Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Thiophen-2- carbonsäureamide der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.

Eine 1. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

in der

m die \ _ahl 1 oder 2 ist,

R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-5- AI kyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Al koxy-, Ci-5-Alkoxy-Ci. 5-alkyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci.5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C-i-5-AlkyIgruppe bedeutet,

X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=N R8c-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-5-Alkyl-, Ci-5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,

X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,

R1 ein Halogenatom, eine C-ι-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-AIkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyl-Ci^-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci.s-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, DHCi-s-alkyO-aminocarbonyl-, Ca-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Al- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, /V-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,

eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, C-i-s-Alkylaminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci.s-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- d-5-alkyl- oder CycloaIkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gIiedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C-i-s-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R80)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonyigruppe ersetzt sein kann, und/oder

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβs- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- d-5-alkyl, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl, d-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Ca-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci.s-Alkylaminosulfonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (d-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, /V-(d.5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylamino- oder ds-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-CycIoalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Ci-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-d-5-alkyl, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-Ci-5-alkyl, Carboxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,

und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, d-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-5-Al kylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-δ-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, ^-(Ci.s-AlkylsulfonyO-Ci.s-alkylamino- oder Cs-e-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -Chfe-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,

ausgeschlossen ist,

R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine Ci-3-AlkyIgruppe, oder eine d-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-Ca-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci.3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder Cs-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, /V-Oxy-pyridyl- , Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe. Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[α(]isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[αf|isoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[αfl[1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, /V-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, terf-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl- , 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3- pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C-ι-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propyloxy-, 2-Propyloxy- , π-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, te/t-Butyloxy-, 1-Pentyloxy-, 2-Pentyioxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxy-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten- 1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 1-Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1-yl- , 4-Penten-1 -yl-, 1 -Hexen-1 -yl-, 2-Hexen-1 -yl-, 3-Hexen-1 -yl-, 4-Hexen-1 -yl-, 5- Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, BuM-en-3-yi-, 2-Methyl-prop-2-en- 1-yl-, Pent-1-en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1- en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2- Methyl-but-3-en-1-yl-, 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl-, Hex-1-en-2-yl-, Hex-2-en-2-yl-, Hex-3-en-2-yl-, Hex-4-en-2-yl-, Hex-5-en-2-yl-, Hex-1-en-3-yl-, Hex-2-en-3-yl-, Hex-3-en-3-yl-, Hex-4-en-3-yl-, Hex-5-en-3-yl-, Hex-1-en-4-yl-, Hex-2-en-4-yl-, Hex-3-en-4-yl-, Hex-4-en-4-yl-, Hex-5-en-4-yl-, 4-Methyl-pent-1-en-3-yl-, 3- Methyl-pent-1-en-3-yl-, 2-Methyl-pent-1-en-3-yl-, 2(3-Dimethyl-but-1-en-3-yl-, 3,3-Dimethyl-but-1 -en-2-yl- oder 2-Ethyl-but-1 -en-3-yl-Gruppe,

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1 -yl-, 1- Butin-3-yl-, 2-Butin-1 -yl-, 3-Butin-1 -yl-, 1 -Pentin-1 -yl-, 1 -Pentin-3-yl-, 1 -Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1 -yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1 -yl-, 2-Methyl-1 -butin- 4-yl-, 3-Methyl-1 -butin-1 -yl-, 3-Methyl-1 -butin-3-yl-, 1 -Hexin-i-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1-yl-, 5-Hexin-1 -yl-, 1 -Hexin-3-yl-, 1 -Hexin-4-yl-, 1 -Hexin- 5-yl-, 2-Hexin-4-yl-, 2-Hexin-5-yl-, 3-Hexin-5-yl-, 3-Methyl-1-pentin-3-yl-, 4- Methyl-1-pentin-3-yl-, 3-Methyl-1 -pentin-4-yl-, 4-Methyl-1 -pentin-4-yl-, 4-Methyl- 2-pentin-4-yl-, 4-Methyl-2-pentin-1-yl-, 2,2-Dimethyl-3-butin-1 -yl- oder 2-Ethyl-3- butin-1-yl-Gruppe.

Unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Ci-6-Alkanol, ein Phenyl-Ci-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, ein C5-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl- C3-5-alkenol, ein C3-S-AIkJnOl oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl- d-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel

R9-CO-O-(R10CR11)-OH,

in der

R9 eine Ci-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe,

R10 ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, C5-7-CyClOaI kyl- oder Phenylgruppe und

R11 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellen, zu verstehen.

Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Ci-6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, /7-Butyloxy-, π-Pentyloxy-, n-Hexyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe oder eine Phenyl-C-i-3-alkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht.

Unter einer in vivo in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der der Carbonsäureteil vorzugsweise eine d-7-Alkansäure, eine Phenyl- C-i-3-alkansäure, ein Cs-g-Cycloalkylcarbonsäure, eine C5-7-Cycloalkencarbonsäure, eine C3-7-Alkensäure, eine Phenyl- C3-5-alkensäure, eine C3-7~Alkinsäure oder Phenyl-C3-5-alkinsäure, wobei einzelne Methylengruppen des Carbonsäurerestes durch Sauerstoffatome ersetzt sein können mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, zu verstehen.

Als bevorzugte von einer Hydroxylgruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Cw-Acylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, π-Propionyl-, Isopropionyl-, n-Propanoyl-, n-Butanoyl-, n-Pentanoyl-, n-Hexanoyl- oder Cyclohexylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe sowie auch eine Methoxyacetyl-, 1-Methoxypropionyl-, 2-Methoxypropionyl- oder 2-Methoxy- ethoxyacetylgruppe in Betracht.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in denen A, R4 und/oder R5 eine in vivo in eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen A, R4 und/oder R5 eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe enthält.

Eine 2. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine d-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkoxy-, Ci-5-Alkoxy-Ci- 5-alkyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cvs-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Reste A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-5-Alkylgruppe bedeutet,

X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-5-Alkyl-, Ci.s-Alkylcarbonyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,

X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8o-Gruppe bedeutet,

R1 ein Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C≥-s-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

R3 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,

R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine C2-6-AlkenyI- oder C2-6-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte d-β-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-e-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratόme ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C-3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine : C1-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-C-i-s-alkyloxy-, C-t-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-5-Al- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Al kylamino-, Di- (Ci-s-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, /V^C^s-AlkylsulfonyO-Ci-s-alkylamino- oder Cs-δ-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,

eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, C-i-s-Alkylaminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-) Ci-s-Alkoxycarbonyl-, C^β-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-s-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-a-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R85)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH≥-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Gi-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C-i-s-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Cs-β-Cycloalkyl- oder Cs-s-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R80)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-S- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-CycIoalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch. jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Al kyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyl, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, C1-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(C1-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer Cs-s-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci.s-alkyl, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,

und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C-i-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-5-Al kylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci.s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, /V-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C-3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C-a-β-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durph ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder . ,

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,

ausgeschlossen ist,

R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine C-i-3-Alkylgruppe, oder eine C-i-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, C-i-s-Alkylamino-Ca-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Ci-jralkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-AIkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder (-WCycloalkyleninninogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 3. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Al koxy-, C1-5-AIkOXy-Ci- 5-alkyl-, Amino-, Ci-5-AIkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkylamino-Ci-5-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-δ-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder d-s-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resteη A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S' getrennt sind,

R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,

X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

R8C jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-5-Alkyl-, Ci:5-Alkylcarbonyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-5-Alkylsulfonylgr,uppe bedeutet,

X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,

X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8o-Gruppe bedeutet,

R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Ci-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Nitrilgruppe bedeutet,

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R4 eine C2-6-Al kenyl- oder C2-6-Al kiny I gruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- C-ι-5-alkyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, C1-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Al kylaminocarbonyl-, Di-(C1-5-alkyI)-aminocarbonyl-, C-s-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl- , Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, oder eine Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)~ C-i-5-alkylaminogruppe substituiert sein kann,

eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Ca-e-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci.s-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte - OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-C-ι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino- d-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,

R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-A!kylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatöme oder d-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Al kyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- Ci-5-alkyl, d-δ-Alkyloxycarbonyl-d-β-alkyl, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Ca-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C-i-5-Alkylaminosuifonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, oder /V^d-s-AlkylsulfonyO-d-s-alkylaminogruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci.s-Alkylaminocarbonyl-, Di-CCi-s-alky^-aminocarbonyl-, Ca-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-AJkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloaikyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,

und 1 bis.2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, C-i-5-AlkyIcarbonyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyI)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-C1-5-alkylamino- oder Cs-e-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete Cs-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder . in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,

ausgeschlossen ist,

R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine Ci-3-Alkylgruppe, oder eine Ci-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-AIkVl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkyIgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-3-AIkylamino-C2-3~alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoff atom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydrbxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alky!amino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder Cs-e-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 4. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der aligemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-AIkOXy-, Ci-3-AIkOXy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-3-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-λlkylgruppe bedeutet,

X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, G=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe, R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasser.stoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, Ci-4-Alkyloxycarbonyl- oder d^Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,

X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,

R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Ci-3-Alkyl- oder eine C-ι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,

R4 eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-3-Alkylcarbonyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyloxy-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-3-AIkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-anninosulfonyl-, CW-Cycloalkyleniminosuifonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-, Ci-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkylsulfonylamino-, oder eine ^(Ci-s-AlkylsulfonyO-d-s-alkylaminogruppe substituiert sein kann,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-3-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und C1-3-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können, bedeutet,

R5 ein Wasserstoffatom, eine C-2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C1-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4.8-Cycloalkylgruppθ zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-S- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O) N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-3-AIkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Ci-3-Alkylcarbonyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, d-3-Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-3- Alkylgruppe substituiert sein können,

und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -Chb-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,

ausgeschlossen ist,

R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methylgruppe, oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, C-i-s-Alkylamino-C-a-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimiho-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-älkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 5. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

, oder bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-AIkOXy-C1. 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

R8c jeweils unabhängig voneinander ejn Wasserstoffatom, eine Ci-3-AlkyI-, Ci-3-AlkylcarbonyI-, oder eine C1-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,

X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,

R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,

X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8o-Gruppe bedeutet,

R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R3 . ein Wasserstoffatom bedeutet,

R4 eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls- durch eine Nitril-, Hydroxy-, eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, C-ι-3-Alkylcarbonyloxy-, d-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyi-, Di- (Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, oder Ci-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-3-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein können, bedeutet,

R5 ein Wasserstoffatom,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C-ι-3-AIkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8o)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder ' zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-S- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C-3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3:Alkyloxy-, Ci-3-Al kylcarbonyloxy-, C-ι-3-Alkyloxycarbonyl-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkylgruppe,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Grύppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,

ausgeschlossen ist,

R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methylgruppe, oder eine > Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C-2-3-alkyl-, C-i-s-Alkylamino-Cz-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. Eine 6. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-AIkVl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe, R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-AIkVl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, oder eine d-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,

X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,

R8b ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,

R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,

R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,

R4 eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-3-Aikylcarbonyloxy-, Ci-3-AlkyIoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- , Cs-δ-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-3-Al- kylaminosulfonyl-, Di-(Qi-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyI)- amino-, Ci-s-Alkylcarbonylamino-, oder Ci-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann,

eine Heteroaryl-Ci-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche . oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,

R5 ein Wasserstoffatom,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobri die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C-i-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkylgruppe bilden, ,

wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8o)-Gruppe ersetzt sein kann,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine C-ι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-7-Cycloalkylgruppe(

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder .

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,

ausgeschlossen ist,

R6 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgrupperi, sofern nichts anderes . erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 7. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist, R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-AIkVl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-AIkOXy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Al kylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-aikyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

X1 eine Carbonyi-, Thiocarbonyl-, C=N R8c-, C=N-OR80-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

R8c ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, Ci.3-Alkylcarbonyl-, oder eine Ci-4-Aikyloxycarbonylgruppe bedeutet,

X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,

R8b ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

X3 eine Carbonyi-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,

R1 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet,

R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,

R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, R4 eine Methylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Methoxycarbonyl- oder Pyridin-4-ylgruppe substituiert sein kann, oder

eine i -Methyl-pyrazin-3-yl-, Phenyl-, Pyridin-3-yl- oder Pyrazin-2-ylgruppe bedeutet,

R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe bilden,

wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3.6-Cycloalkylgruppe,

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind,

ausgeschlossen ist,

R6 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 8. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4, 5, 6 und 7, in denen der Rest A die Gruppe

bedeutet.

Eine 9. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkoxy-, Ci-5-AIkOXy-Ci- > 5-alkyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,

X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

R80 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-5-Alkyl-, . d-5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Aikyloxycarbonyl- oder Ci-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,

X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe, .

X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,

R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Ci-3-Alkyl- oder C-i-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

R3 ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe bedeutet,

R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten C-i-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, CWAlkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-C1-5-alkyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-s-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-; Di- (C1-5-älkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, C1-5-AlkyI- sulfonylamino-, /V^d-s-AlkylsulfonyO-d-s-aikylamino- oder Os-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, " • • eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci-5~Alkylaminocarbonyl-, - Cs-β-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heferoaryl- Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine C3-8-Cycloalkyl- oder an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine d-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,

wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R80)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)-, - C(O)O- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-S- Cycioalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O) N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer Cs-s-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche C-ι-5-AlkyI-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-AIkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5- alkyl-, d-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, C-ι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C-i-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Ca-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbony!-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Ca-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C1-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können, und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, C1-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, ^/-(Ci-s-AlkylsulfonyO-Ci-s-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-CycloaIkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, NICHT EINGEREICHT AM ANMELDEDATUM die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C-ι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci_3-aIkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,

und die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Reste R7 substituiert sein können,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R7 substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

. und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, gerädkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, /V-Oxy-pyridyl- , Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]ThiadiazolyI-Gruppe.

Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[c/jisothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[e/]isoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[c/][1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, /V-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, terf-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl- , 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3- pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe. Beispiele für die voranstellend in den Definitionen erwähnten d-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propyloxy-, 2-Propyloxy- , n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, fe/t-Butyloxy-, 1 -Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxy-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten- 1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1 -yl-, 1-Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1 -yl- , 4-Penten-1-yl-, 1-Hexen-1-yl-, 2-Hexen-1-yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1-yl-, 5- Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1-en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en- 1-yl-, Pent-1 -en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1- en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2- Methyl-but-3-en-1-yl-, 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl-, Hex-1-en-2-yl-, Hex-2-en-2-yl-, Hex-3-en-2-yl-, Hex-4-en-2-yl-, Hex-5-en-2-yl-, Hex-1-en-3-yl-, Hex-2-en-3-yl-, Hex-3-en-3-yl-, Hex-4-en-3-yl-, Hex-5-en-3-yl-, Hex-1-en-4-yl-, Hex-2-en-4-yl-, Hex-3-en-4-yl-, Hex-4-en-4-yl-, Hex-5-en-4-yl-, 4-Methy!-pent-1-en-3-yl-, 3- Methyl-pent-1-en-3-yl-, 2-Methyl-pent-1-en-3-yl-, 2,3-Dimethyl-but-1-en-3-yl-, 3,3-Dimethyl-but-1-en-2-yl- oder 2-Ethyl-but-1-en-3-yl-Gruppe,

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1 -Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1 -yl-, 1- Butin-3-yl-, 2-Butin-1-yl-, S-Butin-1-yl-, 1-Pentin-1-yl-, 1-Pentin-3-yl-, 1-Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1 -butin- 4-yl-, 3-Methyl-1-butin-1-yl-, 3-Methyl-1-butin-3-yl-, 1-Hexin-1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1-yl-, 5-Hexin-1-yl-, 1-Hexin-3-yl-, 1-Hexin-4-yl-, 1-Hexin- 5-yl-, 2-Hexin-4-yl-, 2-Hexin-5-yl-, 3-Hexin-5-yl-, 3-Methyl-1-pentin-3-yl-, 4- Methyl-1-pentin-3-yl-, 3-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl- 2-pentin-4-yl-, 4-Methyl-2-pentin-1-yl-, 2,2-Dimethyl-3-butin-1-yl- oder 2-Ethyl-3- butin-1-yl-Gruppe.

Unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Ci-6-Alkanol, ein Phenyl-Ci-3-alkanol, ein C3-g-Cycloalkanol, ein C5-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl- C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl- Ci-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel

R9-CO-O-(R10CR11)-OH,

in der

R9 eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe,

R10 ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und

R11 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellen,

zu verstehen.

Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine d-6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, /7-Butyloxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe oder eine Phenyl-Ci-3-alkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht.

Unter einer in vivo in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der der Carbonsäureteil vorzugsweise eine Ci-7-Alkansäure, eine Phenyl- d-3-alkansäure, ein Cs-g-Cycloalkylcarbonsäure, eine Cs^-Cycloalkencarbonsäure, eine C3-7-Alkensäure, eine Phenyl- C3-5-al kensäure, eine C3-7-Al kinsäure oder Phenyl-C3-5-alkinsäure, wobei einzelne Methylengruppen des Carbonsäurerestes durch Sauerstoffatome ersetzt sein können mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, zu verstehen.

Als bevorzugte von einer Hydroxylgruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Ci-7-Acylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, n-Propionyl-, Isopropionyl-, /7-Propanoyl-, n-Butanoyl-, π-Pentanoyl-, n-Hexanoyl- oder Cyclohexylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe sowie auch eine Methoxyacetyl-, 1-Methoxypropionyl-, 2-Methoxypropionyl- oder 2-Methoxy- ethoxyacetylgruppe in Betracht.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A, R4 und/oder R5 eine in vivo in eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen A, R4 und/oder R5 eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe enthält.

