« Forme orale, comprenant des particules enrobées à libération immédiate d'au moins un composé actif et résistantes au broyage »

La présente invention vise à fournir une forme solide orale, d'une part permettant la libération immédiate du composé actif qu'elle contient dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N, représentative d'un milieu gastrique, et d'autre part résistante à la plupart des modes de broyage utilisés pour broyer la forme solide orale en vue d'obtenir le composé actif sous forme de poudre fine et de faciliter son utilisation détournée.

D'une manière générale, les formes solides orales, telles que les gélules ou les comprimés, présentent une résistance insuffisante à l'extraction du composé actif qu'elles contiennent, et peuvent ainsi faire l'objet d'un mésusage.

Ainsi, un certain nombre de médicaments, notamment les psychotropes et les stupéfiants, font l'objet d'un abus : leur utilisation est détournée de l'indication pour laquelle ils sont autorisés, afin d'obtenir un effet euphorisant rapide, similaire à celui obtenu avec des drogues illicites.

Il suffit en général de broyer le contenu de la gélule ou le comprimé pour rendre le composé actif disponible. Par la suite, la poudre fine obtenue peut être inhalée ou dissoute et extraite pour préparer un produit injectable.

Pour empêcher ces agissements frauduleux, il est indispensable de disposer de formes pharmaceutiques solides orales qui rendent difficile tout autre usage que les usages thérapeutiques officiellement approuvés par les autorités de santé publique compétentes.

Des solutions techniques visant à réduire le mésusage ont déjà été proposées pour des formes pharmaceutiques à libération modifiée de composé actif. Ainsi, le document WO 2007/054378 décrit des formes pharmaceutiques orales et solides, constituées de particules de composé actif, comportant un enrobage à libération modifiée et résistantes au broyage, lesdites particules étant éventuellement associées à un agent viscosifiant ou un agent séquestrant.

A la différence des formes à libération modifiée d'actif, c'est-à-dire permettant une libération retardée, prolongée ou séquentielle de composé actif, les formulations à libération immédiate de composé actif doivent libérer la majorité du composé actif qu'elles contiennent en un temps relativement bref. La forme solide orale à libération immédiate se désagrège très rapidement, de manière à libérer le composé actif le plus vite possible.

Diverses formes à libération immédiate d'actif ont déjà été décrites. Par exemple, le document US 2006/0078614 propose des compositions comprenant des particules enrobées par une membrane pour masquer le goût du composé actif qu'elles contiennent et permettant de libérer rapidement la quasi-totalité de leur contenu dans l'estomac. Le document EP 1 491 184 décrit des comprimés à libération immédiate pelliculés par un enrobage masquant le goût de l'actif qu'ils contiennent. Plus particulièrement, le document US 2012/0093938 détaille la composition de comprimés orodispersibles, à libération immédiate de diphenhydramine et de ses sels, les particules d'actif contenues dans les comprimés étant éventuellement pelliculées avec un enrobage masquant le goût de l'actif qu'ils contiennent. Le document US 2012/0082729 divulgue une forme orale obtenue par compression et se dissolvant rapidement dans la bouche, comprenant des microparticules de composé actif pouvant être pelliculées par un enrobage masquant le goût du composé actif qu'elles contiennent.

Le document US 2013/0303494 revendique des formes orales à libération immédiate de principe actif comprenant un agent gélifiant qui gêne l'administration parentérale ou nasale en cas de tentatives de détournement de ladite forme orale. Il existe également les comprimés Oxecta®, commercialisés aux Etats Unis par la société Pfizer. Ces comprimés à libération immédiate de chlorhydrate d'oxycodone visent à dissuader leur utilisation détournée. Lorsqu'ils sont broyés, les comprimés d' Oxecta® et le chlorhydrate d'oxycodone qu'ils contiennent sont réduits en poudre fine. Lorsque cette poudre fine entre en contact avec l'eau, soit utilisée comme solvant d'extraction par l'abuseur, soit présente au niveau des muqueuses nasales, il y a formation d'un gel qui gêne le mésusage des comprimés d' Oxecta®.

Pour des raisons évidentes, ces formes orales à libération immédiate de composé actif visant à prévenir le mésusage sont perfectibles. Par exemple, l'extraction du composé actif contenu dans ladite forme orale pourrait être encore plus difficile si la transformation en poudre fine de la forme orale et du composé actif qu'elle contient ne pouvait se faire.

La présente invention résout ce problème.

