KUEHNLE HANS-FRIEDER (DE)
| EP0279162A1 | 1988-08-24 | |||
| DE2122273B2 | 1977-12-29 | |||
| DE2651500A1 | 1977-05-26 |
| 1. | R und SCarbonsäuren der allgemeinen Formel I * YBR2 in welcher Rl einen Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl oder Arylaminorest mit 614 Kohlen¬ stoffatomen, wobei die Arylteile durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, C^Cg Alkyl, CiCgAlkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, CiCgAlkylamino oder DiCiCgAlkylamino substituiert sein können, R einen Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, der durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cj^CgAlkyl, CiCgAlkoxy, Tri¬ fluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, CiCgAlkylamino oder DiCiCgAlkylamino substituiert sein kann, A einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 310 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder die Gruppe S(0)n mit n = 0, l oder 2 oder NH unterbrochen ist und eine Ketten¬ länge von mindestens 3 CAtomen besitzt, mit der Maßgabe, daß an einem ungesättigten aliphatischen Kohlenstoffatom kein Heteroatom stehen soll, Y die Gruppen S(0)n oder O, n die Zahlen 0, 1 oder 2 und B einen Valenzstrich oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphati¬ schen Rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Ester mit 18 CAtomen. |
| 2. | R und SCarbonsäuren der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ri einen Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl oder Phenylaminorest bedeutet, der gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CiCgAlkyl, Cη^Cg Alkoxy und Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, insbesondere der 4Chlorpheny1 oder 2Methoxyphenylrest. |
| 3. | R und SCarbonsäuren der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CxCgAlkyl, CiCgAlkoxy und Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, insbesondere der 4Methylphenyl oder 4tert.Butylphenylrest. |
| 4. | R und SCarbonsäuren der Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß A die Gruppen ~(CH2)0 mit o = 310 oder (CH2)pX(CH2)g mit p = 28 und q = 16 bedeutet, wobei o, p, q ganze Zahlen bedeuten und die Summe von p und q nicht größer als 10 sein darf und X ein Sauerstoffatom bedeutet, oder, falls ^ einen wie in Definition von Ri angegebenen Phenylrest darstellt, A auch die Gruppen CH2X(CH2)q, CH=CHCH2, C≡CCH2, CH=CH(CH2)p, CΞC(CH2)P darstellt, wobei p, q und X die oben angegebene Definition besitzen. |
| 5. | R und SCarbonsäuren der Formel I gemäß einem der Ansprüche 14, dadurch gekennzeichnet, daß B einen Valenzstrich oder die Gruppe (CH2)r" m;Lt r = l"5 CH CH=CH, CH2C≡C oder CH=CH bedeutet. |
| 6. | R und SCarbonsäuren der Formel I gemäß einem der Ansprüche 15, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Sauer¬ stoffatom bedeutet. |
| 7. | R und SCarbonsäuren der Formel I gemäß einem der Ansprüche 16, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Sauer¬ stoffatom und B einen Valenzstrich bedeutet. |
| 8. | Carbonsäurederivate der Formel I gemäß Anspruch 1 ausge¬ wählt aus der Gruppe der folgenden Verbindungen: )7(4Chlorphenyl)2(4methylphenylthio)heptansäure )5(4Chlorpheny1)2(4methylphenylsulfonyl)pentin säure )7(4Chlorphenyl)2(4methylphenoxy)heptansäure )6(4Chlorphenoxy)2(4methylphenoxy)hexansäure )7(4Chlorphenyl)2[4(1,1dimethylethyl)phenoxy]• heptansäure ()2[4(1,lDimethylethyl) henoxy]6phenoxyhexansäure ()7(2Methoxyphenyl)2[4(1,1dimethylethyl) henoxy] heptansäure sowie deren physiologisch verträgliche Salze oder CiCg Alkylester. |