Eine 10. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

in der m die Zahl 1 oder 2 ist,

R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-5-AIkVl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-5-alkyl-, Ci-5-Alkoxy-, C1-5-AIkOXy-Ci- 5-alkyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ci-δ-Alkylamino-d-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Al kylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Reste A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-5-Alkylgruppe bedeutet,

X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-5-Alkyl-, Ci-5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-5-AlkyIsulfonylgruppe bedeutet,

X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,

X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR -Gruppe bedeutet,

R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C1-3-Alkyl- oder Ci-3-Al koxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-AlkinyI-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet,

R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-e-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-AIkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Al- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, /V-(d-5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,

eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyI-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyieniminocarbonylgruppe,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-C1-5-alkyl- oder Heteroaryl- C1-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C-ι-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenirnino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8b)- oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -Ch^-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycioalkylenimino-Ci..3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine C3-8-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Ci-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,

wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder Cs-s- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R80)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)-, - C(O)O- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O) N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-CycloaIkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fiuoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, d-5-Alkyloxy-, C-i-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-d-β- alkyl-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Ca-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, C1-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-C1-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Ca-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,

und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C^s-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Al kylsulfonyl-, Amino-, Ci-5- AI kylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, ^-(Ci-s-AlkylsulfonyO-Ci-s-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C-a-s-CycIoalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder

in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom -verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder

die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht,

ausgeschlossen ist,

R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine d-3-Alkylgruppe, oder eine Ci-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder Ci-3-Aikoxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R7 unabhängig voneinander eine Ci-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, C-i-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Cs-e-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, Ci-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C i-3-Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-a-Alkylamino-Ca-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,

und die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Reste R7 substituiert sein können,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R7 substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 11. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C1-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-5-alkyl-, Ci-5-Alkoxy-, Ci-5-AIkOXy-Ci- 5-alkyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Amino-Ci-5-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci.s-alkyl-, Di-Cd-s-alkyO-amino-Ci-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet,

X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-5-Alkyl-, Ci-5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,

X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8o-Gruppe bedeutet,

R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Ci-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Nitrilgruppe bedeutet,

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylg.ruppe bedeutet,

R4 eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten C-i-e-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine 03.5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine C1-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, C-i-s-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci.s-aikyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci.5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl- , Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-AikyIsulfonylamino-, oder eine Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)- Ci-5-alkylaminogruppe substituiert sein kann,

eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, C-s-e-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Ci-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C1-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-s-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci.s-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,

eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci.3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8o)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8b)- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder

in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte - OC(O)N(R8V oder -N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C-i-a-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,

wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino- C-ι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,

ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-CycloalkyI- oder C3-s-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine C3-8-CyClOaI kyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C-2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Ci-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,

wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)-, - C(O)O- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-s- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5- alkyl-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci.5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Al kyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-AlkylcarbonyIamino-, C-ι-5-Alkyl- sulfonylamino-, oder Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylaminogruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl-, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci.5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Ca-β-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,

und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonyiamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Ca-e-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-CyClOaIKyI- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein " entsprechender verbrückter Bicyclus,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder

in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder

die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht,

ausgeschlossen ist,

R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine Ci-3-Alkylgruppe, oder eine C~ι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der C1-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R7 unabhängig voneinander eine Ci-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Cs-β-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, Ci-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C i-3-Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-Ca-s-alkyl-, Di-(C-ι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Ci-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, C-i-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenyl rings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 12. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-AIkOXy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-3-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Al kylgruppe bedeutet, X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8S C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, d-3-Alkylcarbonyl-, Ci-4-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,

X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,

X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8o-Gruppe bedeutet,

R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Ci-3-Alkyl~ oder eine Ci-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,

R4 eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, d-3-Alkylcarbonyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Ca-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkylsulfonylamino-, oder eine ^(Ci-s-AlkylsulfonyO-d-s-alkylaminogruppe substituiert sein kann,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyi-Ci-3-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-3-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können, bedeutet,

R5 ein Wasserstoffatom, eine C-2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C1-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-S-CyClOaI kyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine Cs-s-Cycloalkyl- oder C4-s-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine C-M-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,

wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-CyCl oalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)-, - C(O)O- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-s- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, - N(R8b)C(O)N(R8b)- oder -N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloaikylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci.3-Alkyloxy-, C-ι-3-Alkylcarbonyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-CycloaIkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-3- Alkylgruppe substituiert sein können, und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxy-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus,

in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder

die einen Cyclus mit drei Ringgliedem enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht,

ausgeschlossen ist,

R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methylgruppe, oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R7 unabhängig voneinander eine Ci-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, C-i-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Cs-e-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, C-ι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C i-3-Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci.3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-J Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 13. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

, , oder bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci.3-Alkoxy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,

X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, d-3-Alkylcarbonyi-, oder eine Ci-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,

X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,

X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8o-Gruppe bedeutet,

R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,

R4 eine C2.4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,

eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Al kyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-3-Alkylcarbonyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-3-alkyI)-aminosulfonyl-, Cs-e-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-, Ci-s-Alkylcarbonylamino-, oder Ci-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann,

eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-3-alkyl- oder Heteroaryl- d-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein können, bedeutet,

R5 ein Wasserstoffatom,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-s-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine Cs-s-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C-2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Ci-4-AIkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,

wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)-, - C(O)O- oder -S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-s- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8b)-, -

-N(R8b)S(O)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,

wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, d-3-Alkylcarbonyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, d-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete Cs-s-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder

in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder

die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8o)-Gruppe entspricht,

ausgeschlossen ist, R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methylgruppe, oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R7 unabhängig voneinander eine Ci-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, C-i-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Cs-β-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, C-ι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C i-3-Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder

eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder

eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)- 5 amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings 10 erfolgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, 15 wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, 20 beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, 25. deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 14. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen 30 Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

, o ndrleorr bedeutet,

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratonn oder eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-AIkOXy-C1- 3-aIkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C1-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R8b ein Wasserstoffatom oder eine C-i-3-Alkylgruppe bedeutet,

X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, oder eine C-ι-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,

X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,

X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=N R8c-, C=N-OR80-, C=N-NO2-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe, X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,

R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,

R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,

R4 eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-3-Alkylcarbonyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C^s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- , C3-6~Cycioalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-3-Al- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-, C-i-s-Alkylcarbonylamino-, oder Gi-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann,

eine Phenyl-, Heteroaryl-Ci-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, C-i-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,

R5 ein Wasserstoffatom,

eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobri die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Ca-yCycloalkyl- oder C4-7-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine C3-7-Cycloalkyl- oder C4-7-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Ci-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,

wobei eine der Methylengruppen einer C-4-7-Cycloalkyl- oder C4-7- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8o)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder

zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-7-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8b)- oder - C(O)O-Gruppe ersetzt sein können, wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-7-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-7-Cycloalkyl- oder C4-7-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus,

in der eine Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder

in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder

in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder

die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefθlatom oder -N(R8o)-Gruppe entspricht,

ausgeschlossen ist,

R6 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 15. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

A einen Rest der allgemeinen Formel

, oder bedeutet

in der

m die Zahl 1 oder 2 ist,

R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-3-AIkVl-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-AIkOXy-Ci- 3-alkyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-aikyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,

R8b ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,

X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

R8c ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, oder eine Ci-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,

X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,

X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,

X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8o-Gruppe bedeutet, R1 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet,

R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,

R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,

R4 eine Methylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Methoxycarbonyl- oder Pyridin-4-ylgruppe substituiert sein kann, oder

eine 1 -Methyl-pyrazin-3-yl-, Phenyl-, Pyridin-3-yl- oder Pyrazin-2-ylgruppe bedeutet,

R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder

R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe bilden,

wobei eine C5-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine C-ι-2-Alkylengruppe unter Bildung eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,

wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkyl- oder C5-6- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann,

mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender verbrückter Bicyclus, in der eine Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff ersetzt sind, und/oder

in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder

die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoffatom oder -N(R80)- Gruppe entspricht,

ausgeschlossen ist,

R6 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine 16. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11, 12, 13, 14 und 15, in denen R4 und R5 ungleich Wasserstoff ist.

Eine 17. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15 und 16, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, die jeweils wie in der 9., 10., 11., 12., 13., 14. oder 15. Ausführungsform definiert ist.

Eine 18. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16 und 17, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, die jeweils wie in der 9., 10., 11., 12., 13., 14. oder 15. Ausführungsform definiert ist, wobei bei der cyclischen Gruppe bzw. dem entsprechenden verbrückten Bicyclus bzw. dem Spirocyclus gemäß den erwähnten Maßgaben eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine N(R8c)-Gruppe ersetzt ist.

Eine 19. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 und 18, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, die nicht wie in der 9., 10., 11., 12., 13., 14. oder 15. Ausführungsform beschrieben durch entsprechende Substitution einen verbrückten Bicyclus oder eine spirocyclische Gruppe darstellt.

Eine 20. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17 und 18, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, die wie in der 9., 10., 11., 12., 13., 14. oder 15. Ausführungsform beschrieben durch entsprechende Substitution einen verbrückten Bicyclus oder eine spirocyclische Gruppe darstellt.

Eine 21. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 und 19, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe

darstellt.

Eine 22. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 und 20, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine verbrückte bicyclische Gruppe

darstellt.

Eine 23. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 und 22, in denen X1 und X3 unabhängig voneinander jeweils eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet.

Eine 24. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 und 22, in denen X1 und X3 unabhängig voneinander jeweils eine Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-NO2- oder C=N-CN-Gruppe bedeutet.

Eine 25. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22 und 23, in denen der Rest A die Gruppe

bedeutet.

Eine 26. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22 und 24, in denen der Rest A die Gruppe

oder

bedeutet.

Eine 27. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25 und 26, in denen R6 ein Bromatom bedeutet.

Eine 28. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25 und 26, in denen R6 ein Chloratom bedeutet.

Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:

(I ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 /?)-2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 fl^-methoxy-i -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]τethyl}-amid, (5) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 S)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[2-fluor-5-methyl-4-(3 -oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (7) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 fl)-1-[2-fluor-5-methyl-4-(3-oxo- morphol i n-4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid , (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 R)-I -[2-fluor-5-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid, (9) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (10) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (I I) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (12) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 R)-2-benzyloxy-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (13) Thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 fi)-2-benzyloxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morphol i n-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (14) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(4-methyl-oxazolidin-3- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (15) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 f?)-2-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (16) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-((1 R)-2-methoxy-1 -[Λ/-methyl-Λ/-{3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-am id, (17) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-(pyridin-3-yl)-methyl}-amid, (18) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -phenyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid, (19) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-cyano-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (20) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (21 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (22) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (23) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (24) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1 -methyl-1 -[Λ/-methyl-Λ/-{3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid, (25) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -methyl-1 -[Λ/'-methyl-Λ/-{3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid, (26) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (27) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (28) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (29) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (30) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morphol i n-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (31 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (32) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methoxy-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (33) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methoxy-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (34) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[2-fluor-5-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (35) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[2-fluor-5-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (36) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1 -methyl-1 -[Λ/-methyl-Λ/-{2-fluor-5- methyI-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-am id, (37) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -methyl-1 -[Λ/-methyl-/V-{2-fluor-5- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-am id, (38) 5-ChIor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1 -[methoxymethyl]-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (39) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1 -[methoxymethyl]-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (40) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1 -[methoxymethyl]-1 -[3- chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]~ethyl}-amid, (41 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 F?)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyI]-ethyl}-amid , (42) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 R)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3-chlor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (43) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 R)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (44) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (45) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3-chlor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (46) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-mo rpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid, (47) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid, (48) 5-Chlor-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (49) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (50) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (51 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (52) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid, (53) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-tτiθthyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohθxyl}-amid, (54) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (55) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morph olin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (56) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (57) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-[3-methyl-4-(3-oxo-mo rpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tθtrahydropyran-4-yl}-amid, (58) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{4-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid, (59) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-3-[3-mθthyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (60) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo- morphol i n-4-yl)-phenylcarbamoy l]-py rrol idin-3-yl}-amid , (61) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-3-[3-chlor-4-( 3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (62) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -acetyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (63) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methoxycarbonyl-3-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (64) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-mθthyl-4-[3-methyl-4 -(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (65) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (66) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-4-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyicarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (67) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1 -acetyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (68) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -acetyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (69) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4,4-dimethyl- oxazolidin-2-on-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (70) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- piperidin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (71 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,3]oxazinan-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (72) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4,4-dimethyl- 2-oxo-imidazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (73) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- tetrahydropyrimidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (74) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2~oxo-3,6- dihydro-2H-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (75) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- thiomorpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (76) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,3]oxazepan-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (77) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (78) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyI]-ethyl}-amid, (79) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,3]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (80) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (81 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(7-oxo- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (82) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-7- oxo-[1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (83) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- oxo-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (84) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 , 1 -dioxo- isothiazolidin-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (85) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 ,1 -dioxo- [1 ,2,5]thiadiazolidin-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (86) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 ,1 -dioxo- [1 ,2]thiazinan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (87) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 ,1 -dioxo- [1 ,2,6]thiadiazinan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (88) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 ,1 -dioxo- [1 ,2,5]thiadiazinan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (89) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3,3-dioxo- [1 ,3)4]oxathiazinan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (90) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 ,1 -dioxo- [1 ,2]thiazepan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (91 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-thioxo- piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (92) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-thioxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (93) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- thioxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (94) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-thioxo- piperazin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (95) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(5-methyl-2- thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (96) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-thioxo- azepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amϊd, (97) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-thioxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (98) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- thioxo-[1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (99) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-dimethylamino-1-[3-meth yl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid, (100) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-acetylamino-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid, (101 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-methylsulfonylamino-1 -[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyI]-pentyl}-amid, (102) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methylsulfanyl-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (103) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methylsulfonyl-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (104) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-(tθtrazol-5-yl)-1 -[3-methyi-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (105) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, (106) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-methoxy-4-oxo-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, (107) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-dimethylamino-4-oxo-1 -[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, (108) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (109) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (1 10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (1 1 1) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-brom-4-(3-oxo-morpho lin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (1 12) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cycIobutyl}-amid, (1 13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methoxy-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobütyl}-amid, (1 14) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (1 15) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-imino-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (1 16) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(3-imino-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (1 17) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-methylimino- morpholin^-yO-phenylcarbamoyO-cyclobutylJ-amid, (1 18) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin^-yO-phenylcarbamoyO-cyclobutylJ-amid, (1 19) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-methoxyimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (120) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (121 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-cyanimino-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (122) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1 -[3-methyl-4-(3-nitroirnino- morpholin^-yO-phenylcarbamoyll-cyclobutylJ-amid, (123) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (124) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-fluor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (125) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (126) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (127) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-trifluormethyl-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (128) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methoxy-4-(5-oxo-[1 A]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (129) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-thioxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (130) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (131) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- /V-{1 -[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,A]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (132) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-hydroxylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (133) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan^-yO-phenylcarbamoyπ-cyclobutylJ-amid, (134) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(5-cyanimin o-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (135) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (136) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (137) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3~brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (138) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin^-yO-phenylcarbamoyO-cyclopentyll-amid, (139) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methoxy-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (140) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-nitro-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (141) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (142) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(2-imino-piperidin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (143) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(3-imino-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (144) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-methylimino- morpholin^-yO-phenylcarbamoyn-cyclopentylJ-amid, (145) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(3-hydroxyl imino- morpholin^-yO-phenylcarbamoyO-cycIopentylJ-amid, (146) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-methoxyi mino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (147) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (148) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(2-cyanimino-piperidin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (149) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-nitroimino- morpholin^-yO-phenylcarbamoy^-cyclopentyll-amid, (150) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyI}-amid, (151) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-fluor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (152) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (153) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cycIopentyl}-amid, (154) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-trifluormethyl-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (155) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methoxy-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (156) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-thioxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (157) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (158) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan^-yO-phenylcarbamoylj-cyclopentylJ-amid, (159) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-hydroxyIimino-[1 ,A]- oxazepan^-yO-phenylcarbamoylj-cyclopentylJ-amid, (160) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (161 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan^-yO-phenylcarbamoylj-cyclopentylJ-amid, (162) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (163) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morph olin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (164) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morph olin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (165) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-hydroxyl imino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (166) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-methoxyi mino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (167) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (168) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (169) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yI}-amid, (170) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-methylim ino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (171) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thiθtan-3-yl}-amid, (172) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, (173) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-imino-mo rpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, (174) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, (175) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-thietan-3-yl}-amid, (176) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-W-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-thietan-3-yl}-amid, (177) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-mθthyl imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, (178) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenyIcarbamoyl]-1-methyl-azetidin-3-yl}-amid, (179) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morph olin-4-yl)- phenylcarbamoyl]- 1 -methyl-azetidi n-3-yl}-amid , (180) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyI]-1 -methyl-azetidin-3-yl}-amid, (181 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-fluor-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (182) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yI}-amid, (183) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morph olin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (184) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-trifluormethyl-4-(3- oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (185) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methoxy-4-(3-oxo-mo rpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (186) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-nitro-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyI]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (187) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-methyl-4-(3-thioxo-m orpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (188) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-imino-m orpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (189) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(2-imino-p iperidin-1 -yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (190) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-methylim ino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (191 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-hydroxyli mino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (192) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-methoxyi mino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (193) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(2-cyanimin o-piperidin- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (194) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-cyanimino -morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (195) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-nitroimi no- morpholin-4-yI)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (196) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (197) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-fluor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (198) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (199) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yI)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (200) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(4-methyl- 2-oxo-[1 ,4]- diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (201 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(1 -methyl-5-oxo-[1 ,4]- diazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (202) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-trifluormethyl-4-(5- oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (203) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-thioxo-[ 1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (204) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-imino-[ 1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (205) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-methylim ino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tθtrahydrofuran-3-yl}-amid, (206) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-hydroxyl imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (207) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-methoxy imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (208) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimino -[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (209) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid, (210) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid, (211 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid, (212) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1 ,1-clioxo-tθtrahyclro-thiophen-3-yI}-amid, (213) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-fluor-4-(3-oxo-morph olin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amicl, (214) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpho lin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yI}-amicl, (215) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-imino-mo rpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, (216) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-methylim ino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-a mid, (217) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimi no- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-a mid, (218) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, (219) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, (220) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-methylimi no-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-am id, (221 ) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-methox yimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-am id, (222) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimin o-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-am id, (223) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-nn orphoIin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-(pyrazin-2-yl)-methyl}-amid, (224) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{C7f?>1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-phenyl-methyl}-amid, (225) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{('7S)-1-[3-methyl-4-(3-o xo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-phenyl-methyl}-amid, (226) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(f4/?>4- methyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (227) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -(3-methyl-4-[f4ff>4- methyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-phenylcarbamoyl)-ethyl}-amid, (228) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(tetrahyd ro-pyrinnidin- 2-on-1-yl)-phenylcarbamoyl]-θthyl}-amid, (229) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -(1 -methyl-pyrazol-3-yl)-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-ami d, (230) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{C7/?>1-[3-methyl-4-(3 -oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-[pyridin-4-yl]-ethyl}-amid, (231 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-(methoxy-carbonyl)-1 -[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (232) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{('7/?>1-[3-methyl-4-(3 -oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-[pyridin-4-yl]-ethyl}-amid, (233) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin^-yO-phenylcarbamoy^-cyclopentylJ-amid, (234) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (235) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimi no- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (236) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-cyanim ino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (237) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(3-cyanimin o-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (238) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimin o-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (239) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-cyanim ino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (240) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(5-cyanimino -[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (241) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimin o- morpholin^-yO-phenylcarbamoyπ-bicyclo^^.iJhept^-ylJ-amid, (242) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimi no- morpholin^-yO-phenylcarbamoyO-y-oxa-bicyclo^^.iJhept^-ylJ-am id, (243) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yl}-amid, (244) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimi no- morpholin^-yO-phenylcarbamoylJ-y-oxa-bicyclo^^.ijhept^-ylJ-a mid, (245) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(5-cyanimin o- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid, (246) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(5 cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid, (247) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-chlor-4-(5-cyanimi no- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid, (248) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{5-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-spiro[2.4]hept-5-yl}-amid, (249) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-[3-chlor-4-(5-cyanimi no- [1 ,4]oxazepan-4-yI)-phenylcarbamoyl]-spiro[2.4]hept-5-y!}-amid , (250) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimi no- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[3.1.0]hex-3-yI}-a mid, (251 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phΘnylcarbamoyl]-cyclopθnt-3-en-1-yl}-amid, (252) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo- tetrahydropyrimidin-i-yO-phenylcarbamoylj-cyclopentylJ-amid, (253) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan- 3-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (254) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan- 3-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (255) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-[3-methyl-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (256) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-[3-chlor-4-(5-cy animino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (257) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimin o- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (258) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-cyanim ino-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (259) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimin o-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (260) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimi no-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (261 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (262) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid, (263) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, wobei die Verbindungen

