0-substituierte 6-Methvl-Tramadol-Derivate Die vorliegende Erfindung betrifft 0-substituierte 6-Methyl-Tramadol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von 0-substituierten 6-Methyl-Tramadol-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen- schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.

Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie- insbesondere akuter aber auch chronischer und neuropathischer Schmerzen- eignen. Gegenstand der Erfindung sind daher 0-substituierte 6-Methyl-Tramadol-Derivate der aligemeinen Formel 1,

, worin R ausgewählt ist aus H ; C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder substituiert ;-CH3-C4-6-Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl oder Thiophenyl ; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Die erfindungsgemäßen Substanzen zeigen eine ausgeprägte analgetische Wirkung.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1 2-Alkyl für C1-oder C2-Alkyl, C1 3-Alkyl für C1-, C2-oder

C3-Alkyl, C1 4-Alkyl für C1-, C2-, C3-oder C4-Alkyl, C1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-oder C10- Alkyl und C1 18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17-oder C18-Alkyl. Weiter steht C3 4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3_5-Cycloalkyl für C3-, C4-oder C5-Cycloalkyl, C3 6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-oder C7- Cycloalkyl, C3 8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7-oder C8-Cycloalkyl, C4-5- Cycloalkyl für C4-oder C5-Cycloalkyl, C4_6-Cycloalkyl für C4-, C5-oder C6- Cycloalkyl, C4 7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl, C5 6-Cycloalkyl für C5-oder C6-Cycloalkyl und C5 7-Cycloalkyl für C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen auch ein-oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt.

Vorzugsweise sind die Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methyl- propyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Di- methylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch CHF2, CFg, CH2OCH3 oder CH2OH.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl-solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist-unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste (s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH, OCH3 oder OH, wobei unter "mehrfach substituiert"bzw."substituiert"bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl, OCH3 und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OCI-3-Alkyl oder C1 3-Alkyl (jeweils ein-oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3 oder Ethoxy, ersetzt sein.

Unter dem Begriff (CH2) 3-6 ist-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 1-4 ist-CH2-,- CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl-oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl-oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo [1,2,5] thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert- wenn nicht ausdrücklich anders definiert-die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit OH, F, Cl Br, I, NH2, SH, CF3, CH2F, CHF2, CN, NO2, C1 6-Alkyl (gesättigt), C 6-Alkoxy oder C2 6-Alkylen.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und lonen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. insbesondere versteht man darunter physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist einer (deprotonierten) Säure-als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch- insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind.

Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert- als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1 X6 benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, cc-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist bei den erfindungsgemäßen 0-substituierten 6-Methyl-Tramadol-Derivaten gemäß Formel I R ausgewählt aus

H ; C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, unverzweigt, unsubstituiert oder einfach, vorzugsweise mit OCH3, substituiert ;-CH3-C4 6-Cycloalkyl oder C4 6-Cycloalkyl, gesättigt und unsubstituiert ; Thiophenyl, unsubstituiert ; vorzugsweise R ausgewählt aus H,-CH3,-C2H5,-CH2-CH=CH2,-CH2-CH2-O-CH3,-C-CH ; Cyclobutyl, Cyclopentyl,-CH3-Cyclobutyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert ; insbesondere R ausgewählt aus H, -CH3, -C2-H5, -CH2-CH=CH2, -C#CH ; Cyclobutyl, Cyclopentyl, oder- CH3-Cyclobutyl, jeweils unsubstituiert.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist bei den <BR> <BR> <BR> <BR> erfindungsgemäßen O-substituierten 6-Methyl-Tramadol-Derivaten gemäß Formel I R ausgewählt aus Wasserstoff.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäßen 0- substituierten 6-Methyl-Tramadol-Derivate ausgewählt aus der folgenden Gruppe : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-6-methyl-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl-cyclohexyl)-phenol <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-ethoxy-phenyl)-6-methyl-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3-Allyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexa nol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3-Cyclopentyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl- cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-1- [3- (2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-6-methyl- cyclohexanol 1- (3-Cyclobutylmethoxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl- cyclohexanol <BR> <BR> . 1-(3-Cyclobutoxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl-cycl ohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-ethynyloxy-phenyl)-6-methyl-cyclohexanol oder 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1- [3- (thiophen-2-yloxy)-phenyl]- cyclohexanol vorzugsweise ausgewählt aus