Les inventeurs ont découvert que des particules enrobées contenant le composé actif et ayant une composition et une structure spécifiques, telles que décrites par la suite, sont résistantes au broyage. Elles permettent d'accéder, selon un procédé industriel, relativement économique et rapide, à des formes solides orales résistantes au mésusage du composé actif qu'elles contiennent, ceci sans affecter la libération immédiate dudit composé actif dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N.

Ainsi, selon un premier de ses aspects, l'invention concerne une forme orale, notamment multiparticulaire, à libération immédiate d'au moins un composé actif, comprenant des particules enrobées, chacune desdites particules étant formée d'un cœur non monocristallin contenant ledit composé actif,

ledit cœur étant enrobé d'au moins une couche d'enrobage comprenant :

(A) au moins 15 % en poids de polymère choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques, le polyvinylacétate et leurs mélanges ; et

(B) au moins 40 % en poids de polymère choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, hydroxypropylcellulose de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose, la maltodextrine, les poloxamers, les polyéthylène glycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol, les polyvinylalcools, les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, la gomme xanthane, la gomme d'acacia, la gomme carraghénane, la gomme guar, la gomme de caroube, l'agar-agar, les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride mal éi que ou d'acide mal éi que, les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, les polyvinyl aminoacétal et leurs mélanges ;

le ratio pondéral polymère (B)/polymère (A) étant compris entre 85/15 et

50/50 ;

et ladite couche d'enrobage représentant au moins 30 % en poids du poids total desdites particules enrobées.

Selon un mode de réalisation particulier, ledit cœur est enrobé d'au moins une couche d'enrobage comprenant : (A) au moins 25 % en poids de polymère choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques et leurs mélanges ; et

(B) au moins 40 % en poids de polymère choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, hydroxypropylcellulose de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose, la maltodextrine, les poloxamers, les polyéthylène glycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol, les polyvinylalcools, les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, la gomme xanthane, la gomme d'acacia, la gomme carraghénane, la gomme guar, la gomme de caroube, l'agar-agar, les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride mal éi que ou d'acide mal éi que, les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, les polyvinyl aminoacétal et leurs mélanges ;

le ratio pondéral polymère (B)/polymère (A) étant compris entre 75/25 et 50/50. Au sens de l'invention, on entend par le terme « éthylcellulose » toutes les éthylcelluloses.

Au sens de l'invention, l'expression « acétate de cellulose » comprend tous les acétates de cellulose.

Au sens de l'invention, l'expression «acétobutyrate de cellulose » couvre tous les acétobutyrates de cellulose.

Au sens de l'invention, l'expression « les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate » ou l'expression « les copolymères d'amino méthacrylate » seront utilisées indifféremment dans la description.

On utilisera, en outre, indifféremment tout au long de la description l'expression « les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques » ou l'expression « les copolymères d'éthyle acrylate et de méthyle méthacrylate ».

Selon un autre de ses aspects, elle concerne également l'utilisation de particules enrobées formées d'un cœur non monocristallin contenant au moins un composé actif, ledit cœur étant enrobé d'au moins une couche d'enrobage comprenant :

(A) au moins 15 % en poids de polymère choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques, le polyvinylacétate et leurs mélanges ; et (B) au moins 40 % en poids de polymère choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, rhydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose, la maltodextrine, les poloxamers, les polyéthylène glycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol, les polyvinylalcools, les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, la gomme xanthane, la gomme d'acacia, la gomme carraghénane, la gomme guar, la gomme de caroube, l'agar-agar, les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride mal éi que ou d'acide mal éi que, les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, les polyvinyl aminoacétal, et leurs mélanges ;

le ratio pondéral polymère (B)/polymère (A) étant compris entre 85/15 et

50/50 ;

et ladite couche d'enrobage représentant au moins 30 % en poids du poids total desdites particules enrobées,

pour préparer une forme orale, notamment multiparticulaire, à libération immédiate dudit composé actif.

Au sens de l'invention, on désigne par « forme orale » ou « forme orale, notamment multiparticulaire » toute forme constituée de plusieurs particules ou unités contenant le composé actif, par opposition aux formes monolithiques ou unitaires constituées d'une seule unité. Au sens de l'invention, on utilisera indifféremment dans la description qui suit les termes « unités » ou « particules ». Les particules ou unités contenues dans la forme orale, notamment multiparticulaire, sont individuellement enrobées. Elles peuvent être des microbilles, des microsphères, des pellets, des particules ou des mini-comprimés. La forme orale, notamment multiparticulaire, constituée des particules ou des unités enrobées peut se présenter sous forme de comprimé, de sachet, de gélule ou toute autre forme adaptée.