(I ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 /?)-2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 /?)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 S)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (5) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 S)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morphoIin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[2-fluor-5-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (7) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 ß)-1 -[2-fluor-5-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid, (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 f?)-1 -[2-fluor-5-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid, (9) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (10) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, II 1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amicl, (12) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 fl)-2-benzyloxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amicl, (13) Thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 F?)-2-benzyloxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (14) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{1-[3-chlor-4-(4-methyl -oxazolidin-3- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (15) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 ft)-2-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-θthyl}-annid, (16) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-((1 fl)-2-methoxy-1-[Λ/-methyl-/V-{3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-am id, (17) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 -pyridin-3-yl-methyl}-amid, (18) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -phenyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (19) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (20) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (21 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (22) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (23) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(3-oxo morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (24) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (25) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (26) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (27) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methoxy-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (28) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methoxy-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl3-ethyl}-amid, (29) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-A/-{2-methoxy-1 -[methoxymethyl]-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (30) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1 -[methoxymethyl]-1-[3- methyi-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (31) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1 -[methoxymethyl]-1-[3- chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (32) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 ß^-methoxy-i -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morphoIin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (33) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 f?)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3-chlor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (34) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 F?)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yI)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (35) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (36) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3-chlor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (37) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoy^-cyclopropylj-amid, (38) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid, (39) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (40) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (41 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (42) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (43) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid, (44) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid, (45) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (46) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (47) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (48) δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-Λ/^-CS-methyl^^S-oxo-morpho lin^-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid, (49) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{4-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid, (50) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-3-[3-methyl-4-( 3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (51 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (52) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-3-[3-chlor-4-(3- oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (53) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-acetyl-3-[3-methyl-4- (3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrroIidin-3-yl}-amid, (54) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methoxycarbonyl-3-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (55) 5-Ch!or-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (56) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (57) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-4-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (58) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -acetyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (59) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -acetyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (60) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4,4-dimethyl- oxazolidin-2-on-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (61 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxό- piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (62) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,3]oxazinan-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (63) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4,4-dimethyl- 2-oxo-imidazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (64) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- tetrahydropyrimidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (65) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl~4-(2-oxo- [1 ,3]oxazepan-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (66) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (67) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (68) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,3]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (69) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (70) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(7-oxo- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (71 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-7- oxo-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (72) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- oxo-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (73) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 , 1 -dioxo- isothiazolidin-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (74) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-dimethylamino-1-[3-met hyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid, (75) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-acetylamino-1-[3-methy l-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid, (76) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-methylsulfonylamino-1-[ 3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid, (77) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-methylsulfanyl-1-[3-me thyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (78) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methylsulfonyl-1-[3-met hyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (79) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-(tetrazol-5-yl)-1-[3-me thyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yI)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (80) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-methyl-1-[3-methyl-4-( 3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, (81 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{4-methoxy-4-oxo-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, (82) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-dimethylamino-4-oxo-1 -[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, (83) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1-[3-methyl-4- (3-oxo- morpholin-4-yI)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (84) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (85) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{1-[3-brom-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (86) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-imino-mo rpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-arήid, (87) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (88) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-ch!or-4-(3-cyanimin o-morphoIin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (89) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (90) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (91 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1 -[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (92) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(5-methylim ino-[1 ,A]- oxazθpan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (93) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-mθthoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (94) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,A]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (95) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1 -[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (96) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (97) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-brom-4-(3-oxo-morph olin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (98) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin^-yO-phenylcarbamoyO-cyclopentylJ-amid, (99) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (100) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(2-imino-piperidin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (101) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(3-imino-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (102) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-methylimino- morpholin^-yO-phenylcarbamoyO-cyclopentylJ-amid, (103) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin^-yty-phenylcarbamoylj-cyclopentylj-amid, (104) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-methoxyimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (105) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin^-yO-phenylcarbamoyO-cyclopentylJ-amid, (106) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(2-cyanimino-piperidin-1 - yO-phenylcarbamoyö-cyclopentylϊ-amid, (107) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (108) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (109) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (1 10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-thioxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (111) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(5-imino-[ 1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (112) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-hydroxylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (113) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,A]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (114) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan^-yO-phenylcarbamoylj-cyclopentylJ-amid, (115) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (116) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (117) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-hydroxyl imino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (118) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-methoxy imino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (119) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (120) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (121 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-mθthyl-4-(5-imino- [1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (122) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-methylim ino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (123) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, (124) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morph olin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, (125) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-imino-mo rpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, (126) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-thiθtan-3-yl}-amid, (127) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-thiθtan-3-yl}-amid, (128) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-thietan-3-yl}-amid, (129) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-methylimi no-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, (130) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 -methyl-azetidin-3-yl}-amid, (131 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 -methyl-azetidin-3-yl}-amid, (132) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-azetidin-3-yl}-amid, (133) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-fluor-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoy l]-tetrahyd rof u ran-3-yl}-ami d , (134) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (135) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (136) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-thioxo- morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (137) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-imino-mo rpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (138) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(2-imino-pi peridin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (139) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-methylim ino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (140) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-hydroxyli mino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (141 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-methyl-4-(2-cyanimin o-piperidin- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (142) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-cyanimin o-morphoIin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (143) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tθtrahydrofuran-3-yl}-amid, (144) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-fluor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (145) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3~chlor-4-(5~oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (146) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (147) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(4-methyl-2 -oxo-[1 ,4]- diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (148) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(1-methyl-5- oxo-[1 ,4]- diazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (149) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-thioxo-[ 1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tθtrahydrofuran-3-yl}-amid, (150) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (151) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-methylim ino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (152) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-methoxyi mino-[1 ,A]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (153) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimino -[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (154) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phθnylcarbamoyl]-tθtrahydro-thiophen-3-yl}-amid, (155) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid, (156) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1-dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid, (157) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1 ,1-dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid, (158) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-fluor-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, (159) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpho lin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyi-pyrrolidin-3-yl}-amid, (160) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-cyanim ino- morpholin^-yO-phenylcarbamoyll-i-methyl-pyrrolidin-S-ylJ-ami cl, (161 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amicl, (162) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, (163) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-methoxy imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-am id, (164) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimin o-[1 ,A]- oxazepan-4-yl)-phenyicarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-am id, (165) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morphoIin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-(pyrazin-2-yl)-methyl}-amid, (166) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{f 7RJ-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]- 1 -phenyl-methyl}-amid , (167) 5-Chlor4hiophen-2-carbonsäure-Λ/-{('7S>1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-1 -phenyl-methyl}-amid, (168) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(('4/:?>4- methyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (169) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -(S-methyl^-t^RJ^- methy!-2-oxo-oxazoIidin-3-yl]-phenylcarbamoyl)-ethyl}-amid, (170) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(tetrahydro-pyrimidin- 2-on-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (171 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -(1 -methyl-pyrazol-3-yl)-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-ami d, (172) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{('7f?>1-[3-methyl-4-( 3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-[pyridin-4-yl]-ethyl}-amid, (173) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-(methoxy-carbonyl)-1 -[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (174) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{('7/:?>1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morphoIin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-[pyridin-4-yl]-ethyl}-amid, (175) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin^-yO-phenylcarbamoyπ-cyclopentylJ-amid, (176) 5-ChIor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cycIopentyl}-amid, (177) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimin o- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amici , (178) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimi no- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (179) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(3-cyanimino -morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (180) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimin o-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (181 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimi no-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (182) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(5-cyanimino -[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (183) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimi no- morpholin^-yO-phenylcarbamoylJ-bicyclo^^.^hept^-ylJ-annid, (184) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimin o- morpholin^-yO-phenylcarbamoylJ^-oxa-bicyclop^.iJhept^-ylJ-am id, (185) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{2-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyO^-oxa-bicyclo^^.^hept-δ-en^-ylJ-amid, (186) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimi no- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl}-amid, (187) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(5-cyanimin o- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid, (188) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(5-cyanimi no- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid, (189) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-chlor-4-(5-cyanimi no- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid, (190) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-spiro[2.4]hept-5-yl}-amid, (191) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-[3-chlor-4-(5-cyanimin o- [i ;4]oxazepan-4-yI)-phenyIcarbamoyl]-spiro[2.4]hept-5-yl}-amid , (192) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimi no- [1 ,4]oxazepan-4-yi)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl}-a mid, (193) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopent-3-en-1-yl}-amid, (194) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo- tetrahydropyrimidin-i -yO-phenylcarbamoyll-cyclopentylJ-amid, (195) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan- 3-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid( (196) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan- 3-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (197) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-[3-methyl-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (198) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-[3-chlor-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (199) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimin o- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (200) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-cyanimi no-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (201) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-W-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimino -[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (202) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimin o-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (203) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-θthyl}-ami d, (204) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid, (205) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze besonders bevorzugt sind. Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

(a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

1) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet und A, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

i) Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in der A, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

Die Reduktion der Nitrogruppe wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid mit unedlen Metallen wie Eisen, Zink, Zinn oder Schwefelverbindungen wie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid oder Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, oder mit Hydrazin als Reduktionsmittel, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Ethylacetat, Methylpropionat, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Λ/-Methylpyrrolidinon, oder aber /V-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-C1-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C, durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können folgendermaßen erhalten werden:

a) Selektive Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV):

in der A' eine gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende, substituierte Cycloaikyleniminogruppe darstellt und R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

Die Oxidation einer dem Stickstoff benachbarten Methylengruppe wird beispielsweise mit Oxidationsmitteln wie Kaliumpermanganat, Kaliumchromat, Kaliumdichromat, Chrom(VI)oxid, Quecksiiber(ll)chlorid, Selen(IV)oxid, Blei(IV)oxid, Blei(ll,IV)oxid, Kaliumperoxomonosulfat, Wasserstoffperoxid, Natriumhypochlorit, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Nickel(ll)chlorid, Cobalt(ll)chlorid, Ruthenium(lll)chlorid, Osmium(VIII)oxid, Vanadium(IV)oxid und/oder in Gegenwart eines Kronenethers wie 18-Krone-6, in einem Lösungmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Ameisensäure, Essigsäure, Ethylacetat, Benzol, Pyridin, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, gegebenenfalls unter 2-Phasen-Bedingungen in Gegenwart eines geeigneten Phasentransfer- Katalysators wie beispielsweise Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyl-triethyl-ammoniumchlorid oder Methyl- trioctyl-ammoniumchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Natriumhydrogensulfat, Natriumdihydrogenphosphat und/oder einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Pyridin, Kaliumphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat oder Natriumacetat bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C durchgeführt. Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei J. H. Markgraf, C. A. Stickney, J. Hθterocycl. Chem. 2000, 37(1), 109, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können folgendermaßen erhalten werden:

a)i) Nucleophile Substitution mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

A1 - H (V),

in der A' eine gegebenfalls weitere Heteroatome enthaltende Cycloalkyleniminogruppe darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel

(VI), in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind.

Die nucleophile Substitution wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan oder aber /V-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Aikylmorpholin, /V-Ci-5-Al kylpiperidin, /V-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C, gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-fe/t-butylat, Natrium-ethanolat, Kaliumhexamethyldisilazan, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.

a)ii) Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

A1 - H (V)

in der A' eine gegebenfalls weitere Heteroatome enthaltende Cycloalkyleniminogruppe darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel

in der R1 und R2 wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z1 ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs- mittelgemisch wie Benzol, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, te/t-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 25O0C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 15O0C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Nickel auf Aktivkohle, Palladiumkohle, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium(O), Palladium(ll)acetat, Palladium(ll)chlorid, Bis-(triphenylphoshin)- palladium(ll)-chlorid, Bis-(tricyclohexylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis- (triethylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(ll)- chlorid, gegebenfalls in Gegenwart von Liganden wie Triphenylphosphin, Tri-o- tolylphosphin, Tri-fert.-butylphosphin, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan, 2,2'- Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1 '-dinaphthyl, 1 ,1 '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, Xantphos, und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-fe/t-butylat, Kalium-te/t-butylat, Natrium-fe/t-butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18-Krone-6-Ether sowie zweckmäßigerweise unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.

b) Acylierung/Sulfonylierung und Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-H^G (IX),

in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Anspruch 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, d-s-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanato- oder Cyanogruppe und Z4 eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z4.

Die Acylierung/Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, /V-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-fe/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt. Die nachfolgende intramolekulare Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, /V-Ci-5-AIkylpiperidin, /V-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-te/t-butylat, Natrium- methanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazan oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.

c) Nucleophile Substitution mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der Y1 eine gegebenenfalls durch eine entsprechende Schutzgruppe blockierte Hydroxyl-, Amino- oder Thiol-Funktion und n eine Zahl zwischen 0 und 4 darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel

in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, und nachfolgendem Ringschluß durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

21Wr Z2 (Xl),

in der Z2 und Z3 nucleofuge Austrittsgruppen wie Chlor-, Brom- oder lodatome oder Triflat-, Mesylat- oder Tosylatgruppen, E die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und n eine Zahl zwischen 0 und 4 darstellt, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der Beschreibung in Anspruch 1 substituiert oder durch gegebenenfalls substituierte Heteroatome oder andere Gruppierungen ersetzt sein können.

Die initiale nucleophile aromatische Substitution wird beispielsweise wie unter (a) 1) i) a)i) beschrieben geführt. Es schließt sich gegebenenfalls die Deblockierung der nucleophilen Gruppe Y1 nach literaturbekannten Verfahren bzw. wie allgemein weiter unten beschrieben an. Die Umsetzung der dabei entstandenen Verbindung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (X) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, /V-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 25O0C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 15O0C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-te/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt.

d) Alkylierung und nachfolgende Acylierung/Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(IX)1 in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Anspruch 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, Ci-5-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanogruppe und Z4 eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z4.

Die Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Tetrachlormethan, /V-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-te/t~butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazan oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt. Die nachfolgende intramolekulare Acylierung/Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, /V-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, N- Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, /V-Ci-s-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p- Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-fe/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt.

e) Sequentielle Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der Z5 eine nucleofuge Austrittsgruppe wie beispielsweise ein Brom¬ oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, Y1 eine gegebenenfalls durch eine geeignete Schutzgruppe blockierte nucleophile Gruppe wie eine Hydroxy- oder eine gegebenenfalls wie oben beschrieben substituierten Aminogruppe und m eine Zahl zwischen 2 und 5 darstellen, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, mit nachfolgender Acylierung / Sulfonylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(IX), in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Anspruch 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, Ci-5-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanato- oder Cyanogruppe und Z4 eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung der gegebenenfalls vorher deblockierten nucleophilen Gruppe Y1 unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z4.

