ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR La diabetes mellitus es una patología muy extendida ; se presenta de dos formas principales : la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2. En la diabetes tipo 1, o diabetes juvenil, o diabetes insulino-dependendiente ("insulin- dependent-diabetes mellitus", IDDM), se da una severa falta de síntesis de insulina y de su liberación al to- rrente sanguíneo. La falta de insulina se trata perió- dicamente con inyecciones de la hormona, de modo que un descuido en este tratamiento propicia un pronunciado incremento de los niveles de glucosa en sangre que pro- voca la aparición de glucosa en orina y la masiva eli- minación de ésta. La diabetes tipo 2, o diabetes que se presenta en el adulto, o diabetes no dependiente de in- sulina ("non-insulin-dependent diabetes mellitus", NIDDM) se produce más como consecuencia de la incapaci- dad de la insulina para modular los niveles de glucosa en sangre que por falta de la hormona. En la NIDDM hay una"resistencia a la insulina", los efectos no son tan marcados como en la IDDM, y la diabetes se combina ge- neralmente con otras alteraciones fisiológicas, consti- tuyendo el denominado"Síndrome Metabólico X" (a veces denominado simplemente"Síndrome X"o"Síndrome Metabó- lico"), en el cual, en adición a la diabetes (hipergli- cemia e hiperinsulinemia), los pacientes muestran otras condiciones como hipertensión arterial y un marcado au- mento de los niveles de lípidos en sangre. La diabetes

de tipo 2 es más común que la de tipo 1 y es más sus- ceptible de tratamientos alternativos con dieta y/o fármacos hipoglucemiantes.

Existen diversos agentes antidiabéticos en el mercado, tales como insulina, biguanidas, derivados de las sul- fonilureas y tiazolidindionas, y hay otros que se han propuesto pero aún no están comercializados (p. ej. com- puestos de vanadio y tungsteno). Sin embargo, la diabe- tes mellitus continúa siendo un serio problema para la salud que, según ha reconocido la Organización Mundial de la Salud, alcanza proporciones de epidemia. Actual- mente es la cuarta causa de mortalidad en la mayor par- te de los países en desarrollo y su incidencia se in- crementa rápidamente en dichos países. La diabetes me- llitus es una enfermedad en la que hay un mal funciona- miento del metabolismo glucídico y está caracterizada por niveles anormalmente elevados de glucosa en sangre y en orina. La diabetes mellitus también puede causar daño en la retina, los riñones, el corazón y en las ex- tremidades, y puede poner en peligro la gestación. La diabetes de tipo 2 se asocia habitualmente a otras en- fermedades metabólicas como la hiperlipemia, la hiper- tensión y el denominado Síndrome Metabólico X. Por tan- to, la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos para combatir estas enfermedades es un campo activo de in- vestigación.

La patente EP 771.817-A enseña el uso de monoésteres sustancialmente puros de ácidos grasos y estrógenos pa- ra el tratamiento de la obesidad y/o el sobrepeso, se- leccionándose el ácido graso entre los ácidos oleico, linoleico, linolénico, esteárico, palmítico, palmito- leico y araquidónico; y seleccionándose el estrógeno entre la estrona, el dietilestilbestrol, el estriol y

el etinil-estradiol. Además, dicho documento sólo ense- ña el uso de los monoésteres de ácido graso mediante infusión intravenosa.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un nuevo método de tratamiento y/o profilaxis de un ser humano que padezca una enfermedad metabólica seleccionada entre el grupo formado por la diabetes mellitus tipo 2, la hiperlipe- mia y el Síndrome Metabólico X asociado a intoleracia a la glucosa, hiperinsulinemia, o resistencia a la insu- lina, comprendiendo dicho método el uso de la oleoil- estrona, que es un monoéster de un ácido graso especí- fico y de un estrógeno específico. La preparación de la oleoil-estrona, o mono-oleato de estrona (CAS RN 180003-17-2) fue descrita por primera vez en el docu- mento EP 771.817-A antes mencionado.

Como se ilustra en los ejemplos que se adjuntan, ahora se ha encontrado que la oleoil-estrona, especialmente cuando se administra por vía oral, contribuye en las ratas tanto a la disminución de los niveles de glucosa en la sangre, como a la disminución de los niveles de lípidos circulantes en la sangre. Así, la presente in- vención se refiere al uso de la oleoil-estrona para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un ser humano que padezca una enfermedad metabólica seleccionada entre el grupo formado por la diabetes mellitus de tipo 2, la hiperlipemia y el Sín- drome Metabólico X asociado a intolerancia a la gluco- sa, hiperinsulinemia, o resistencia a la insulina.