| 9. | Verfahren zur Herstellung von R und SCarbonsäuren der Formel I gemäß einem der Ansprüche 18, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man a) in an sich bekannter Weise ein racemisches Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit optisch aktiven Basen umsetzt und die entstandenen diastereo eren Salze durch physikalische Methoden, wie z.B. fraktionierte Kristallisation oder FestFlüssigchro¬ matographie, trennt und die Säuren wieder freisetzt, b) in an sich bekannter Weise ein racemisches Gemisch eines niederen Esters von Verbindungen der allgemei¬ nen Formel I mit einem Enzym wie Esterase oder Lipase enantioselektiv spaltet oder c) in an sich bekannter Weise eine optisch aktive Ver¬ bindung der allgemeinen Formel II X SIsomer oder RIsomer in welcher Rτ_ und A die oben angegebenen Be Zeichnungen besitzen und X eine Abgangsgruppe wie z.B. Halogen oder einen Sulfonsäureester und R3 einen niederen Cι~CgAlkylrest bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III HYBR2 (III) , in welcher B und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y S oder 0 bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I im Anschluß daran durch Verseifen in die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I über¬ führt und gegebenenfalls die Derivate mit Y = S in an sich bekannter Weise durch Oxidation des Schwefels in Derivate mit Y = SO bzw. S0 überführt. |
| 10. | Arzneimittel enthaltend mindestens eine R oder SCarbon säure der Formel I gemäß einem der Ansprüche 18, sowie pharmazeutisch übliche Träger oder Zusatzstoffe. |
| 11. | Verwendung von R und SCarbonsäuren der Formel I gemäß einem der Ansprüche 18 zur Herstellung von Arzneimitteln mit blutzuckersenkender Wirkung. |
| 12. | Verwendung von R und SCarbonsäuren der Formel I gemäß einem der Ansprüche 18 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes, Prädiabetes, Altersdiabetes oder FettstoffWechselerkrankungen, insbesondere von Atherosklerose oder Adipositas. |
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind R- und S-Carbon- säuren der Formel I
*
Ri-A-CH-COOH
I (I),
Y-B-R 2
in welcher
l einen Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Arylsulfinyl-, Aryl- sulfonyl- oder Aryla inorest, wobei die Arylteile jeweils durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Ci-Cg-Alkyl, Cι~Cg-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, C^-Cg-Alkylamino oder Di-Ci-Cg-Alkylamino substituiert sein können,
2 einen Arylrest, der durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cι~Cg-Alkyl, Cι~C - Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Ci-Cg-Alkylamino oder Di-Ci-Cg-Alkylamino substituiert sein kann,
A einen geradkettigen oder verzeigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 3-10 Kohlenstoff¬ atomen, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom unter¬ brochen ist, mit der Maßgabe, daß an einem ungesättigten aliphatischen Kohlenstoffatom kein Heteroatom stehen soll,
Y die Gruppen -S(0) n - oder -0-,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 und
B einen Valenzstrich oder einen geradkettigen oder ver¬ zweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit l bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Ester.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die Verbindungen der Formel I enthalten, zur Behandlung von Diabetes, Prädiabetes und insbesondere zur Behandlung von Altersdiabetes. Zusätzlich zeigen die erfindungsgemäßen Sub¬ stanzen eine ausgeprägte lipidsenkende Wirkung und eignen sich daher auch zur Behandlung von FettstoffWechselerkrankungen.
In den Patentanmeldungen WO-A-87/00521 und EP-A-0,279,162 sind Carbonsäuren der Formel I beschrieben, wobei sich die in diesen Anmeldungen enthaltenen Ausführungsbeispiele ausschließlich auf die Herstellung von Racematen beziehen. Die dort beschriebenen Verbindungen besitzen als gemeinsames Strukturelement einen Substituenten in alpha-Stellung zur Carboxylfunktion. Diese Carbonsäuren weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere sind sie geeignet, eine verminderte Insulin- sensitivität, wie sie bei diabetischer Stoffwechsellage auf¬ tritt, wieder zu normalisieren.