Les particules enrobées contenant le composé actif et constituant la forme orale, notamment multiparticulaire, selon l'invention sont avantageusement résistantes au broyage, de sorte qu'il est très difficile de rompre leur enrobage et d'obtenir une poudre fine du composé actif. Après broyage de la forme orale, il est ainsi très difficile d'obtenir le composé actif sous forme de poudre fine ou finement divisée, c'est-à-dire sous forme de cristaux ou de particules de petite taille dont le diamètre moyen se situe généralement entre 5 et 50 μπι. Une telle taille de cristaux ou particules est connue pour augmenter la vitesse de solubilisation du composé actif, favorisant ainsi son absorption rapide au niveau des muqueuses nasales mais aussi son extraction afin de préparer un produit injectable.

Ces particules enrobées contenant le composé actif et constituant la forme orale, notamment multiparticulaire, selon l'invention sont désignées ci-après sous la dénomination « particules enrobées ».

Les particules enrobées contenant le composé actif présentent, après broyage, une variation du diamètre moyen inférieure ou égale à 20%, de préférence inférieure ou égale à 15%, plus préférentiellement inférieure ou égale à 10 % et plus préférentiellement inférieure ou égale à 5%. Cette faible échelle de variation du diamètre qualifie une résistance au broyage des particules testées.

Ainsi, par l'expression « résistantes au broyage », on entend signifier que la population de particules enrobées contenant le composé actif présente, après broyage selon le mode opératoire décrit ci-après, une distribution de tailles, telle que l'écart entre les deux diamètres moyens, déterminés par tamisage analytique, respectivement avant broyage (Dl) et après broyage (D2), c'est-à-dire la variation du diamètre moyen calculée selon la formule suivante :

|(D1-D2)/D1 |,

est, en valeur absolue, inférieure ou égal à 20 %, de préférence inférieure ou égale à 15 %, plus préférentiellement inférieure ou égale à 10 % et plus préférentiellement encore inférieure ou égale à 5 %.

Cette résistance au broyage des particules enrobées est évaluée selon le protocole suivant, reposant sur la technique du mortier et son pilon et mis en œuvre dans les exemples. Test de broyage des particules enrobées

Le test de broyage est réalisé à l'aide d'un broyeur à mortier automatique, de type broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch équipé de son mortier en inox et de son pilon en inox. Le pilon est placé en position horizontale excentrée. La position verticale du pilon est réglée sur l'indice 8. Une prise d'essai de 20 g de particules est introduite dans le mortier et broyée pendant 1 minute. La poudre obtenue est récupérée en totalité et son diamètre moyen est déterminé par tamisage analytique, comme décrit ci- après.

Ce test est représentatif des méthodes de broyage habituellement mises en œuvre par les auteurs de mésusage, comme par exemple : mortier et pilon, moulin à café, écrasement entre deux cuillères, en croquant et mastiquant, etc.

La forme orale, notamment multiparticulaire, selon l'invention libère immédiatement le composé actif qu'elle contient.

Au sens de l'invention, les expressions « à libération immédiate » et « pour la libération immédiate » qualifient l'aptitude des particules ou de la forme orale, notamment multiparticulaire, à libérer au moins 75 % du composé actif en une durée inférieure ou égale à 45 minutes dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N.

La quantité de composé actif libéré est quantifiée à l'aide d'un équipement de dissolution de type Appareil 2 (Appareil à palette), dans 900 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0, 1N à 37°C et à une vitesse de rotation de palette de 100 tours/min, selon la méthode de la Pharmacopée Européenne, 7 ^eme Edition 2012 (7.5). Chapitre 2.9.3. - Essai de dissolution des formes solides.

De préférence, les particules enrobées et la forme orale libèrent au moins 80 % du composé actif, en particulier au moins 90 % du composé actif, en une durée inférieure ou égale à 45 minutes, notamment inférieure ou égale à 30 minutes.

A des fins de simplification de lecture, les polymères choisis dans la liste de polymères (A) précitée seront désignés, dans la suite du texte, sous l'appellation « polymères insolubles dans l'eau » ou encore « polymères (A) » ; et les polymères choisis dans la liste de polymères (B) précitée sous l'appellation « polymères solubles dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N » ou encore « polymères (B) ».

Il est entendu que, sauf mention contraire, le terme « polymère » est utilisé dans le texte pour désigner indifféremment un unique polymère ou un mélange de polymères.

De même, par « composé actif », on entend désigner indifféremment un unique composé actif ou un mélange de composés actifs.

D'autres caractéristiques, avantages et modes d'application des particules enrobées ressortiront mieux à la lecture de la description qui va suivre.

