技术领域

本发明涉及化学合成及药物领域。 具体而言， 本发明涉及一种新的紫杉垸类 异丝氨酸酯及其制备方法， 以及进一步制得抗肿瘤药物卡巴他赛的方法。 背景技术

卡巴他赛 (cabazitaxel)是一种抗肿瘤药物， 属于紫杉垸类， 由红豆杉萃取的前 体半合成制备得到。 卡巴他赛是一种微管抑制剂， 微管微管蛋白结合， 促进成微 管， 同时抑制其组装拆卸。 这导致了微管稳定， 这在有丝分裂间期细胞功能和抑 制的结果。 卡巴他赛适用于与泼尼松联用治疗既往用含多 烯紫杉醇治疗方案难治 的转移性前列腺癌患者。

卡巴他赛的化学名： （2α，5β，7β，10β，13α)-4-乙酰氧基 -13-({(2R，3S)-3 [(叔丁氧基 羰基)氨基] -2-羟基 -3-苯基丙酰基 }氧基) -1-羟基 -7，10-二甲氧基 -9-氧代 -5，20-环氧 紫杉 -1 1-烯 -2-基苯甲酸酯-丙 -2-酮。

卡巴他赛的结构式：

紫杉垸类药物， 包括紫杉醇、 多西他赛和卡巴他赛， 通常以来源于植物的 10- 脱乙酰基巴卡亭 （简称： 10-DAB ) 为原料， 经过半合成方法制备得到。

专利 CN1213042C、 CN1 152870, CN1179776和 CN1179775公开了经化合物

II来制备卡巴他赛的方法。

典型的合成路线如下:

可见按照已有合成卡巴他赛的步骤多， 收率低， 成本高。 本领域迫切需要探 索新的卡巴他赛合成方法和中间物来提高合成 卡巴他赛的收率， 简化、 优化卡巴 他赛的合成工艺。 发明内容

本发明提供式 IV

式中 R1为羟基保护基。

在一个具体实施方式中， 式 IV中 R1选自： 苄氧羰基、 叔丁基氧羰基、 三氯 乙酰基、 三氟乙酰基、 1-乙氧基乙基、 甲氧基异丙基、 三乙基硅垸基、 三甲基硅 垸基、 四氢吡喃基、 叔丁基二甲基硅垸基、 叔丁基二苯基硅垸基。

在进一步的实施方式中， 式 IV中 R1选自 1-乙氧基乙基、 甲氧基异丙基、 三 乙基硅垸基、 四氢吡喃基或叔丁基二甲基硅垸基。

本发明还提供式 III

式中 R1为羟基保护基。

在一个具体实施方式中， 式 III中 R1选自： 苄氧羰基、 叔丁基氧羰基、 三氯 乙酰基、 三氟乙酰基、 1-乙氧基乙基、 甲氧基异丙基、 三乙基硅垸基或三甲基硅 垸基、 四氢吡喃基、 叔丁基二甲基硅垸基、 叔丁基二苯基硅垸基。

在进一步的实施方式中， 式 III中 R1选自 1-乙氧基乙基、 甲氧基异丙基、 乙基硅垸基、 四氢吡喃基或叔丁基二甲基硅垸基。

本发明还提供式 IV化合物的制备方法， 包括：

去除化合物 V中

式 V中 R1为羟基保护基。

在一个具体实施方式中， 式 V中 R1选自： 苄氧羰基、 叔丁基氧羰基、 三氯 乙酰基、 三氟乙酰基、 1-乙氧基乙基、 甲氧基异丙基、 三乙基硅垸基或三甲基硅 垸基、 四氢吡喃基、 叔丁基二甲基硅垸基、 叔丁基二苯基硅垸基。