Überraschend wurde nun gefunden, daß bei diesen Substanzen, die bisher nur als Racemate bekannt waren, die Wirkung hauptsäch¬ lich einem der Enantiomeren, vorzugsweise der linksdrehenden Form, zugeschrieben werden kann. Durch Auswahl geeigneter optisch reiner R- oder S-Isomere gelingt es, die gewünschte pharmakologische Wirkung bereits bei einer Dosis zu erreichen, die sich gegenüber der weniger wirksamen Form um den Faktor 4- 100 verringert hat. Dies ist insbesondere deshalb von großem therapeutischen Nutzen, da bei der Verabreichung des pharmako- logisch aktiven Isomers anstelle des Racemats die eventuell auftretenden Nebenwirkungen entfallen, die der phar akologisch
unwirksamen Form zugeschrieben werden können. Somit kann eine deutliche Erhöhung der therapeutischen Breite erreicht werden. Dies hat den Vorteil, daß die pharmakologisch aktiven Isomere in deutlich geringeren Dosen im Vergleich zu den Racematen (Faktor 4-50, in einigen Fällen bis zu Faktor 100) appliziert werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Herstellung von Antidiabetica zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus, vor allem des Typs II bzw. Typ-IIb. Damit ist es erstmals gelungen, die periphere Insulinresistenz beim Typ-II-Diabetiker zu beeinflussen. Hierbei spielt nach derzei¬ tigen Erkenntnissen die VerwertungsStörung von Insulin und Glucose als eine der Hauptursachen des Altersdiabetes eine große Rolle. Durch diese Verwertungsstörung wird eine Hyperin- sulinämie hervorgerufen, die wiederum als Risikofaktor für die Entstehung makroangiopathischer Komplikationen gilt. Untersu¬ chungen mit adipösen Typ-II-Diabetikern zeigten, daß sich mit den erfindungsgemäßen Substanzen sowohl die Glucose- als auch die Insulinspiegel senken ließen. Aufgrund ihres besonderen Wirkmechanismus haben die Substanzen weiterhin einige Vorteile: Sie verursachen keine Hypoglykamien und können, da sie auch den Insulinspiegel reduzieren, das Arterioskleroserisiko des Typ- II-Diabetikers senken. Sie eignen sich daher auch zur Pro¬ phylaxe vor aterosklerotischen Erkrankungen. Außerdem besitzen sie einen positiven Einfluß auf erhöhte Blutdruckwerte und bewirken eine Senkung der Triglycerid- und Cholesterinspiegel.
Unter Arylresten werden in allen Definitionen aromatische Kohlenstoffwasserstoffe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatome verstan¬ den, bevorzugt die Phenyl- und Naphthylgruppe.
Unter substituierten Arylresten werden in allen Definitionen solche aromatische Kohlenstoffe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen verstanden, die in einer oder mehreren Positionen eine Hydrox- yl, Halogen-, C^-Cg-Alky!-, Ci-Cg-Alkoxy-, Trifluβrmethyl-,
Cyano-, Nitro- oder gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C]_- Cg-Alkyl substituierte Aminogruppe tragen. Bevorzugt tragen die jeweiligen "Aryl"-teile ein, zwei oder drei der oben genannten Substituenten. Bevorzugt kommen solche "Alkyl"-teile in Frage, die 1-6, insbesondere 1-4 C-Atome besitzen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Butyl, t-Butyl oder Neopentyl. Besonders bevorzugte Arylteile sind der Phenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-t- Butylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3- Trifluormethylphenyl- und der 4-Chlorphenylrest.
Unter Halogen versteht man Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugs¬ weise Fluor, Chlor und Brom.
Für unverzweigte aliphatische Gruppen A kommen insbesondere die folgenden Alkylengruppen bzw. die durch ein Heteroatom X unter¬ brochenen Alkylengruppen in Frage:
a) -(CH 2 ) 0 - ∞it o = 3-10 bzw. -(CH 2 ) p -X-(CH 2 )q- mit p = 2-8 und q = 1-6,
wobei o, p und g ganze Zahlen bedeuten, die Summe von p und q nicht größer als 10 sein darf und X ein Sauerstoff¬ oder Schwefelatom oder die Gruppe NH bedeutet.
b) -CH 2 -X-(CH 2 ) q -, -CH=CH-CH 2 -, -CΞC-CH 2 -, -CΞC(CH 2 ) p -,
worin p, q und X die oben angegebenen Bedeutungen be¬ sitzen. Bevorzugt bedeutet B. dann einen Arylrest.
Als verzweigte aliphatische Reste kommen zum Beispiel in Be¬ tracht -CH2-CH(CH 3 )-CH 2 - und -CH=_C(CH 3 )-CH 2 -, wobei Rι_ dann bevorzugt einen Arylrest bedeutet.