En una realización particular de la invención, la en- fermedad metabólica es la diabetes mellitus de tipo 2

(no dependiente de insulina).

En otra realización particular de la invención, la en- fermedad metabólica es la hiperlipemia. Dentro de las hiperlipemias son especialmente preferidos el trata- miento y/o profilaxis de la hipertriacilgliceridemia, la hipercolesterolemia y la hiperlipoproteinemia.

En aún otra realización particular, la enfermedad meta- bólica es el Síndrome Metabólico X asociado con intole- rancia a la glucosa, hiperlipemia, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina.

La oleoil-estrona puede ser administrada por cualquier vía farmacéuticamente apropiada. Sin embargo, se pre- fiere especialmente la administración por vía oral. La posibilidad de administración por vía oral implica una ventaja sobre la administración de insulina que ha de ser inyectada.

Como se ilustra en los ejemplos adjuntos, la adminis- tración oral de oleoil-estrona a las ratas causa : una notable disminución (tendiendo a los niveles normales) de los lípidos en plasma, la normalización de la gluce- mia, y la disminución de la concentración de insulina necesaria para provocar dichos efectos, con la consi- guiente desaparición de las alteraciones que caracteri- zan la diabetes de tipo 2 en este modelo animal. La efectividad de la oleoil-estrona como antidiabético oral es conspicua, puesto que no actúa como un simple agente hipoglucemiante, sino que va a la raíz del pro- blema, disminuyendo la resistencia a la insulina. Los efectos hipolipemiantes adicionales permiten extender su utilización al tratamiento de las dislipemias.

Los ejemplos adjuntos también ilustran que el eventual uso de la oleoil-estrona como principio activo antidia- bético por vía oral parece tener un elevado margen de seguridad. Su fácil administración y la falta de efec- tos secundarios no deseados resaltan el uso de la oleoil-estrona como fármaco candidato a ser usado como antidiabético oral (tipo 2), con seguridad y efectivi- dad para reducir la resistencia a la insulina, la dis- lipemia y la hiperlipemia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un lipoproteinograma de plasma de ratas normopeso (Zucker Fa/ ?), mostrando el efecto de la oleoil-estrona sobre la distribución de lipoproteínas.

I = intactas ; C = controles ; T = tratadas con oleoil- estrona; HDL = lipoproteínas de alta densidad ("high- density lipoproteins") ; LDL = lipoproteínas de baja densidad ("low-density lipoproteins") ; VLDL = lipopro- teínas de muy baja densidad ("very low-density lipopro- teins").

La Figura 2 es un lipoproteinograma análogo al de la Figura 1, pero usando ratas obesas (Zucker fa/fa).

La Figura 3 muestra los cambios en las concentraciones de lípidos en el plasma (CM = quilomicra,"chylomicra" en inglés; LPdp ="lipoprotein-depleted plasma", plasma reducido de liproproteína), expresadas en gramos por litro (g/L), en ratas delgadas que reciben oleoil- estrona (OE ; dosis diaria de 10 umol/kg en 0,2 ml de aceite de girasol) comparados con controles (C; que re- ciben sólo el aceite). Los códigos en las barras son : triacilgliceroles = blanco ; fofolípidos = líneas ; co- lesterol = puntos.

La Figura 4 es análoga a la Figura 3, para ratas obe- sas.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 : Efecto de la oleoil-estrona sobre la gluco- sa, los triacilgliceroles y el colesterol total Se llevó a cabo un estudio usando ratas Zucker fa/fa como modelo experimental para la diabetes de tipo 2. En estas ratas se ha descrito una notable resistencia a la insulina ; sus niveles de glucosa circulante son algo superiores a los de las ratas normales, pero sus nive- les de insulina son mucho más elevados; también mues- tran hipertriacilgliceridemia e hipercolesterolemia. Se utilizaron cuatro grupos de ratas Zucker fa/fa adultas, dos grupos de 6 ratas macho y dos grupos de 6 ratas hembra. Un grupo de cada sexo fue tratado como control y el otro fue tratado con el producto. Todos los anima- les se mantuvieron en condiciones de estabulación es- tándar, con libre acceso al agua y al pienso. Los ani- males recibieron diariamente una dosis de 0,2 ml de de aceite de girasol por medio de una cánula intragástri- ca. En los grupos tratados, el aceite contenía sufi- ciente cantidad de oleoil-estrona para proporcionar una dosis diaria de 10 micromoles por kilo de rata. Después de 10 días de tratamiento diario, las ratas se sacrifi- caron y se recogió su sangre, obteniéndose el corres- pondiente plasma por centrifugación. Las muestras de plasma se usaron para el análisis de glucosa, coleste- rol total y triacilgliceroles por medio de un método de química seca (Spotchem, Menarini, Florencia, Italia), los niveles de 3-hidroxibutirato se valoraron con el kit 907979 de Boehringer Mannheim (Mannheim, Alemania),