在进一步的实施方式中， 式 V中 R1选自 1-乙氧基乙基、 甲氧基异丙基、 三 乙基硅垸基、 四氢吡喃基或叔丁基二甲基硅垸基。

在所述方法的具体实施方式中， 在锌粉和路易斯酸存在下， 在含极性溶剂的 体系中进行还原反应以选择性去除三氯乙氧基 羰基。

在进一步的实施方式中， 所述路易斯酸选自氯化铵、 硫酸铵、 乙酸铵、 氯化 锌、 氯化镁、 氯化钙或三氯化铝。

在还要进一步的实施方式中， 所述路易斯酸为氯化铵或硫酸铵。

在所述方法的具体实施方式中， 所述极性溶剂为水、 低级脂肪醇、 丙酮、 四 氢呋喃和乙腈。

在进一步的实施方式中， 所述极性溶剂为甲醇、 乙醇或丙醇。

本发明还提供式 III化合物的制备方法， 包括：

1) 将化合物 IV和强碱反应生成 IV的金属化物 VI

2) 碘甲垸或硫酸二甲酯与化合物 IV的金属化物 VI反应得到化合物 III； 其中 R1为羟基保护基； M为 IA、 IIA、 IIIA、 IVA、 VA、 VIA族元素， 或者 过渡金属， 锌或者钙。

在具体的实施方式中， R1选自： 苄氧羰基、 叔丁基氧羰基、 三氯乙酰基、 三 氟乙酰基、 1-乙氧基乙基、 甲氧基异丙基、 三乙基硅垸基或三甲基硅垸基、 四氢 吡喃基、 叔丁基二甲基硅垸基、 叔丁基二苯基硅垸基。

在进一步的实施方式中， R1选自 1-乙氧基乙基、 甲氧基异丙基、三乙基硅垸 基、 四氢吡喃基或叔丁基二甲基硅垸基。

在具体的实施方式中， 式 VI中 M选自钠、 钾、 锂、 锌或钙。

在具体的实施方式中， 强碱选自甲醇钠、 氨基钠、 氢化钠、 正丁基锂， 双 (三 甲基硅基)氨基锂或六甲基二硅基氨基钠。

在进一步的实施方式中， 强碱选自氢化钠或正丁基锂。

本发明还提供一种在紫杉垸类化合物合成过程 中选择性去除三氯乙氧基羰基 的方法， 包括：

在锌粉和路易斯酸存在下， 在含极性溶剂的体系中进行还原反应以选择性 去 除三氯乙氧基羰基。

在具体的实施方式中， 所述路易斯酸选自氯化铵、 硫酸铵、 乙酸铵、 氯化锌、 氯化镁、 氯化钙或三氯化铝。

在进一步的实施方式中， 所述路易斯酸为氯化铵或硫酸铵。

在所述方法的实施方式中， 所述极性溶剂为水、 低级脂肪醇、 丙酮、 四氢呋 喃或乙腈。

在进一步的实施方式中， 所述低级脂肪醇为甲醇、 乙醇、 或丙醇。

本发明还提供一种制备卡巴他赛的方法， 包括：

使式 III化合物脱去 R1保护基， 从而得到卡巴他赛。

在具体的实施方式中， 脱去保护基是在含有酸的溶液中进行， 其中所述酸选 自甲酸、 乙酸、 氢氟酸、 盐酸、 对甲苯磺酸或它们的混合物； 所述溶液选自水溶 液、 有机溶液或者含水的有机溶液。

在进一步的实施方式中， 所述酸选自盐酸或氢氟酸。

本发明还提供一种制备多西他赛的方法， 包括：

使式 IV化合物脱去 R1保护基， 从而得到多西他赛。

在具体的实施方式中， 脱去保护基是在含有酸的溶液中进行， 其中所述酸选 自甲酸、 乙酸、 氢氟酸、 盐酸、 对甲苯磺酸或它们的混合物； 所述溶液选自水溶 液、 有机溶液或者含水的有机溶液。