2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-6-methyl-cyclohexanol oder 3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl-cycloheXyl)-phen ol, insbesondere ausgewählt aus 3- (2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl-cyclohexyl)-phenol ; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, insbesondere der Hydrochlorid-, Bishydrochlorid- oder Natriumsalze.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegen die erfindungsgemäßen 0-substituierten 6-Methyl-Tramadol-Derivate in einer Stereoisomerenform nach Formel la vor : In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäßen 0- substituierten 6-Methyl-Tramadol-Derivate ausgewählt aus dem (RS, RS, RS)- Razemat, dem (-)- (S, S, S)- oder (+)- (R, R, R)-Enantiomer oder dem (RS, SR, RS)- Razemat von 3- (2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl-cyclohexyl)-phenol , vorzugsweise dem dem (-)- (S, S, S)- oder (+)- (R, R, R)-Enantiomer von 3- (2-

Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl-cyclohexyl)-phenol, insbesondere dem (-)- (S, S, S)-Enantiomer, oder ausgewählt sind aus (-)- (1 S, 2S, 6S)-3- (2- Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl-cyclohexyl)-phenol, vorzugsweise in Form der freien Base ; oder in Form der Salze, vorzugsweise der physiologisch verträglichen Salze, insbesondere des Hydrochloridsalzes ; oder in Form der Solvate, insbesondere der Hydrate.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes 0-substituiertes 6-Methyl-Tramadol-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen 0-substituierten 6-Methyl-Tramadol-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße O-substituierte 6-Methyl-Tramadol-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applika- tionszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen O-substituierten 6-Methyl-Tramadol-Derivate verzögert

freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen O-substituierten 6-Methyl-Tramadol- Derivats appliziert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen 0-substituierten 6-Methyl-Tramadol-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz ; oder zur Behandlung von Migräne, Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie ; oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung medizinisch relevanter Symptome benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen 0-substituierten 6-Methyl-Tramadol- Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels. Die Erfindung betrifft insbesondere entsprechende Verfahren zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz ; Migräne, Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen O-substituierten 6-Methyl-Tramadol-Derivats wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt. Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen 0-substituierten 6-Methyl-Tramadol-Derivats, bei dem 2-Dimethylaminomethyl-6- methyl-cyclohexanon gemäß Formel II mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III

in der Z Li bedeutet und R eine der oben für Formel I beschriebenen Bedeutungen hat, zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird.

Allgemeine Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Für die synthetischen Arbeiten sind in der Literatur beschriebene Reaktionen angewandt (R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, Wiley, New York 1999 und dort zitierte Literatur) sowie im Hause bekannte Erfahrungen eingebracht worden.

O-Derivatisierte-6-Methyl-tramadol-Verbindungen der aligemeinen Formel I lassen sich durch ein Verfahren herstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, das 2- Dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanon II mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III in der Z für Verbindungen mit R w H MgCI, MgBr, Mgl oder Li und für Verbindungen mit R = H Li bedeutet und R eine der oben für Formel I beschriebenen Bedeutungen besitzt, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt.

Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I auch dadurch erhalten werden, das 3- (2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl-cyclohexyl)- phenol (IV) mit Halogenverbindungen der Formel V, in der X Chlor oder Brom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Basen wie z. B. Kalium-tert-butylat, Natriumhydrid, Kaliumcarbont, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat in Lösungsmitteln wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei Temperaturen bevorzugt zwischen 0 °C und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umgesetzt werden. Die Umsetzung kann auch unter Verwendung von Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel wie z. B. Methanol oder Ethanol erfolgen.

3- (2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl-cyclohexyl)-phenol der Formel IV kann auch dadurch erhalten werden, das 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy- phenyl)-6-methyl-cyclohexanol, erhalten durch Umsetzung von 2- Dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanon der Formel II mit 3-Bromanisol und Magnesium in einer Grignardreaktion, mit selektiven Etherspaltungsreagenzien wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid, Bortrichlorid, Bortribromid oder Methionin in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die Umsetzung mit Diisobutylaluminiumhydrid wird bevorzugt in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol, bei einer Temperatur zwischen 60 und 130 oc durchgeführt (Synthesis 1975, 617 ; DBP 2409990,2409991 und Chem.