Dans la suite du texte, les expressions « compris entre ... et ... » et « variant de ... à ... » sont équivalentes et entendent signifier que les bornes sont incluses, sauf mention contraire.

Sauf indication contraire, les expressions « comportant un(e) » et « comprenant un(e) » doivent être comprises respectivement comme « comportant au moins un(e) », « comportant un(e) ou plusieurs » et « comprenant au moins un(e) », « comprenant un(e) ou plusieurs ».

Au sens de l'invention, le terme « environ » entend signifier que la valeur qui suit ce terme, est vérifiée en tenant compte des limites d'erreur expérimentale acceptables pour l'homme du métier.

PARTICULES ENROBEES

Les particules enrobées selon l'invention comprennent une composition et une structure ajustées, d'une part, pour les rendre résistantes au broyage et, d'autre part, pour obtenir la libération immédiate du composé actif qu'elles contiennent.

Les particules enrobées selon l'invention sont structurellement organisées en un cœur contenant le composé actif et enrobé ou pelliculé par un enrobage.

Selon un mode de réalisation particulier, les particules enrobées selon l'invention possèdent un diamètre moyen inférieur ou égal à 1 000 μπι.

De préférence, les particules enrobées possèdent un diamètre moyen compris entre 50 et 600 μπι, en particulier entre 100 et 400 μπι, plus particulièrement entre 150 et 300 μιη. Le diamètre moyen des particules enrobées est déterminé par tamisage analytique, en particulier à l'aide d'une colonne de tamis contenant un fond de tamis et différents tamis avec des ouvertures de maille décroissantes, comme décrit plus précisément dans les exemples qui suivent. La colonne de tamis comprend plus particulièrement les tamis avec les ouvertures de maille suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100 et 50 μιη.

Le diamètre moyen des particules enrobées par tamisage analytique est calculé selon la formule suivante :

avec :

i : fraction de produit compris entre les tamis d'ouverture de maille di _max et dimin mi : masse de produit de la fraction i

r» dimax ^~~ h dimin

di : diamètre moyen de la traction i, calcule selon : =

Cœur des particules enrobées

Selon un aspect de l'invention, le cœur des particules enrobées contient un ou plusieurs composés actifs. Le cœur des particules enrobées n'est pas monocristallin.

Par l'expression « non-monocristallin », on entend exclure, au sens de l'invention, les cœurs formés d'un cristal unique dudit composé actif.

Composés actifs

Les particules enrobées selon l'invention sont compatibles avec une grande diversité de composés actifs et ne sont pas limitées à la mise en œuvre des composés actifs décrits plus particulièrement par la suite. Comme il ressort des exemples ci-après, les particules enrobées selon l'invention permettent une libération immédiate du composé actif qu'elles contiennent tout en demeurant résistantes au broyage grâce à leur organisation structurelle et à la composition de leur enrobage. Ces propriétés sont vérifiées avec des composés actifs de nature différente, comme cela est également démontré dans les exemples. Les particules enrobées selon l'invention sont particulièrement avantageuses pour des composés actifs, notamment pharmaceutiques ou vétérinaires, dont l'abus peut donner lieu à des conduites toxicomaniaques, comme par exemple les composés actifs classés comme psychotropes ou stupéfiants.

Ainsi le composé actif contenu dans les particules enrobées selon l'invention peut être, par exemple, choisi parmi l'une des familles de substances actives suivantes : les amphétamines, les anorexigènes, les antidépresseurs, les antiépileptiques, les antiparkinsoniens, les anxiolytiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les hypnotiques, les narcotiques, les neuroleptiques, les opioïdes, les psychostimulants et les psychotropes.

Ainsi, dans un mode de réalisation préféré, le composé actif est choisi parmi les psychotropes et les stupéfiants, choisi de préférence parmi l'oxybate, ses sels, ses polymorphes et ses solvates pharmaceutiquement acceptables, et les opioïdes et analogues d'opioïdes, ces derniers étant plus particulièrement choisis parmi l'oxycodone, l'oxymorphone, rhydromorphone, l'hydrocodone, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le dextropropoxyphène, le propoxyphène, la codéine, le fentanyl, l'alfentanyl, le remifentanyl, la méthadone, la péthydine, la nalbuphine, l'acétate de lévométhadyl le difenoxine, le diphenoxylate, la lopéramide, le pentazocine, le butorphanol, le lévorphanol, le tapentadol et leurs sels, leurs polymorphes et leurs solvates, pharmaceutiquement acceptables, plus particulièrement choisi parmi le chlorhydrate d'oxycodone, le chlorhydrate d'hydromorphone, le chlorhydrate d'oxymorphone et le sulfate de morphine, et leurs sels, leurs polymorphes et leurs solvates pharmaceutiquement acceptables.