y los ácidos grasos no esterificados con el kit 1383175 de la misma compañía. Los niveles de insulina se midie- ron por medio de un radioinmunoensayo (kit de insulina de rata de Amersham, Amersham, Reino Unido). Los resul- tados se muestran en la Tabla 1.

El análisis de los resultados muestra que el tratamien- to oral con oleoil-estrona produce descensos significa- tivos (P<0,05) en la concentración plasmática de gluco- sa, triacilgliceroles y colesterol total, con un marca- do descenso en los niveles de insulina, a partir de las condiciones de hiperinsulinemia de los controles hasta unos niveles mucho más"normales"en los animales tra- tados. No se detectan cambios en los ácidos grasos no esterificados ni en el 3-hidroxibutirato, lo que indica que el descenso en la resistencia a la insulina no pue- de ser monitorizado por los cambios en los niveles de los ácidos grasos no esterificados, puesto que no varí- an, en tanto que la resistencia a la insulina disminuye considerablemente EJEMPLO 2 : Dependencia del efecto respecto la dosis de oleoil-estrona Se utilizaron ocho grupos de 6 ratas Wistar hembra. Los animales se estabularon en condiciones estándar, con libre acceso a la comida y al agua de bebida. Todas las ratas recibieron diariamente una dosis oral de 0,2 ml de aceite de girasol por medio de una sonda intragás- trica. El aceite contenía diferentes cantidades de oleoil-estrona de modo que los animales recibieron do- sis diarias de 0, 0,2,0,5,1,2,3,10 o 20 micromoles por kilo de peso corporal. Después de 10 días de trata- miento diario, se sacrificaron los animales y se reco- gió su sangre que al ser centrifugada permitió obtener

el correspondiente plasma. Estas muestras de plasma fueron utilizadas para los análisis de glucosa, coles- terol total y triacilgliceroles por medio de un técnica de química seca (Spotchem, Menarini, Firenze, Italy), los niveles de 3-hidroxibutirato se midieron con el kit 907979 de Boehringer Mannheim (Mannheim, Alemania), y los ácidos grasos no esterificados con el kit 383175 de la misma compañía. Los niveles de insulina se midieron por medio de un radioinmunoensayo (kit de insulina de rata de Amersham, Amersham, Reino Unido). Los resulta- dos se muestran en la Tabla 2.

El análisis de los resultados muestra que no se daban cambios significativos (P<0,05 ANOVA) en los niveles circulantes de glucosa, triacilgliceroles, 3- hidroxibutirato y ácidos grasos no esterificados por causa del tratamiento con oleoil-estrona. El descenso en los niveles de insulina, sin embargo, fue significa- tivo, mostrando niveles inferiors a los controles a partir de la dosis de 1 micromol/kilo y día. El descen- so en los niveles de insulina fue menos marcado que en las ratas del Ejemplo 1, que estaban afectadas de NIDDM. La glucemia y los niveles sanguíneos de lípidos se mantuvieron dentro de los límites fisiológicamente normales. El efecto antidiabético es el mismo que el mostrado en el Ejemplo 1, pero los efectos- dependientes de la dosis de oleoil-estrona en un amplio margen de dosis-fueron mucho menos marcados, lo que significa que no se alteró el patrón de normalidad puesto que dichos animales ya lo presentaban.

