La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle :

Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :

R.NH O

(II) ÔH dans laquelle :

Ri représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente : - un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4

atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,

- un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle,

- ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,

R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl- amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, α- ou β-naphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles

contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles,

R4 représente un radical alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcynyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, cycloalcoyloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényloxy contenant 3 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N,N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote auquel elle est liée un radical hétérocyclique saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone.

De préférence les radicaux aryles pouvant être représentés R3 sont des radicaux phényles ou ce- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio. aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluoro-méthyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.

De préférence les radicaux hétérocycliques pouvant être représentés par R3 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou

différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.

De préférence le radical R4 représente un radical alcoxy droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical éthoxy, éthoxy, méthyltio, éthylthio, carboxy, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, cyano, carbamoyle, N-méthyl-carbamoyle, N-éthylcarbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle, N-pyrrolidinocarbonyle, N-pipéridinocarbonyle ou phényle.

Plus particulièrement, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Rj représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert- butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical alcoyloxy droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone.

Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R\ représente un radical benzoyle ou un radical

R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical- isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5, R4 représente un radical méthoxy ou éthoxy.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Selon la présente invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle R4 est défini comme précédemment et R5 représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy ou forme une liaison avec l'atome de carbone du radical méthyle en a de façon à former un cycle cyclopropane, au moyen d'un acide de formule générale :

R,

^' N O

(IV)

R OH

O-R, dans laquelle R\ et R3 sont définis comme précédemment, ou bien R5 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydro , et ou bien R5 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, ou d'un dérivé de cet acide pour obtenir un ester de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle Ri , R3, R4, R5, R£ et R7 sont définis comme précédemment, suivi du remplacement des groupements protecteurs représentés par R7 et/ou R(, et R7 par des atomes d'hydrogène et, lorsque R5 représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, de l'élimination de ce radical de façon à former un cycle cyclopropane avec l'atome de carbone du radical méthyle en α.

L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (IV) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90°C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (IV) sous forme d'anhydride symétrique en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 90°C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (IV) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride mixte avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (aminé aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80°C.

De préférence, R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou bien R et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons.

Lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, R7 représente de préférence un radical méthoxy méthy le, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, β-triméthylsilyléthoxyméthyle, benzyloxyca-bonyle ou tétrahydro- pyrannyle. Lorsque R^ et R7 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.

Le remplacement des groupements protecteurs R7 et/ou R6 et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon leur nature de la manière suivante : 1) lorsque R représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide fluorhydrique) ou organique (acide acétique, acide méthane- sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C,

2) lorsque R et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :

R _r N. O (VI)

R ₈ R _ç

dans laquelle Rj est défini comme précédemment, Rg et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle

éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Rg représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et Ro représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et Ro forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement du groupement protecteur formé par R ₍ , et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de Ri , Rg et R9, de la manière suivante : a) lorsque R\ représente un radical tert-butoxycarbonyle, Rg et R9, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien Rg représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R9 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement de l'ester de formule générale (V) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :

dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale :

R ₂ -O-CO-X (VIII) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II).

De préférence, le produit de formule générale (V) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20°C pour fournir le produit de formule générale (VII).

De préférence, l'acylation du produit de formule générale (VII) au moyen d'un chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle ou de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale (VIII) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C. b) lorsque R représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R2O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R9 représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par Rg et R7 par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluoro- méthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre - 10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C.

Généralement, lorsque R5 représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, la transformation du produit obtenu après déprotection en dérivé cyclopropané s'effectue au moyen d'un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) ou d'un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) ou d'un sel d'ammonium en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl t.butyléther), les nitriles (acétonitrile)

ou les esters aliphatiques (acétate d'éthyle) seul ou en mélange à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Selon l'invention, les produits de formule générale (III) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et R5 sont définis comme précédemment, peuvent être obtenus à partir de la 10-désacétyl-baccatine III de formule :

OCOC ₆ H ₅

Il peut être particulièrement avantageux de protéger sélectivement les fonctions hydroxy en positions 7 et 13, par exemple sous forme d'un di-éther silylé qui peut être obtenu par action d'un halogénure de silyle de formule générale :

(R') ₃ -Si-Hal (X) dans laquelle les symboles R', identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, ou un radical phényle, sur la 10-désacétyl-baccatine III pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle R' est défini comme précédemment, puis action d'un produit de formule générale :

R' -Xl (XII)

dans laquelle R'4 est tel que R' ₄ -O est identique à R ₄ défini comme précédemment et Xj représente un reste d'ester réactif ou un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle R' et R4 sont définis comme précédemment, dont les groupements protecteurs silylés sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle R4 est défini comme précédemment, qui par traitement par un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le N-phényl trifluoro- méthanesulfonimide dans un solvant organique inerte (hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogènes, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +20°C, pour obtenir un produit de formule générale (III) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et R5 représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, qui, par traitement éventuel par un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) ou un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) ou un sel d'ammonium en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl t.butyléther), les nitriles (acétonitrile) ou les esters aliphatiques (acétate d'éthyle) seul ou en mélange à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition

du mélange réactionnel, conduit à un produit de formule générale (III) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et R5 représente une liaison avec l'atome de carbone du radical méthyle en α de façon à former un cycle cyclopropane, c'est-à-dire un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène.

Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés biologiques remarquables.

In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 7Q, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 231, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.

In vivo, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.

Les nouveaux produits ont des propriétés anti-tumorales et plus particulièrement une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol® ou au Taxotère®. De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug resistance). La multi-drug resistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et de mécanismes d'action différents. Les taxoïdes sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la doxorubicine (DOX) et qui surexprime mdr 1.

Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

A une suspension de 0,504 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α méthoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11, 0,38 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 ρhényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5 (2R.4S.5R) et 0,1 g de tamis moléculaire 4Â activé en poudre dans 3,2 cm3 de toluène anhydre, on ajoute successivement, à une température voisine de 20°C, 0,24 g de dicyclohexylcarbodiimide et 30 mg de N,N'-diméthylamino-4 pyridine. Après une heure à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est purifié (dépôt direct sur la colonne) par chromatographie à pression atmosphérique sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à 10-90 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 721,3 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2cx époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ^H (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,08 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,17 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,21 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,56 (s, 3H : CH3) ; 1,60 (s. IH : OH en 1) ; 1,71 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,91 (s. 3H : COCH3) ; 2,08 et 2,24 (2 dd, J = 16 et 9, IH chacun : CH ₂ en 14) ; de 2,15 à 2,30 et 2,78 (2 mts. IH chacun : CH ₂ en 6) ; 3,42 (s, 3H : OCH3) ; 3,83 (s, 3H : Ar CH ₃ ) ; 3,84 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4,12 et 4,28 (2 d, J = 8,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,58 (d, J = 5, IH: H en 2') ; 4,85 (d large, J = 10. IH : H en 5) ; 5,01 (s, IH : H en 10) ; 5,40 (dd, J = 11 et 8, IH : H en 7) ; 5,47 (mt, IH : H en 3') ; 5,65 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 6,12 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; 6,42 ( t, IH : H en 5') ; 6.94 (d, J = 8.5, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,20 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ;

7,42 (d, J = 8,5, 2H : H aromatiques en meta du OCH3) ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,64 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,02 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).

Une solution de 721 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 13,5 cm3 d'une solution 0,1N d'éthanol chlorhydrique est maintenue sous agitation pendant 1 heure sous atmosphère d'argon à une température voisine de 0°C, puis pendant 4 heures à une température voisine de 20°C, et finalement pendant 16 heures à une température voisine de 0°C. Le mélange réactionnel est dilué avec 25 cm3 de dichlorométhane, lavé avec deux fois 5 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 704 mg d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 70 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à 15-85 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 539,5 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy- lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue ivoire dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,22 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,25 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,37 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1.70 (s. IH OH en 1) ; 1,88 (s. 3H : CH ₃ ) ; 1,95 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,26 et 2,82 (2 mts, IH chacun CH ₂ en 6) ; 2,32 (d, J = 9, 2H : CH ₂ en 14) ; 2,41 (s, 3H : COCH3) ; 3,36 (mf, IH OH en 2') ; 3,47 (s, 3H : OCH3) ; 3,95 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4.19 et 4,35 (2 d, J = 8.5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,63 (mt, IH : H en 2') ; 4,93 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,11 (s, IH : H en 10) ; 5,27 (d large, J = 10, IH : H en 3') ; 5,40 (d, J = 10,

IH : CONH) ; 5.45 (dd, J = 10,5 et 8. IH : H en 7) ; 5,70 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 6,26 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,51 (t, J = 7,5. 2H : OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,64 (t, J = 7.5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,10 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho). A une solution de 265 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13 dans 3 cm3 d'acétonitrile et 0,3 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 200 mg de tamis moléculaire 4A en poudre, puis 300 mg de chlorure de sodium. Après 5 minutes à une température voisine de 20°C, la suspension obtenue, maintenue sous atmosphère d'argon, est porté au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est filtré sur verre fritte garni de célite. Après rinçage du verre fritte avec 30 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (50-50 en volumes), concentration à sec du filtrat sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 280 mg d'une meringue ivoire que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince : 9 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 0,25mm, dépôt en solution dans le dichlorométhane, en éluant par un mélange méthanol- dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 142,6 mg de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy-lOβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor- 19 taxène-11 yle-13cc sous forme d'une meringue blanche dont les craractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. ^H (400 MHz ; CDCI3 ; température de 333°K ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,26 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1 ,29 (s, 3H : CH3) ; 1,31 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,34 (mt, IH : H en7) ; 1,65 et 2,33 (2 mts, IH chacun : CH ₂ en 19) ; 1,85 (s, IH : OH en 1) ; 1,88 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,12 et de 2,30 à 2,45