Unter einer Alkylengruppe B sind insbesondere die Reste -(CH 2 ) r -, -CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -C≡C- und -CH=CH- zu verstehen, worin r eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I könner als freie Säure oder in Form der physiologisch unbedenklichen Salze mit starken oder schwachen Basen, wie z.B. Natronlauge, Kalilauge oder Ammoniak, vorliegen. Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbe¬ sondere Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze (sowie gegebe¬ nenfalls Salze mit blutzuckersenkenden Biguaniden) in Frage. Die Carboxylgruppe kann auch mit niederen Alkoholen, wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, in die entsprechenden physio¬ logisch verträglichen Ester umgewandelt werden. Die von den Carbonsäuren der allgemeinen Formel I abgeleiteten Ester ent¬ halten als Alkoholkomponente niedere einwertige Alkohole mit 1- 6 C-Atomen, von denen Methanol, Ethanol und n-Butanol bevorzugt sind, sowie mehrwertige Alkohole mit 2-6 C-Atomen, wie z.B. Glycerin, oder Alkohole mit anderen funktioneilen Gruppen, wie z.B. Ethanolamin.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstel¬ lung der R- und S-Isomere von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man
a) in an sich bekannter Weise ein racemisches Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit optisch aktiven Basen, wie z. B. Ephedrin, umsetzt und die entstandenen diastereomeren Salze durch physikalische Methoden, wie z.B. fraktionierte Kristallisation oder Fest-Flüssig¬ chromatographie, trennt und die Säuren wieder freisetzt,
b) in an sich bekannter Weise ein racemisches Gemisch eines niederen Esters von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Enzym wie Esterase oder Lipase enantioselektiv spaltet oder
c) in an sich bekannter Weise eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel II
RX-A-CH-COOR3 (II) ,
X S-Isomer oder R-Isomer
in welcher R^ und A die oben angegebenen Bezeichnungen besitzen und X eine Abgangsgruppe wie z.B. Halogen oder einen Sulfonsäureester, wie z.B. die Trifluormethylsulfon- yloxy- oder 4-Chlorphenylsulfonyloxygruppe, und R 3 einen Cι~Cg-Alkylrest bedeuten,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H-Y-B-R 2 (III)
in welcher B und R 2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y S oder 0 bedeutet, umsetzt und die erhalte¬ nen Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I im Anschluß daran durch Verseifen in die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I überführt und gegebenenfalls die Derivate mit Y = S in an sich bekannter Weise durch Oxida- tion des Schwefels in Derivate mit Y = SO bzw. so 2 über¬ führt.
Optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man
a) optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel IV *
R 1 -A-CH-COOR 3 (IV)
OH R-Isomer oder S-Isomer
in welcher R^, A und R 3 die oben angegebenen--Bedeutungen haben, halogeniert oder sulfoniert, oder
b) racemische Gemische von Verbindungen der allgemeinen
Formel II, in denen R 3 Wasserstoff bedeutet und R^ und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, über dia- stereomere Salze mit optisch aktiven Basen, wie z. B. Ephedrin, in an sich bekannter Weise trennt, die Säuren wieder freisetzt und durch Verestern in die optisch aktiven Ester der allgemeinen Formel II überführt.
Optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind erhältlich durch
a) stereoselektive Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel V nach an sich bekannten Verfahren (H.C. Brown, G.G. Pai und P.K. Jadhav, J.Am.Chem.Soc. 1984, (106), 1531)
R ! -A-CO-COOR 3 (V) ,
in welcher Ri, A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder
b) durch Trennung racemischer Gemische von Verbindungen der allg. Formel IV, in denen R 3 Wasserstoff bedeutet und R j und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, über diastereomere Salze mit optisch aktiven Basen und an¬ schließende Freisetzung und Überführung der optisch aktiven Säuren der allgemeinen Formel IV in die gewünsch¬ ten Ester mit den oben angegebenen Bedeutungen für R 3 .
Die Herstellung des racemischen Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in den Patentanmeldungen WO-A-87/00521 und EP-A-0,279,162 beschrieben.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und
Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungs¬ mittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimeth- ylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure) , hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyethylen-Derivate von Sorbit- anhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl- cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure) , Gelatine, Agar-Agar, Calcium- phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole) . Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können ge- wünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die verabreichte Dosierung hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behand¬ lungen, der Häufigkeit der Behandlungen und der Art der ge¬ wünschten Wirkung ab. üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Norma¬ lerweise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.
Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind außer den in den Bei¬ spielen genannten die R- und S-Isomere von folgenden Ver¬ bindungen der Formel I sowie deren Salze und Ester, insbesondere die linksdrehenden (-)-Isomere.
1. 5-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(l.1-dimethylethyl)phenoxy]- pentansäure
2. 2-(4-Methylphenoxy)-4-(2-phenylethoxy)buttersäure
3. 4-[2-(4-Chlorphenyl)ethoxy]-2-[4-(1.1-dimethylethyl)phenoxy] buttersäure
4. 4-[2-(4-Chlorphenyl)ethylamino]-2-[4-(1.1-dimethylethyl)- phenoxy]buttersäure
5. 5-(4-Chlorphenylmethoxy)-2-(4-methylphenoxy)pentansäure
6. 2-[4-(l.1-dimethylethyl)phenoxy]-6-phenoxyhexansäure
7. 6-(2-Chlorphenoxy)-2-(4-methylphenoxy)hexansäure
8. 6-(4-Chlorphenoxy)-2-(4-cyanophenoxy)hexansäure
9. 6-(4-Chlorphenoxy)-2-(4-dimethylaminophenoxy)hexansäure
10. 6-(4-Fluorphenoxy)-2-(4-methylphenoxy)hexansäure
11. 6-(4-Hydroxyphenoxy)-2-(4-methylphenoxy)hexansäure
12. 2-[4-(1.l-Dimethylethyl)phenylthio]-6-phenoxyhexansäure
13. 6-(4-Chlorphenylthio)-2-(4-methylphenoxy)hexansäure
14. 6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-2-(4-methylphenoxy)hexansäure
15. 6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-2-[4-(l.1-dimethylethyl)phenoxy]- hexansäure
16. 6-(4-Chlorphenylsulfonamido)-2-[4-(l.1-dimethylethyl)- phenoxy]-hexansäure
17. 6-(4-Chlorphenylamino)-2-[4-(1.1-dimethylethyl)phenoxy]- hexansäure
18. 2-[4-(1.l-Dimethylethyl)phenoxy]-7-phenylheptansäure
19. 2-[4-(1.l-Dimethylethyl)phenoxy]-7-(4-methylphenyl)- heptansäure
20. 2-[4-(1.l-Dimethylethyl)phenoxy]-7-[4-(1.1-dimethylethyl)- phenyl]-heptansäure
21. 7-(4-Chlorpheny1)-2-(4-butylphenoxy)heptansäure
22. 2-[3.5-Bis-(1.1-dimethylethyl)phenoxy]-7-(4-chlorphenyl)- heptansäure
23. 7-(4-Chlorpheny1)-2-[4-(1.1.3.3-tetramethylbuty1)phenoxy]- heptansäure
24. 2-(4-Chlorphenoxy)-7-(4-chlorphenyl)heptansäure
25. 7-(4-Chlorphenyl)-2-(3.5-dimethyl-4-hydroxyphenoxy)- heptansäure
26. 2-[3.5-Bis-(1.1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenoxy]-7-(4-chlor- phenyl)heptansäure
27. 7-(4-Chlorpheny1)-2-( -methoxyphenoxy)heptansäure
28. 7-(4-Chlorpheny1)-2-[4-(1.1-dimethylethoxy)phenoxy]- heptansäure
29. 7-(4-Chlorpheny1)-2-(3-trifluormethylphenoxy)heptansäure
30. 7-(3.5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(4-methylphenoxy)- heptansäure
31. 2-[4-(1.l-Dimethylethyl)phenoxy]-7-(3.5-dimethyl-4- hydroxyphenyl)-heptansäure
32. 7-[3.5-Bis-(l.1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1.1- dimethylethyl)phenoxy] eptansäure
33. 2-[4-(1.l-Dimethylethyl)phenoxy]-7-(3-trifluormethylphenyl)- heptansäure
34. 7-(2-Dimethylaminophenyl)-2-[4-(1.1-dimethylethyl)phenoxy]- heptansäure
35. 2-[4-(1.l-Dimethylethyl)phenylthio]-7-phenylheptansäure
36. 7-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(1.1-dimethylethyl)phenylthio]- heptansäure