在进一步的实施方式中， 所述酸选自盐酸或氢氟酸。

本发明还提供一种制备紫杉醇的方法， 包括以下步骤：

1) 使式 VI化合物脱去三氯乙氧基羰基得到式 VII化合物； 和

2) 使式 VII化合物脱 R1保护基， 从而得到紫杉醇；

式中 R1是羟基保护剂。

在具体的实施方式中， 在锌粉和路易斯酸存在下， 在含极性溶剂的体系中进 行还原反应以选择性去除三氯乙氧基羰基。

在进一步的实施方式中， 所述路易斯酸选自氯化铵、 硫酸铵、 乙酸铵、 氯化 锌、 氯化镁、 氯化钙或三氯化铝。

在还要进一步的实施方式中， 所述路易斯酸为氯化铵或硫酸铵。

在所述方法的具体实施方式中， 所述极性溶剂为水、 低级脂肪醇、 丙酮、 四 氢呋喃和乙腈。

在进一步的实施方式中， 所述极性溶剂为甲醇、 乙醇或丙醇。

本发明还提供 III化合物在制备卡巴他赛中的应用。

本发明还提供 IV化合物在制备卡巴他赛和多西他赛中的应用� �� 具体实施方式

按照本发明的方法， 步骤减少， 合成收率明显提高。 本发明中的合成方法还

VI

I. 新的紫杉垸

式中 R1为羟基保护基。

在此所用术语 "羟基保护基" 表示任何一种可以保护羟基的基团， 其应该在 反应过程中保持稳定， 在反应过后在不破坏分子中其它结构的情况下 脱除。 此类 基团可以参见《有机合成中的保护基》（T.W.Gr eene, 华东理工大学出版社)和《保 护基》 （ " Proteting Groups " ， P. Kocienski, Thieme Publishers)。 本发明所用的羟 基保护基可为任何羟基保护基。

在本发明的一个实施方式中， 所述化合物中的 R1 为能在酸性、 碱性或中性 环境中， 以温和条件去除的羟基保护基。

在本发明的一个优选例中， R1选自： 苄氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙酰基、 三氟乙酰基、 1-乙氧基乙基、 甲氧基异丙基、 三乙基硅垸基 (TES)、 或三甲基硅垸 基、 四氢吡喃基 (THP)、 叔丁基二甲基硅垸基 (TBS)、 叔丁基二苯基硅垸基 (TBDIPS); 优选 1-乙氧基乙基 (EE)、 三乙基硅垸基 (TES)、 四氢吡喃基 (THP)或叔 丁基二甲基硅垸基 (TBS)。

II. 新的

式中 如上述限定。

III. 化合物 IV的制备方法。

化合物 IV可以利用化合物 V为原料 (化合物 V合成方法参见 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第 13卷， No. l 1,2419-2482. 1993)，通过锌粉还原方法 选择性去除化合物 V中的三氯乙氧基羰基 (Troc)得到。

式中 Rl为羟基保护基或氢。

在已有的文献报道中， 三氯乙氧基羰基 (Troc)可以在锌粉存在下， 醋酸为溶 剂的条件下进行脱保护反应。 在本发明中， 当 R1 能够在醋酸条件下稳定时， 可 以选用此条件进行选择性去除三氯乙氧基羰基 (Troc), 如 Rl为三乙基硅垸基、 叔 丁基二甲基硅垸基 (TBS)和叔丁基二苯基硅垸基。 但由于强酸醋酸的存在， R1 会 少量和部分脱去， 影响反应的收率， 后处理也比较困难。

在本发明中， 还提供了新的去除三氯乙氧基羰基 (Troc)的方法。 在新的方法 中， 以路易斯酸代替醋酸， 溶剂为极性溶剂或含极性溶剂。 在此条件下， R1可以 为常用的各种羟基保护基， 如四氢吡喃基 (THP)、 1-乙氧基乙基等。 具体而言， 本 发明选用了路易斯酸代替醋酸， 在含极性溶剂的体系里进行脱保护反应。 极性溶 剂包括所有的醇丙酮、 四氢呋喃、 乙腈和水。 路易斯酸， 包括氯化铵、 硫酸铵、 乙酸铵、 氯化锌、 氯化镁、 氯化钙， 三氯化铝。 更优选地， 脱保护反应在锌粉和 氯化铵的存在下， 在含有低级脂肪醇或水的溶液中进行。 低级脂肪醇包括甲醇、 乙醇、 丙醇等。

