kieselgurkartusche getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Anschließend wurde säulenchromatographisch (Ethylacetat / Heptan) gereinigt. Man erhielt so das Produkt (140 mg) mit dem Molekulargewicht 598.8 g / mol (C ₃₁ H ₄₂ N ₄ O ₆ S). 3a-[(R)-6,6-Dimethyl-4,4-dioxo-5-(4-piperidin-4-yl-phenyl)-5 ,6-dihydro-4H-41ambda*6*- [l,4,3]oxathiazin-2-ylamino]-hexahydro-2,5-methan-pentalen-2 -carbonsäureamid

Eine Lösung von 4-{4-[(R)-2-(2-Carbamoyl-hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-yl amino)-6,6- dimethyl-4,4-dioxo-5,6-dihydro-4H-41ambda*6*-[l,4,3]oxathiaz in-5-yl]-phenyl}-3,6-dihydro- 2H-pyridine-l-carbonsäurebutyl ester (100 mg) in Methanl (10 mL) wurde mit Palladium auf Kohle (10%, 100 mg) versetzt und 1,5 h in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 mL Dichlormethan gelöst und mit 1 mL Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und entstandener TFA Ester durch Behandeln mit 1 N HCl gespalten.

Extraktion mit Ethylacetat lieferte das Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. 3a-((R)-6,6-Dimethyl-4,4-dioxo-5-{4-[l-(3,3,3-trifluoro-prop yl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-5,6- dihydro-4H-41ambda*6*-[l,4,3]oxathiazin-2-ylamino)-hexahydro -2,5-methan-pentalen-2- carboxylic acid amide

Zu einer Lösung aus 3a-[(R)-6,6-Dimethyl-4,4-dioxo-5-(4-piperidin-4-yl-phenyl)-5 ,6-dihydro- 4H-41ambda*6*-[l,4,3]oxathiazin-2-ylamino]-hexahydro-2,5-met han-pentalen-2- carbonsäureamid (73 mg)in DMF (1,5 mL) wurde DIPEA (75 mg) und 3-Brom-l, l, l- trifluo ropan (500 mg) gegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die entstandene Mischung wurde im Reinigungslabor über präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 596.7 g / mol (C ₂₉ H ₃₉ F ₃ N ₄ O ₄ S); MS (ESI): m / e = 597 (M+H ⁺ ).

Analog wurden folgende Produkte erhalten:

3a-((S)-6,6-Dimethyl-4,4-dioxo-5-{4-[l-(3,3,3-trifluoro-p ropyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-5,6- dihydro-4H-41ambda*6*-[l,4,3]oxathiazin-2-ylamino)-hexahydro -2,5-methan-pentalen-2- carboxylic acid amide

((S)-6,6-Dimethyl-4,4-dioxo-5-{4 1-(3,3,3-trifluoro-propyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-5,6- dihydro-4H-41ambda*6*-[l,4,3]oxathiazin-2-yl)-(hexahydro-2,5 -methan-pentalen-3a-yl)-amine

5-Phenyl-adamantan-2-on

WO2007/113634A1 zeigt die chemische Umsetzung, allerdings wurde hier die Aufarbeitung (Kristallisation) optimiert. Die Umsetzung liefert das Produkt so in größerer Reinheit bei vergleichbarer Ausbeute.

(3R,7R)-5-Hydroxy-adamantan-2-on (25 g) wurde in Benzol (200 ml) gelöst.

Trifluormethansulfonsäure (13.1 ml) wurde so zugegeben, dass die Reaktion bei

Raumtemperatur rührte. Anschließend wurde die Reaktion am Rückfluss gerührt. Nach erneuter Zugabe von Trifluormethansulfonsäure (2 ml) wurde die Reaktion erneute am Rückfluss gerührt. Nach Zugabe von tert-Butylmethylether wurde mehrmals mit Wasser gewaschen. Die resultierende Lösung wurde nach Filtration vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde in n- Heptan aufgenommen, heiß filtriert und dann kristallisiert. Man erhielt 5-Phenyl-adamantan-2-on (26.9 g) als weißen Feststoff.