Abstr. 84,59862 (19974)). <BR> <BR> <P>Darüber hinaus lafßt sich 3- (2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl-cyclohexyl)- phenol der Formel IV aus 1- (3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl-

cyclohexanoldurch durch reduktive Debenzylierung erhalten. Die Debenzylierung führt man in Gegenwart von Platin oder Palladium auf einem Trägermaterial wie Aktivkohle absorbiert als Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff in einem Lösungsmittel wie Essigsäure oder einem Cl-4-Alkylaikohol bei Drücken von 1 bis 100 bar und Temperaturen von 20-100 °C durch.

Die Umsetzung von Dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanon II mit einer Grignardverbindung der Formel III, in der Z MgCI, MgBr oder Mgl bedeutet, oder mit einer lithiumorganischen Verbindung der Formel III kann in einem aliphatischen Ether, beispielsweise Diethylether und/oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen-70 °C und +60 °C durchgeführt werden. Lithiumorganische Verbindungen der Formel III, in der Z Cl, Br oder I bedeutet, lassen sich durch Umsetzung mit beispielsweise einer n-Butyllithium/Hexan-Lösung durch Halogen-Lithiumaustausch erhalten.

Dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanon Il läßt sich nach literaturbekannten Verfahren (Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie, E21 b, 1995, S.

1925-1929 ; M. Tramontini, L. Angiolini, Mannich Bases, Chemistry and Uses, CRS Press, 1994 und dort zitierte Literatur) herstellen.

Beispielsweise kann Dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanon der Formel II aus 2-Methylcyclohexanon durch Umsetzung mit Dimethylaminhydrochlorid und Formaldehyd in Eisessig, Wasser oder in einem C1 4-Alkylalkohol oder durch Umsetzung mit Dimethylammoniummethylenchlorid in Acetonitril unter Acetylchlorid- Katalyse erhalten werden (Synthesis 1973,703 ; Tietze, Eicher, Reaktionen und Synthesen im Organisch Chemischen Praktikum, Thieme Verlag, Stuttgart, 1991, Seite 189).

Die bei der Aminomethylierungsreaktion entstehenden diastereomeren Dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanone lassen sich entweder durch säulenchromatographische Trennung oder durch fraktionierte Kristallisation ihrer Hydrochloride aus einem organischem Lösungsmittel wie z. B. 2-Butanon oder Ace- ton diastereomerenrein erhalten. Möglich ist auch eine Trennung über chirale Säulen

und/oder mit chiralen Reagenzien bevorzugt Weinsäure oder substituierter Weinsäure.

Salzbildung Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1 B6-benzo [dgisothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure, in der sich bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon oder auch Wasser durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in wäßriger Lösung. Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiele Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.

Dabei gelten generell folgende Angaben :

Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.) oder synthetisiert.

Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektrometrie und/oder HPLC und/oder NMR- Spektroskopie.