在本发明的一优选例中， 上述反应优选在 -100〜75 °C下进行， 更优选 -10°C〜 50°C， 最优选在 5〜10°C。

在本发明的另一优选例中， 上述反应优选在 1分钟〜 24小时内完成， 优选 2 分钟〜 12小时， 更优选 3分钟〜 6小时， 最优选 30分钟〜 2小时。

在本发明的另一优选例中， 上述反应优选在氮气或氩气等惰性气体下进行 。 本发明中的三氯乙氧基羰基 (Troc)脱保护方法， 不限于在卡巴他赛中的合成， 也可以应用在多西他赛和紫杉醇的合成中。

IV. 化合物 III的制备方法。

所述方法包括：

1) 化合物 IV

2) 化合物 VI与碘甲垸或硫酸二甲酯反应进一步生成化合� �� III；

式中 M为 IA、 IIA、 IIIA、 IVA、 VA、 VIA族元素， 或者过渡金属， 钙

在本发明的实施方式中， 所用碱为无机碱金属碱或有机碱金属碱。

在本发明的一个优选例中， 所述的碱为甲醇钠、 氨基钠、 氢化钠、 正丁基锂， 双 (三甲基硅基)氨基锂、 或六甲基二硅基氨基钠。

在本发明的一优选例中， 上述反应优选在 -100〜75 °C下进行， 更优选 -10°C〜 50°C， 最优选在 -5〜10°C。

在本发明的另一优选例中， 上述反应优选在 1分钟〜 24小时内完成， 优选 2 分钟〜 12小时， 更优选 3分钟〜 6小时， 最优选 30分钟〜 2小时。

在本发明的另一优选例中， 上述反应优选在无水无氧条件下进行， 优选在氮 气或氩气等惰性气体下进行。

V. 由化合物 III制备卡巴他赛的方法。

所述方法包括在温和条件下对式 III 化合物进行脱保护反应。 在本发明的一 个优选例中， 所述脱保护反应是在 pH约 1〜ρΗ约 9的水溶液中进行的。

在本发明的另一优选例中， 所述脱保护反应是在含有酸的溶液中进行， 所述 酸选自： 甲酸、 乙酸、 氢氟酸、 盐酸、 对甲苯磺酸或其混合物， 优选盐酸或氢氟 酸； 所述溶液选自： 水溶液、 有机溶液或者含水的有机溶液。

在本发明的一个实施方式中， 所述脱保护反应是在 -50〜100°C下进行的。在本 发明的一个优选例中， 优选在 -30°C〜60°C， 更优选在 -10°C〜20°C的温度下进行 所述脱保护反应。

在本发明的另一优选例中， 所述反应在 0.5小时〜 80小时内完成， 优选 1小 时〜 60小时， 更优选 2小时〜 50小时。

VI. 由化合物 IV制备多西他赛的方法

所述方法包括在温和条件下对式 IV 化合物进行脱保护反应。 在本发明的一 个优选例中， 所述脱保护反应是在 pH约 1〜ρΗ约 9的水溶液中进行的。

在本发明的另一优选例中， 所述脱保护反应是在含有酸的溶液中进行， 所述 酸选自： 甲酸、 乙酸、 氢氟酸、 盐酸、 对甲苯磺酸或其混合物， 优选盐酸或氢氟 酸； 所述溶液选自： 水溶液、 有机溶液或者含水的有机溶液。

在本发明的一个实施方式中， 所述脱保护反应是在 -50〜100°C下进行的。在本 发明的一个优选例中， 优选在 -30°C〜60°C， 更优选在 -10°C〜20°C的温度下进行 所述脱保护反应。