Sowohl die nötigen Alkylierungen als auch die Acylierung / Sulfonylierung können analog den unter (a) 1) i) b) bzw. (a) 1) i) d) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.

f) Carbamoylierung / Harnstoffbildung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, und die durch literaturbekannte Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), beispielsweise durch Umsetzen mit Phosgen in Toluol, erhalten werden kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der Z6 eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, und E eine Hydroxyl-, Amino- oder Ci-3-Alkylaminofunktion darstellt und n eine Zahl zwischen 2 und 4 ist, wobei einzelne Methylengruppen zusätzlich gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung substituiert sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z6.

Die Carbamoylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Giykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, /V-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-C1-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, durchgeführt. Die nachfolgende intramolekulare Alkylierung wird beispielsweise analog wie unter (a) 1) i) b) beschrieben durchgeführt.

ii) Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

A - H (XV),

in der A eine wie im Anspruch 1 erwähnt definiert ist, am Aromaten der allgemeinen Formel

in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z1 ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs¬ mittelgemisch wie Benzol, Toluol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, te/t-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 2000C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O), Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), Palladiurn(ll)acetat, Palladium(ll)chlorid, Bis-(triphenylphoshin)-palladium(ll)-chlorid, Bis- (tricyclohexylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(triethylphosphin)-palladium(ll)- chlorid, Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Liganden wie Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tή-tert.- butylphosphin, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan, 2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-1 ,1 '-dinaphthyl, 1 ,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, Xantphos, oder beispielsweise in Gegenwart eines Übergangsmetall- Katalysators wie Kupfer(l)-iodid, Kupfer(l)-bromid oder Kupfer(l)-acetat und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Tetramethylguanidin, Tetramethylethylendiamin oder Λ/,/V'-Dimethylethylendiamin und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-te/t-butylat, Kalium-te/t-butylat, Natrium-fe/t- butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18- Krone-6-Ether sowie zweckmäßigerweise unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.

iii) Ringschlussmetathese einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, Z7 eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder die Nitrogruppe, E eine gegebenenfalls der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung entsprechend substituierte Aminocarbonyl-, Aminosulfonylgruppe oder eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, wobei I und o unabhängig voneinander gleiche oder verschiedene Zahlen zwischen 1 und 3 darstellen, die durch eine Sequenz aus Alkylierung und Acylierung / Sulfonylierung / Carbamoylierung / Sulfamoylierung mit entsprechenden Reagentien nach den hier beispielsweise unter (a) 1) i) c) schon beschriebenen oder anderen literaturbekannten Verfahren erhalten werden können, gegebenenfalls gefolgt von Reduktion, falls Z7 eine Nitrogruppe darstellt, nach unter (a) 1) i) beschriebener Verfahrensweise und/oder Hydrierung der entstehenden Doppelbindung, analog den unter (a) 1) i) beschriebenen Verfahren.

Der Ringschluß durch Metathesereaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Methanol, Ethanol, Propanol, Diethylether, te/t-Butyl-methyl-ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, /V-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Pyridin, in Gegenwart eines Katalysators wie Benzyliden-bis-^ricyclohexylphosphin^dichloro-ruthenium (Grubbs-Katalysator 1. Generation) oder Benzyliden-[1 ,3-bis(2,4,6- trimethylphenyO-a-imidazolidinylidenJ-dichloro-^ricyclohexyl phosphin)- ruthenium (Grubbs-Katalysator 2. Generation) beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 25O0C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 1500C, zweckmäßigerweise unter einer Inertgas-Atmosphäre, beispielsweise Argon, durchgeführt.

2) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R3 eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet und A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

Reduktive Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet und A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

Die Umsetzung mit dem entsprechenden R3-Aldehyd (Formaldehyd bzw. Paraformaldehyd für R3 Methyl, Acetaldehyd bzw. Paraldehyd für R3 Ethyl, Propionaldehyd für R3 Propyl) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, te/t-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylen¬ chlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 1500C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-te/t-butylat, Kalium-te/t-butylat, Natrium-fe/t- butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18- Krone-6-Ether durchgeführt, gefolgt von Reduktion des dabei entstehenden Imids durch Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C.

3) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und die gemäß der Definition für A Thiocarbonyl- oder gegebenenfalls entsprechend substituierte Iminogruppen im Ring enthalten:

i) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (XV), gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Kupplung der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) gemäß Beschreibung (a) 1) ii)

Die Thionierung wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Λ/-Methylpyrrolidinon, oder aber Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, mit Reagentien wie beispielsweise Phosphorpentasulfid, 2,2-Bis-(4-methoxy-phenyl)-1 ,3,2,4-dithiadiphosphetan- 2,4-disulfid (Lawessons Reagens) oder Reagentiengemischen wie beispielsweise Phosphoroxychlorid gefolgt von 1 ,1 ,1 ,3,3,3- Hexamethyldisilathian, Trifluorsulfonsäure-anhydrid gefolgt von Schwefelwasserstoff, oder der Mischung von Schwefelwasserstoff, Chlortrimethylsilan und Lithium-diisopropylamid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 1500C, durchgeführt. Eine etwaig sich anschließende Alkylierung der entsprechenden Thiocarbonylverbindungen wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Pyridin, Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, Aceton, Butanon, Acetonitril oder Nitromethan, gegebenenfalls unter 2-Phasen-Bedingungen unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators wie Tetrabutyl-ammonium- chlorid, Tetrabutyl-ammonium-bromid, Methyl-trioctyl-ammonium-chlorid oder Aliquat 336 mit Reagentien wie beispielsweise Methyliodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat, Diethylsulfat oder Trimethyloxonium-tetrafluoroborat gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin, /V-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 15O0C, durchgeführt. Die auf eine Alkylierung folgende Umsetzung mit einer Amino- Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Imins wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Pyridin, Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, Aceton, Butanon, Acetonitril oder Nitromethan, mit entsprechenden Reagentien je nach Substitution des Imins wie beispielsweise Ammoniak, Natriumamid, Hydroxylamin, Methoxyamin, Ethoxyamin, Propoxyamin, Acetoxyamin oder Cyanamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin und gegebenenfalls unter Druck beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 1200C, durchgeführt.

ii) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (III), die nach den unter (a) 1 ) i) a), b), c), d) und e) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe gemäß der unter (a) 1 ) i) beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls mit nachfolgender reduktiver Aminierung nach unter (a) 2) beschreibenen Verfahren.

Die Thionylierung sowie die sich gegebenenfalls anschließenden Umsetzung zur Alkylierung und Iminbildung können analog den unter (a) 3) i) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

iii) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (II), die nach den unter (a) 1) i), ii), iii) und (a) 2) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), wobei bei einer etwaig sich anschließenden Alkylierung die vorhandene anilinische Aminogruppe zweckmäßigerweise durch geeignete Schutzgruppen blockiert ist, die nach Umsetzung zum Imin abgespalten werden.

Die Thionylierung sowie die sich gegebenenfalls anschließenden Umsetzung zur Alkylierung und Iminbildung können analog den unter (a) 3) i) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. 4) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und die gemäß der Definition für A gegebenenfalls entsprechend substituierte Iminogruppen im Ring enthalten:

i) Alkylierung der Carbonyl-analogen Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) und nachfolgend Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Kupplung der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) gemäß Beschreibung (a) 1) ü)

Die Alkylierung sowie die folgende Umsetzung mit einer Amino-Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Imins kann wie unter (a) 3) i) beschrieben durchgeführt werden.

ii) Alkylierung der Carbonyl-analogen Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die nach den unter (a) 1) i) a), b), c), d) und e) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, und nachfolgend Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder >. entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe gemäß der unter (a) 1) i) beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls mit nachfolgender reduktiver Aminierung nach unter (a) 2) beschreibenen Verfahren.

Die Alkylierung sowie die folgende Umsetzung mit einer Amino-Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Imins kann wie unter (a) 3) i) beschrieben durchgeführt werden.

(b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der A und R bis R wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:

1) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XVIII), oder (XlX),

wobei Z9 eine Schutzgruppe für die Carboxylfunktion darstellt, die nachfolgend durch literaturbekannte Verfahren abgespalten werden kann, und A und R1 bis R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist, wobei (XIX) nach der unter (b) 2) beschriebenen Verfahrensweise erhalten werden kann, mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel

in der R6 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist und Q eine Hydroxy- oder d-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt.

Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 1600C, durchgeführt.

Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, beispielsweise in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, A/,/V-Dicyclohexylcarbodiimid, Λ/,Λ/'-Dicyclohexylcarbodiimid//V-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benzotriazoI, /V,/V-Carbonyldiimidazol, O-(Benzotriazol-i-yl)- Λ/,/V,Λ/1,Λ/'-tetramethyi-uroniumtetrafluorborat//V-Methy lmorpholin, O-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,/V,Λ/'-tetramethyl-uroniumtet rafluorborat/Λ/- Ethyldiisopropylamin, O-Pentafluorophenyl-Λ/,Λ/,Λ/',/V-tetramethyluronium- hexafluorophosphat/Triethylamin, Λ/,/V-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 1600C, durchgeführt werden.

Nachfolgend kann für folgende Umsetzungen die Schutzgruppe Z9 durch literaturbekannte Verfahren abgespalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) können nach literaturbekannten Verfahren gewonnen werden, bei R4 und R5 ungleich Wasserstoff beispielsweise nach den in C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 1998, 9, 3517-3599 bzw. C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 2000, 11, 645-732 beschriebenen oder analogen Verfahren. 2) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind,

mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel

in der R4 bis R6 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, Q eine Hydroxy- oder Ci-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe und Z6 eine Schutzgruppe darstellt, die nachfolgend durch literaturbekannte Verfahren abgespalten werden kann, wobei (XXII) nach unter (b) 1) beschriebener Verfahrensweise erhalten werden kann.

Die Acylierung kann analog wie unter (b) 1) beschrieben durchgeführt werden.

Die Acylierung kann jedoch auch zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Trichlormethan, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Hexamethyldisiloxan, Acetonitril, /V-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, /V-Ci-5- Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, in Gegenwart von 4-Trifluormethyl- benzoesäure-anhydrid, Silbertriflat und Titan(IV)chlorid, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molsieb, Natriumsulfat, Magnesiumsulfat, oder in Gegenwart von 4-Trifluormethyl-benzoesäure- anhydrid und Ytterbium(lll)triflat, wobei dem Lösungsmittelgemisch auch Wasser beigefügt werden kann, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 15O0C, durchgeführt (I. Shiina, M. Miyashita, M. Nagai, T. Mukaiyama; Heterocycles 1995, 40 (1), 141- 148.)-

Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI) können nach literaturbekannten Verfahren gewonnen werden, bei R4 und R5 ungleich Wasserstoff beispielsweise nach den in C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 1998, 9, 3517-3599 bzw. C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 2000, 11, 645-732 beschriebenen oder analogen Verfahren.

3) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel

(XXIII),

in der R4 bis R6 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind.

Die Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Hexamethyldisiloxan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, /V-Ci-5- Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci.5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Zinkiodid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Titan(IV)chlorid oder Trimethylaluminium bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, beispielsweise unter Verwendung eines Mikrowellenofens, durchgeführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Hexamethyldisiloxan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart von Λ/./V-Dicyclohexylcarbodiimid, /V./V-Dicyclohexyl- carbodiimid//V-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benzotriazol, /V,/V-Carbonyldiimidazol, O-(Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,/V,ΛMetramethyl- uroniumtetrafluorborat/Λ/-Methylmorpholin, O-(Benzotriazol-1-yl)-A/,/V,/v\/V- tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/Λ/-Ethyldiisopropylamin, oder in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Hexamethyldisiloxan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid oder Propionsäure, bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 1600C, hergestellt werden.

Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, fe/t-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.- Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und

als Schutzrest für eine Amino-, Alkyiamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, te/t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanoi/W asser, Tetrahydrofu ran/W asser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 500C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonyl restes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines te/i-Butyl- oder ferf.-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n- Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 500C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palIadium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 700C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)- Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa- hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und/oder auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IXa1 Faktor XaI und Faktor XIIa.

Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:

Methodik: Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.

Material: Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei

Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 ILJ/mg, Endkonzentration: 7 lU/ml pro Reaktionsansatz

Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz

Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l

Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 370C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.

Auswertung: 1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.

2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.

3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration) .

4. Ermittlung der IC5O durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.

Alle getesteten Verbindungen zeigten IC5o-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung und der schweren Sepsis, der Verhinderung und Prophylaxe der DVT in Patienten mit Exacerbation der COPD, der Behandlung der ulcerativen Colitis, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts.

Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich außerdem die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung der Alzheimer- und Parkinson 'sehen Krankheit. Eine Rationale dafür ergibt sich zum Beispiel aus folgende Befunden, aus denen man schließen kann, dass Thrombinhemmer bzw. Faktor Xa Hemmer, durch Hemmung der Thrombinbildung bzw. -aktivität, wertvolle Medikamente in der Behandlung der Alzheimer- und Parkinson 'sehen Krankheit darstellen könnten. Klinische und experimentelle Studien legen nahe, dass neurotoxische Mechanismen, beispielsweise die mit der Aktivierung von Proteasen der Gerinnungskaskade einhergehende Entzündung, beteiligt ist am Absterben von Neuronen infolge von Hirntraumata. Verschiedene Studien deuten auf eine Beteiligung von Thrombin bei neurodegenerativen Prozessen hin, beispielsweise infolge eines Schlaganfalls, wiederholter Bypassoperation oder traumatischen Hirnverletzungen. Eine erhöhte Thrombinaktivität konnte beispielsweise noch Tage nach peripherer Nervenverletzung nachgewiesen werden. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass Thrombin eine Neuritenretraktion, sowie Glia-Proliferation, und Apoptose in Primärkulturen von Neuronen und Neuroblastomzellen hervorruft (zur Übersicht siehe: Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793). Darüberhinaus deuten verschiedene in vitro Studien an Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit daruf hin, dass Thrombin in der Pathogenese dieser Krankheit eine Rolle spielt (Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54). Eine Anreicherung immunreaktiven Thrombins konnte in Neuriten-Plaques in Gehirnen von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden. In vitro wurde gezeigt, dass Thrombin ebenfalls eine Rolle bei der Regulation und Stimulation der Produktion des "Amyloid Precursor Proteins" (APP) spielt sowie bei der Spaltung des APP in Fragmente, welche in den Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden können. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die thrombin-induzierte mikrogliale Aktivierung in vivo zur Degeneration von nigralen dopaminergen Neuronen führt. Diese Befunde lassen den Schluss zu, dass mikrogliale Aktivierung -ausgelöst durch endogene Substanz(en) wie beispielsweise Thrombin- beteiligt sind am neuropathologischen Prozess des Zelltodes dopaminerger Neurone, wie er bei Patienten mit Parkinson 'scher Krankheit vorkommt (J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86).