Ejemplo 3 : Efecto de la oleil-estrona en las lipopro- teínas Dado que el tratamiento con oleoil-estrona modifica

profundamente los lípidos plasmáticos de los animales tratados, se llevó a cabo un experimento para determi- nar el efecto de la administración oral de oleoil- estrona sobre el lipidograma de animales normales y ge- néticamente obesos. Para ello se utilizaron dos grupos de animales : (1) ratas Zucker hembra adultas con normo- peso (genotipo Fa/ ?), y (2) ratas Zucker adultas gené- ticamente obesas (genotipo fa/fa). Del primer grupo, un animal control se sacrificó, obteniéndose una muestra de su sangre (control intact) ; del segundo grupo (ra- tas obesas) se sacrificaron dos animales (controles in- tactos). Todos los demás animales se mantuvieron bajo condiciones estándar de estabulación, con libre acceso al pienso y agua. Todos los animales recibieron median- te sonda gástrica cada día una dosis de 0,2 ml de acei- te de girasol; en tres ratas de cada grupo, el aceite de girasol se suplementó con suficiente oleoil-estrona para que la dosis diaria fuera de 10 micromoles por kg de peso de la rata. A los 10 días, los animales se sa- crificaron y se obtuvieron muestras de sangre. En todas las muestras de sangre se extrajo el plasma por centri- fugación, procediéndose a la separación de las proteí- nas plasmáticas por electroforesis en geles de acrila- mida (kit Lipofilm, Sebia, Issy les Molineaux, Fran- cia), realizándose la tinción de los lípidos con negro Sudán.

Los resultados se presentan en las figuras adjuntas : en la Figura 1 se presentan los lipoproteinogramas de ra- tas con normopeso, y en la Figura 2 los lipoproteino- gramas de ratas obesas. Las ratas intactas (I) mostra- ron en todos los casos una clara presencia de lipopro- teínas LDL y, sobre todo, HDL. Este mismo patrón se ob- servó en las ratas control (C); pero en las ratas con normopeso tratadas con oleoil-estrona (T) se produjo

una marcada reducción de las lipoproteínas de alta den- sidad, con fuerte incremento de las VLDL. En las ratas obesas se repitió ese mismo patrón, aunque se observó además la aparición de una banda nueva entre la zona de las LDL y las VLDL. La reducción de los lípidos en las fracciones LDL y HDL está de acuerdo con la caída de los niveles de colesterol circulante, y la predominan- cia de VLDL indica una activa movilización de lípidos.

En conjunto, estos datos muestran el fuerte efecto hipolipemiante de la oleoil-estrona, un efecto que in- cide sobre todo en los niveles y transporte de coleste- rol.

EJEMPLO 4 : Separación de lipoproteínas y análisis de la composición lipídica.

Las lipoproteínas procedentes de plasma fresco fueron fraccionadas por ultracentrifugación diferencial en un medio de densidad conocida que se obtuvo por adición de KBr. Se obtuvieron cinco fracciones principales : Quilo- micrones (CM) [densidad menor de 1,000 g/mL], lipopro- teínas de muy baja densidad (VLDL) [densidad entre 1,000 y 1,006 g/mL], lipoproteínas de baja densidad (LDL) [densidad entre 1,006 y 1,063 g/mL], lipoproteí- nas de alta densidad (HDL) [densidad entre 1,063 y 1,21 g/mL] y el infranadante obtenido a densidad 1,210 g/mL y que corresponde al plasma sin lipoproteínas (LPdp).

Estas fracciones se utilizaron para el análisis de los componentes proteicos y lipídicos, y para la estimación del tamaño de las partículas.

El plasma completo, las fracciones de lipoproteínas y la fracción de LPdp se utilizaron para el análisis del contenido proteico y lipídico. La proteína total se va- loró con el método de Bradford (cf. M. M. Bradford,

Anal. Biochem. 1976, vol. 72, pp. 248-254). El coleste- rol total se valoró en solución salina utilizando un kit específico. La concentración de triacil-gliceroles se valoró con un kit comercial y los resultados se co- rrigieron en función de la presencia de glicerol libre.

Los fosfolípidos se valoraron mediante un kit que de- terminaba la presencia de colina. La suma de la proteí- na total y de las diferentes clases de lípidos encon- tradas en las fracciones plasmáticas comparadas con el contenido del plasma total (es decir, la recuperación) no mostró diferencias entre los animales delgados y los obesos. Las recuperaciones de los distintos componentes plasmáticos (o sea, las diferencias entre los valores obtenidos en el plasma total y los obtenidos sumando el contenido de las diferentes fracciones de lipopro- teínas) mostraron los niveles más bajos en el caso de los triacilgliceroles (88 3 %) y los valores máximos para las proteínas (92 3 %). Muestras de suero pre- teñidas con Sudan negro, fueron separadas por electro- foresis en gel de poliacrilamida. La separación de las distintas clases de lipoproteínas por centrifugación permitió un análisis detallado de la composición de di- chas lipoproteínas, tal como se muestra en las Figuras 3 y 4.