在本发明的另一优选例中， 所述反应在 0.5小时〜 80小时内完成， 优选 1小 时〜 60小时， 更优选 2小时〜 50小时。 本发明的优势：

综上所述， 本发明具有以下特点：

本发明提供了一种新的简单易操作的合成卡巴 他赛方法， 采用此方法， 所经 过的合成步骤具有路线短、 反应条件温和、 反应液纯度高、 处理简单、 中间以及 产品体通过简单的结晶就可以纯化等特点， 在很大程度上减轻了工艺操作和对设 备要求， 降低了生产成本。 并且能得到稳定的固体中间体， 有利于中间体和终产 品的质量控制， 有利于工业化大生产。 实施例

下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比 和份数按重量计算。 实施例 1

往 100 ml反应瓶中加入 80 ml乙酸和 12 g活性锌粉， 搅拌均匀后， 升温至 60〜70°C后， 加入 5 g 2，-TBS-7，10-Troc-多西他赛。 搅拌反应 5小时后 TLC显示 反应完全。 反应结束后过滤， 往滤液中加入 80 ml乙酸乙酯和 80 ml水， 分液后 有机相先后用水 (50 ml)、 饱和碳酸氢钠 (50 mi x 2 )、 饱和氯化钠 (50 ml)洗涤， 无 水硫酸钠干燥。 过滤出去无水硫酸钠后减压浓缩至干得到白色 固体， 即 2'-TBS- 多西他赛 2.5 g， 收率 81%。

MS(m/z):972 (M+Na)。 iHNMR(500MHz) δ 0.31(6Η, m), 0.92(9Η, m), 1.13(3H,s), 1.30(12Η, m), 1.72(7Η, m), 1.92(4Η, m), 2.18(1Η, m), 2.35(1Η, m), 2.61(4Η, m), 3.95(1Η, d), 4.21(3Η, m), 4.28(lH,d), 4·54(1Η， s)， 4·97(1Η， d), 5.21(1H, s)， 5.27(1H, m), 5.50(1H, m), 5.70(lH,d), 6.31(1H, t)， 7.29(2H, m), 7.37(2H, t)， 7.59(1H, t)， 8.11(1H, d), 实施例 2

在 35〜40°C下， 往 100 ml反应瓶中加入 50 ml甲醇、 10 g活性锌粉、 50 ml 水和 10 g氯化铵， 搅拌均匀后， 加入 5 g 2'-TES-7，10-Troc-多西他赛。 搅拌反应 4 小时后 TLC显示反应完全。 反应结束后过滤， 往滤液中加入 80 ml乙酸乙酯和 80 ml水， 分液后有机相先后用水 (50 ml)、饱和碳酸氢钠 (50 ml X 2 )、饱和氯化钠 (50 ml)洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤出去无水硫酸钠后减压浓缩至干得到白色 固体， 即 2，-TES-多西他赛 2.8 g， 收率 90% c

MS(m/z):972 (M+Na)。 iHNMR(500MHz) δ 0.39(6Η, m), 0.78(9Η, m), 1.13(3H,s), 1.30(12Η, m), 1.72(7Η, m), 1.92(4Η, m), 2.18(1Η, m), 2.35(1Η, m), 2.61(4Η, m), 3.95(1Η, d), 4.21(3Η, m), 4.28(lH,d), 4·54(1Η， s)， 4·97(1Η， d), 5.21(1H, s)， 5.27(1H, m), 5.50(1H, m), 5.70(lH,d), 6.31(1H, t)， 7.29(2H, m), 7.37(2H, t)， 7.59(1H, t)， 8.11(1H, d), 实施例 3

在室温下，往 100 ml反应瓶中加入 50 ml乙醇、 10 g活性锌粉和 10 g氯化铵， 搅拌均匀后， 加入 5 g 2，-(l-乙氧基乙基) -7，10-Troc-多西他赛。 搅拌反应 1小时后 TLC 显示反应完全。 反应结束后过滤， 将滤液浓缩至干得到白色固体， 即 2'-(1- 乙氧基乙基） -多西他赛 3.1 g， 收率 88%。