Die folgenden Beispiele wurden nach den oben angegebenen allgemeinen Herstellungsverfahren hergestellt : Liste der Beispiele: Bsp R = Steroisomerie Name (ohne Angabe der Stereoisomerie) Nr. 1 CH3 (RS, RS, RS) 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)- 6-methyl-cyclohexanol 2 C2H5 (RS, RS, RS) 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-ethoxy-phenyl)-6- methyl-cyclohexanol 3 H (RS, RS, RS) 3- (2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl- cyclohexyl)-phenol 4-CH2-CH=CH2 (RS, RS, RS) 1- (3-Allyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- (Allyl) 6-methyl-cyclohexanol 5 CH3 (-)-(S, S, S) 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- 6-methyl-cyclohexanol 6 CH3 (+)-(R, R, R) 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)- 6-methyl-cyclohexanol 7 Cyclopentyl (RS, RS, RS) 1- (3-Cyclopentyloxy-phenyl)-2- dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanol 8 H (RS, SR, RS) 3- (2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl- cyclohexyl)-phenol (-)-(S, S, S) 3 (2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl- cyclohexyl)-phenol 10 H (+)- (R, R, R) 3- (2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl- cyclohexyl)-phenol 11 CzHs (-)- (S, S, S) 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-ethoxy-phenyl)-6- methyl-cyclohexanol 12 C2H5 (+)- (R, R, R) 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-ethoxy-phenyl)-6- methyl-cyclohexanol 13 Cyclopentyl (-)- (S, S, S) 1- (3-Cyclopentyloxy-phenyl)-2- dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanol 14 Cyclopentyl (+)-(R, R, R) 1- (3-Cyclopentyloxy-phenyl)-2- dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanol 15 CH2CH2-O-CH3 (+)- (R, R, R) 2-Dimethylaminomethyl-1- [3- (2-methoxy- ethoxy)-phenyl]-6-methyl-cyclohexanol Methylen- (+)- (R, R, R) 1- (3-Cyclobutylmethoxy-phenyl)-2- cyclobutyl dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanol 17 Methylen- (-)- (S, S, S) 1- (3-Cyclobutylmethoxy-phenyl)-2- cyclobutyl dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanol 18 CH2CH2-O-CH3 (-)- (S, S, S) 2-Dimethylaminomethyl-1- [3- (2-methoxy- ethoxy)-phenyl]-6-methyl-cyclohexanol 19 -C#CH (Alkinyl) (+)- (R, R, R) 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-ethynyloxy- henvl)-6-methvl-cvclohexanol 20 -C#CH (Alkinyl) (-)-(S, S, S) 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-ethynyloxy- phenyl)-6-methyl-cyclohexanol 21 Cyclobutyl (+)-(R, R, R) 1- (3-Cyclobutoxy-phenyl)-2- dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanol 22 Cyclobutyl (-)- (S, S, S) 1- (3-Cyclobutoxy-phenyl)-2- dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanol 23 2-Thienyl (RS, RS, RS) 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1- [3- thiophen-2-yloxy)-phenyl]-cyclohexanol 24 2-Thienyl (+)-(R, R, R) 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1- [3- thiophen-2-yloxy)-phenyl]-cyclohexanol 25 2-Thienyl (-)-(S,S,S) 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1-[3- thiophen-2-yloxy)-phenyl]-cyclohexanol

Beispiel 26 Herstellung von (-)- (1S, 2S, 6S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl- cyclohexyl)-phenol, Hydrochlorid nach Schema 1

0 Propanol 0 N H-CI bu |2. Stufej v \ + BuLi zu 0 OH N I Racematspaitung H-CI H-CI /N OH DIBAH N OH / O/OH 4. Stufe

Beispiel 27 Herstellung von (-)- (1S, 2S, 6S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl- cyclohexyl)-phenol, Hydrochlorid nach Schema 2

0 Propanol I F nez H-Cl I N Br OH [2.Stufel Br + 2 BULi I F LU -OH XIN s. stuf Racematspaltung l HCl I OH OU OH Beispiel 28 Herstellung von (-)- (1S, 2S, 6S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl- cyclohexyl)-phenol, Hydrochlorid nach folgendem Verfahren :

1. Stufe (2RS, 6RS)-2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanon, Hydrochlorid Reaktionsgleichung : (112.17) (81. 55) (30.03) Ansatz : 363 mi = 335,4 g = 3,00 mol 2-Methylcyclohexanon 108 g = 3,60 mol Paraformaldehyd (1,2 Equivalent) 245 g = 3,00 mol Dimethylaminhydrochlorid (1 Equivalent) 1,0 ml konz. H2SO4 500 ml n-Propanol Durchführung : 2-Methylcyclohexanon, Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd wuden in 500 ml n-Propanol suspendiert und mit 1,0 mi konz. Schwefelsäure versetzt.

Anschließend wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach ca. 30 Minuten war eine klare Lösung entstanden (DC-Reaktionskontrolle ; Fließmittel : Ethylacetat/Methanol = 1 : 1 ; Probenaufbereitung : 20 pI Reaktionsgemisch + 980 pi Ethanol, je 1 ul aufgetragen). Es ist aber zu beachten, daß beim Erwärmen bei ca 80°C Innentemperatur eine exotherme Reaktion zu beobachten ist.

Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer destillativ entfernt (60 °C Badtemperatur, 100-40 Torr).

Der Rückstand wurde in 1500 mi Aceton aufgenommen und mit 75 ml Wasser versetzt. Die Suspension wurde eine Stunde bei 60 °C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Rückstand wurde abgesaugt und mit Aceton nachgewaschen (zweimal mit 100 ml). Nach Trocknen im Vakuum konnten 231 g Mannich-Hydrochlorid isoliert werden.

Ausbeute : 231 g g (37 % der Theorie) Als Hauptprodukt ensteht (2RS)-2-Dimethylaminomethyl-2-methyl-cyclohexanon, Hydrochlorid. Die diastereomere 6-Methylverbindung mit axialer Methylgruppe wird nicht gebildet. Weiterhin sind in der Mutterlauge geringe Mengen Bismannich- Kondensationsprodukte enthalten.

Charakterisierung : Beschreibung : weiße kristalline Substanz, frei von sichtbaren Verunreinigungen Physik. Eigenschaften : Schmp. : 164-165 oc Untersuchungsmethoden a) GC : AC/GC, Report-Nr. IL 3121-IL 3122 CP 9000 Duales System Kanal 0 : 25 m Fs. SE 54-CB-1 Vdit = 250 °C isotherm vjnj = 230 oc vofen = 130 OC Carrier : Helium : 100 KPa Range 2 Probenaufgabemenge : 1 ul org. Phase ; Probenaufbereitung : 20 mg Substanz + 2 Tr. 5 normale NaOH + 200 ut Essigester. b) DC : HPTLC mit Konzentrierungszone (Fa. Merck) Ftießmittet : Ethylacetat : Methanol = 1 : 1 ; Detektion : lodkammer, UV-Lampe Reinheit : DC : ein Haupffleck, >99 % GC : > 98 % Identität : 1 H-NMR, 13C-NMR entspricht

2. Stufe (1 RS, 2RS, 6RS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl-cyclohexyl) - phenol, Hydrochlorid Reaktionsgleichung : (169.26/HCI : 205.72) (173.02) (247.37/HCI : 283.83) Ansatz : 17,3 g = 100 mmol 3-Bromphenol 125 ml 1,6 molare n-Butyllithium-Lösung in Hexan = 200 mmol 16,9 g =100 mmol (2RS, 6RS)-2-Dimethylaminomethyl-6-methyl- cyclohexanon (Base aus Stufe 1) Durchführung : 17,3 g (=100 mmol) 3-Bromphenol wurden in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf-20 °C gekühlt. Nach Zugabe von 125 ml (200 mmol) 1,6 molarer n- Butyllithiumlösung in Hexan wurde zwei Stunden bei-25 o gerührt. Anschließend wurden 16,9 g (100 mmol) (2RS, 6RS)-2-Dimethylaminomethyl-6-methyl- cyclohexanon (Base aus Stufe 1), gelost in 50 mi trockenem Tetrahydrofuran, bei-25 ° zugetropft. Innerhalb von 2,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtem- peratur erwärmt.

Zur Aufarbeitung wurden unter Eisbadkühlung 100 ml 5 % ige Salzsaure zugetropft, so daß die Innentemperatur 15 °C nicht überstieg. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase dreimal mit 50 ml Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Natronlauge alkalisiert und erneut mit Ether extrahiert, um das n-Butyl- Additionsprodukt und nicht umgesetzte Mannich-Base abzutrennen. Nach vorsichtiger Neutralisation mit Salzsäure wurde die wäßrige Phase erneut sauer gestellt und anschließend zur Isolierung des Phenols mit Natriumcarbonat alkalisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand (25 g) in 250 ml Aceton gelöst und mit konz. Salzsäure versetzt. Bei 4-5 OC kristallisierten 12,48 g Hydrochlorid aus.