(respectivement d large et mt, J = 16, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,24 et de 2,30 à 2,45 (respectivement dd et mt, J = 16 et 9, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,39 (s, 3H : COCH3) ; 3.33 (mf . IH : OH en 2') ; 3,47 (s, 3H : OCH3) ; 4,06 et 4,32 (2 d, J = 8,5, IH chacun : CH en 20) ; 4.12 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4,62 (mt, IH : H en 2') ; 4,74 (d, J = 4, IH : H en 5) ; 4,75 (s, IH : H en 10) ; 5,28 (d large, J = 10. IH : H en 3 ^* ) 5,37 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,68 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 6,32 (t large, J = 9, IH H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5, 2H OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,62 (t. J = 7,5, IH : OCOC6H5 H en para) ; 8,16 (d, J = 7,5. 2H : OCOC ₆ H ₅ H en ortho). L'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α méthoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une suspension de 0,5 g d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,13α méthoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 dans 10 cm3 de dichloro- méthane anhydre et 0,3 cm3 de pyridine anhydre, refroidie à une température voisine de 0°C, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte 0,31 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant une heure, puis dilué avec 20 cm3 de dichlorométhane et 5 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec deux fois 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,79 g d'un solide orange que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à 25-75 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 504 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α méthoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhane-

sulfonyloxy-7β taxène-11 sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. *H (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,86 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,09 (d, J = 5, IH : OH en 13) ; 2,15 (s, 3H : CH3) ; 2,25 et 2,85 (2 mts, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,32 (d, J = 9. 2H : CH ₂ en 14) ; 2,33 (s, 3H : COCH3) ; 3.48 (s, 3H : OCH3) ; 4,03 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4,18 et 4,35 (2 d, J = 8,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,92 (mt. IH : H en 13) ; 4,96 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,16 (s, IH : H en 10) ; 5,53 (dd, J = 11 et 7. IH : H en 7) ; 5.66 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,64 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,10 (d, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en ortho).

L'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,13α méthoxy- lOβ oxo-9 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 3,62 g d'acétoxy-4cc benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- lβ méthoxy-lOβ oxo-9 bis(triéthylsilyloxy)-7β,13ct taxène-11 dans 30 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 0°C, on ajoute lentement 50 cm3 de complexe fluorure d'hydrogène-triéthylamine (3HF.Et3N). Après 48 heures à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est versé sur une suspension de 100 cm3 d'une solution aqueuse sursaturée en hydrogénocarbonate de sodium maintenue à une température voisine de 0°C. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec trois fois 80 cm3 de dichlorométhane, puis deux fois 80 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 3,45 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 35 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 1,97 g d'acétoxy-4α benzoyloxy-2

époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,13α méthoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDCI3 . δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,10 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,48 (d, J = 8,5, IH : OH en 7) ; 1,70 (s, 3H : CH3) ; 1,81 et 2,61 (2 mts, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,09 (d, J = 5, IH : OH en 13) ; 2,11 (s, 3H : CH3) ; 2,30 (s, 3H : COCH3) ; 2,32 (d, J = 9, 2H : CH ₂ en 14) ; 3,48 (s, 3H : OCH3) ; 3,97 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4,18 et 4,33 (2 d, J = 8.5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4.31 (mt, IH : H en 7) ; 4,93 (mt, IH : H en 13) ; 4,99 (s, IH : H en 10) ; 5.01 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,66 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).

L'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy-lOβ oxo-9 bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 5 g d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy- lβ,10β oxo-9 bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α taxène-11 dans 25 cm3 d'iodométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 0°C, on ajoute par portions 375 mg d'hydrure de sodium à 50 % en poids dans l'huile de vaseline. La solution est maintenue sous agitation 45 minutes à une température voisine de 0°C, puis 5 heures 30 minutes à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est de nouveau refroidi à une température voisine de 0°C, et on ajoute par portions 125 mg d'hydrure de sodium à 50 % en poids dans l'huile de vaseline. Après 1 heure à 20°C, puis 18 heures à 5°C, le mélange réactionnel est dilué avec 50 cm3 de dichlorométhane, versé sur 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et décanté. La phase aqueuse est réextraite par deux fois 30 cm3 de dichlorométhane, puis les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 10 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte, et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 5,15 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle-dichlorométhane de 0-100 à

