Neue Verwendung von Imidazotriazinonen Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von bekannten Imidazo- triazinonen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, pulmonalem Bluthochdruck, Blasenerkrankungen, Prostatahyperplasie, Nitrat-induzierte Toleranz, Augenerkran- kungen wie Glaucom, zur Behandlung oder Prophylaxe von zentraler retinaler oder posteriorer cilliarer Arterienokklusion, zentraler retinaler Venenokklusion, optischer Neuropathie wie anteriorer ischaemischer optischer Neuropathie und glaukomatoeser optischer Neuropathie, sowie von makulaerer Degeneration, Diabetes, insbesondere der diabetischen Gastroparese, zur Behandlung von Störungen der Peristaltik von Magen und Speiseröhre, weiblicher Infertilitaet, vorzeitigen Wehen, Praeeklampsie, Alopecia, Psoriasis dem renalen Syndrom, zystischer Fibrose, Krebs, zur Verbesserung der Wahrnehmung, zur Verbesserung der Konzentrationsleistung, zur Verbesserung der Lern-und/oder Gedächtnisleistung, insbesondere wenn die Störung eine Folge von Demenz ist. hidazotriazinone werden in der WO-A-01/64677 beschrieben, die dort offenbarten Verbindungen eignen sich für die Behandlung der erektilen Dysfinktion.

In der Offenlegungsschrift DE-OS 2811780 sind Imidazotriazine als Broncho- dilatoren mit spasmolytischer Aktivität und Hemmaktivität gegen cyclisches Adenosinmonophosphat metabolisierende Phosphodiesterasen (cAMP-PDE's, gemäß der Nomenklatur nach Beavo auch als PDE III und PDE IV bezeichnet) beschrieben.

Eine Hemmwirkung gegen cyclisches Guanosinmonophosphat metabolisierende Phosphodiesterasen [cGMP-PDE's, gemäß der Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11,150-155, 1990) auch als PDE I, PDE II und PDE V bezeichnet] ist nicht beschrieben. Weiterhin werden Imidazotriazinone in der FR-22 13 058, der CH-59 46 71, der DE-22 55 172, der DE-23 64 076 und der EP-000 9384 beschrieben, die in der 2-Position keinen substituierten Arylrest

besitzen, und ebenfalls als Bronchodilatatoren mit cAMP-PDE inhibitorischer Wirkung beschrieben werden.

In der WO-A-99/24433 werden ebenfalls Imidazotriazinone als cGMP-metaboli- sierende Phosphodiesterase-Inhibitoren beschrieben, die jedoch in para-Position zur Alkoxygruppe im Phenylring zwingend eine Sulfonamidgruppe umfassen.

Ein Anstieg der cGMP-Konzentration kann zu heilsamen, antiaggregatorischen, antithrombotischen, antiproliferativen, antivasospastischen, vasodilatierenden, natriure- tischen und diuretischen Effekten führen. Es kann die Kurz-oder Langzeitmodulation der vaskulären und kardialen Inotropie, den Herzrhythmus und die kardiale Erregungs- leitung beeinflussen (J. C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin.

Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100).

Die relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur führt zu einer heilsamen Verbesserung der Microzirkulation in Geweben, die cGMP metabolisierende Phos- phodiesterasen beinhalten.

Es wurde nun gefunden, dass sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher Rl für (C1-C6)-Alkyl steht, R2 für (C3-Cg)-Cycloalkyl oder (C1-C12)-Alkyl steht,

R3 für (C1-C6)-Alkyl steht, R4 für einen Rest der Formeln SO-R6 --NH-SO-R" oder-N 2 steht, worin R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Vinyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Trifluormethyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln IF IF F F CF3 1 1 1 1 - O-C-C-F,-C-C-F,--\ i f !) CF, F F F F substituiert ist, - N _R$ oder-N p worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, oder R5, R6 und/oder R7 (C6-C12)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist

oder R5 Chinolyl oder einen 5-bis 6-gliedrigen, aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls, im Fall einer N-Funktion auch über diese, bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder (C1-Cg)-Alkyl substituiert sein kann oder R5 einen Rest der Formeln oder -NR9R10 bedeutet, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder Phenyl bedeuten, oder R4 für Carboxyl oder für einen Rest der Formeln