2-Methyl-5-phenyl-adamantan-2-ol

Eine Herstellung ist in WO2007/113634A1 beschrieben. Die hier beschriebene Methode ist sicherer, da der direkte Umgang mit Methylmagnesiumbromid / chlorid vermieden wird. Das Grignard-Reagenz wird in-situ gebildet. Dies erleichtert größere Ansätze (im Labormaßstab) erheblich.

5-Phenyl-adamantan-2-on (301 g) wurde in einem Gemisch von THF (4.25 1) und tert- Butylmethylether (850 ml) gelöst. Nach Zugabe von Iodmethan (566 g) wurde Magnesium (97 g) zugegeben. Die Reaktion rührte anschließend bis zum vollständigen Umsatz, wobei eine Te2.5 Imperatur von 55°C nicht überschritten wurde. Nach vollständigem Umsatz wurde mit tert- Butylmethylether (3 1) und Wasser (300 ml) verdünnt. Durch Zugabe von Salzsäure (32%ig) wurde ein pH-Wert von pH2 eingestellt. Nach erneuter Wasserzugabe und anschließender Phasentrennung wurde die org. Phase mehrmals mit Wasser extrahiert. Die org. Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und anschließend im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 2-Methyl-5-phenyl- adamantan-2-ol (312.2 g) als Öl. l-(2-Phenyl-hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-yl)-ethanon

Die Umsetzung ist in WO2007/113634A1 mit schlechterer Ausbeute (59% vs 98%) beschrieben. Eine Lösung von 2-Methyl-5-phenyl-adamantan-2-ol (300 g) in THF (710 ml) und Essigsäure (160 ml) wurde bei 0°C zu einer Lösung (8.3%, 3330 ml) von Natriumhypochlorid in Wasser gegeben. Nach Zugabe von n-Tetrabutylammoniumiodid (25.6 g) wurde innerhalb von 90 Minuten auf 25°C erwärmt. Nach vollständigem Umsatz und Phasentrennung wurde die org. Phase mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach vollständigem Einengen der org. Phase wurde der Rückstand in Methanol (525 ml) aufgenommen. Es wurde Kaliumhydroxid (82 g) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von tert-Butylmethylether wurde mehrmals mit Wasser gewaschen. Die org. Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt l-(2-Phenyl-hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-yl)-ethanon (320 g) als Öl.

2-Ph nyl-hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-carbonsäure

Die Umsetzung ist in WO2007/113634A1 mit schlechterer Ausbeute (64% vs 89%) beschrieben. Zu einer auf -22°C gekühlten Lösung von Natriumhydroxid (724 g) in Wasser (4.8 1) wurde Dioxan (1.8 1) gegeben. Brom (578 g) wurde so in diese Lösung dosiert, dass eine Temperatur von -15°C nicht überschritten wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von l-(2-Phenyl-hexahydro-2,5- methano-pentalen-3a-yl)-ethanone (290 g) in Dioxan (600 ml) dosiert und man ließ die Reaktion langsam auf Raumtemperatur erwärmen. tert-Butylmethylether wurde zugeben. Anschließend wurde Wasser (2.5 1) zudosiert. Nach Phasentrennung wurde die wäßr. Phase mit tert-Butylmethylether gewaschen. Anschließend wurde nach Zugabe von tert-Butylmethylether (5 1) mit Salzsäure (32%) ein pH-Wert von pH 1.5 eingestellt. Nach Phasentrennung wurde die org. Phase mehrmals mit Wasser gewaschen und mit Aktivkohle geklärt. Durch Destillation im Vakuum unter Zugabe von Diisopropylether wurde das Lösungsmittel gewechselt. Nach Ausrühren mit Diisopropylether am Rückfluss wurde 2-Phenyl-hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-carbonsäure (292 g) als Feststoff mit 95%iger Reinheit isoliert. (2-Phenyl-hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-yl)-carbaminsäur e tert-butyl ester