37. 7-(4-Chlorpheny1)-2-[2-(4-methylphenyl)ethylthio]heptansäur e
38. 2-[4-(1.1-dimethylethyl)phenoxy]-8-phenyloctansäure
39. 8-(4-Chlorpheny1)-2-(4-methylphenoxy)octansäure
40. 8-(4-Chlorphenoxy)-2-(4-methylphenoxy)octansäure
Beispiel l
(+)-7-(4-Chlorpheny1)-2-[4-(1,1-dimethylethyl)phenoxy]- heptansäure-Natriumsalz
Eine Lösung von 145 g (0.373 mol) racemischer 7-(4-Chlor- phenyl)-2-[4-(l,l-dimethylethyl)phenoxy]heptansäure in einem Gemisch von 50 ml Essigsäureethylester und 150 ml ϊsohexan wird mit einer Lösung von 61.6 g (0.373 mol) (lR,2S)-(-)-Ephedrin in einem Gemisch von 50 ml Essigsäureethylester und 150 ml Iso¬ hexan versetzt. Es kristallisiert langsam ein Niederschlag, den
man 3 mal aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 100.9 g (49 %, bezogen auf eingesetztes Racemat) (-)-7-(4-Chlorphenyl)- 2-[4-(1,1-dimethylethyl)phenoxy]heptansäure-[ (lR,2S)-(-)- Ephedrin]salz, D: -6.9° (c = 1 %, Methanol).
100 g (0.18 mol) (-)-7-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(l,1-dimethyl¬ ethyl)phenoxy]heptansäure-(1R,2S)-(-)-Ephedrin]salz werden unter Eiskühlung und Rühren in 250 ml 2 N Salzsäure eingetragen und das Gemisch mit Ether extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält 70.2 g (quant. Ausb.) (-)-7-(4-Chlorpheny1)-2-[4-(1,1-dimethylethyl)phenoxy]-hepta n¬ säure, farbloses Öl, D: + 13.5° (c = 1 %, Methanol).
Ein Gemisch von 70 g (0.18 mol) (-)-7-(4-Chlorphenyl)-2- [4-(1,1-dimethylethyl)phenoxy]heptansäure, 200 ml Ethanol und 70 ml Wasser wird unter Rühren tropfenweise mit 90 ml 2 N Natronlauge versetzt. Man rührt, bis eine klare Lösung ent¬ standen ist und dampft das Ethanol ab.
Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Kohle geklärt und zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 68.6 g (93 % d.Th.) (+)-7-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(l,l- dimethylethyl)phenoxy]heptansäure-Natriumsalz, amorphes Pulver, D: +11.9° (c = 1 %, Methanol).
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus (1R,2S)-(-)-Ephedrin und
a) rac. 7-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-methylphenoxy)heptansäure . +. -7-.2-Methoxyphenyl)-2-.4- ethylphenoxy)heptansäure- Natriumsalz. Fp. >270° C (amorph) .
b) rac. 6-Phenoxy-2-[4-(1.1-dimethylethyl)phenoxy]heptansäure (+)-6-Phenoxy-2-r4-f1.1-dimethylethyl)phenoxy1heptansäure- Natriumsalz. Fp. >300° C.
c) rac. 7-(2-Methoxyphenyl)-2-[4-(1.1-dimethylethyl)phenoxy]- heptansäure
(+)-7- (2-Methoxyphenyl)-2-f4-(1.1-dimethylethyl)phenoxy]- heptansäure-Natriumsalz. Fp. >270° C, D: +6.7° (c = 1 %, Methanol) .
d) rac. 7-(2-Methoxyphenyl)-2-[4-(1-methylethyl)phenoxy]- heptansäure
(+)-7-f2-Methoxyphenyl)-2-r4-fl-methylethyl)phenoxy1- heptansäure-Natriumsalz.
e) rac. 5-(4-Chlorphenyl)-2-[4-l(l.l-dimethyl—ethyl)- phenoxy]pentansäure .+)-5-f4-chlorphenyl)-2-r4-fl.l-dimethylethyl)phenoχy " l- pentansäure-Natriumsalz.