- CO-R13 oder-O-R14 steht, worin Rll und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten, R13 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, R14 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Phenyl oder durch einen Rest der Formel -NR15R16 substituiert ist, worin Rl5 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits durch Phenyl substituiert sein kann, bedeuten, oder R4 für einen Rest der Formel-NH-Co-NRl7Rl8 steht, worin Rl7 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formeln oder -NR19R20 substituiert ist,

worin Rl9 und R20 gleich oder verschiedene sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten oder R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln - _R2- CH) a oder raz bilden, worin R21 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, a entweder 1 oder 2 bedeutet, R22 Hydroxy oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder R17 und/oder R18 (C6-C12)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls durch Halo- gen, Trifluorethyl oder durch-SCF3 substituiert ist oder Rl7 Wasserstoff bedeutet und

R18 einen Rest der Formel-S02-R23 bedeutet, worin R23 (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C12)-Aryl bedeutet, das gegebenen- falls durch Halogen substituiert ist, oder für einen Rest der Formeln

oder R4 für einen Rest der Formel - NH-CO-R24 steht, worin R24 einen Rest der Formel R25 N ,"l (N bedeutet, R26 worin

R25 und R26 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (CI1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder R24 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C12)-Aryl sub- stituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann oder (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -(SO2)b-R27 substituiert ist, worin b entweder 0 oder 1 ist und R27 für einen Rest der Formeln /\ steht, oder steht, oder R4 für (C1-C12)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Azid, Phenyl oder durch Reste der Formeln -NR28R29, -O-CO-R30 oder -P(O){O-[(C1-C6)-Alkyl]}2 substituiert ist, worin

R28 und R29 gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy oder Phenyl substituiert ist, oder R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln 0 N-0 - N NR3R32 oder--R33 bilden, worin R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten R33 (C1-C6)-Alkyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, Carboxyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy substi- tuiert ist, und R30 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, oder

(C1-C12)-Alkyl gegebenenfalls durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Phenyl, Tetrahydro- furanyl, Tetrahydropyranyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, wobei letzteres gegebenenfalls durch Hydroxy, (Cl-C6)-Alkoxy oder durch einen Rest der Formeln NR34R35 oder-O-CO-R36 substituiert sein kann, worin R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten, R36 (Cl-C6)-Alkyl bedeutet, oder R4 für einen Rest der Formel-CO-R37 steht, worin R37 für einen Rest der Formeln -(CH2)c-NR39R40 oder -CH2-P(O)(OR41)(OR42) steht,

worin R38 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, c entweder 0 oder 1 bedeutet, R39 und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-Cg)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, R41 und R42 gleich oder verschieden sind und (Ci-C6)-Alkyl bedeuten, oder R4 für einen 5-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der im Falle einer N-Funktion auch über diese, gegebe- nenfalls insgesamt bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Trifluormethyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und/oder gegebenenfalls durch (C3-C6)-Cycloalkyl, Pyrryl oder durch (C1-C12)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Cyano, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino oder durch Phenyl oder Nitro-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, und/oder gegebenenfalls durch -NR43R44, -NH-CO-CO-R45, -NH-CO-R46, -NH-CO-CH2-R47,-CO-R48 oder substituiert sein kann, worin

R43 und R44 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, (C1-C6)- Alkyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, R45 (Cl-C6)-Alkoxy bedeutet, R46 (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeutet, R47 Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy oder einen Rest der Formel-O-CO-R49 bedeutet, worin R49 (C1-C4)-Alkyl bedeutet R48 einen Rest der Formel-CH2-CN oder Phenyl bedeutet, das gegebe- nenfalls durch Halogen, Trifluormethyl oder (C1-C6)-Alkoxy substi- tuiert ist, und deren Salze, Tautomeren, N-Oxide, Prodrugs und Hydrate sowie isomere Formen, auch zur Herstellung von Arzneimitteln eignen, die zur Behandlung von und/oder Prophylaxe von koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, pulmonalem Bluthochdruck, Blasenerkrankungen, Prostatahyperplasie, Nitrat-induzierte Toleranz, Augenerkrankungen wie Glaucom, zur Behandlung oder Prophylaxe von zentraler retinaler oder posteriorer cilliarer Arterienokklusion, zentraler retinaler Venen- okklusion, optischer Neuropathie wie anteriorer ischaemischer optischer Neuropathie und glaukomatoeser optischer Neuropathie, sowie von makulaerer Degeneration, Diabetes, insbesondere der diabetischen Gastroparese, zur Behandlung von Stö-