En ratas delgadas, la oleoil-estrona indujo pocos cam- bios en la composición de las lipoproteínas, afectando esencialmente la fracción HDL, siendo el colesterol el que mostró una mayor disminución (que se reflejó en los bajos niveles plasmáticos de colesterol de las ratas delgadas tratadas), seguido por los fosfolípidos.

Las ratas obesas controles mostraron unos mayores nive- les de triacilgliceroles, fosfolípidos y de colesterol que los de las ratas controles delgadas, efectos clara-

mente mostrados por el plasma total y por los quilomi- crones. Las VLDL mostraron mayores niveles de triacil- gliceroles y de fosfolípidos, las LDL mostraron mayores niveles de colesterol y las HDL mostraron niveles más elevados de fosfolípidos y de colesterol en las contro- les obesas en relación a las controles delgadas.

El tratamiento con oleoil-estrona indujo notables des- censos en los componentes de los quilomicrones y de las VLDL en ratas obesas; en las LDL sólo se detectaron descensos de los trialcilgliceroles y en las HDL se de- tectó una disminución en todos sus componentes, excep- ción hecha de los triacilgliceroles. Estos descensos se tradujeron en unos menores niveles de todas las frac- ciones lipídicas en el plasma de las ratas obesas tra- tadas al compararlas con sus controles.

Cuando se compararon los grupos de animales tratados con oleoil-estrona, tanto delgados como obesos, se ob- servaron disminuciones en el contenido de proteínas y de triacilgliceroles de las fracciones de quilomicrones y de VLDL de ratas obesas, de modo similar a la frac- ción de fosfolípidos de las VLDL. En contraste, los ni- veles de triacilgliceroles de las HDL de las ratas obe- sas tratadas eran superiores a los de las delgadas, en tanto que no se detectaron diferencias en los niveles de las LDL.

La composición del plasma sin lipoproteínas no mostró apenas variaciones por efecto de la obesidad, en tanto que el tratamiento con oleoil-estrona indujo un descen- so en los niveles de fosfolípidos totales, tanto en animales delgados como en animales obesos.

EJEMPLO 5 : Medida de la actividad de las lipasas

Muestras de hígado, músculo y tejido TAB (tejido adipo- so blanco) fueron homogeneizadas en un tampón Hepes 10 mM pH 7,5, conteniendo sacarosa 250 mM, EDTA 1 mM y ditiotreitol 1 mM, con el fin de determinar la activi- dad lipoproteína lipasa en los tejidos. Los homogenados se aclararon por centrifugación (lOmin a 10.000 xg) a 4°C. La mezcla de reacción (pH 7,5) contenía tri- [9,10 (n)-3H]-oleoil-glycerol 0,6 mM, MgCl2 50 mM, al- búmina (libre de ácidos grasos) 0,5 g/L, suero pre- calentado (60 min a 50°C) de rata 3 ml/L, tampón PIPES 25 mM y 0,02 ml de muestra en un volumen final de 0,2 ml ; la incubación se realizó a 25 °C durante 30 min; a continuación se detuvo la reacción y se cuantificó el [3H]-oleato producido. Todas las determinaciones de la actividad lipoproteína lipasa en plasma y en homogena- dos se llevaron a cabo en presencia de antisuero espe- cífico para lipasa hepática de rata. El contenido pro- teico del plasma y de los homogenados se determinaron con el método de Bradford.

La actividad enzimática se expresó en nkat/L de plasma o en nkat/kg de tejido ; los valores se expresaron tam- bién en función del contenido proteico del plasma o de los tejidos. La capacidad combinada total de la activi- dad de los enzimas se estimó al determinarse la contri- bución relativa de cada tejido/órgano (plasma, hígado, TAB) en relación a la masa corporal. Los resultados se expresan como la actividad total determinada por kg de peso corporal en un tejido determinado. El hígado se pesó directamente (3,38 0,10 % del peso corporal en las delgadas y 3,17 0,13 % del peso corporal en las obesas). La masa de plasma se consideró que representa- ba el 2,75 % del peso corporal (al representar la san- gre total un 5 % del peso corporal y el volumen celular

sanguíneo un 45 % del volumen sanguíneo). La actividad lipoproteína lipasa total del TAB en los distintos gru- pos de animales se calculó a partir del valor promedio de las actividades detectadas en ambas localizaciones (periovárico y mesentérico) y de la proporción de peso del TAB en relación al peso corporal ya publicadas, y que eran del 15% del peso corporal para animales delga- dos, del 7% para animales tratados con oleoil-estrona, del 25% del peso corporal para ratas Zucker obesas y del 28% del peso corporal para ratas obesas tratadas.