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:

Experimenteller Teil

Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC- Fertigplatten RP-8 F2543 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX ™, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren- /Diastereomerengemische handelt.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Boc te/t-Butoxycarbonyl DIPEA /V-Ethyl-diisopropylamin DMSO Dimethylsulfoxid DMF /V,/V-Dimethylformamid ges. gesättigt h Stunde(n) HATU 0(7-Azabenzotriazol-1-yl)-/V,Λ/,Λ/',Λ/'-tetramethyluroniu m- hexafluorophosphat i. Vak. im Vakuum konz. Konzentriert min Minute(n) NMM /V-Methyl-morpholin NMP /V-Methyl-pyrrolidin-2-on O Ortho PfTU OPentafluorophenyl-/V,Λ/,/V',Λ/-tetramethyluronium- hexafluorophosphat PPA Propanphosphonsäurecycloanhydrid quant. quantitativ Rf Retentionsfaktor Rt Retentionszeit rac. Racemisch TBTU ^(Benzotriazol-i-yO-Λ/./V./VjΛr-tetramethyluroniumtetraflu orborat TEA Triethylamin TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran tert. tertiär Σ Ausbeute über alle analog durchgeführten beschriebenen Stufen

Die HPLC/MS-Daten wurden, soweit angegeben, unter den folgenden Bedingungen erzeugt: HP 1100 mit quartemärer Pumpe, Gilson G215 Autosampier, HP Diodenarray- dedektor. Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.1% TFA B: Acetonitril mit 0.08% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min 0.0 95 5 0.4 0.15 95 5 0.4 4.65 2 98 0.4 6.0 2 98 0.4 6.5 95 5 0.4

Als stationäre Phase diente eine Säule Waters X-Terra™ MS Ci82.5/vm, 2.1 mm x 50mm (Säulentemperatur konstant bei 25°C)

Die Diodenarraydetektion erfolgte in Wellenlängenbereich 210-550 nm Bereich der massenspektrometrischen Detektion:m/z 120 bis m/z 1000. Beispiel 1

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(3-oxo-m orpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid

(a) 3-Chlor-4-(morpholin~4-yl)-1-nitro-benzol 1.76 g (10.0 mmol) 3-Chlor-4-fluor-1-nitro-benzol werden in 5 ml DMF mit 2.614 ml (30 mmol) Morpholin versetzt und unter Rühren für 15 min auf 1050C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingegossen, der entstehende Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 500C getrocknet. Ausbeute: 2.40 g (99 %) Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 4:1)

(b) 3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-vO-1-nitro-benzol 1.22 g (5.00 mmol) 3-Chlor-4-(morpholin-4-yl)-1-nitro-benzol werden zusammen mit 3.42 g (15.0 mmol) Benzyl-triethyl-ammoniumchlorid in 50 ml Dichlormethan mit 2.37 g (15 mmol) fein gepulvertem Kaliumpermanganat versetzt und die Reaktionsmischung für 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nochmals 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wird die Mischung in eine 20%-ige, wäßrige Lösung von Natrium-meta-bisulfit eingerührt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan / (Ethanol/konz. Ammoniak-Lösung) 100:0 -> 95:5). Ausbeute: 280 mg (22%) Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Dichlormethan)

(c) 3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin 0.28 g (1.09 mmol) 3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-1 -nitro-benzol werden in 20 ml Ethylacetat mit 100 mg Raney-Nickel versetzt und in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur für 5 h bei 5 atm Wasserstoff-Druck hydriert. Anschließend wird das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 230 mg (93%) Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 1 % Ammoniak) C10H11CIN2O2 (226.66) Massenspektrum: (M+H)+ = 227/229 (Chlorisotope)

(d) 2-|Y5-Chlor-thiophen-2-carbonvQ-amino1-propionsäure-methyle ster 3.10 g (19.1 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure werden in 50 ml THF mit 4.44 ml (40 mmol) NMM und 6.42 g (20 mmol) TBTU versetzt und anschließend unter Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Dann werden 2.79 g (20 mmol) 2-Aminopropionsäure-methylester-hydrochlorid und 50 ml THF zugefügt und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung in Wasser eingegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser, 0.5-molarer Salzsäure, Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 3.80 g (81 %) Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :1) C9H10CINO3S (247.70) Massenspektrum: (M+H)+ = 248/250 (Chlorisotope)

(e) 2-r(5-Chlor-thiophen-2-carbonvO-aminol-propionsäure 3.80 g (15.3 mmol) 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-propionsäure- methylester werden in 15.5 ml (15.5 mmol) 1 -molarer wäßriger Natronlauge suspendiert mit 15 ml Ethanol versetzt und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt, mit Diethylether extrahiert, die wäßrige Phase in eine Eis/Essigsäure-Mischung gegossen und der entstehende Niederschlag abgesaugt. Nach Waschen mit Wasser wird der Niederschlag bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 2.90 g (81 %) Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :2) C8H8CINO3S (233.67)

(f) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -r3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-vh- phenylcarbamoyli-ethyll-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- propionsäure und 3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 100 mg (23%) Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Ethylaceatat/Ethanol = 9:1 + 1% Eisessig) C18H17CI2N3O4S (442.32) Massenspektrum: (M+H)+ = 442/444/446 (Chlorisotope)

Beispiel 2

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 /:?)-2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid

(a) (2f?)-2-Boc-Amino-3-methoxy-propionsäure In eine Mischung aus 740 ml THF und 60 ml Methanol wird unter Kühlen im Isopropanol/Trockeneis-Bad portionsweise 20 g (ca. 0.5 mol) 50%iges Natriumhydrid eingetragen und danach für 1.5 min bei Raumtemperatur gerührt. 20.52 g (100 mmol) /V-Boc-D-Serin in 100 ml THF werden mit der Hälfte der so erhaltenen Natriummethanolat-Lösung versetzt und für eine Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff-Atmosphäre gerührt. Dann werden 10 ml (22.80 g, 0.16 mol) lodmethan zugesetzt und nochmals eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die verbliebene Hälfte der Natriummethanolat-Lösung zugesetzt, nochmals eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und dann 20 ml (45.60 g, 0.32 mol) lodmethan zugesetzt. Daraufhin wird 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff- Atmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Citronensäure-Lösung auf pH 4 gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan und Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 6.15 g (28 %) Rf-Wert: 0.45 (RP-8; Methanol / 5%ige Natriumchlorid-Lösung = 7:3) C9H17NO5 (219.24) Massenspektrum: (M+H)+ = 220

(b) (2ffl-2-Boc-Amino-3-methoxy-Λ/-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin -4-vπ- phenyll-propionsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus (2/:?)-2-Boc-Amino-3-methoxy-propionsäure und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 83 % Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) C20H29N3O6 (407.46)

(c) (2ffl-2-Amino-3-methoxy-A/-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-v� �-phenvn- propionsäure-amid 1.70 g (4.17 mmol) (2fl)-2-Boc-amino-3-methoxy-Λ/-[(3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-propionsäure-amid werden in 10 ml Dioxan mit 10 ml (60 mmol) 6-molarer Salzsäure versetzt und anschließend 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden weitere 5 ml (30 mmol) 6- molarer Salzsäure zugefügt und weitere 1.5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis versetzt, mit konz. Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Danach wird die wäßrige Phase erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Ausbeute: 1.05 g (82 %) Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1 % konz. Ammoniak- Lösung) C15H2IN3O4 (307.35) Massenspektrum: (M+H)+ = 308

(d) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(π /?)-2-methoxy-1-r3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-vD-phenylcarbamovπ-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und (2R)-2- Amino-3-methoxy-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pheny l]-propionsäure- amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 57 % Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1 % konz. Ammoniak- Lösung) C20H22BrN3O5S (496.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 496/498 (Bromisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Nr. Strukturformel Ausbeute Massenpeak(s) Rf-Wert bzw. R Name

Beispiel 4

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[2-fluor-5-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-

yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid (a) 2-Fluor-5-methyl-4-(morpholin-4-yl)-anilin 1.63 g (8.00 mmol) 4-Brom-2-fluor-5-methyl-anilin werden zusammen mit 0.88 g (8.65 mmol) Morpholin-3-on, 76.1 mg (0.40 mmol) Kupfer(l)iodid, 85.2 //1 (0.80 mmol) Λ/,Λ/-Dimethyl-ethylendiamin und 2.49 g (18.0 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml Toluol unter Rühren in einer Roth-Bombe mit Glaseinsatz für 7 Stunden auf 1600C erwärmt. Danach werden weitere 0.20 g (1.98 mmol) Morpholin-3-on, 80 mg (0.42 mmol) Kupfer(l)iodid und 90 /vi (0.85 mmol) /V,Λ/-Dimethyl- ethylendiamin zugesetzt und 16 Stunden auf 160°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt und über ein Glasfaserfilter filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Petrolether/Ethylacetat = 1 :1 -> 1 :2). Ausbeute: 2.40 g (99 %) Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Ethylacetat)

(b) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-A/-(1-r2-fluor-5-methyl-4-(3 -oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamovπ-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- propionsäure und 2-Fluor-5-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 12 % Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C19Hi9CIFN3O4S (439.89) Massenspektrum: (M+H)+ = 440/442 (Chlorisotope)

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[2-fluor-5-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[2-fluor-5-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid( (3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1 -methyl-1 -[Λ/-methyl-Λ/-{2-fluor-5- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-am id, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1 -methyI-1-[/V-methyl-/V-{2-fluor-5- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-am id

Beispiel 7

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-thi oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid

(a) 3-Methyl-4-(3-thioxo-morDholin-4-yl)-anilin 0.93 g (4.50 mmol) 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin werden zusammen mit 0.91 g (2.25 mmol) 2,4-Bis-(4-methoxy-phenyl)-1 ,3-dithia-2,4-diphosphetan- 2,4-disulfid (Lawesson's Reagenz) in 25 ml Toluol unter Rühren für eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit 1 -molarer Salzsäure ausgeschüttelt. Die organische Phase wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan/Ethanol = 1 :0 -> 50:1) und die wäßrige Phase mit Dichlormethan gewaschen. Danach wird die wäßrige Phase mit 10-molarer Natronlauge alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. komplett eingeengt, der Rückstand wird mit dem durch Chromatographie gewonnenen Produkt vereinigt. Ausbeute: 0.71 g (71 %) Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) CnH14N2OS (222.31) Massenspektrum: (M+H)+ = 223

(b) 5-Chlor-thiθDhen-2-carbonsäure-Λ/-(1-r3-methyl-4-(3-thiox o-morpholiπ-4- yl)-phenylcarbamovπ-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- propionsäure und 3-Methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und DIPEA in THF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 57 % Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Ci9H20CIN3O3S2 (437.97) Massenspektrum: (M+H)+ = 438/440 (Chlorisotope)

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-thioxo- piperidin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-thioxo- morpholin-4-yI)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- thioxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-thioxo- piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(5-methyl-2- thioxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-thioxo- azepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-thioxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- thioxo-[1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-thioxo-m orpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-thioxo-[1 ,A]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (11 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (12) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyI-4-(5-thioxo-[1 ,A]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyI-4-(3-thioxo- morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (14) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-thioxo- [1 ,A]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrof uran-3-yl}-amid

Beispiel 8

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- y l)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid

(a) 2-Λ/-Boc-Amino-isobuttersäure-Λ/^3-methyl-4-(3-oxo-morpho lin-4-vO- phenyli-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Λ/-Boc-Amino-isobuttersäure und 3-Methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF mit anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 38 % Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) C20H29N3O5 (391.46) Massenspektrum: (M+H)+ = 392

(b) 2-Amino-isobuttersäure-Λ/-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-y l)-phenvπ- amid Hergestellt analog Beispiel 2c aus 2-/V-Boc-Amino-isobuttersäure-ΛT-[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid mit 6-molarer Salzsäure in Dioxan. Ausbeute: 67 % Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 1 % konz. Ammoniak- Lösung)

Massenspektrum: (M+H)+ = 292

(c) 5-Chlor-thiθDhen-2-carbonsäure-Λ/-(1-methyl-1-r3-methyl-4 -(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl1-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und 2- Amino-isobuttersäure-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl]-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 63 % Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) C20H22CIN3O4S (435.93) Massenspektrum: (MH-H)+ = 436/438 (Chlorisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-dimethylamino-1-[3-met hyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid, (3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-acetylamino-1-[3-methy l-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-methylsulfonylamino-1- [3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid, (5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methylsulfanyl-1-[3-met hyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amicl, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methylsulfonyl-1-[3-met hyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-(tetrazol-5-yl)-1-[3-m ethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methyl-1-[3-methyl-4-(3 -oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, (9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{4-methoxy-4-oxo-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, (10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-dimethylamino-4-oxo-1 -[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, (11) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (12) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (14) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (15) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (16) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{1 -[3-methoxy-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (17) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (18) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-fluor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (19) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (20) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (21 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-trifluormethyl-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (22) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methoxy-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (23) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-mo rpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (24) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morph olin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (25) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpho lin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (26) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (27) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (28) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, (29) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, (30) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, (31) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-thietan-3-yl}-amid, (32) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-thietan~3-yl}-amid

Beispiel 11

Thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 R)-2-benzyioxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid 0.53 g (1.00 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 ß)-2-benzyloxy-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid werden in einem Gemisch aus 10 ml Ethylacetat und 20 ml Methanol mit 100 mg 10%-iger Palladium-Kohle versetzt und in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur bei 5 atm Wasserstoff-Druck für 4 Stunden hydriert, und nach Zugabe von jeweils weiteren 200 mg 10%-iger Palladium-Kohle unter denselben Bedingungen nochmals 7.33 und 2.25 Stunden hydriert. Anschließend wird die Palladium- Kohle abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan / (Methanol/konz. Ammoniak-Lösung = 19:1) = 1 :0 -> 50:1). Ausbeute: 190 mg (38 %) Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Ethylacetat) C26H27N3O5S (493.58) Massenspektrum: (M+H)+ = 494

Beispiel 12

S-Chlor-thiophen^-carbonsäure-ZV-KI ^^-hydroxy-i -^-methyl^^S-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid 0.26 g (0.50 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 /:?)-2-benzyloxy-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid werden in 2.5 ml Trifluoressigsäure unter Stickstoff-Atmosphäre mit 741 mg Pentamethylbenzol versetzt und unter Rühren für 3 Stunden auf 500C erhitzt. Anschließend wird in Eiswasser eingegossen, der entstehende Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet. Der Feststoff wird in Dichlormethan aufgenommen, nach Eindampfen nochmals in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und 10 ml Methanol sowie 2 Tropfen konz. Ammoniak-Lösung zugesetzt, i. Vak. eingeengt, in Dichlormethan verrieben, abgesaugt, mit Dichlormethan und Diethylether gewaschen und bei 500C über Kaliumhydroxid und Silicagel getrocknet. Ausbeute: 80 mg (37 %) Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung) Ci9H20CIN3O5S (437.90) Massenspektrum: (M+H)+ = 438/440 (Chlorisotope)

Beispiel 13

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-((1 R)-2-methoxy-1-[methyl-{3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid

(a) 3./V-Dimethyl-4-(3-oxo-morpholin-4yl)-anilin In 30 ml Methanol werden unter Eiskühlung und Rühren 1.72 g (75 mmol) Natrium portionsweise eingetragen. Nach vollständiger Reaktion werden nacheinander 3.09 g (15 mmol) 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin und 0.63 g (21 mmol) Paraformaldehyd zugegeben und die Mischung für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0.38 g (10.0 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt und unter Rühren für 3 Stunden auf 500C erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung i. Vak. eingeengt, der Rückstand in 1 -molarer Natronlauge aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Ethanol = 40:1). Ausbeute: 2.27 g (69 %) RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) Ci2H16N2O2 (220.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 221

(b) (2/?)-2-Boc-Amino-3-methoxy-/V-methyl-Λ/-r3-methyl-4-(3-oxo -morpholin- 4-yl)-phenyl]-propionsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus (2/:?)-2-Boc-Amino-3-methoxy-propionsäure und 3,/V-Dimethyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und TEA in DMF. Ausbeute: 49 %

Massenspektrum: (M+H)+ = 422

(c) (2ffl-2-Amino-3-methoxy-Λ/-methyl-A/-r3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenvH-propionsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 2c aus (2fl)-2-Boc-amino-3-methoxy-/V-methyl-Λ/- [(3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-propionsäure-ami d mit Salzsäure in Dioxan und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 86 % C16H23N3O4 (321.37) Massenspektrum: (M+H)+ = 322

(d) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-('(1 /:?)-2-methoxy-1-rmethyl-(3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl)-carbamoyl1-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und (2R)-2- Amino-3-methoxy-Λ/-methyl-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]- propionsäure-amid mit TBTU und TEA in DMF. Ausbeute: 9 % Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C21H24BrN3O5S (510.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 510/512 (Bromisotope)

Beispiel 14

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo -morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-pyridin-3-yl-methyl}-amid

(a) 2-/V-Boc-Amino-2-pyridin-3-yl-/V-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholi n-4-vπ- phenyli-acetamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Λ/-Boc-Amino-2-pyridin-3-yl-essigsäure und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und DIPEA in THF mit anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 72 % Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C23H28N4O5 (440.49) Massenspektrum: (MH-H)+ = 441

(b) 2-Amino-2-pyridin-3-yl-Λ/-f3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl )-phenvn- acetamid 0.78 g (1.77 mmol) 2-Λ/-Boc-Amino-2-pyridin-3-yl-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-acetamid werden in 50 ml Dichlormethan mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt und bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 0.35 g (58 %) Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Ci8H20N4O3 (340.38) Massenspektrum: (MH-H)+ = 341

(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1-r3-methyl-4-(3-oxo-mo rpholin-4-yl)- phenylcarbamovπ-1-pyridin-3-yl-methyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und 2- Amino-isobuttersäure-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid mit TBTU und DIPEA in DMF. Ausbeute: 72 % Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C23H2ICIN4O4S (484.96) Massenspektrum: (M+H)+ = 485/487 (Chlorisotope)

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -methyl-1 -[/V-methyl-Λ/ -{3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -methyl-1 -[Λ/-methyl-Λ/-{3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid

Beispiel 15

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid (a) 2-Trifluoracetylamino-isobuttersäure Unter Kühlen im Eisbad werden portionsweise 5 g (48.5 mmol) 2-Amino- isobuttersäure in eine Mischung aus 8.0 ml (11.85 g, 56.4 mmol) Trifluoressigsäure-anhydrid in 15.3 ml (22.6 g, 0.20 mol) TFA eingetragen und danach für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Diethylether gelöst, mit Petrolether versetzt und bis zur beginnenden Trübung i. Vak. eingeengt. Anschließend läßt man auskristallisieren, filtriert und trocknet den Niederschlag bei 800C im Trockenschrank. Ausbeute: 7.63 g (79 %) C6H8F3NO3 (199.13) Massenspektrum: (M-H)" = 198

(b) 2-Trifluoracetylamino-isobuttersäure-chlorid 0.54 g (2.71 mmol) 2-Trifluoracetylamino-isobuttersäure werden mit 1.8 ml (2.47 g, 20.8 mmol) Thionylchlorid versetzt und unter Rühren für 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt und restliches Thionylchlorid durch Überblasen mit trockenem Stickstoff vertrieben. Der Rückstand wird mit Diethylether und Petrolether aufgenommen und wiederum durch Überblasen mit trockenem Stickstoff eingeengt. Ausbeute: 0.14 g (24 %) C6H7CIF3NO2 (217.57)

(c) 2-Trifluoracetylamino-isobuttersäure-/V-r3-chlor-4-(3-oxo-m orpholin-4-vO- phenyli-amid 140 mg (0.64 mmol) 2-Trifluoracetylamino-isobuttersäurechlorid werden in 2.0 ml THF mit 113 mg (0.50 mmol) 3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin und 139 μ\ (101 mg, 1.00 mmol) TEA versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 3 ml DMF zugefügt, unter Rühren für 1.5 Stunden auf 50°C erhitzt und für 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. Vak. vollständig eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Ethylacetat). Ausbeute: 100 mg (47 %) RrWert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) Ci6H17CIF3N3O4 (407.77) Massenspektrum: (M+H)+ = 408/410 (Chlorisotope)