MS(m/z):902 (M+Na)。 iHNMR(500MHz) δ 1.13(6H,m), 1.30(15Η, m), 1.72(7Η, m) 1.92(4Η, m), 2.18(1Η, m), 2.35(1Η, m),2.61(4H, m), 3.48(2H,m), 3.95(1H, d), 4.21(3H, m) 4.28(lH,d), 4.37(lH,m),4.54(lH, s), 4.97(1H, d),5.21(lH, s), 5.27(1H, m), 5.50(1H, m), 5.70(lH,d), 6.31(1H, t)， 7.29(2H, m), 7.37(2H, t)， 7.59(1H, t)， 8.11(1H, d), 实施例 4

在室温下， 往 100 ml反应瓶中加入 50 ml甲醇、 8 g活性锌粉和 8 g氯化铵， 搅拌均匀后， 加入 5 g 2'-THP-7，10-Troc-多西他赛。 搅拌反应 1小时后 TLC显示 反应完全。 反应结束后过滤， 将滤液浓缩至干得到白色固体， 即 2'-THP-多西他 赛 3.3 g， 收率 91%。

iHNM (500MHz) δ 1.15(6H,m), 1.42 (15H, m), 1.82(7H, m), 1.96(6H, m), 2.28(5H, m), 2.38(3H, m),2.69(5H, m), 3.38(4H,m), 3.88(1H, d), 4.25(3H, m), 4.26(lH,d), 4.39(lH,m),4.54(lH, s)， 4.97(1H, d),5.21(lH, s)， 5.32(1H, m), 5.50(1H, m), 5.72(lH,d), 6.32(1H, t)， 7.39(2H, m), 7.39(2H, t)， 7.61(1H, t)， 8.11(1H， d), 实施例 5

在室温下， 往 100 ml反应瓶中加入 50 ml甲醇、 8 g活性锌粉和 8 g氯化铵， 搅拌均匀后， 加入 5g 2'-TES-7，10-Troc-多西他赛。搅拌反应 1小时后 TLC显示反 应完全。 反应结束后过滤， 将滤液浓缩至干得到白色固体， 即 2'-TES-多西他赛 3.0 g, 收率 97%。

从以上实施例 1-5可以看出，采用本发明的脱 Troc方法 (实施例 2-5)获得的收 率明显好于现有技术 (实施例 1)。 实施例 6

往 100 ml反应瓶中加入 50 ml四氢呋喃和 5 g 2'-TES-多西他赛，搅拌均匀后， 降温至 -10〜- 5 °C， 滴加入 2.5 ml 30%正丁基锂 /正己垸溶液。 然后滴加入 0.8 ml 碘甲垸， 滴加完成后继续-在 10〜- 5 °C搅拌反应 1小时， TLC显示反应完全。 往反 应中加入 80 ml乙酸乙酯和 80 ml饱和氯化铵溶液， 分液后有机相先后用饱和氯 化铵 (50 mi x 2 )、 饱和氯化钠 (50 ml)洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤出去无水硫酸 钠后减压浓缩至干得到淡黄色粘稠状固体， 即 2'-TES-卡巴他赛 4.3 g， 收率 85%。

iHNM (500MHz) δ 0.38(6H, m), 0·79(9Η， m)，L2〜L3(16H，m)， 1.60(2H, m), 1.72(3H, m), 1.96(3H, m), 2.04(1H, s)， 2.35(1H, m),2.53(3H, s)， 3.31(3H,s), 3.46(3H,s), 3.88(2H, m), 4.1 1(lH,m), 4.19(lH,d), 4.32(lH,d),4.55(lH, s)， 4.81(lH,s),4.97(lH, d), 5.29(1H, m), 5.50(1H, m), 5.66(lH,d), 6.31(1H, t), 7.29(4H, m), 7.37(2H, t), 7.48(2H, t), 7.59(lH, t),8.1 1(2H, d), 实施例 7