La masa muscular se consideró que representaba un 43 % del peso corporal en animales delgados y un 33 % del peso corporal en animales obesos.

Los análisis estadísticos de las diferencias entre gru- pos se realizaron con la utilización de ANOVA y del test de la t de Student.

La Tabla 3 muestra la actividad lipoproteína lipasa en el plasma, hígado, TAB y músculo de ratas delgadas y obesas bajo tratamiento con oleoil-estrona comparadas con sus controles. En las ratas delgadas, el tratamien- to con oleoil-estrona no afectó significativamente la actividad lipoproteína lipasa en los tejidos estudia- dos, con la excepción de un generalizado aumento en el plasma.

Los controles obesos mostraron una mayor actividad li- poproteína lipasa en el TAB al compararlos con sus con- troles delgados. Las ratas obesas tratadas con oleoil-estrona, sin embargo, mostraron una disminución de actividad en el TAB, sin cambios en el hígado y au- mentos en la actividad del plasma y especialmente en la del músculo. Se hizo una estimación aproximada de la actividad lipoproteína lipasa total en la rata simple-

mente sumando las actividades del plasma, músculo, hígado y el valor promedio de las actividades en TAB mesentérico y periovárico. Las ratas delgadas mostraron un marcado descenso en la actividad lipoproteína lipasa total : de un valor de 240 nkat en las controles se pasó a 152 nkat en las tratadas; en las ratas obesas, el descenso fue similar : de 684 nkat en ratas obesas con- troles se pasó a a 338 nkat en ratas obesas tratadas.

La pérdida de actividad lipoproteína lipasa debido al tratamiento con oleoil-estrona fue del 37 % en animales delgados y del 51 % en animales obesos. Esta pérdida era consecuencia mayoritaria del descenso en la activi- dad lipoproteína lipasa en el TAB, siendo más marcado en el TAB mesentérico (disminución de un 65 % en delga- das y de un 87 % en obesas) que en el TAB periovárico (disminución del 45% en delgadas y del 56% en obesas).

En contraste, la actividad lipoproteína lipasa en el músculo esquelético de las ratas obesas se incrementó cuatro veces, compensando parcialmente la disminución de la lipoproteína lipasa del TAB. En esos animales, la contribución de la lipoproteína lipasa muscular pasó de, representar entre 1/8 y una 1/25 parte de la actividad del TAB (dependiendo de la localización) en los contro- les, a representar la misma actividad que el TAB en los animales tratados con oleoil-estrona.

Tabla 1: Efecto de la administración oral por sonda de oleoil-estrona durante 10 días,<BR> sobre los parámetros de plasma en ratas Zucker fa/fa, hembras y machos. parámetro de plasma unidad ratas hembra obesas ratas macho obesas 0 µmol/kg#d 10 mol/kg#d 0 mol/kg#d 10 µmol/kg#d glucosa mM 6.21 4.91 7.42 6.14 ~0.16 ~0.17 ~0.44 ~0.13 insulina nM 4.54 1.78 10.65 1.11 ~0.49 ~0.21 ~1.85 ~0.12 triacilgliceroles mM 3.59 1.80 3.15 1.88 ~0.06 ~0.17 ~0.21 ~0.19 3-hidroxibutirato µM 225 187 283 281 ~15 ~26 ~33 ~31 ácidos grasos µM 682 642 500 720 no-esterificados ~56~52 ~13 ~110 colesterol total mM 2.29 1.59 2.71 1.77 ~0.22 ~0.29 ~0.04 ~0.26 Los datos son la media ~ ESM de 6 animales por grupo.