Beispiel 2
(-)-7-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(l,l-dimethylethyl)phenoxy] heptansäure-Natriu sa1z
Eine Lösung von 145 g (0.373 mol) racemischer 7-(4-Chlor- phenyl)-2-[4-(1,1-dimethylethyl)phenoxy]-heptansäure in einem Gemisch von 50 ml Essigsäureethylester und 150 ml Isohexan wird mit einer Lösung von 65 g (0.373 mol) (lS,2R)-(+)-Ephedrin Hemihydrat in einem Gemisch aus 50 ml Essigsäureethylester und 150 ml Isohexan versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und 3 mal aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 99.8 g (48 %, bezogen auf eingesetztes Racemat) (-)- 7-(4-Chlorpheny1)-2-[4-(1 ,l-dimethylethyl)phenoxy]heptansäure- [ (IS,2R)-(+)-Ephedrin]salz, D: +6.8° (c = 1 %, Methanol).
99.5 g (0.18 mol) (-)-7-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(l,1-dimethyl¬ ethyl)phenoxy]heptansäure-[ (IS,2R)-(+)-Ephedrin]salz werden in Analogie zu Beispiel 1 mit 2 N Salzsäure in die freie Säure überführt. Ausbeute: 69.8 g (quant. Ausb.) .-)-7-(4-
Chlorphenyl) -2-r4- (1.1-dimethylethyl) henoxyl heptansäure. farbloses öl, D: -13.7° (c =- 1 %) , Methanol).
69.8 g (0.18 mol) (-)-7-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(1,1-dimethyl¬ ethyl)phenoxy]heptansäure werden in Analogie zu Beispiel 1 mit 2 N Natronlauge in das Natriumsalz überführt. Ausbeute: 69.9 g (95 % d.Th.) (-_-7- -Chlorphenyl)-2-r4--l.l-dimethyl- ethyl)Phenoxy1heptansäure-Natriumsalz. amorphes Pulver, D: - 11.3° (c ■ 1 %, Methanol).
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus (IS,2R)-(+)-Ephedrin und
a) rac. 7-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-methylphenoxy)heptansäure (-)-7- (2-Methoxyphenyl)-2-(4-roethylPhenoxy)heptansäure- Natriumsalz. Fp. 290-292° C, D: -6.5° (c= 1 %, Methanol)
b) rac. 6-Phenoxy-2-[4-(l.l-dimethylethyl)phenoxy]heptan- säure
(-)-6-Phenoxy-2-r4-fl.l-dimethylethyl)phenoχy-)heptansä ure- Natriumsalz. Fp. >300° C, D: -2.6° (c - 1 %, Methanol)
c) rac. 7-(2-Methoxyphenyl)-2-[4-(l.l-dimethylethyl)phenoxy]- heptansäure
(-)-7- 2-Methoxyphenyl)-2-r4-fl.1-dimethylethyl)phenoxyl- heptansäure-Natriumsalz. Fp. >270° C, D: -7.5° (c = 1 %, Methanol)
d) rac. 7-(2-Methoxyphenyl)-2-[4-(l-methylethyl)phenoxy]- heptansäure
(-)-7- (2-Methoxyphenyl)-2-r4-fl-methylethyl^Phenoxyl- heptansäure-Natriumsalz.
e) rac. 5-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(l.l-dimethylethyl)_phenoxy]- pentansäure f-'>-5-f4-Chlorphenyl)-2-r4-fl.l-dimethylethyl)phenoxyl- pentansäure-Natriumsalz.
Beispiel 3
(+) -6-f4-Chlorphenoxy)-2- .4-methylphenoxy. hexansäure
Man versetzt eine Lösung von 28.5 g (82 mmol) racemischer 6-(4- Chlorphenoxy)-2-(4-methylphenoxy)hexansäure in 165 ml Essig- säureethylether mit einer Lösung von 13.5 g (82 mmol) (1R,2S)- (-)-Ephedrin in 165 ml Essigsäureethylester. Nach Animpfen scheiden sich langsam Kristalle ab, die abgesaugt und 3 mal aus Essigsäureethylester umkristallisiert werden. Diese Kristalle trägt man unter Rühren und Eiskühlung in 100 ml 1 N Salzsäure ein und extrahiert das Gemisch mit Essigsäureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 12.6 g (44 %, bezogen auf eingesetztes Racemat) (+)-6-(4-Chlorpheny1) - 2-(4-methylphenoxy) exansäure, Fp. 72-73°C, D: +5.2° (c = 1 %, Methanol) .