rungen der Peristaltik von Magen und Speiseröhre, weiblicher Infertilitaet, vorzeitigen Wehen, Praeeklampsie, Alopecia, Psoriasis dem renalen Syndrom, zystischer Fibrose, Krebs, zur Verbesserung der Wahrnehmung, zur Verbesserung der Konzentrationsleistung, zur Verbesserung der Lern-und/oder Gedächtnisleistung, insbesondere wenn die Stoerung eine Folge von Demenz ist, eingesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Weiterhin können bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel 0) in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.

Physiologisch unbedenkliche, d. h. pharmazeutisch verträgliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon-oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzol- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.

Als pharmazeutisch verträgliche Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium-oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethyl-

amin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydro- abietylamin oder Methylpiperidin.

Als"Hydrate"werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Hydratation mit Wasser eine Molekül-Verbindung (Solvat) bilden. In den Hydraten sind die Wassermoleküle nebenvalent durch zwischenmolekulare Kräfte, insbesondere Wasserstoff-Brückenbindungen angelagert. Feste Hydrate enthalten Wasser als soge- nanntes Kristall-Wasser in stöchiometrischen Verhältnissen, wobei die Wasser- moleküle hinsichtlich ihres Bindungszustands nicht gleichwertig sein müssen.

Beispiele für Hydrate sind Sesquihydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate.

Gleichermaßen kommen auch die Hydrate von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht.

Als"Prodrugs"werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) bezeichnet, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden können (beispielsweise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise).

(Cl-C12)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. -Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (Cl-C6)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C4)-Alkyl bevorzugt ist.

(C3-Cs)-Cycloalkyl steht für einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Beispielsweise seien genannt : Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die ent- sprechenden Cycloalkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B.

(C3-Cs)-Cycloalkyl ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

(Cl-C6LAlkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert. -Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen mit weniger Koh- lenstoffatomen wie z. B. (Cl-C6)-Alkoxy und (Cl-C4)-Alkoxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (C-C)-Alkoxy bevorzugt ist.

Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Alkoxycarbonyl.

(C6-C12)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Beispielsweise seien genannt : Phenyl und Naphthyl.

5-bis 6-gliedriger, aromatischer oder gesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht entweder für einen Hetero- aromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist ; beispielsweise seien genannt : Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, wobei Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl bevorzugt sind, oder für einen gesättigten Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, oder für einen (C5-C6)-Cycloalkylrest, wie oben definiert ; beispielsweise seien genannt : Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl wobei Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl bevorzugt sind.

Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher

RI für (Ci-C4)-Alkyl steht, R2 für Cyclopentyl, Cycloheptyl oder (C1-Clo)-Alkyl steht, R3 für (C1-C4)-Alkyl steht, R4 für einen Rest der Formeln worin R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Vinyl oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Trifluormethyl, Chlor, (C1-C4)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln F F F F CF3 1 1 1 1 0 G C-F ;-C-C-F < \ - -C-F, F F F F N/R8 oder N/\0 substituiert ist, worin R8 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, oder

R5, R6 und/oder R7 Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Carboxyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist oder R5 Chinolyl oder einen Rest der Formeln S/--\ N 7---C H - N-CH3-N 2 5 'bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Chlor oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann oder R5 einen Rest der Formeln ce N Cl N7 \ N oder-NR9R10 O ° bedeutet, worin

R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder Phenyl bedeuten, oder R4 für Carboxyl oder für einen Rest der Formeln - CO-R13 oder-O-R14 steht, worin Rll und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten, R13 (Cl-C4)-Alkyl bedeutet, R14 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Phenyl oder durch einen Rest der Formel -NR15R16 substituiert ist, worin R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits durch Phenyl substituiert sein kann, bedeuten, oder