Ausbeute : 12,48 g (44 % der Theorie)

Charakterisierung : Beschreibung : weiße kristalline Substanz, frei von sichtbaren Verunreinigungen Physik. Eigenschaften : Schmp. : °C Untersuchungsmethoden DC : HPTLC mit Konzentrierungszone (Fa. Merck) Fließmittel : Ethylacetat : Methanol = 1 : 1 ; Methylenchlorid : Methanol : Eisessig = 10 : 1 : 1 Detektion : lodkammer, UV-Lampe (254 nm) Reinheit : DC : ein Hauptfleck, >99 % Identität : 1 H-NMR, 13C-NMR entspricht 3. Stufe : Racematspaltung (-)-(1S,2S,6S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl-c yclohexyl)- phenol, Hydrochlorid Racemat (-)-Enantiomer (+)-Enantiomer Reaktionsgleichung : O OU O H OH 2-Butanon H+/H20 N45 +-H p --s OH Nez O OH \ (247.37/HCI : 283.83) (358.31) (247. 37/HCl : 283.83) Durchführung : a) Fällung mit (+)-Di-O, O'-p-toluyl-weinsäure Ansatz : 24,7 g = 100 mmol (1 RS, 2RS, 6RS)-3- (2-Dimethylaminomethyl-1- hydroxy-6-methyl-cyclohexyl)-phenol (racemische Base aus Stufe 2) 35,8 g = 100 mmol (+)-Di-O, O-p-benzoyl-weinsäure

Aus (1 RS, 2RS, 6RS)-3- (2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-6-methyl-cyclohexyl)- phenol, Hydrochlorid (Stufe 2)) wurde mit Dichlormethan/konzentrierter Natriumcarbonat-Lösung die Base freigesetzt. Nach dem Trocknen der Lösung wurde das Dichlormethan im Vakuum abdestilliert. 24,7 g Racemat wurden in 20 ml 2-Butanon gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 35,8 g (+)-Di-O, O'-p- benzoyl-weinsäure in 400 ml 2-Butanon versetzt. Nach Animpfen begann die Kristallisation des Weinsäuresalzes. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Kristallbrei wurde abgesaugt und mit vorgekühitem 2-Butanon nachgewaschen (2 x 50 ml). Nach Trocknung im Vakuum wurden 25,4 g Weinsäuresalz erhalten. Die destillative Entfernung des Lösungsmittel aus der Mutterlauge ergaben 37 g eines sirupartigen Rückstandes.

Ausbeute : 25,4 g Dibenzoylweinsäuresalz 37,0 g Rückstand aus der Mutterlauge b) Freisetzen der Basen und Zurückgewinnung der (+)-Di-O, O'-p-benzoyl- weinsäure Das Dibenzoylweinsäuresalz (25 g) wurde in 100 ml Wasser gelöst und mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Zur Entfernung der (+)-Di-O, O'-p-benzoyl- weinsäure wurde die wäßrige Phase mit Ether extrahiert (2 x 50 ml). Zur Freisetzung der Base wurde mit 35 ml konzentrierter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert (2 x 100 ml). Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat und destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurden 9,8 g Base mit einem Enantiomerenüberschuß von >98 % (HPLC) erhalten.

Zur Freisetzung der Base aus der Mutterlauge wurde diese in 150 ml Waaser gelöst und mit 8 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Zur Entfernung der (+)-Di-O, O'-p- benzoyl-weinsäure wurde ebenfalls die wäßrige Phase mit Ether extrahiert (2 x 50 ml) und anschließend mit 57 ml konzentrierter Natriumcarbonat-Lösung alkalisiert.

Die Extraktion mit Dichlormethan ergab 14,5 g Base.

Die vereinigten Etherphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels und Trocknung im Vakuum (50° Badtemperatur bei 10-20 Torr) konnten 35 g (+)-Di-O, O'-p-benzoyl-weinsäure zurückgewonnen werden.