Tabla 2 - Efecto de la administración oral por sonda de diferentes dosis de oleoil-<BR> estrona durante 10 días, sobre los parámetros de plasma en ratas hembra Wistar. Dosis =<BR> dosis diaria de oleoil-estrona en µmol/kg#d parC1-6metro de unidad Dosis plasma 0 0.2 0.5 1 2 5 10 20 glucosa mM 6.42 6.35 5.74 5.71 5.76 5.64 5.90 5.62 ~0.33 ~0.47 ~0.31 ~0.46 ~0.20 ~0.21 ~0.31 ~0.20 insulina nM 0.337 0.624 0.497 0.241 0.280 0.275 0.262 0.223 ~0.067 ~0.138 ~0.067 ~0.044 ~0.036 ~0.053 ~0.050 ~0.041 triacilglicerol mM 1.58 1.57 1.79 1.26 1.70 1.91 1.39 0.92 ~0.30 ~0.43 ~0.23 ~0.26 ~0.11 ~0.33 ~0.14 ~0.11 3=hidroxibutirato µM 237291 189 305 263 300 301 237 ~32 ~40 ~41 ~56 ~27 ~64 ~42 ~47 C1-6cidos grados µM 221 184 273 147 281 213 152 122 no-esterificados ~45 ~31 ~47 ~30 ~44 ~48 ~24 ~39 colesterol to- mM 1.14 1.21 1.02 1.13 1.01 1.03 0.66 0.53 tal ~0.10 ~0.12 ~0.08 ~0.15 ~0.27 ~0.13 ~0.09 ~0.05 Los datos son la media ~ ESM de 6 animales por grupo.

Tabla 3: Actividad lipoproteina-lipasa en írganos y tejidos de ratas delgadas y obesas<BR> tratadas con una dosis diaria oral de 10 µmol/kg#d de oleoil-estrona en 0.2 ml de acei-<BR> te de girasol comparada con controles a los que se les administró sólo aceite. parámtero unidades delgadas obesas delg/ob. control OD C/OE control OE C/OE C OE plasma pkat/mL 3.23~ 2.29 11.76 ~ 1.75 * 1.81 ~ 1.15 7.19 ~ 1.76 * - - pkat/g P 41.3 ~ 27.7 147.8 ~ 18.9 * 23.9 ~ 15.2 107.1 ~ 23.6 * - - pkat/rat 17.6 ~ 12.5 59.2 ~ 11.6 * 11.0 ~ 10.1 51.4 ~ 9.3 * - - higado pkat/g 222 ~ 55 204 ~ 48 - 206 ~ 32 182 ~ 27 - - - nkat/g P 2.05 ~ 0.36 1.74 ~ 0.32 - 1.90 ~0.17 1.41 ~ 0.21 - - - nkat/rat 1.66 ~ 0.35 1.12 ~ 0.34 - 2.90 ~ 0.23 2.48 ~ 0.26 * * - TAB nkat/g 2.02 ~ 0.18 2.56 ~ 0.39 ~ 2.19 ~ 0.16 1.46 ~ 0.21 * - * periovárico nkat/g P 651 ~ 259 317 ~ 111 - 1409 ~ 713 245 ~ 51 * * - nkat/rat1 60.1 ~ 5.5 33.2 ~ 5.0 * 304 ~ 22 135 ~ 19 * * * TAB nkat/g 11.86 ~ 4.82 10.25 ~ 4.94 - 6.92~ 3.50 1.40 ~ 0.29 - - - mesentérico nkat/g P 651 ~ 259 779 ~ 384 - 3443 ~ 688 1767 ~ 420 - * 0- nkat/rat2 365 ~ 148 133 ~ 64 - 960 ~ 49 129 ~ 27 - - - musculo pkat/g 94.5 ~ 19.7 110.3 ~ 41.3 - 265 ~ 192 1383 ~ 168 * - * nkat/g P 2.55 ~ 0.61 3.09 ~ 0.57 - 8.97 ~ 6.5 40.8 ~ 4.4 * - * nkat/rat 8.14 ~ 2.06 8.79 ~ 0.72 - 38.5 - 9.8 152 ~ 18 * * * Los valores son el promedio ~ SEM de 5-6 diferentes animales. Los datos e muestran en<BR> tres tipos de espresión, por unidad de peso de tejido (humedo), por gramo de proteína<BR> de tejido y la actividad presente en el tejido u órgano entero de la rata.<BR> <P>1Valor calculado asumiendo que todo el TAB de la rata tenga la misma actividad especí-<BR> fica que el TAB periovárico<BR> 2Valor calculado asumiendo que todo el TAB de la trata tenga la misma actividad especí-<BR> fica que el TAB mesentérico<BR> Estadística de las diferencias entre grupos : * = p<0.05 (C/OE control v. OE).