R. für einen Rest der Formel -NH-CO-NR17R18 steht, worin R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formeln oder-NR19R20 substituiert ist, worin R19 und R20 gleich oder verschiedene sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten oder R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln - CH2) a -d N-R N 0 oder-d Ruz q22 bilden, worin R21 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, a entweder 1 oder 2 bedeutet,

R22 Hydroxy oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder R17 und/oder R18 Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Chlor, Trifluorethyl oder durch-SCF3 substituiert ist oder Rl7 Wasserstoff bedeutet und Rl 8 einen Rest der Formel -SO2-R23 bedeutet, worin R23 (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder für einen Rest der Formeln oder R4 für einen Rest der Formel - NH-CO-R24 steht, worin R24 einen Rest der Formel

bedeutet, worin R25 und R26 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder R24 (Cl-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann oder (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -(SO2)b-R27 substituiert ist, worin b entweder 0 oder 1 ist und

R27 für einen Rest der Formeln oder R4 für (C1-C11)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Azid, Phenyl oder durch Reste der Formeln -NR28R29, -O-CO-R30 oder -P(O){O-[(C1-C6)-Alkyl] 2 substituiert ist, worin R28 und R29 gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (Cl-C4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert ist, oder R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln on - N \ ,-N OH,-N Ö, N-O -NO-NR3'R oder-N N R bilden, worin

R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten R33 (C1-C4)-Alkyl Benzyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkylcarbonyl, Carboxyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, und R30 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, oder (C1-Cll)-Alkyl gegebenenfalls durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Phenyl, Tetrahydro- furanyl, Tetrahydropyranyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, wobei letzteres gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder durch einen Rest der Formeln NR34R35 oder-O-CO-R36 substituiert sein kann, worin R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten, R36 (Cl-C4)-Alkyl bedeutet, oder R4 für einen Rest der Formel-CO-R37 steht,

worin R37 für einen Rest der Formeln -(CH2)c-NR39R40 oder -CH2-P(O)(OR41)(OR42) steht, worin R38 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, c entweder 0 oder 1 bedeutet, R39 und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, R41 und R42 gleich oder verschieden sind und (C1-C4)-Alkyl bedeuten, oder R4 für einen Rest der Formel

der, im Falle des Pyrazols, auch über die N-Funktion, gegebenenfalls insgesamt bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Chlor, Trifluormethyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein-oder mehrfach durch Chlor oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und/oder gegebenenfalls durch Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrryl oder durch (C1-C12)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cl-C4)-Alkoxy, Amino oder durch Phenyl oder Nitro-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, und/oder gegebenenfalls durch-NR43R44, _NH-CO-CO-R45,-NH-CO-R46, - NH-CO-CH2-R47,-CO-R48 oder substituiert sein kann, worin R43 und R44 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, (C1-C4)- Alkyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, R45 (C1-C5)-Alkoxy bedeutet, R46 (Ci-C5)-Alkyl oder Phenyl bedeutet, R47 Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder einen Rest der Formel-O-CO-R49 bedeutet,

worin R49 (Cl-C3)-Alkyl bedeutet R48 einen Rest der Formel-CH2-CN oder Phenyl bedeutet, das gegebe- nenfalls durch Chlor, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, und ihre N-Oxide und/oder Tautomeren sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Rl für (C1-C4)-Alkyl steht, R2 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder (C1-C10)-Alkyl steht, R3 für (C1-C4)-Alkyl steht, R4 für einen Rest der Formeln R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Vinyl oder (Cl-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Trifluormethyl, Chlor, (C1-C4)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln

Re oder-N Ö substituiert ist, worin R8 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, oder R5, R6 und/oder R7 Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist oder R5 einen Rest der Formeln bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Chlor oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann

oder R5 einen Rest der Formel -NR9R10 bedeutet, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder Phenyl bedeuten, oder R4 für Carboxyl oder für einen Rest der Formeln - CO-R13 oder-O-R14 steht, worin R13 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, R14 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -NR15R16 substituiert ist, worin R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C4)-Alkyl, das seinerseits durch Phenyl substituiert sein kann, bedeuten, oder