In analoger Weise erhält man aus
a) rac. 7-(4-Chlorpheny1)-2-(4-methylphenoxy)heptansäure und (lR,2S)-(-)-Ephedrin (+) -7-f4-Chlorphenyl) -2-(4-methyl- phenoxy)heptansäure. Fp. 80°C, D: +13.0° (c = l %, Methanol)
b) rac. 7-(4-Chlorpheny1)-2-(4-methylphenylthio)heptansäure und (lR,2S)-(-)-Ephedrin (+)-7-(4-Chlorphenyl)-2-(4- methylphenylthio)heptansäure, Fp. 58-60°C, D: +62.1°
(c = 1 %, Methanol) .
c) rac. 5-(4-Chlorphenyl)-2-(4-methylphenylsulfonyl)-4- pentinsäure und (lR,2S)-(-)-Ephedrin f-H-5-(4-Chlor- henyl)-2-C4-methylphenylsulfonyl)-4-pentinsäure. Fp. 133- 136°C, D: +21.3°C (c = 1 %, Methanol).
Beispiel 4
( -) -6-(4-Chlorphenoxy) -2-f4-methylphenoxγ. hexansäure
Man versetzt eine Lösung von 24.0 g (69 mmol) racemischer 6-(4- Chlorphenoxy) -2-(4-methylphenoxy) exansäure in 140 ml Essig¬ säureethylester mit einer Lösung von 11.4 g (69 mmol) (1S,2R)- (+) -Ephedrin in 140 ml Essigsäureethylester. Nach Animpfen scheiden sich langsam Kristalle ab, die abgesaugt und 3 mal aus Essigsäureethylester umkristallisiert werden.
Diese Kristalle trägt man unter Rühren und Eiskühlung in 100 ml 1 N Salzsäure ein und extrahiert das Gemisch mit Essigsäure¬ ethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Den Rückstand verreibt man unter Isohexan. Ausbeute: 11.1 g (46 %, bezogen auf eingesetztes Racemat) (-) -6-(4-Chlorphenyl) -2-(4- methylphenoxy)hexansäure, Fp. 72-74°C, D: -5.2° (c = 1 %, Methanol) .
In analoger Weise erhält man aus
a) rac. 7-(4-Chlorphenyl) -2-(4-methylphenoxy)heptansäure und (IS,2R)-(+) -Ephedrin ( -) -7- (4-Chlorphenyl) -2- ( -methyl- phenoxy)heptansäure, Fp. 79.5°C, D: -13.1° (c = l %, Methanol) .
b) rac. 7-(4-Chlorpheny1)-2-(4-methylphenylthio)heptansäure und (lS,2R)-(+) -Ephedrin (-) -7- (4-Chlorphenyl) -2- (4- methylphenylthio)heptansäure, Fp. 59-61° (c = 1 %, Methanol) .
c) rac. 5-(4-Chlorpheny1) -2- (4-methylphenylsulfonyl) -4- pentinsäure und (IS,2R) -(+) -Ephedrin (-) -5-(4-Chlor- phenyl)-2-(4-methylphenylsulfonyl)-4-pentinsäure. Fp. 134- 136°C, D: -21.8° (c = 1 %, Methanol).
Beispiel 5
Nachfolgend werden Ergebnisse von pharmakologischen Tests beschrieben, welche beispielhaft die unterschiedliche Wirksam¬ keit der erfindungsgemäßen Enantiomerenpaare dokumentieren.
Methode:
Die blutglukosesenkende Wirkung der Substanzen wurde an ob/ob- Mäusen mit hereditär-übergewichtigem Typ-II-Diabetes und be¬ stehender Insulin-Resistenz bestimmt. Die TestSubstanzen wurden über 5 Tage hinweg als Suspension in einer Tylose-Lösung an gefütterte Tiere (n=10) verabreicht. Am fünften Tag wurden die Tiere getötet und aus dem gewonnenen Blut die Blutglukose- Konzentration bestimmt.
Die Ergebnisse in Tabelle 1 sind als prozentuale Senkung gegen¬ über einer mitgeführten Kontrollgruppe (n=10) aufgeführt.
Tabelle l: Blutglucosesenkung
n.s.= nicht signifikant, da p>0.05
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