10-90 en volumes) en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 3,62 g d'acétoxy-4α benzoyl- oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ méthoxy-10β oxo-9 bis(triéthylsilyloxy)-7β,13α taxène-11 sous forme d'une meringue jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. ^H (600 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,58 et 0,69 (2 mts, 6H chacun : CH2 éthyle) ; 0,97 et 1,04 (2 t, J = 7,5, 9H chacun : CH éthyle) ; 1,15 (s, 3H : CH3) ; 1,18 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,58 (s, IH : 0H en 1) ; 1,68 (s, 3H : CH3) : 1,89 et 2.48 (2 mts. IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,04 (s. 3H : CH3) ; 2,15 et 2,23 (2 dd, J = 16 et 9, IH chacun : CH ₂ en 14) ; 2,29 (s, 3H : COCH3) ; 3,40 (s, 3H : OCH3) ; 3.83 (d. J = 7, IH : H en 3) ; 4,15 et 4,30 (2 d, J = 8,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,43 (dd, J = 11 et 7, IH : H en 7) ; 4,91 (s, IH : H en 10) ; 4,96 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,01 (t large. J = 9. IH : H en 13) ; 5.62 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 7.46 (t, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,60 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,09 (d, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en ortho).

L'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ oxo-9 bis(triéthylsilyloxy)-7β,13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 14 g d'acétoxy-4α benzoyloxy-2c. époxy-5β,20 tétrahydroxy-lβ,7β.l0β,13 oxo-9 taxène-11 dans 50 cm3 de pyridine anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute 10,8 cm3 de chlorure de triéthylsilyle. Après 17 heures à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est porté à une température voisine de 115°C, puis on ajoute 10,8 cm3 de chlorure de triéthylsilyle. Après 3 heures 15 minutes à une température voisine de 115°C, le mélange réactionnel est ramené jusqu'à une température voisine de 20°C, dilué avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une

température voisine de 40°C. On obtient ainsi 63,1 g d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 800 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 7 cm de diamètre (gradient d'élution : acétate d'éthyle- dichlorométhane de 0-100 à 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 9,77 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ oxo-9 bis(triéthylsilyl- oxy)-7β,13α taxène-11 sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,55 et 0,68 (2 mts, 6H chacun : CH2 éthyle) ; 0,94 et 1,03 (2 t, J = 7,5, 9H chacun : CH3 éthyle) ; 1,08 (s, 3H : CH3) ; 1,17 (s, 3H : CH3) ; 1.58 (s, IH : 0H en 1) ; 1,73 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,91 et 2,57 (2 mts, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,04 (s, 3H : CH3) ; 2.12 et 2,23 (2 dd, J = 16 et 9, IH chacun : CH ₂ en 14) ; 2,30 (s. 3H : COCH3) ; 3,88 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4.16 et 4,32 (2 d, J = 8,5. IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4.27 (d, J = 1. IH : OH en 10) ; 4.40 (dd. J = 11 et 7. IH : H en 7) ; 4.95 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 4,95 (mt, IH : H en 13) ; 5,16 (d, J = 1, IH : H en 10) ; 5,60 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 7,46 (t, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,60 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,09 (d, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H ortho).

EXEMPLE 2

A une solution de 250 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ éthoxy- lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfoyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 2,5 cm3 d'acétonitrile et 0,25 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 100 mg de tamis moléculaire 4Â en poudre, puis 200 mg de chlorure de sodium. Après 10 minutes à une température voisine de 20°C, la suspension obtenue, maintenue sous atmosphère d'argon, est porté au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est dilué avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle et filtré sur verre fritte garni de célite. Après rinçage du verre fritte avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle, lavage du filtrat avec deux fois

10 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, deux fois 10 cm3 d'eau distillée, deux fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchage sur sulfate de magnésium, filtration sur verre fritte et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 209 mg d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince : 9 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 0,5 mm, dépôt en solution dans le dichlorométhane, en éluant par un mélange méthanol -dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 66,5 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ éthoxy-lOβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue ivoire dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. *H (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) ; 1,25 (s, 3H : CH3) ; 1,33 (t, J = 7, 3H : CH3 de l'éthyle) ; 1,34 (s, 9H : C(CH ) ₃ ) ; 1 ,35 (s, 3H : CH3) ; 1,37 (mt, IH : H en 7) ; de 1.55 à 1,70 et de 2.20 à 2,40 (2 mts, IH chacun : CH ₂ en 19) ; 1,80 (s, IH : OH en 1) ; 1,85 (s, 3H : CH3) ; 2,10 et 2,40 (respectivement d large et dt, J = 15 et J = 15 et 4, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,20 et de 2,20 à 2,40 (respectivement dd et mt, J = 16 et 9, IH chacun : CH ₂ en 14) ; 2.38 (s, 3H : COCH3) ; 3,30 (mt, IH : OH en 2') ; 3,60 (AB limite, 2H : OCH2 de l'éthyle) ; 4,05 et 4,30 (2 d, J = 8,5, IH chacun : CH2 en 20) ; 4,13 (d, J = 7,5, IH : H en 3) ; 4,62 (mt, IH : H en 2') ; 4,74 (d large, J = 4, IH : H en 5) ; 4,83 (s, IH : H en 10) ; 5,27 (d large. J = 10. IH : H en 3') ; 5.35 (d. J = 10, IH : CONH) ; 5,67 (d, J = 7.5. IH : H en 2) ; 6.30 (t large, J = 9. IH : H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5. IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,15 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en ortho).

Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ éthoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 423 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ éthoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène- 11 yle-13α dans 7 cm3 d'une solution 0,1 N d'éthanol chlorhydrique est maintenue pendant 15 heures sous atmosphère d'argon à une température voisine de 0°C. Le mélange réactionnel est dilué avec 35 cm3 de dichlorométhane, lavé avec deu _ fois 7 cm3 d'eau distillée puis 7 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 358 mg d'un solide brun que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 30 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant (gradient d'élution : éthanol-dichlorométhane de 1-99 à 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 263,1 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ éthoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue crème dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. *H (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,25 (s, 3H : CH3) ; 1,26 (s, 3H : CH3) , 1,27 (t, J = 7, 3H : CH ₃ de l'éthyle) ; 1,37 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,66 (s, IH : OH en 1) ; 1,85 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,95 (s, 3H : CH3) ; 2,25 et 2,80 (2 mts, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,30 (d, J = 9, 2H : CH ₂ en 14) ; 2,40 (s, 3H : COCH3) ; 3,35 (d, J = 4, IH : OH en 2') ; 3,55 et 3,65 (2 mts, IH chacun : OCH ₂ de l'éthyle) ; 3,95 (d, J = 7,5 Hz, IH : H en 3) ; 4,17 et 4,35 (2 d, J = 8,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,62 (mt, IH : H en 2') ;

4,93 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,17 (s, IH : H en 10) ; 5,27 (d large, J = 10, IH: H en 3') ; 5,37 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,45 (dd, J = 11 et 6,5, IH : H en 7) ; 5,73 (d, J = 7,5, IH : H en 2) ; 6,25 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,10 (d, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en ortho).

Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5 (2R.4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-lβ éthoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13 peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 238 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α éthoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 , 182 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) dans 2 cm3 de toluène anhydre et 0,2 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement, à une température voisine de 20°C, 116 mg de dicyclohexylcarbodiimide et 13 mg de N,N'-diméthylamino-4 pyridine. Après 45 minutes à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est purifié (dépôt direct sur la colonne) par chromatographie à pression atmosphérique sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (1-99 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 443,6 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ éthoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène- 11 yle-13α sous forme d'une meringue jaune pâle.

L'acétoxy-4α benzoyloxy-2-- époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α éthoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une suspension de 199 mg d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,13 éthoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 dans 2 cm3 de dichlorométhane

anhydre et 0,14 cm3 de pyridine anhydre, refroidie à une température voisine de 0°C, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte 0,145 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant une heure, puis on ajoute goutte à goutte 0,07 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 1,5 heure, dilué avec 1 cm3 d'un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes), concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie à pression atmosphérique sur 30 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 238,2 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α éthoxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 sous forme d'une meringue jaune.

L'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,13α éthoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 (ou éthoxy-lOβ désacétoxy-10 baccatine III) peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 591 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy- lβ éthoxy-lOβ oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7β,13α taxène-11 dans 6 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute 9 cm3 de complexe fluorure d'hydrogène-triéthylamine (3HF.Et3N). Après 21 heures à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est dilué avec 40 cm3 de dichlorométhane et versé sur une suspension de 40 cm3 d'une solution aqueuse sursaturée en NaHC03, maintenue à une température voisine de 0°C. Après dilution avec 10 cm3 d'eau distillée et décantation, la phase aqueuse est réextraite avec deux fois 20 cm3 de diéthyléther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 20 cm3 d'eau distillée, 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température

voisine de 40°C. On obtient ainsi 370 mg d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 35 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 236,2 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,13 éthoxy-lOβ oxo-9 taxène-11 sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,08 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH3) ; 1,29 (t, J = 7,5, 3H : CH ₃ éthyle) ; 1.38 (d, J = 9, IH : OH en 7) ; 1,59 (s, IH : OH en 1) ; 1,69 (s, 3H : CH3) ; 1,82 et 2,62 (2 mts, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,02 (d, J = 5, IH : OH en 13) ; 2,08 (s, 3H : CH3) ; 2,30 (s, 3H : COCH3) ; 2,32 (d, J = 9, 2H : CH ₂ en 14) ; 3,56 et 3,67 (2 mts, IH chacun : OCH ₂ éthyle) ; 3,98 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4,18 et 4,33 (2 d, J = 8,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,30 (mt, IH : H en 7) ; 4,90 (mt, IH : H en 13) ; 4,99 (dd, J = 10 et 1,5, IH : H en 5) ; 5,05 (s, IH : H en 10) ; 5,66 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en ortho).