(d) 2-Amino-isobuttersäure-/V-r3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl) -phenvfl-amid 100 mg (0.25 mmol) 2-Trifluoracetylamino-isobuttersäure-Λ/-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid in 3 ml Methanol werden mit 1.0 ml 1 -molarer Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 3 ml THF und 1.0 ml .1 -molare Lithiumhydroxid- Lösung zugesetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch für 6 Stunden auf 5O0C erhitzt und dann i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Diethylether aufgenommen und nochmals i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 80 mg (quant.) RrWert: 0.15 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) Ci4H18CIN3O3 (311.76)

(e) S-Brom-thiophen^-carbonsäure-yV-d-methyl-i-rS-chloM-O-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamovn-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 2- Amino-isobuttersäure-A/-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-p henyl]-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 82 % Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) Ci9H19BrCIN3O4S (500.80) Massenspektrum: (M+H)+ = 500/502/504 (Brom- und Chlorisotope) Analog kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyll-cyclopropylj-amid

Beispiel 18

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(5-oxo-[ 1 ,4]oxazepan-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid

(a) 5-Methoxy-2,3,6,7-tetrahydro-[1 ,41oxazepin - monomethylsulfat 3.50 g (30.4 mmol) 4-Oxacaprolactam werden in 3.90 ml (41.1 mmol) Dimethylsulfat unter Rühren für 19 h auf 55°C erhitzt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt, und der Rückstand je 2 mal in Toluol und Dichlormethan aufgenommen und vollständig eingedampft. Der Rückstand wird direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 8.10 g (quant.) C6HnNO2 * CH3SO4H (241.26 / 129.16)

(b) 5-Cvanimino-π ,41oxazepan 8.00 g (33.2 mmol) 5-Methoxy-2,3,6,7-tetrahydro-[1 ,4]oxazepin- monomethylsulfat werden in 65 ml Methanol mit 4.40 ml (31.6 mmol) TEA versetzt und 3.20 g (76.1 mmol) Cyanamid zugefügt. Die Mischung wird für 3.5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Diethylether aufgenommen und i. Vak. vollständig eingedampft. Der Rückstand wird in Ethanol gerieben, abfiltriert und bei 600C getrocknet. Ausbeute: 2.45 g (53 %) Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung) C6H9N3O (139.16) Massenspektrum: (M+H)+ = 140

(c) 3-Chlor-4-(5-cvanimino-M ,4"loxazepan-4-vO-1 -nitro-benzol 1.50 g (10.8 mmol) 5-Cyanimino-[1 ,4]oxazepan werden zusammen mit 1.95 g (11.1 mmol) 3-Chlor-4-fluor-1 -nitro-benzol und 4.50 g (32.56 mmol) Kaliumcarbonat in 35 ml DMF für 80 min auf 75°C erhitzt. Nach Filtrieren wird das Filtrat i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch Kieselgeifiltration gereinigt (Eluens: Ethylacetat / Ethanol = 9:1). Der Rückstand wird in 10 ml Ethylacetat aufgenommen und über Nacht in Kühlschrank gekühlt. Der Niederschlag wird abgetrennt und bei 60°C getrocknet. Die Mutterlauge wird vollständig eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan / (Methanol/konz. Ammoniak-Lösung 19:1) = 100:0 -> 93:7). Die entsprechenden Fraktionen werden eingeengt, mit Ethylacetat versetzt und durch Zugabe des vorher erhaltenen Niederschlags angeimpft. Der Niederschlag wird abfiltriert, bei 600C getrocknet und mit dem vorher erhaltenen Niederschlag vereinigt. Ausbeute: 1.45 g (46 %) Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Ethylacetat + 1 % konz. Ammoniak-Lösung)

Massenspektrum: (M+H)+ = 294/296 (Chlorisotope)

(d) 3-Methyl-4-(5-cvanimino-π .41oxazepan-4-yl)-anilin Hergestellt analog Beispiel 1c aus 3-Chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]oxazepan-4-yl)- 1 -nitro-benzol mit Raney-Nickel unter Wasserstoff-Atmosphäre in Ethylacetat mit Ethanol. Ausbeute: 88 % Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C12H13CIN4O (264.71) (e) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-/V-(1-f3-chlor-4-(5-cvanimin o- [1 ,41oxazepan-4-ylVphenylcarbamovπ-1 -methyl-ethvIVamid Hergestellt analog Beispiel 33a aus 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentan-1 -carbonsäure und 3-Ch!or-4-(5-cyanimino-[1 ,4]oxazepan-4-yl)- anilin mit HATU und NMM in NMP und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 25 % Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Ethylacetat + 1% konz. Ammoniak-Lösung) C2IH2IBrCIN5O3S (538.85) Massenspektrum: (M+H)+ = 538/540/542 (Brom- und Chlorisotope)

Analog wurde folgende Verbindung erhalten:

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-imino-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-imino-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-methylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-methoxyimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyc!obutyl}-amicl, (7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-cyanimino-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-{1 -[3-methyl-4-(3-nitroimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amicl, (9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan^-ylj-phenylcarbamoylj-cyclobutylj-amid, (10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chior-4-(5-methyiimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (1 1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-hydroxylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (12) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclDbutyl}-amid, (13) 5-Brom-thiophen-2~carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (14) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(2-imino-piperidin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (15) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-imino-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (16) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-methylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (17) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin^-yO-phenylcarbamoylj-cyclopentylJ-amid, (18) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-methoxyimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (19) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin^-yO-phenylcarbamoylj-cyclopentylJ-amid, (20) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(2-cyanimino-piperidin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (21 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-nitroimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (22) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (23) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (24) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-hydroxylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (25) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (26) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-annid, (27) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-hydroxyl imino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (28) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-methoxyi mino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (29) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (30) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-methylim ino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (31 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-methyl-4-(3-imino-mo rphoiin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, (32) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-{3-[3-chlor-4-(5-methylimin o-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, (33) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-imino-mo rpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (34) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(2-imino-pip eridin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-tθtrahydrofuran-3-yl}-amid, (35) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-methyl-4-(3-methylim ino- morphorm-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (36) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-hydroxyli mino- morphoiin-4-yl)-phθnylcarbamoyl]-tθtrahydrofuran-3-yl}-ami d, (37) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-methoxyi mino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tθtrahydrofuran-3-yl}-amid , (38) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(2-cyanimin o-piperidin- 1 ^yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (39) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-cyanimin o-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (40) 5-Brom-thiophen~2-carbonsäure-/V-{3-[3-methy!-4~(3-nitroimi no- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (41 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-{3-[3-methyl-4-(5-imino-[1 A]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (42) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-{3-[3-chlor-4-(5-methylimin o-[1 ,4]- oxazepan-4-yI)-phenylcarbamoyl]-tθtrahydrofuran-3-yl}-amid, (43) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-W-{3-[3-methyl-4-(5-hydroxyli mino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (44) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-mθthyl-4-(5-methox yimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (45) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-imino-mo rpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, (46) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-mθthyl-4-(3-methyl imino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-pyrrolidin-3-yI}-amid, (47) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimin o- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-a mid, (48) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-methylim ino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-pheny!carbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-am id, (49) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methylr4-(5-methoxy imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-am id, (50) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimin o-[1 ,4]- oxazepan^^yO-phenylcarbamoyll-i-methyl-pyrrolidin-S-ylJ-amid , (51) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-mθthyl-4-(3-cyani mino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopθntyl}-amid, (52) 5-Chior-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-mθthyl-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (53) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimino - morpholin^-yO-phenylcarbamoylj-bicyclo^^.iJhept^-ylJ-amid, (54) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimin o- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicycIo[2.2.1]hept-2- yl}-amid, (55) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{2-[3-methyl-4-(3-cyani mino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicycIo[2.2.1]hept-2- yl}-amid, (56) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(5-cyanimin o- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid, (57) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(5 cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7--oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid, (58) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-chlor-4-(5-cyanimi no- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl}- amid, (59) 5-Chlor-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{5-[3-chlor-4-(5-cyanim ino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-spiro[2.4]hept-5-yl}-amid , (60) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-cyanim ino- [1 ^loxazepan^-yO-phenylcarbamoyll-bicycloJS.1.0]hex-3-yl}-amid , (61 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-[3-methyl-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,

Beispiel 25

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 -(pyrazin-2-yl)-methyl}-amid

(a) 2-(Benzhvdryliden-aminoV2-(pyrazin-2-ylVessiαsäure-ethyles ter 10.03 g (37.5 mmol) Λ/-Benzhydryliden-glycin-ethylester werden in 70 ml DMF mit 5.6 ml (7.17 g, 62.6 mmol) 2-Chlor-pyrazin, 12.09 g (37.5 mmol) Tetrabutylammoniumbromid und 15.53 g (112.4 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und die Mischung für 3 Tage bei 1000C gerührt. Die Reaktionsmischung wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan und Wasser versetzt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird durch zweifache Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Petrolether / Ethylacetat = 95:5 -> 0:100 und 100:0 -> 60:40). Ausbeute: 5.45 g (42 %) Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 8:2) C2IH19N3O2 (345.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 346

(b) 2-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essiqsäure-ethylester 5.45 g (15.8 mmol) 2-(Benzhydryliden-amino)-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure- ethylester werden in 90 ml Diethylether tropfenweise mit 19.1 ml (19.1 mmol) 1- molarer Salzsäure versetzt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Diethylether extrahiert, die wäßrige Phase i. Vak. eingeengt und der Rückstand je 2 mal in Ethanol aufgenommen und vollständig i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 3.01 g (88 %) Rf-Wert: 0.79 (RP8; Methanol / 5 %-ige NaCI-Lösung = 6:4) C8HnN3O2 * HCl (217.65 / 181.19) Massenspektrum: (M+H)+ = 182

(c) 2-Boc-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essiqsäure-ethylester 1.21 g (5.56 mmol) 2-Amino-2-(pyrazin-2-yJ)-essigsäure-ethylester-Hydrochlorid werden in 20 ml Dichlormethan mit 0.77 ml (0.56 g, 5.54 mmol) TEA versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1.58 g (7.23 mmol) Boc-anhydrid zugefügt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 1.75 g (quant., verunreinigt) Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)

Massenspektrum: (M+H)+ = 282

(d) 2-Boc-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essiqsäure 1.75 g (6.22 mmol) 2-Boc-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure-ethylester werden in 50 ml Ethanol mit 15 ml 1 -molarer Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit halbgesättigter Kaliumhydrogensulfat- Lösung neutralisiert. Die Reaktionsmischen wird i. Vak. eingeengt, in Ethanol aufgenommen und vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen, filtriert und die Lösung i. Vak. vollständig eingeengt, in Diethylether aufgenommen und nochmals i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 1.40 g (89 %) Rf-Wert: 0.62 (RP-8; Methanol / 5%-ige NaCI-Lösung = 6:4)

Massenspektrum: (M+H)+ = 254

(e) 2-Boc-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essiqsäure-Λ/-r3-methyl-4-(3- oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Boc-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und DIPEA in THF. Ausbeute: 30 % Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 8:2) C22H27N5O5 (441.48) Massenspektrum: (M+H)+ = 442

(f) 2-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essiqsäure-Λ/-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4- vD-phenvIl-amid 190 mg (0.43 mmol) 2-Boc-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure-Λ/-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-amid werden in 4 ml Dichlormethan mit 1 ml TFA versetzt und bei Raumtemperatur für 1.5 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Ether aufgenommen und nochmals i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 220 mg (80 %) R{-Wert: 0.06 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C17Hi9N5O3 * 2 CF3COOH (569.41 / 341.37) Massenspektrum: (M+H)+ = 342

(g) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1-(pyrazin-2-vπ-1-r3-m ethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyll-methyll-amicl Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure-/V-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-amid und 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure mit TBTU und DIPEA in THF. Ausbeute: 75 % Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C22H20CIN5O4S (485.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 486/488 (Chlorisotope)

Beispiel 26

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{('7/:?j-1-[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]- 1 -phenyl-methyl}-amid

(a) (^ffJ^-rfδ-Chlor-thiophen^-carbonvD-aminol^-phenyl-essigsä ure- ethylester Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und (R)- Phenyl-glycin-ethylester mit TBTU und NMM in THF. Ausbeute: 96 % Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 98:2) C15Hi4CINO3S (323,80) Massenspektrum: (M+H)'4 = 324/326 (Chlorisotope)

(b) ^2R)-2-r(5-Chlor-thioDhen-2-carbonvn-amino1-2-phenyl-essias� �ure Hergestellt analog Beispiel 1e aus C2/?j-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)- amino]-2-phenyl-essigsäure-ethylester mit 1 -molarer Natronlauge in Ethanol. Ausbeute: 96 % Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C13H10CINO3S (295.74) Massenspektrum: (M+H)+ = 296/298 (Chlorisotope)

(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-{f7/:?)-1-f3-methyl-4-(3-o xo-morpholin- 4-vD-phenylcarbamovπ- 1 -phenvI-methvD-amid 300 mg (1.01 mmol) (2fl>-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]~2-phenyi- essigsäure werden zusammen mit 209 mg (1.01 mmol) 3-Methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-anilin und 335 μl (308 mg, 3.05 mmol) NMM in 60 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, 1.19 ml (2.00 mmol) 50 %-iger PPA in Ethylacetat zugefügt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan/Ethanol = 100:0 -> 94:6). Ausbeute: 230 mg (47 %) Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C24H22CIN3O4S (483.97) Massenspektrum: (M+H)+ = 484/486 (Chlorisotope)

Analog wurde folgende Verbindung erhalten:

Nr. Strukturformel Ausbeute Massenpeak(s) RrWert bzw. R Name 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(7Sj-1-[3-methyl-4-(3-o xo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1-phenyl-methyl}-amid

Beispiel 28

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid

(a) Trifluoressiqsäure-Λ/-(1-methyl-1-r3-chlor-4-(3-oxo-morpho lin-4-yl:)- phenvIcarbamoyli-ethyD-amid 140 mg (0.64 mmol) 2-(Trifluoracetyl-amino)-isobuttersäure-chlorid werden in 2.0 ml THF vorgelegt und 113 mg (0.50 mmol) 3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-anilin sowie 139 //I (101 mg, 1.00 mmol) TEA zugefügt. Nach Zugabe von 3 ml DMF wird 1.5 Stunden bei 5O0C und 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Ethylacetat). Ausbeute: 100 mg (47 %) RrWert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) Ci6H17CIF3N3O4 (407.77) Massenspektrum: (M+H)+ = 408/410 (Chlorisotope)

(b) 2-Amino-isobuttersäure-Λ/-l'3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-v π-phenvn-amid 100 mg (0.25 mmol) Trifluoressigsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoxal]ethyl}-amid werden in 3 ml Methanol mit 1 ml 1 -molarer Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemp. werden 3 ml THF sowie 1 ml 1 -molare Lithiumhydroxid-Lösung zugefügt und 20 Stunden bej Raumtemperatur sowie 6 Stunden bei 500C gerührt. Danach wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsuifat getrocknet. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand in Ether aufgenommen und nochmals i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 80 mg (quant.) Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 ) . . Ci4H18CIN3O3 (311.76)

(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-1-f3-chlor-4-(3- oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamovπ-ethyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 2- Amino-isobuttersäure-Λ/-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 82 % Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) Ci9Hi9BrCIN3O4S (500.80) Massenspektrum: (M+H)+ = 500/502/504 (Brom- und Chlorisotope)

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methoxy-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methoxy-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid

Beispiel 29

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{('tR)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid (a) Λ/-Boc-σ,ODimethyl-D-serin-methylester 438 mg (2.00 mmol) Λ/-Boc-σ-Methyl-D-serin werden in 40 ml Acetonitril jeweils portionsweise mit insgesamt 1.25 ml (2.84 g, 20.0 mmol) lodmethan und 2.32 g (10.0 mmol) Silberoxid versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Glasfaser wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Diethylether aufgenommen und i. Vak. vollständig eingeengt. < Ausbeute: 0.45 g (91 %) Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 19:1)

Massenspektrum: (MH-H)+ = 248

(b) Λ/-Boc-α,O-Dimethyl-D-serin-Lithiumsalz 400 mg (1.62 mmol) Λ/-Boc-σ,O-Dimethyl-D-serin-methylester werden in 5 ml Methanol mit 8 ml (8 mmol) 1 -molarer Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und für 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen der Reaktionsmischung i. Vak. wird der Rückstand je 3 mal in Toluol aufgenommen und vollständig i. Vak. eingeengt und abschließend mit THF gewaschen. Der erhaltene Rückstand wird ohne weitere Reinigung und Analytik direkt weiter umgesetzt. Ci0H18LiNO5 (239.20)

(c) ("2f?)-2-Boc-Amino-3-methoxy-2-methyl-propionsäure-A/-r3-me thyl-4-(r3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyr]-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus /V-Boc-σ,0-Dimethyl-D-serin-Lithiumsalz und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 16 % Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) C21H31N3O6 (421.49) Mässenspektrum: (M+H)"1 = 422

(d) ^2R)-2-Amino-3-methoxy-2-methyl-propionsäure-/V-l"3-methyl- 4-(3-oxo- morpholin-4-vn-phenyl1-amid 100 mg (0.24 mmol) (2Rj-2-Boc-Amino-3~methoxy-2-methyl-propionsäure-Λ/-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid werden mit 20 ml etherischer Salzsäure-Lösung versetzt und je 5 ml Dichlormethan und Methanol zugefügt. Nach drei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, in Diethylether aufgenommen und nochmals i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 90 mg (quant.) Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung) C16H23N3O4 * HCl (357.83 / 321.37)