往 100 ml反应瓶中加入 50 ml碘甲垸和 5 g 2'-TBS-多西他赛， 搅拌均匀后， 降温至 -10〜- 5 °C， 滴加入 0.26 g 50%氢化钠。 继续-在 10〜- 5 °C搅拌反应 1小时， TLC显示反应完全。 往反应中加入 80 ml乙酸乙酯和 80 ml饱和氯化铵溶液， 分 液后有机相先后用饱和氯化铵 (50 mi x 2 )、 饱和氯化钠 (50 ml)洗涤， 无水硫酸钠 干燥。 过滤出去无水硫酸钠后减压浓缩至干得到淡黄 色粘稠状固体， 即 2'-TBS- 卡巴他赛 4.4 g， 收率 87%。

iHNM (500MHz) δ 0.38(6H, s)， 0·95(9Η， s)，L2〜L3(16H，m)， 1.60(2H, m), 1.72(3H, m), 1.96(3H, m), 2.04(1H, s)， 2.35(1H, m),2.53(3H, s)， 3.31(3H,s), 3.46(3H,s), 3.88(2H, m). 4.1 1(lH,m), 4.19(lH,d), 4.32(lH,d),4.55(lH, s)， 4.81(lH,s),4.97(lH, d), 5.29(1H, m), 5.50(1H, m), 5.66(lH,d), 6.31(1H, t)， 7.29(4H, m), 7.37(2H, t)， 7.48(2H, t)， 7.59(1H, t),8.1 1(2H, d), 实施例 8 往 100 ml反应瓶中加入 50 ml碘甲垸和 5 g 2'-TES-多西他赛， 搅拌均匀后， 降温至 -10〜- 5°C， 滴加入 0.26 g 50%氢化钠。 继续-在 10〜- 5 °C搅拌反应 1小时， TLC显示反应完全。 往反应中加入 80 ml乙酸乙酯和 80 ml饱和氯化铵溶液， 分 液后有机相先后用饱和氯化铵 (50 mi x 2 )、 饱和氯化钠 (50 ml)洗涤， 无水硫酸钠 干燥。 过滤出去无水硫酸钠后减压浓缩至干得到淡黄 色粘稠状固体， 即 2'-TES- 卡巴他赛 4.3 g， 收率 87%。 实施例 9

往 100 ml反应瓶中加入 50 ml碘甲垸和 5 g 2'-THP-多西他赛， 搅拌均匀后， 降温至 -10〜- 5°C， 滴加入 0.26 g 50%氢化钠。 继续-在 10〜- 5 °C搅拌反应 1小时， TLC显示反应完全。 往反应中加入 80 ml乙酸乙酯和 80 ml饱和氯化铵溶液， 分 液后有机相先后用饱和氯化铵 (50 mi x 2 ), 饱和氯化钠 (50 ml)洗涤， 无水硫酸钠 干燥。 过滤出去无水硫酸钠后减压浓缩至干得到淡黄 色粘稠状固体， 即 2'-THP- 卡巴他赛 4.3 g， 收率 87%。

函 MR(500MHz) δ 1.15(6H,m), 1.42 (15H, m), 1.82(7H, m), 1.96(6H, m), 2.28(5H, m), 2.38(3H, m),2.69(5H, m), 3.31(6H,m), 3.46(3H,s),3.88(lH, d), 4.25(3H, m), 4.26(lH,d), 4.39(lH,m),4.54(lH, s)， 4.97(1H, d),5.21(lH, s)， 5.32(1H, m), 5.50(1H, m), 5.72(lH,d), 6.32(1H, t)， 7.39(2H, m), 7.39(2H, t)， 7.61(1H, t)， 8.11(1H, d), 实施例 10