Ausbeute : 9,8 g Base aus Weinsäuresalz (ee >98 %) 77 g Base aus Mutterlauge (ee= 66 %) 35 (+)-Di-O, O'-p-benzoyl-weinsäure, zurückgewonnen Charakterisierung : Beschreibung : weiße kristalline Substanz, frei von sichtbaren Verunreinigungen Physik. Eigenschaften : Schmp. : 237-239 OC [α]DRT = -36, 4 ° (c = 1,01 ; Methanol)

Untersuchungsmethoden a) HPLC : Chiracel OD (mit 250 x 4.6 mm Vorsäule), LKB Pumpe Fließmittel : Hexan : Isopropanol : Diethylamin = 990 : 10 : 1 Probenaufgabemenge : 20 pl (0,1 % ig im Elutionsmittel) 0,75 ml/min UV 273 nm, R. : 0,16 b) DC : HPTLC mit Konzentrierungszone (Fa. Merck) Fließmittel : Ethylacetat : Methanol = 1 : 1 ; Methylenchlorid : Methanol : Eisessig = 10 : 1 : 1 Detektion : lodkammer, UV-Lampe Reinheit: DC : ein Hauptfleck, >99 % HPLC : > 99 % Optische Reinheit : HPLC : ee>99,5 (-)-Enantiomer : (+)-Enantiomer 99,75 : 0,25 Identität : 1H-NMR, 13C-NMR, IR, UV entspricht Pharmakoloaische Untersuchungen Beispiel 29) Writhing-Test an der Maus Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach I. C. Hendershot, J. Forsaith in J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 (1959), an der Maus untersucht. Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht zwischen 25 und 30 g verwendet. Je 10 Tiere erhielten pro Substanzdosis 30 Minuten nach oraler Gabe einer erfindungs- gemäßen Verbindung 0,3 ml pro Maus einer 0,02 % igen wäßrigen Phenylchinon- Lösung (Phenylbenzoechinon, Fa. Sigma, Deisenhofen ; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45° C) intra- peritoneal appliziert. Danach wurden die Tiere einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzählers wurde 5-20 Minuten nach Phenylchinongabe die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (Writhing-Reaktion = Durchdrücken des Körpers mit Abstrekken der Hin- terextremitäten) gezählt. Aus der dosisabhängigen Abnahme der Writhing-Reaktion

im Vergleich zu parallel untersuchten Mäusen, denen ausschließlich Phenylchinon appliziert wurde, wurden mittels Regressionsanalyse (Auswertungsprogramm Martens EDV-Service, Eckental) die ED5o-Werte (effektive Dosis mit 50 % iger Hemmung der Writhing-Reaktion) mit 95 % Vertrauensbereich berechnet. Alle un- tersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle : Writhing-Hemmung Beispiel ED50 Nr. [mg/kg per os] 3 2, 09 4 9, 38 5 11, 0 6 6, 58 8 14, 0 9 19, 8 10 5, 3 11 21, 6 12 4, 39 14 26, 2 16 32, 8 Beispiel 30) Analgesieprüfung im Tail-Flick Test an der Maus Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Brennstrahl (Tail-flick) Test an der Maus nach der Methode von D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72,74 79 (1941) untersucht. Dazu wurden NMRI-Mäuse mit einem Gewicht zwischen 20-24 g verwendet. Die Tiere wurden einzeln in spezielle Testkäfige gesetzt und die Schwanzbasis einem focussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick Typ 55/12/10. fl, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Tieren 3-5 Sekunden betrug. Vor Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung wurden die Tiere innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet. Die Schmerzmessung wurde 20,

40 und 60 min nach intravenöser Gabe durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% MPE) bestimmt nach folgender Formel : [ (T 1-To)/ (T2-To)] x 100 Dabei ist die To die Latenzzeit vor und T1 die Latenzzeit nach Substanzapplikation, T2 ist die maximale Expositionszeit (12 sec).

Zur Bestimmung der Dosisabhängigkeit wurde die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung in 3-5 logarithmisch ansteigenden Dosen, die jeweils die Schwellen- und die maximale Wirkdosis einschlossen, appliziert und die ED50-Werte mit Hilfe der Regressionsanalyse bestimmt. Die ED50-Berechnung erfolgte im Wirkmaximum 20 Minuten nach intravenöser Substanzgabe.

Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle : Tail-Flick Beispiel ED50 Nr. [mg/kg i. v.] 1 5, 6 2 11, 9 3 2, 15 4 20, 2 5 42, 9 (p. o.) 6 7, 73 9 14, 7 10 0, 91 12 13, 45 14 20, 0 16 21, 5 19 14, 7 21 30, 0