(e) δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-N-l^ff^-methoxy-i-methvI-i-fS - methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamovπ-ethyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und (2R)-2- Amino-3-methoxy-2-methyl-propionsäure-Λ/-[3-methyl-4-(3-ox o-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 31 % Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung) C21H24BrN3O5S (510.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 510/512 (Bromisotope)

Analog wurden folgende Verbindungen erhalten:

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 f?)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 f?)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3-chlor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 ^-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3-chlor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid

Beispiel 33

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(3-oxo-mo rpholin-4-yl)- phenylcarbamoy l]-cy clohex-1-yl}-amid (a) i-Boc-Amino-cvclohexan-i -carbonsäure- /V-f3-chlor-4-(3-oxo-morpholin- 4-vπ-phenvπ-amid 122 mg (0.50 mmol) i-Boc-Amino-cyclohexyl-i -carbonsäure werden in 2.0 ml DMF mit 110 //I (101 mg, 1.00 mmol) NMM und 202 mg (0.53 mmol) HATU versetzt und nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur 113 mg (0.50 mmol) 3- Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin zugefügt. Nach Rühren für 3 Tage bei Raumtemperatur, 6 Stunden bei 95°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemsich in Wasser eingegossen, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0.5-molarer Kaliumhydrogensulfat-Lösung, Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens- Gradient: Petrolether/Ethylacetat = 2:3 -> 1 :3). Ausbeute: 90 mg (40 %) Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Ethylacetat) C22H30CIN3O5 (451.94)

(b) 1-Amino-cvclohexan-1 -carbonsäure- Λ/-r3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyli-amid Hergestellt analog Beispiel 2c aus 1-Boc-Amino-cyclohexan-1-carbonsäure-/V- [3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid und 6-molarer Salzsäure in Dioxan. Ausbeute: quant. Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung) Ci7H22CIN3O3 * HCl (388.29 / 351.83)

(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1 -r3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-vπ- phenylcarbamoyl1-cvclohex-1-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 1- Amino-cyclohexan-1-carbonsäure-Λ/-[3-chlor-4-(3-oxo-morpho lin-4-yl)-phenyl]- amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 17 % Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1 % Ammoniaklösung) C22H23BrCIN3O4S (540.86) Massenspektrum: (M+H)+ = 540/542/544 (Brom- ünd Chlorisotope)

Analog wurde folgende Verbindung erhalten:

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid, (3) 5-Brom-thioρhen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoy l]-cyclohexy l}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-brom-4-(3-oxo-morph olin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methoxy-4-(3-oxo-mo rpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-nitro-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-fluor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyi]-cyclopentyl}-amid, (11) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (12) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-trifluormethyl-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazθpan-4-yl)-phθnylcarbannoyl]-cyclopθntyl}-amid, (14) 5~Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methoxy-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-ämid

Beispiel 34

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-mo rpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

(a) 3-Boc-Amino-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure-Λ/-r3-chlor-4-(3 -oxo- morpholin-4-yl)-Dhenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 26c aus 3-Boc-Amino-tetrahydrofuran-3- carbonsäure und 3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit PPA und TEA in THF. Ausbeute: 16 % Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Ethylacetat) C20H26CIN3O6 (439.89) (b) 3-Amino-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure-A/-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4- vπ-phenyli-amid 70 mg (0.16 mmol) 3-Boc-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-Λ/~[3-chlor-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid werden bei O0C in ethanolischer Salzsäure gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand in Ether aufgenommen und i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 55 mg (92 %) Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1 % Ammoniak-Lösung) Ci5H18CIN3O4 * HCl (376.24 / 339.78)

(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(3-f3-chlor-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoylHetrahvdrofuran-3-yll-amid Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 5-Brom-thiophen-2-carponsäure und 3- Amino-tetrahydrof uran-3-carbonsäure-Λ/-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 58 % Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1 % Ammoniak-Lösung) C20Hi9BrCIN3O5S (528.81) Massenspektrum: (M+H)+ = 528/530/532 (Brom- und Chlorisotope)

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-fluor-4-(3-oxo-morph olin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morph olin-4-yl)- phehylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-trifluormethyl-4-(3 -oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methoxy-4-(3-oxo-mo rpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-nitro-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- .phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydro-t.hiophen-3-yl}-amid, (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid, (9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1-dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid, (10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1 ,1-dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid

Beispiel 37

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-1-[3-methyl- 4-(C4/?>4-methyl-2- oxo-oxazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid

(a) 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino'[-isobuttersäure-itet f.-butylester 2.41 g (12.3 mmol) 2-Amino-isobuttersäure-fe/t-butylester-hydrochlorid werden in 15 ml Dichlormethan mit 7.0 ml (11.4 g, 96 mmol) Thionylchlorid versetzt und für 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen i. Vak., Aufnehmen des Rückstands in Toluol und wiederum Einengen i. Vak. wird der Rückstand in 10 ml Dichlormethan zu einer Mischung aus 2.41 g (12.3 mmol) 2-Amino- isobuttersäure-te/t-butylester in 20 ml Dichlormethan mit 5.14 ml (3.73 g, 36.9 mmol) TEA gegeben und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Wasser ausgeschüttelt, die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 3.83 g (89 %) Ci3Hi8BrNO3S (348.26) . Massenspektrum: (M+H)+ = 348/350 (Bromisotope)

(b) 2-r(5-Brom-thioDhen-2-carbonyl)-aminol-isobuttersäure Hergestellt analog Beispiel 25f aus 2-[(5-Brom-thiophen-2-carboriyl)-amino]- isobuttersäure-tert.-butylester mit TFA in Dichlormethan. Ausbeute: 88 % Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C9H10BrNO3S (292.15) Massenspektrum: (MH-H)+ = 292/294 (Bromisotope)

(c) /V-r^ffl-2-Hvdroxy-1-methyl-ethvπ-2-methyl-4-nitro-anilin Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-Fluor-3-methyl-nitrobenzol und D-Alaninol in DMF. Ausbeute: 50 % Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)

Massenspektrum: (M+H)+ = 211

(d) 3-Methyl-4-rf4ffl-4-methyl-2-oxo-oxazolidin-3-vπ-nitrobenzo l 1.49 g (7.09 mmol) N-[(1 R)-2-Hydroxy ^ -methyl-ethyl)-2-methyl-4-nitro-anilin werden in 40 ml JHF mit 2.47 ml (1.79 g, 17.7 mmol) TEA versetzt und unter Kühlen im Eisbad und Stickstoff-Atmosphäre 5.6 ml (5.24 g, 10.6 mmol) 20 bö¬ iger Phosgen-Lösung in Toluol zugefügt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösüng gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan/Methanol = 10:0 -> 9:1). Ausbeute: 1.38 g (82 %) Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan) C11H12N2O4 (236.22) Massenspektrum: (M+H)+ = 237 (Θ) 3-Methyl-4-rf4f?)-4-methyl-2-oxo-oxazolidin-3-yll-anilin Hergestellt analog Beispiel 1c aus 3'Methyl-4-[f4f?j-4-methyl-2-oxo-oxazolidin- 3-yl)-nitrobenzol mit Wasserstoff und Raney-Nickel in Ethylacetat. Ausbeute: 64 % Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C11H14N2O2 (206.24) Massenspektrum: (M+H)+ = 207

(f) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-methyl-1-(3-methyl-4-F^ 4/:?)-4- methyl-2-oxo-oxazolidin-3-vn-phenylcarbamoyl)-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 33a aus 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- isobuttersäure und 3-Methyl-4-[C4/?J-4-methyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-anilin mit HATU und NMM in DMF. Ausbeute: 0.43 g (61 %) Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) C20H22BrN3O4S (480.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 480/482 (Bromisotope)

Analog wurde folgende Verbindung erhalten:

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(4-methyl-oxazolidin-3- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4,4-dimethyi- oxazolidin-2-on-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,3]oxazinan-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4,4-dimethyl- 2-oxo-imidazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo [1 ,3]oxazepan-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,3]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 ,1 -dioxo- [1 ,2,5]thiadiazolidin-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 , 1 -dioxo- [1 ,2,6]thiadiazinan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid

Beispiel 39

δ-Chlor-thiophen^-carbonsäure-Λ/^i-CS-methyl^-^etrahyd ro-pyrimidin^-on-i- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid

(a) A/-(3-Chlor-propyl)-A/-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-hamstoff 1.14 g (7.48 mmol) 2-Methyl-4-nitro-anilin werden in 15 ml Dioxan unter Eiskühlung mit 0.86 ml (1.00 g, 8.38 mmol) 3-Chlorpropyl-isocyanat versetzt und für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der auftretende Niederschlag wird abfiltriert und bei 45°C im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute: 0.45 g (22 %) Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M+H)+ = 272/274 (Chlorisotope)

(b) 3-Methyl-4-(tetrahvdro-pyrimiclin-2-on-1 -vB-nitrobenzol 5 450 mg (1.66 mmol) Λ/-(3-Chlor-propyl)-Λ/-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-harnstoff werden in 2 ml DMF bei 40°C mit 195 mg (1.74 mmol) Kalium-te/t-butylat versetzt und für 20 Stunden bei 400C gerührt. Danach wird Eis zugesetzt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und der Rückstand 10 durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan/Ethanol = 100:0 "-> 96:4). Ausbeute: 290 mg (74 %) Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) CnH13N3O3 (235.24) 15. Massenspektrum: (M+H)+ = 236

(c) 3-Methyl-4-(tetrahvdro-pyrimidin-2-on-1-yl)-anilin 0.28 g (1.09 mmol) 3-Methyl-4-(tetrahydro-pyrimidin-2-on-1-yl)-nitrobenzol werden in 40 ml Methanol mit 85 mg 20 %-iger Palladium-Kohle versetzt und in 20 einer Parr- Apparatur bei Raumtemperatur für 20 Stunden bei 3 atm Wasserstoff- Druck hydriert. Anschließend wird die Pailadiumkohle abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 240 mg (95%) 5 Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C11H15N3O (205.26) Massenspektrum: (M+H)+ = 206

(d) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-r3-methyl-4-(tetrahvdr o-pyrimidin- 30 2-on-1-vO-phenylcarbamovfl-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- propionsäure und 3-Methyl-4-(tetrahydro-pyrimidin-2-on-1-yl)-anilin mit TBTU und DIPEA in THF. Ausbeute: 69 % Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C19H21CIN4O3S (420.91) Massenspektrum: (M+H)+ = 421/423

Beispiel 40

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -(1 -methyl-pyrazol-3-yl)-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid

(a) Ethoxycarbonyl-methoxyimino-(1-methyl-pyrazol-3-ylVessiαsä ure- methylester 5.00 g (20.7 mmol) Ethoxycarbonyl-methoxyimino-(pyrazol-3-yl)-essigsäure werden in 20 ml DMF mit 5.73 g (41.5 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt. Dann werden 2.58 ml (5.88 g, 41.5 mmol) Methyliodid zugegeben und für 2 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Petrolether/Ethylacetat = 80:20 -> 65:35). Ausbeute: 2.61 g (26 %, verunreinigt durch Regioisomeres) Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :1) CnH15N3O5 (269.25) Massenspektrum: (M+H)+ = 270

(b) (1-Methyl-pyrazol-3-vD-qlvcin-rnethylester 2.61 g (9.69 mmol) Ethoxycarbonyl-methoxyimino-(1-methyl-pyrazol-3-yl)- essigsäure-methylester werden in 60 ml Ethanol mit 0.55 g 5 %-iger Palladium- Kohle versetzt und in einer Parr-Apparatur bei 50°C für 16 Stunden bei 3.5 atm Wasserstoff-Druck hydriert. Anschließend wird abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 1.90 g (quant., verunreinigt) Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)

Massenspektrum: (M+H)+ = 170

(c) r(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-(1-methyl-pyrazol-3-yl )- essiqsäure-methylester Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und (1- Methyl-pyrazol-3-yl)-glycin-methylester mit TBTU und TEA in THF. Ausbeute: 63 % RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Ci2H12CIN3O3S (313.76) Massenspektrum: (M+H)+ = 314/316 (Chlorisotope)

(d) [(δ-Chlor-thioDhen^-carbonvIVaminoi-d-methyl-pyrazol-S-vπ- essiαsäure 0.58 g (1.85 mmol) [(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-(1-methyl-pyrazol-3- yl)-essigsäure-methylester werden in 12 ml THF und 10 ml Wasser gelöst und 3.7 ml (3.7 mmol) 1 -molare Lithiumhydroxid-Lösung zugefügt. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 1/3 des Volumens eingeengt, mit etwas Wasser verdünnt und mit ges. Kaliumhydrogensulfat-Lösung auf pH 2-3 eingestellt. Nach Extraktion mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Ausbeute: 450 mg (81 %) Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) Ci1H1OCIN3O3S (299.73) Massenspektrum: (M+H)+ = 300/302 (Chlorisotope) (Θ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1 -(1 -methyl-pyrazol-3-vn-1 -["3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-ylVphenylcarbamovπ-methylVamid Hergestellt analog Beispiel 26c aus [(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-(1 - methyl-pyrazol-3-yl)-essigsäure und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit 50 %-igem PPA in Ethylacetat und NMM in Dichlormethan. Ausbeute: 82 % Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C22H22CIN5O4S (487.96) Massenspektrum: (M+H)+ = 488/490 (Chlorisotope)

Beispiel 42

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-(methoxy-carbonyl)- 1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid

(a) 3-(Benzyl-oxycarbonyl-aminoV1-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4 -yl'>- phenyll-pyrrolidin-2.5-dion 410 mg (1.99 mmol) 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin in 10 ml THF werden unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 450 mg (1.81 mmol) 3-(Benzyl-oxycarbonyl-amino)-bernsteinsäureanhydrid in 20 ml THF getropft und weitere 15 Stunden gerührt. Anschließend wird i. Vak. vollständig eingeengt, der Rückstand in 20 ml Acetanhydrid aufgenommen und 444 mg (5.42 mmol) Natriumacetat zugefügt. Die Mischung wird für 1.5 Stunden bei 8O0C gerührt, dann Eiswasser zugefügt und weitere 16 Stunden heftig bei Raumtemperatur gerührt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und i. Vak. getrocknet. Ausbeute: 350 mg (44 %) Rt-Wert:~2.61 min C23H23N3O6 (437.46) Massenspektrum: (M+H)+ = 438

(b) 2-Amino-3-fmethoxy-carbonylVpropionsäure-Λ/-f3-methyl-4-(3 -oxo- morpho)in-4-yr)-phenvπ-amid 350 mg (0.80 mmol) 3-(Benzyl-oxycarbonyl-amino)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-2,5-dion werden in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 50 ml THF mit 150 mg Palladium(ll)hydroxid versetzt und in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur für 41 Stunden bei 3 atm Wasserstoff-Druck hydriert. Anschließend wird abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt.

(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{2-methoxy-carbonyl-1-f3-m ethyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl1-ethyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und 2- Amino-3-(methoxy-carbonyl)-propionsäure-/V-[3-methyl-4-(3-o xo-morpholin-4- yl)-phenyl]-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 26 % C2IH22BrN3O6S (524.39) Massenspektrum: (M+H)+ = 524/526 (Bromisotope)

Beispiel 44

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-3-[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid (a) 3-/V-Boc-Amino-1-methyl-Pyrrolidin-3-carbonsäure 461 mg (2.00 mmol) S-ZV-Boc-amino-pyrrolidin-S-carbonsäure werden in 5 ml Methanol zusammen mit 0.17 ml (2.2 mmol) 37%-iger Formaldehyd-Lösung und 100 mg 10%-iger Palladium-Kohle für 3.5 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoff-Atmosphäre bei 5 bar gehalten. Nach Abfiltrieren und Einengen i. Vak. wird der Rückstand 2 mal in Toluol aufgenommen und i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.47 g (96 %) RrWert: 0.60 (RP-8; 5%-ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 3:2) Cu H20N2O4 (244.29) Massenspektrum: (M+H)+ = 245

(b) 3-Boc-Amino-1-methyl-Λ/-f3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-vO-p henyl1- pyrrolidin-3-carbonsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-/V-Boc-Amino-1-methyl-pyrrolidin-3- carbonsäure und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 32 % Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Ethylacetat/Methanol = 4:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung) C22H32N4O5 (432.51) Massenspektrum: (M+H)+ = 433

(c) 3-Amino-1-methyl-/V-f3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenv n- pyrrolidin-3-carbonsäure-amid 270 mg (0.62 mmol) 3-Boc-Amino-1-methyl-Λ/-[(3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-propionsäure-amid werden in 20 ml (60 mmol) 6-molarer Salzsäure 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. Vak. eingeengt, mit Eis versetzt, mit 1 -normaler Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Ausbeute: 0.170 g (82 %) Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung) C17H24N4O3 (332.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 333

(d) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -methyl-3-r3-methyl-4-('3-oxo- morpholin-4-ylVphenylcarbamoyl1-pyrrolidin-3-ylVamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 3- Amino-1-methyl-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl] -pyrrolidin- carbonsäure-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 37 % Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung) C22H25BrN4O4S (521.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 521/523 (Bromisotope)

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-3-[3-chlor-4-(3 -oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-4-[3-methyl-4-( 3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-4-[3-chlor-4-(3 -oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 -methyl-azetidin-3-yl}-amid, (7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-azetidin-3-yl}-amid, (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-azetidin-3-yl}-amicl, (9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-{3-[3-fluor-4-(3-oxo-morpho lin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, (10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpho lin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, (11 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, (12) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid

Beispiel 45

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- tetrahydropyrimidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid

Hergestellt analog Beispiel 33a aus 3-Methyl-4-(tetrahydro-pyrimidin-2τon-1-yl)- anilin und 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-isobuttersäure mit HATU und NMM in DMF. Ausbeute: 48 % Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C20H23BrN4O3S (479.39) Massenspektrum: (MH-H)+ = 479/481 (Bromisotope)

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(7-oxo- [1 ,4]diazepan-1-yi)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 ,1 -dioxo- isothiazolidin-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyI}-amid, (3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1-[3-mθthyl-4-(1 ,1-dioxo- [1 ,2]thiazinan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-nnethyl-1-[3-methyl-4-( 1 ,1-dioxo- [1 ,2,5]thiadiazinan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyi-1 -[3-methyl-4-(3,3-dioxo- [1 ,3,4]oxathiazinan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{1 -methyl-1-[3-methyl-4-(1 ,1-dioxo- [1 ,2]thϊazepan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid

Beispiel 46

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1-methyl-1-[3-methyl-4 -(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-ph.enylcarbamoyl]-ethyl}-amid

(a) 3-Methyl-4-(5-oxo-π ,41oxazepan-4-yl)-1-nitro-benzol 1.00 g (6.45 mmol) 2-Fluor-5-nitro-toluol werden zusammen mit 816 mg (7.09 mmol) 4-Oxa-caprolactam in 4 ml DMF unter Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur vorgelegt und unter Rühren 309 mg (7.09 mmol) 55%-iges Natriumhydrid, dispergiert in Paraffinöl, zugefügt. Nach 15 min wird der Ansatz in Eiswasser eingegossen, mit 6-normaler Salzsäure-Lösung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung und 2-normaler Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, die wässrigen Phasen mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen i. Vak. wird 2 mal in Toluol aufgenommen und jeweils i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens- Gradient: Petrolether / Ethylacetat = 9:1 -> 0:1). Ausbeute: 620 mg (38 %) Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat + 1% konz. Ammoniak-Lösung) Ci2H14N2O4 (250.25) Massenspektrum: (M+H)+ = 251

(b) 3-Methyl-4-(5-oxo-H .41oxazepan-4-yl)-anilin Hergestellt analog Beispiel 1c aus 3-Methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-1- nitro-benzol mit Raney-Nickel unter Wasserstoff-Atmosphäre in Methanol. Ausbeute: 95 % C12H16N2O2 (220.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 221

(c) 5-Brom-thi.ophen-2-carbonsäure-A/-(1-methyl-1-(3-methyl-4-r 5-oxo- ri ,41oxazepan-4-vπ-phenylcarbamoylVethylVamid Hergestellt analog Beispiel 33a aus 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- isobuttersäure und 3-Methyl-4-[5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-anilin mit HATU und NMM in DMF. Ausbeute: 77 % Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C2IH24BrN3O4S (494.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 494/496 (Bromisotope)

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-cyano-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2~ oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 ~[3-chlor-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (7) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (9) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1 -[methoxymethyl]-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1 -[methoxymethyl]-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (11 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1 -[methoxymethyl]-1 -[3- chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (12) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -acetyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (13) , 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methoxycarbonyl-3-[3-m ethyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (14) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsaure-/V-{1 -acetyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (15) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -acetyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morphoiin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (16) 5-Brom-thiophθn-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- piperidin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyi}-amid, (17) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo-3,6- dihydro-2H-pyridin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (18) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- thiomorpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (19) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (20) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (21 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(7-oxo- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (22) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-Φ(4-methyl-7- oxo-[1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethy!}-amicl, (23) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- oxo-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amicl

Beispiel 48

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

(a) 3-Boc-Amino-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure-/V-[3-methyl-4-(5 -oxo- π ,41oxazepan-4-yl)-phenvπ-amid Hergestellt analog Beispiel 33a aus 3-Boc-Amino-tetrahydrofuran-1- carbonsäure und 3-Methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid mit HATU und NMM in DMF. Ausbeute: quant.

Massenspektrum: (M+H)+ = 434

(b) 3-Amino-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure-A/-r3-methyl-4-(5-oxo - π ,41oxazepan-4-ylVphenvn-amid Hergestellt analog Beispiel 14b aus 3-Boc-Amino-tetrahydrofuran-3- carbonsäure-Λ/-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid mit TFA in Dichlormethan. Ausbeute: quant.

Massenspektrum: (M+H)+ = 334 (c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-(3-r3-methyl-4-(5-oxo-n .41oxazeDan- 4-yl)-phenylcarbamoyll-tetrahvdrofuran-3-yl}-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 1- Amino-cyclohexan-1-carbonsäure-Λ/-[3-chlor-4-(3-oxo-morpho lin-4-yl)-phenyl]- amid mit TBTU und TEA in DMF. Ausbeute: 50 % Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C22H24BrN3O5S (522.41) Massenspektrum: , (M+H)+ = 522/524 (Bromisotope)

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-fluor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(4-methyl- 2-oxo-[1 ,4]- diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(1 -methyl-5-oxo-[1 ,4]- diazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-trifluormethyl-4-(5- oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

Beispiel 49

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopent-3-en-1-yl}-amid (a) 1 -Boc-Amino-cvclopent-3-en-1-carbonsäure-/V-r3-methyl-4-(3-o xo- morpholin-4-vD-phenvπ-amid Hergestellt analog Beispiel 26c aus i-Boc-Amino-cyclopent-S-en-i -carbonsäure und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin in THF mit NMM und PPA in Ethylacetat. Ausbeute: 28 % Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C22H29N3O5 (415.48) Massenspektrum: (M+H)+ = 416

(b) 1-Amino-cvclopent-3-en-1-carbonsäure-Λ/-r3-methyl-4-('3-ox o-morpholin- 4-yl)-phenvn-amid Hergestellt analog Beispiel 14b aus 1-Boc-Amino-cyclopent-3-en-1- carbonsäure-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-a mid mit TFA in Dichlormethan. Ausbeute: 69 % Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Ci7H2I N3O3 (315.37) Massenspektrum: (M+H)+ = 316

(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1-r3-methyl-4-(3-oxo-mo rpholin-4-yl)- phenylcarbamovn-cvclopent-3-en-1-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und 1- Amino-cyclopent-3-en-1-carbonsäure-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-mo rpholin-4-yl)- phenyl]-amid mit TBTU und TEA in THF. Ausbeute: 97 % Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C22H22CIN3O4S (459.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 458/460 (Chlorisotope)

Beispiel 50

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(tetrahydropyrimidin-2-on-1 ■ yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopent-1 -yl}-amid

(a) 1-r(5-Brom-thiophen-2-carbonvn-amino1-cvclopentan-1-carbons� �ure- methylester Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1 -Amino-cyclopentan-i-carbonsäuresäure- methylester-hydrochlorid und 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure mit Thionylchlorid in Dichlormethan mit TEA. Ausbeute: 88 % C12H14BrNO3S (332.22) Massenspektrum: (M+H)+ = 332/334 (Bromisotope)

(b) i-Ffδ-Brom-thiophen^-carbonvπ-aminol-cvclopentan-i -carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentan-1-carbonsäure-methylester in Methanol mit 1 -normaler Natronlauge. Ausbeute: 94 % C11H12BrNO3S (SIS-IQ) Massenspektrum: (M+H)+ = 318/320 (Bromisotope)

(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-r3-methyl-4-(tetrahvdro -pyrimidin- 2-on-1 -vO-phenylcarbamovIl-cvclopent-i -yll-amid Hergestellt analog Beispiel 33a aus 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentan-1 -carbonsäure und 3-Methyl-4-(tetrahydro~pyrimidin-2-on-1 -yl)- anilin mit HATU und NMM in DMF. Ausbeute: 66 % Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C22H25BrN4O3S (505.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 505/507 (Bromisotope)

Beispiel 51

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3~methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan-3-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopent-1-yl}-amid

(a) 4-lsocvanato-3-methyl-1-nitro-benzol 7.50 g (49.3 mmol) 2-Methyl-4-nitro-ani!in werden in 200 ml Toluol mit 7.20 ml (59.2 mmol) Diphosgen versetzt und unter Rühren für 2 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand 2 mal in Toluol aufgenommen und i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 8.78 g (quant.)

(b) 2-Methvl-4-nitro-phenyl-carbaminsäure-4-chlor-butylester 17.8 g (0.10 mol) 4-lsocyanato-3-methyl-1-nitro-benzol werden in 750 ml Toluol vorgelegt und eine Lösung von 11.7 ml (0.10 mol) 4-Chlor-butan-1 -ol in 50 ml Toluol zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung für 16 Stunden auf 750C erhitzt, dann i. Vak. eingeengt und 2 mal mit Toluol aufgenommen und vollständig i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Cyclohexan gereinigt. Ausbeute: 16.2 g (57 %) Ci2Hi5CIN2O4 (286.71 ) • Massenspektrum: (M+H)+ = 286/288 (Chlorisotope)

(c) . 3-Methyl-4-(2-oxo-π .31oxazepan-3-vD-1 -nitro-benzol Hergestellt analog Beispiel 39b aus 2-Methyl-4-nitro-phenyl-carbaminsäure-4- chlor-butylester mit Kalium-te/t-butylat in DMF. Ausbeute: 12 %

Massenspektrum: (M+H)+ = 236

(d) 3-Methyl-4-(2-oxo-ri ,31oxazepan-3-vD-anilin Hergestellt analog Beispiel 40b aus 3-Methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan-3-yl)-1- nitro-benzol mit Palladium-Kohle unter Wasserstoff-Atmosphäre in THF. Ausbeute: quant. Rt-Wert: 2.76 min

Massenspektrum: (M+H)+ = 221

(e) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-(1-r3-methyl-4-(2-oxo-π ,31oxazepan- 3-yl)-phenylcarbamovn-cyclopentan-1-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 33a aus 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentan-1 -carbonsäure und 3-Methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan-3-yl)-anilin mit HATU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 52 % Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C23H26BrN3O4S (520.44) Massenspektrum: (M+H)+ = 520/522 (Bromisotope)

Beispiel 52 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopent-1 -yl}-amid .

(a) 2-Methvl-4-nitro-phenyl-carbaminsäure-3-chlor-propylester Hergestellt analog Beispiel 51b aus 4-lsocyanato-3-methyl-1-nitro-benzol und 3- Chlor-propan-1 -ol in Toluol. Ausbeute: 59 % CHHI3CIN2O4 (272.69) Massenspektrum: (M+H)+ = 273/275 (Chlorisotope)

(b) 3-Methyl-4-(2-oxo-ri,31oxazinan-3-yl)-1-nitro-benzol 7.80 g (28.6 mmol) 2-Methyl-4-nitro-phenyl-carbaminsäure-3-chlor-propylester werden in 100 ml Acetonitril mit 4.74 g (34.3 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und für 2 h auf 90°C erhitzt. Anschließend wird noch Acetonitril zugefügt, nach Filtrieren das Filtrat i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Diethylether bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 5.74 g (85 %) Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 50:1) CnH12N2O4 (236.22) Massenspektrum: (M+H)+ = 237

(c) 3-Methyl-4-(2-oxo-ri .31oxazinan-3-vD-anilin Hergestellt analog Beispiel 1 c aus 3-Methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)-1 -nitro- benzol mit Raney-Nickel unter Wasserstoff-Atmosphäre in THF. Ausbeute: 44 % Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) Ci1H12N2O2 (206.24) Massenspektrum: (M+H)+ = 207 (d) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1-r3-mθthyl-4-(2-oxo-π ,31oxazinan- 3-vh-Dhenylcarbamovn-cvclopentan-1-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 33a aus 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentan-1 -carbonsäure und 3-Methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)-aniliή mit HATU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 41 % RrWert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C22H24BrN3O4S (506.42) Massenspektrum: (M+H)+ = 506/508 (Bromisotope)

Beispiel 53

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid

(a) 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-bicyclo[2.2.1 ]heptan-2- carbonsäure 1.99 g (12.2 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure werden in 120 ml Dichlormethan mit 3.56 ml (49.0 mmol) Thionylchlorid versetzt und unter Rühren für 1.75 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird i. Vak, eingeengt und der Rückstand 3 mal jeweils in Dichlormethan aufgenommen und eingedampft. Anschließend wird der Rückstand in 75 ml Acetonitril aufgenommen und innerhalb von 5 min unter Rühren bei 7O0C einer Mischung zugetropft, die durch Zugabe von 3.67 ml (13.6 mmol) Λ/,O-Bis-(trimethylsilyl)- trifluoracetamid zu 1.90 g 2-Amino-bicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure in 150 ml Acetonitril, anschließendem Rühren für 3.25 h bei Raumtemperatur und Zugabe von 3.74 ml (26.9 mmol) TEA erhalten wird. Die Mischung wird weitere 2 h bei 7O0C gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in 150 ml Wasser 30 min gerührt, mit 2-normaler Natriumcarbonat- Lösung auf pH 10 gebracht, 5 min gerührt und filtriert. Unter Kühlen im Eisbad wird das Filtrat mit 1 -molarer Salzsäure auf pH 2.5 gebracht, der anfallende Niederschlag abfiltriert und bei 55°C getrocknet. Ausbeute: 2.35 g (51 %), leicht verunreinigt Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Essigsäure)

Massenspektrum: (M+H)+ = 300/302 (Chlorisotope)

(b) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(2-[3-methyl-4-(3-oxo-mo rpholin-4-vπ- phenylcarbamoyll-bicvclo[2.2.nhept-2-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- bicyclo[2.2.1 ]heptan-2-carbonsäure und 3-Methyl-4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- anilin mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 44 % Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 19:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung) C24H26CIN3O4S (488.00) Massenspektrum: (M+H)+ = 488/490 (Chlorisotope)

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-oxo-morp holin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-[3-methyl-4-(3-oxo-mor pholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-spiro[2.4]hept-5-yl}-amid

Beispiel 54

5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-cyani mino-[1,4]oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid

(a) 3-Amino-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure 3.50 g (15.1 mmol) 3-Boc-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure werden zusammen mit 150 ml 1 -molarer Salzsäure für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann eingefroren und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 2.58 g (quant.) C5H9NO3 * HCl (167.59 / 131.13) Massenspektrum: (M+H)+ = 132

(b) 3-[(5-Brom-thiophen-2-carbonvπ-amino1-tetrahvdrofuran-3-car bonsäure Hergestellt analog Beispiel 53a aus 3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure und 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure mit Thionylchlorid und Λ/,O-Bis- (trimethylsilyl)-trifluoracetamid in Dichlormethan mit Triethylamin. Ausbeute: 69 % CioHi0BrNO4S (320.16) Massenspektrum: (M+H)+ = 320/322

(c) 2-(5-Brom-thiophen-2-yl)-3.7-dioxa-1-aza-spiror4.4lnon-1-en- 4-on 1.50 g (4.69 mmol) 3-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3- carbonsäure werden in 45 ml Acetanhydrid bei 850C für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand jeweils 2 mal in Toluol und Dichlormethan aufgenommen und jeweils vollständig eingedampft. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.45 g (quant.) Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :1) C10H8BrNO3S (302.15) Massenspektrum: (M+H)+ = 303/305 (Bromisotope)

(d) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-(3-r3-chlor-4-(5-cvanimin- f1.41oxazepan-4-yl)-phenylcarbamovn-tetrahvdrofuran-3-yl)-am id 320 mg (1.06 mmol) 2-(5-Brom-thiophen-2-yl)-3,7-dioxa-1-aza-spiro[4.4]non-1- en-4-on werden mit 3-Chlor-4-(5-oxo-[1.4]oxazepan-4-yl)-anilin in 2.5 ml Toluol mit 3.1 ml NMP und 315 //I Eisessig in einem Mikrowellenofen bei 1259C für 55 min gerührt. Dann werden 80 mg (0.26 mmol) 2-(5-Brom-thiophen-2-yl)-3,7- dioxa-1-aza-spiro[4.4]non-1-en-4-on zugefügt und noch 20 min bei 1250C im Mikrowellenofen gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in halbges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbges. und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer präparativen HPLC-Anlage (Gilson, Stable-Bond C-is-Material, Eluens-Gradient: Wasser/Acetonitril 95:5 -> 5:95 + 0.01% Ameisensäure). Ausbeute: 145 mg (24 %) Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Ethylacetat + 0.5 % konz. Ammoniak-Lösung) C22H2IBrCIN5O4S (566.86) Massenspektrum: (M+H)+ = 566/568/570 (Brom- und Chlorisotope)

Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden: (1) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimi no-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-cyanimino -morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-cyanimin o-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimin o- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (5) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimi no- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(3-cyanimino -morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (7) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-cyanim ino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (8) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäurθ-Λ/-{3-[3-brom-4-(5-cyanimi no-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimi no-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:

Beispiel I

Trockenampulle mit 75 mα Wirkstoff pro 10 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 75.0 mg Mannitol 50.0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml

Herstellung: Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel Il

Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung:

Wirkstoff 35.0 mg Mannitol 100.0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml

Herstellung: Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel III

Tablette mit 50 mα Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50.0 mg (2) Milchzucker 98.0 mg (3) Maisstärke 50.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg (5) Magnesiumstearat 2.0 mg 215.0 mg

Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. Beispiel IV

Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350.0 mg (2) Milchzucker 136.0 mg (3) Maisstärke 80.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg (5) Magnesiumstearat 4.0 mg 600.0 mg

Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel V

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50.0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg (4) Magnesiumstearat 2.0 mo 160.0 mg

Herstellung: (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel VI

Kapseln mit 350 mα Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350.0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg (4) Magnesiumstearat 4.0 mg 430.0 mg

Herstellung: (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Beispiel VII

Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 100.0 mg Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg . Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000.0 mg

Herstellung: Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 4O0C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.