L'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ éthoxy-lOβ oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7β,13α taxène-11 (ou éthoxy-lOβ désacétoxy-10 bistriéthylsilyl- 7,13 baccatine III) peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 1 g d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy- lβ,10β oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7β,13α taxène-11 dans 3 cm3 d'iodoéthane et 4 cm3 de diméthylformamide, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute par portions 93 mg d'hydrure de sodium à 50 % en poids dans l'huile de vaseline. La solution est maintenue sous agitation pendant 17 heures à une température voisine de 20°C, puis on ajoute par portions 93 mg d'hydrure de sodium à 50 % en poids dans l'huile de vaseline. Après 50 minutes à une température voisine de 20°C le mélange réactionnel est dilué avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle, 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique décantée

est lavée avec six fois 10 cm3 d'eau distillée, puis 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,2 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (2-98 puis 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que les produits cherchés sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 379,2 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l .lOβ oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7β,13α taxène-11 sous forme d'une meringue jaune pâle et 430 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-lβ éthoxy-lOβ oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7β,13α taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ^H (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,57 et 0,70 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,97 et 1,03 (2 t, J = 7,5, 9H chacun : CH ₃ de l'éthyle) ; 1,13 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,29 (t, J = 7,5, 3H : CH3 de l'éthoxy en 10) ; 1,58 (s, IH : OH en 1) ; 1,66 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,89 et 2,58 (2 mts, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,03 (s, 3H : CH3) ; 2,13 et 2,23 (2 dd, J =16 et 9. IH chacun : CH ₂ en 14) ; 2,30 (s, 3H: COCH3) ; 3,53 (mt, 2H : CH ₂ de l'éthoxy en 10) ; 3,84 (d, J = 7 Hz, IH : H en 3) ; 4,15 et 4,30 (2 d, J = 8,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,43 (dd, J = 11 et 6,5, IH : H en 7) ; de 4,90 à 5,00 (mt, 2H : H enl3 et H en 5) ; 5,01 (s, IH : H en 10) ; 5,61 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,61 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,10 (d, J = 7.5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en ortho).

EXEMPLE 3

A une solution de 80 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ (propyl-1) oxy-lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 0,8 cm3 d'acétonitrile et 0,8 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, à une température voisine de

20°C, 50 mg de tamis moléculaire 4À en poudre, puis 80 mg de chlorure de sodium. Après 5 minutes à une température voisine de 20°C, la suspension obtenue, maintenue sous atmosphère d'argon, est porté au reflux pendant 2,5 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est filtré sur célite. Après rinçage de la célite avec 5 cm3 d'acétate d'éthyle et concentration à sec du filtrat sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 81,2 mg d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince : 5 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 0,5 mm, dépôt en solution dans le dichlorométhane, en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C, on obtient 36,5 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ (propyl-l)oxy-lθβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue ivoire dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. *H (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,98 (t, J = 7, 3H : CH3 du propyle) ; 1,23 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1.33 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,33 (s, 9H : C(CH ₃ ) ) ; 1 ,35 (mt. IH : H en 7) ; de 1,55 à 1,80 et de 2,20 à 2,40 (2 mts, IH chacun : CH en 19) ; de 1 ,55 à 1 ,80 (mt, 2H : CH ₂ central du propyle) ; 1,82 (s, IH : OH en 1) ; 1,89 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,12 et 2,40 (respectivement d large et dt, J = 15 et J = 15 et 4, 1 H chacun : CH2 en 6) ; 2,22 et de 2,20 à 2,40 (respectivement dd et mt, J = 16 et 9, IH chacun : CH2 en 14) ; 2,40 (s, 3H : COCH3) ; 3,30 (mf, IH : OH en 2') ; 3,42 et 3,55 (2 mts, IH chacun : OCH2 du propyle) ; 4,04 et 4,32 (2 d, J = 8,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,12 (d, J = 7,5, IH : H en 3) ; 4,62 (mt, IH : H en 2') ; 4,73 (d large, J = 4, IH : H en 5) ; 4,80 (s, IH : H en 10) ; 5,30 (d large, J = 10, IH : H en 3') ; 5,37 (d, J = 10. IH : CONH) ; 5,68 (d, J = 7,5. IH : H en 2) ; 6,32 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en ortho).

Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ (propyl-l)oxy-lθβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 340 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ (propyl-l)oxy-lθβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 4,6 cm3 d'une solution 0,1N d'éthanol chlorhydrique est maintenue pendant 93 heures sous atmosphère d'argon à une température voisine de 0°C. Le mélange réactionnel est dilué avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé avec 6 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, 6 cm3 d'eau distillée puis 6 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 348 mg d'une laque jaune que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince : 6 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 1 mm, dépôt en solution dans le dichlorométhane, en éluant deux fois par un mélange méthanol-dichlorométhane (3-97 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 61,4 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ (propyl-l)oxy-lθβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,99 (t, J = 7, 3H : CH3 du propyle) ; 1,24 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,26 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,39 (s. 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,64 (s, IH : OH en 1) ; 1,69 (mt, 2H : CH ₂ central du propyle) ; 1,87 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,94 (s, 3H : CH3) ; 2,26 et 2.83 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 2,32 (d, J = 9, 2H : CH ₂ en 14) ; 2,40 (s, 3H : COCH3) ; 3,33 (d, J = 4, IH : OH en 2') ; 3,44 et 3,59 (2 mts, IH chacun : OCH ₂ du

propyle) ; 3,97 (d, J = 7,5, IH : H en 3) ; 4,19 et 4,35 (2 d, J = 8,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,64 (mt, IH : H en 2') ; 4,93 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,17 (s, IH : H en 10) ; 5,27 (d large, J = 10, IH : H en 3') ; 5,39 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,46 (dd, J = 11 et 6,5, IH : H en 7) ; 5,72 (d, J = 7,5, IH : H en 2) ; 6,25 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en eta) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en ortho).

Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ (propyl-l)oxy-lθβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyoxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une suspension de 204 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α (ρropyl-l)oxy-lθβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11, 177 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylique-5-(2R,4S,5R) dans 2 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement, à une température voisine de 20°C, 90 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxy lique- 5- (2R.4S.5R), 60 mg de dicyclohexylcarbodiimide et 6,2 mg de N,N'-diméthylamino-4 pyridine. Après 65 heures à une température voisine de 20°C, on ajoute successivement, à une température voisine de 20°C, 113 mg de dicyclohexylcarbodiimide et 12,5 mg de N,N'-diméthylamino-4 pyridine. Après 2 heures à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est purifié (dépôt direct sur la colonne) par chromatographie à pression atmosphérique sur 20 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (4-96 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 384 mg d'un solide jaune que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince : 6 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 2 mm, dépôt en solution dans le dichlorométhane, en éluant deux fois par un mélange méthanol-

dichlorométhane (3-97 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritte, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 323,2 mg de tert- butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine- 1,3 carboxylate-5- (2R.4S.5R) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ (propyl-l)oxy-lθβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. *H (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,96 (t, J = 7, 3H : CH3 du propyle) ; 1,08 (s, 9H : C(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,19 (s, 6H : CH ₃ ) ; 1,50 (s, IH : OH en 1) ; 1,58 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,65 (mt, 2H : CH ₂ central du propyle) ; 1,80 (s, 3H : CH3) ; 1,88 (mf, 3H : COCH3) ; 2,04 et 2,12 (2 dd, J = 16 et 9, IH chacun : CH2 en 14) ; de 2.10 à 2.30 et 2,75 (2 mts, IH chacun : CH2 en 6) ; 3,35 et 3,50 (2 mts, IH chacun : OCH2 du propyle) ; 3,81 (s, 3H : A1OCH3) ; 3,82 (d, J = 7,5, IH : H en 3) ; 4,10 et 4,28 (2 d, J = 8,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,57 (d, J = 4,5, IH : H en 2') ; 4,80 (d large, J = 10, IH : H en 5) ; 5,04 (s, IH : H en 10) ; 5,38 (dd, J = 10,5 et 7, IH : H en 7) ; 5,45 (mf, IH : H 3') ; 5,62 (d, J = 7,5, IH : H en 2) ; 6,08 (t large, J = 9, IH : H en 13) ; 6,40 (mf étalé, IH : H en 5') ; 6,92 (d, J = 8,5, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,30 à 7,60 (mt, 7H : H aromatiques en 3' et H aromatiques en meta du OCH3) ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,62 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,02 (d, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en ortho).

L'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α (propyl-l)oxy- lOβ oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une suspension de 200 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,13α (propyl-l)oxy-lθβ oxo-9 taxène-11 dans 2 cm3 de dichlorométhane anhydre et 0,14 cm3 de pyridine anhydre, refroidie à une température voisine de 0°C, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte 0,145 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est

agité à une température voisine de 0°C pendant 55 minutes, puis dilué avec 2 cm3 d'un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes), concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie à pression atmosphérique sur 20 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec du dichlorométhane, en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 204 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13ct (propyl-l)oxy-lθβ oxo-9 trifluoro- méthanesulfonyloxy-7β taxène- 11 sous forme d'une meringue brune.