R4 für einen Rest der Formel -NH-CO-NR17R18 steht, worin R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder Rl7 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln bilden, worin R21 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, oder R17 und/oder R18 Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Chlor, Trifluorethyl oder durch-SCF3 substituiert ist oder R17 Wasserstoff bedeutet und R18 einen Rest der Formel-SO2-R23 bedeutet,

worin R23 (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder für einen Rest der Formeln oder R4 für einen Rest der Formel - NH-CO-R24 steht, worin R24 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann oder (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel - (SO2) b-R27 substituiert ist, worin b entweder 0 oder 1 ist und R27 für einen Rest der Formeln

oder R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Phenyl oder durch Reste der Formeln -NR28R29 oder -O-CO-R30 substituiert ist, worin R28 und R29 gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert ist, oder R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln O N>\) f-N30H,-N Xo N-0 - N NR3R32 oder-N/N-R33 bilden, worin

R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten R33 (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkylcarbonyl, Carboxyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkoxy substi- tuiert ist, und R30 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, oder (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, wobei letzteres gegebenenfalls durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin oder R4 für einen Rest der Formel -CO-R37 steht, worin R37 für einen Rest der Formeln

oder- (CH2) c-NR39R40 steht, worin R38 Wasserstoff oder (Cl-C4)-Alkyl bedeutet, c entweder 0 oder 1 bedeutet, R39 und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder R4 für einen Rest der Formel der, im Falle des Pyrazols, auch über die N-Funktion, gegebenenfalls insgesamt bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Trifluormethyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein-oder mehrfach durch Chlor oder Trifluormethyl substituiert sein kann,

und/oder gegebenenfalls durch Cyclopentyl, Cyclohexyl oder durch (C1-C6)- Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch (C1-C4)-Alkoxy, Amino oder durch Phenyl substituiert sein kann, und/oder gegebenenfalls durch-NR43R44, _NH-CO-R46,-NH-CO-CH2-R47 oder-CO-R48 substituiert sein kann, worin R43 und R44 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, (C1-C4)- Alkyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, R46 (Cl-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeutet, R47 Hydroxy oder (Cl-C4)-Alkoxy bedeutet, R48 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, und ihre N-Oxide und/oder Tautomeren sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.

Ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den folgenden Strukturen :

und ihre Tautomeren und/oder N-Oxide sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.

Die erfindungsgemaess verwendeten Verbindungen und ihre Herstellung sind in der WO-A-01/64677 beschrieben. Auf die Offenbarung der WO-A-01/64677 wird ausdruecklich Bezug genommen.

Die erfmdungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeine Formel (I) sind geeignet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Anstieg der cGMP-Konzentration heilsam ist, d. h. Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP-regulierten Vorgängen stehen (im Englischen meist einfach als'cGMP-related diseases'bezeichnet). Sie inhibieren entweder eine oder mehrere der cGMP-metabolisierenden Phosphodiesterasen (PDE I, PDE II und PDE V). Dies führt zu einem Anstieg von cGMP. Die differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieser Enzyme, ermöglichen in Verbindung mit den erfindungsgemäßen selektiven Inhibitoren eine selektive Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vorgänge.

Die relaxierende Wirkung auf glatte Muskulatur macht sie geeignet für die Be- handlung von Erkrankungen bei denen durch die Verbesserung der Microzirkulation eines Gewebes, das eine cGMP metabolisierende Phosphodiesterase enthaelt, eine Verbesserung und/oder Heilung eine Krankheitsbildes erreicht werden kann.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Imidazotriazinonen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, pulmonalem Bluthochdruck, Blasenerkrankungen, Prostatahyperplasie, Nitrat-induzierte Toleranz, Augenerkrankungen wie Glaucom, zur Behandlung oder Prophylaxe von zentraler retinaler oder posteriorer cilliarer Arterienokklusion, zentraler retinaler Venenokklusion, optischer Neuropathie wie anteriorer ischaemischer optischer Neuropathie und glaukomatoeser optischer Neuropathie, sowie von makulaerer Degeneration, Diabetes, insbesondere der diabetischen Gastroparese, zur Behandlung von Stoerungen der Peristaltik von Magen und Speiseröhre, weiblicher Infertilitaet, vorzeitigen Wehen, Praeeklampsie, Alopecia, Psoriasis dem renalen Syndrom, zystischer Fibrose, Krebs, zur Verbesserung der Wahrnehmung, zur Verbesserung der Konzentrationsleistung, zur Verbesserung der Lern-und/oder Gedaechtnisleistung, insbesondere wenn die Stoerung eine Folge von Demenz ist.

Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substan- zen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), von Nitrovasodilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine andere Art als Phosphodiesterase-Inhibitoren die cGMP-Konzentration erhöhen.

Aktivität der Phosphordiesterasen (PDE's) Die cGMP-stimulierbare PDE II, die cGMP-hemmbare PDE IM und die cAMP-spezifi- sche PDE IV wurden entweder aus Schweine-oder Rinderherzmyokard isoliert. Die Ca2+-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweinehirn oder bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die cGMP spezifische PDE V wurde aus Schweine- dünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaustauschchromatographie an MonoQR Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D.

Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40,193-202 (1990) und C. Lugman et al.

Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).

Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 Ll in 20 mM Tris/HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und entweder 800 Bq 3HcAMP oder 3HcGMP enthält. Die Endkonzentration der ent- sprechenden Nucleotide ist 10-6 mol/1. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, dass während der Inkubationszeit von 30 min ca. 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulierbare PDE II zu testen, wird als Substrat 3HcAMP verwendet und dem Ansatz 10-6 mol/1 nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca2+-Calmodulinabhängige PDE I zu testen, werden dem Reaktionsansatz noch 1, uM CaCk und 0,1 pM Calmodulin zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 al Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 Ll des Reaktionsansatzes werden mittels HPLC getrennt und die Spaltprodukte"Online"mit einem Durchflussscintillationszähler quantitativ bestimmt.

Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um

50 % vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der"Phosphodiesterase [3 H] cAW- SPA enzyme assay"und der"Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay"der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die Aktivitätsbestimmung der PDE II wurde der [3H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz 10-6M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDE I wurden 10-7 M Calmodulin und 1 uM CaCl2 zum Reaktionsansatz zugegeben.

Die PDE V wurde mit dem [3H] cGMP SPA assay gemessen.

Obj ekt-Wiedererkennungstest Der Objekt-Wiedererkennungstest ist ein Gedaechtnistest. Er misst die Faehigkeit von Ratten (und Maeusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unterscheiden.

Der Test wurde wie beschrieben durchgefuehrt : Blokland et al, NeuroReport 1998, 9, 4205 ; Ennaceur et al, Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59 ; Ennaceur et al, Psychopharmacology 1992,109, 321-330 ; Prickaerts et al, Eur. R Pharmacol. 1997, 337,125-136.

Grundsätzlich führt die Inhibition einer oder mehrerer Phosphodiesterasen dieses Typs zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration. Dadurch sind die Verbindungen interessant für alle Therapien, in denen eine Erhöhung der cGMP-Konzentration als heilsam angenommen werden kann.

Die Untersuchung der kardiovaskulären Wirkungen wurden an normotonen und an SH- Ratten und an Hunden durchgeführt. Die Substanzen wurden intravenös oder oral appliziert.

Die neuen Wirkstoffe sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze (z. B. Hydro- chloride, Maleinate oder Lactate) können in bekannter Weise in die üblichen Formu- lierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole,

Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew. -% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, z. B. perlingual, sublingual, conjunctival, otisch, buccal, intravenös, nasal, rektal, inhalativ oder als Implantat.

Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration im allgemeinen Dosierungen von 0,001 bis 50 mg/kg vorzugsweise 0,01 mg/kg-20 mg/kg verabreicht.

Bei parenteraler Administration, wie z. B. über Schleimhäute nasal, buccal, inhalativ, ist eine Dosierung von 0,001 mg/kg-0, 5 mg/kg sinnvoll.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applika- tionsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Anwendung in der Tiermedizin geeignet. Für Anwendungen in der Tiermedizin können die Verbindungen oder ihre nicht toxischen Salze in einer geeigneten Formulierung in Übereinstimmung mit den allgemeinen tiermedizinischen Praxen verabreicht werden. Der Tierarzt kann die Art der Anwendung und die Dosierung nach Art des zu behandelnden Tieres festlegen.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keineswegs beschränken sollen.