往 100 ml反应瓶中加入 50 ml四氢呋喃、 1 ml硫酸二甲酯和 5 g 2'-THP-多西 他赛， 搅拌均匀后， 降温至 -10〜- 5°C， 滴加入 0.26 g 30%甲醇钠的甲醇溶液。 继 续-在 10〜- 5°C搅拌反应 1小时， TLC显示反应完全。 往反应中加入 80 ml乙酸乙 酯和 80 ml饱和氯化铵溶液， 分液后有机相先后用饱和氯化铵 (50 mi x 2 )、 饱和 氯化钠 (50 ml)洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤出去无水硫酸钠后减压浓缩至干得到 淡黄色粘稠状固体， 即 2'-THP-卡巴他赛 45.1 g， 收率 90%。 实施例 11

2，-(1-乙氧基乙基) -卡巴他赛的制备同实施例 10， 收率 88%。

iHNM (500MHz) δ 1.13(6H,m), 1.30(15H, m), 1.72(7H, m), 1.92(4H, m), 2.18(1H, m), 2.35(1H, m),2.61(4H, m), 3.31(3H, s)， 3.46(5H,m), 3.95(1H, d), 4.21(3H, m), 4.28(lH,d), 4.37(lH,m),4.54(lH, s)， 4.97(1H, d),5.21(lH, s)， 5.27(1H, m), 5.50(1H, m) 5.70(lH,d), 6.31(1H, t)， 7.29(2H, m), 7.37(2H, t)， 7.59(1H, t)， 8.11(1H, d), 实施例 12

将 100 g 2，-THP-卡巴他赛溶于 1730 ml的 HOAc/H2O/THF(3: 1 : 1)中， N ₂ 下， 升温至 50°C搅拌 4 h。 反应结束后冷至室温， 加入乙酸乙酯 2 L， 水 2 L搅拌， 分 层， 有机相用饱和碳酸氢钠 (3 L X 2)洗涤， 饱和氯化钠 (3 L)洗涤， 硫酸钠干燥， 浓 缩干得白色卡巴他赛 77.8 g， 收率 83%。

MS(m/z):859 (M+Na)。 iHNMR(500MHz) δ 1·21(6Η， d), 1.36(9Η, s), 1.59(1Η, s), 1·64(1Η， s),1.79(lH, m), 1.87(3Η, s)， 2.27(2Η, m), 2.35(3Η, m),2.69(lH,m), 3.30(3H,s), 3.45(3H,s), 3.85(2H, m), 4.16(lH,d), 4.29(1 H,d), 4.62(lH,bs),4.79(lH, s)， 5.29(1H, m), 5.42(1H, d), 5.62(lH,d), 6.21(1H, t)， 7·2〜7·4(6Η， m), 7.48(2H, t)， 7.59(1H, t),8.11(2H, d), 实施例 13

将 100 g 2，-TES-卡巴他赛溶于溶于 10 L乙腈中， 加入 650 ml吡啶， 降温至

-8°C，开始滴加 1.5 L氢氟酸 (40%)， 同时保持反应温度不超过 -3 °C (约需 90 min)。 滴加完成后在 0°C继续反应 22 ho

往反应液中加入 10 L乙酸乙酯稀释， 然后 1 N盐酸 (10 L X 2)洗涤， 水相用

10 L乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠（10 L X 5)洗涤， 饱和氯化钠 (3.5 L X I)洗涤。 加入无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干(< 35 °0)。 得卡巴他赛 85.1 g， 收 率 97%。 实施例 14

将 100 g 2，-(1-乙氧基乙基) -卡巴他赛溶于溶于四氢呋喃中， 加入 1 L乙醇， 降温至 -8°C， 开始滴加 2 N盐酸 (200 ml)， 同时保持反应温度不超过 -3 °C (约需 90 min)。 滴加完成后在 0°C继续反应 22 h。

往反应液中加入 24 L乙酸乙酯稀释， 然后 1 N盐酸(20L X 2)洗涤， 水相用 10 L乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠 (20 L X 5)洗涤， 饱和氯化钠 (7.5 L X 1)洗涤。 加入无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干(<351 )。 得卡巴他赛 83.2 g， 收率 95%。 ϋ3/: O ί9ϊε81£9soiAV

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