L'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,13 (propyl-1) oxy-lOβ oxo-9 taxène-11 (ou (propyl-l)oxy-lθβ désacétoxy-10 baccatine III) peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 591 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy- lβ(propyl-l)oxy-10β oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7β,13 taxène-11 dans 6 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute 9 cm3 de complexe fluorure d'hydrogène-triéthylamine (3HF.Et3N). Après 21 heures à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est dilué avec 40 cm3 de dichlorométhane et versé sur une suspension de 40 cm3 d'une solution aqueuse sursaturée en hydrogénocarbonate de sodium, maintenue à une température voisine de 0°C. Après dilution avec 10 cm3 d"eau distillée et décantation, la phase aqueuse est réextraite avec deux fois 20 cm 3 de diéthyléther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 20 cm3 d'eau distillée, 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 370 mg d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 35 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées

à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 236,2 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,13α (propyl-1) oxy-lOβ oxo-9 taxène-11 sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. H (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,08 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH3) ; 1,29 (t, J = 7,5, 3H : CH ₃ éthyle) ; 1,38 (d, J = 9, IH : OH en 7) ; 1,59 (s, IH : OH en 1) ; 1,69 (s, 3H : CH3) ; 1,82 et 2,62 (2 mts, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,02 (d, J = 5, IH : OH en 13) ; 2,08 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,30 (s, 3H : COCH3) ; 2,32 (d, J = 9, 2H : CH ₂ en 14) ; 3,56 et 3,67 (2 mts, IH chacun : OCH ₂ éthyle) ; 3,98 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4,18 et 4,33 (2 d, J = 8,5. IH chacun : CH2 en 20) ; 4.30 (mt, IH : H en 7) ; 4,90 (mt, IH : H en 13) ; 4.99 (dd, J = 10 et 1,5, IH : H en 5) ; 5,05 (s, IH : H en 10) ; 5,66 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 7,49 (t, J = 7,5. 2H : OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en ortho). L'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ (propyl-1) oxy-lOβ oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7β,13α taxène-11 (ou (propyl-1) oxy-lOβ désacétoxy-10 bistriéthylsilyl-7,13 baccatine III) peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 1 g d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy- lβ.lOβ oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7β,13 taxène-11 dans 3 cm3 d'iodoéthane et 4 cm3 de diméthvlformamide, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, on ajoute par portions 93 mg d'hydrure de sodium à 50 % en poids dans l'huile de vaseline. La solution est maintenue sous agitation 17 heures à une température voisine de 20°C, puis on ajoute par portions 93 mg d'hydrure de sodium à 50 % en poids dans l'huile de vaseline. Après 50 minutes à une température voisine de 20°C le mélange réactionnel est dilué avec 100 cm ³ d'acétate d'éthyle, 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique décantée est lavée avec six fois 10 cm3 d'eau distillée, puis 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,2 g d'une meringue jaune que l'on purifie par

chromatographie à pression atmosphérique sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm)- contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (2-98 puis 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que les produits cherchés sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 379,2 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7β,13α taxène-11 sous forme d'une meringue jaune pâle et 430 mg d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ (propyl-1) oxy-lOβ oxo-9 bistriéthylsilyloxy-7β,13α taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. ^ (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,57 et 0,70 (2 mts, 6H chacun : CH2 de l'éthyle) ; 0,97 et 1,03 (2 t, J = 7,5, 9H chacun : CH3 de l'éthyle) ; 1,13 (s, 3H : CH3) ; 1,20 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,29 (t, J = 7,5, 3H : CH ₃ de l'éthoxy en 10) ; 1,58 (s, IH : OH en 1) ; 1,66 (s, 3H : CH3) ; 1,89 et 2,58 (2 mts, IH chacun : CH ₂ 6) ; 2,03 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,13 et 2,23 (2 dd, J =16 et 9, IH chacun : CH ₂ en 14) ; 2,30 (s, 3H: COCH3) ; 3,53 (mt, 2H : CH2 de l'éthoxy en 10) ; 3,84 (d, J = 7, IH : H en 3) ; 4,15 et 4,30 (2 d, J = 8,5, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,43 (dd, J = 11 et 6,5, IH : H en 7) ; de 4,90 à 5,00 (mt, 2H : H en 13 et H en 5) ; 5,01 (s, I H : H en 10) ; 5,61 (d, J = 7, IH : H en 2) ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en eta) ; 7,61 (t, J = 7,5, IH : OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,10 (d, J = 7,5, 2H : OCOC ₆ H ₅ H en ortho).

Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil

digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.

Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.

La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émulsifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.

Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.

Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile

d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour radministration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.

Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. Le traitement thérapeutique peut être effectué concurremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (α, β ou Ô) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des

enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que rhydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrεnocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières. Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et

200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade,

son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.

L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.

EXEMPLE

On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.

La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduction dans du soluté physiologique.