2-Phenyl-hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-carboxylsäure (50 g) wurde in t-Butanol (1 1) gelöst und zu dieser Lösung Triethylamin (51 g) gegeben. Diphenylphosphorylazid (56 g) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zugegeben. Die Reaktion wurde zunächst bei

Raumtemperatur und anschließend am Rückfluss gerührt. Nach Entfernen des t-Butanol wurde der Rückstand in Wasser (800 ml) aufgenommen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum wurde der Feststoff in tert- Butylmethylether aufgenommen. Der sich dabei bildende Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum vollständig eingeengt und anschließend mit Diisopropylether verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und mit einem Gemisch von Diisopropylether und n-Heptan gewaschen. Nach Trocknung erhielt man (2-Phenyl-hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-yl)- carbaminsäure tert-butyl ester (83.9 g).

3a-tert-Butoxycarbonylamino-hexahydro-2,5-methan-pentalen -2-carbonsäure

(2-Phenyl-hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-yl)-carbaminsäur e tert-butyl ester (12 g) wurde in Acetonitril (240 ml), Tetrachlorkohlenstoff (240 ml) und Wasser (360 ml) vorgelegt, dann Rutheniumchlorid (0.4 g) zugegeben. Anschließend wurde Natriumperiodat (120 g)

portionsweise zudosiert. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur nachgerührt und dann mit tert-Butylmethylether verdünnt. Nach Phasentrennung wurde die org. Phase mehrmals mit Wasser gewaschen und danach mit Natronlauge (0. I M, 100 ml) extrahiert. Anschließend wurde die wäßr. Phase mit tert-Butylmethylether gewaschen und dann in Gegenwart von tert- Butylmethylether mit Salzsäure (0.5 M) auf einen pH-Wert von pH 3-4 eingestellt. Nach

Phasentrennung wurde die org. Phase mehrmals mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von Acetonitril und

Diisopropylether verrührt. Nach Absaugen und Trocknung erhielt man 3a-tert- Butoxycarbonylamino-hexahydro-2,5-methano-pentalene-2-carbox ylsäure (6.6 g) als weißen Feststoff.

(2-Carbamoyl-hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-yl)-carbami nsäure tert-butyl ester

3a-tert-Butoxycarbonylamino-hexahydro-2,5-methan-pentalen-2- carbonsäure wurden in DMF (200 ml) gelöst, DIPEA (10,6 g) und Ammoniak (6,1 ml, 7M in MeOH) zugegeben. Anschließend wurde HATU (14, 8 g) zugestzt und bei Raumtemperatur 2h gerührt. Die Reaktionslösung wurde bis auf 50ml Volumen einrotiert, in 400ml verdünnte NaHC0 ₃ -Lsg. (300ml H ₂ 0 + 100 ml gesättigter NaHC0 ₃ -Lsg.) gegossen und 3 mal mit 100ml EtOAc extrahiert. Dann über MgS0 ₄ getrocknet, filtriert und einrotiert.

Rückstand in DMF gelöst und über Umkehrphase (Biotage) gereinigt. Die Wertfraktionen wurden vereinigt, Acetonitril abgedampft und den wässrigen Rückstand gefriergetrocknet. Der Rückstand (1,81 g) wurde ohne weiter Aufarbeitung weiterverwendet. 3 - Amino-hexahy dro-2, 5 -methan-pentalen-2-carbonsäureamid

(2-Carbamoyl-hexahydro-2,5-methan-pentalen-3a-yl)-carbami nsäure tert-butyl ester (1,8 g) in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit 11 equivalente HCl (4M in Dioxan) versetzt und bei

Raumtemperatur über Nacht gerührt. LCMS: Amin ist vollständig entschützt. Die

Reaktionslösung wurde einrotiert, das HCl-Salz des Amins mit 50ml ges. Na ₂ C03-Lsg + 3ml 2M NaOH freigesetzt und insgesamt 8 mal mit 20ml Dichlormethan und 1 mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, über MgS0 ₄ getrocknet, filtriert, einrotiert und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand (0,91 g) wurde ohne weitere Aufarbeitung

weiterverwendet.