Selon un mode de réalisation particulier, le composé actif est un opioïde ou un analogue d' opioïde.

Plus précisément, le composé actif utilisé peut être choisi parmi l'oxycodone, l'oxymorphone, rhydromorphone, l'hydrocodone, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le dextropropoxyphène, le propoxyphène, la codéine, le fentanyl, l'alfentanyl, le remifentanyl, la méthadone, la péthydine, la nalbuphine, l'acétate de lévométhadyl, le difenoxine, le diphenoxylate, la lopéramide, le pentazocine, le butorphanol, le lévorphanol, le tapentadol et leurs sels, leurs polymorphes et leurs solvates, pharmaceutiquement acceptables.

Il peut s'agir par exemple du chlorhydrate d'oxycodone, du chlorhydrate d'hydromorphone, du chlorhydrate d'oxymorphone ou du sulfate de morphine.

Selon un autre mode de réalisation, le composé actif est l'oxybate ou ses sels ses polymorphes et ses solvates, pharmaceutiquement acceptables.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le cœur des particules enrobées selon l'invention est de forme compacte et globalement sphérique.

Selon un mode de réalisation particulier, le cœur des particules enrobées selon l'invention présente un diamètre moyen inférieur ou égal à 450 μπι, de préférence inférieur ou égal à 300 μιτι, préférentiellement inférieur ou égal 250 μπι, notamment compris entre 80 et 250 μιη. Le cœur des particules enrobées peut être :

- un granulé non- monocristallin contenant uniquement le composé actif ;

- un granulé contenant le composé actif mélangé éventuellement à au moins un excipient, comme par exemple un agent liant, un diluant ou une charge, un tensio-actif, un désintégrant, un agent tampon ou un agent anti-mousse ; - un granulé consistant en une particule support, appelée encore cœur inerte, recouverte d'une couche comprenant le composé actif mélangé éventuellement à au moins un excipient, comme par exemple un agent liant, un diluant ou une charge, un tensio-actif, un désintégrant, un agent tampon ou un agent anti-mousse.

Le choix et l'ajustement des quantités de ces excipients relèvent clairement des compétences de l'homme de l'art.

Le cœur des particules enrobées selon l'invention peut ainsi comprendre, outre le composé actif, notamment tel que décrit précédemment, au moins un agent liant, en particulier sélectionné parmi :

- l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire (comme par exemple Klucel ^® EF d'Aqualon-Hercules), l'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose) de faible masse molaire (comme par exemple Methocel ^® E3 ou E5 de Dow), la méthylcellulose de faible masse molaire (comme par exemple Methocel ^® Al 5 de Dow) ;

- la polyvinylpyrrolidone (ou povidone) de faible masse molaire (comme par exemple Plasdone ^® K29/32 d'ISP ou Kollidon ^® 30 de BASF), le copolymère de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle (ou copovidone) (comme par exemple Plasdone ^® S630 d'ISP ou Kollidon ^® VA 64 de BASF) ;

- le dextrose, les amidons prégélatinés, la maltodextrine ;

et leurs mélanges.

L'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylcellulose de masse molaire inférieure à 800 000 g/mol, de préférence inférieure ou égale à 400 000 g/mol et en particulier inférieure ou égale 100 000 g/mol. L'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose) de faible masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylméthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est inférieure à 1 000 mPa.s, de préférence inférieure ou égale à 100 mPa.s et en particulier inférieure ou égale à 15 mPa.s. La méthylcellulose de faible masse molaire correspond aux grades de méthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est inférieure à 1 000 mPa.s, de préférence inférieure ou égale à 15 mPa.s. La polyvinylpyrrolidone (ou povidone) de faible masse molaire correspond aux grades de polyvinylpyrrolidone de masse molaire inférieure ou égale à 1 000 000 g/mol, de préférence inférieure ou égale à 800 000 g/mol et particulièrement inférieure ou égale à 100 000 g/mol.

De préférence, l'agent liant est choisi parmi la polyvinylpyrrolidone (également dite povidone) de faible masse molaire (par exemple, Plasdone ^® K29/32 d'ISP), l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire (par exemple, Klucel ^® EF d'Aqualon-Hercules), l'hydroxypropylméthylcellulose (également dénommée hypromellose) de faible masse molaire (par exemple, Methocel ^® E3 ou E5 de Dow) et leurs mélanges.

Le tensio-actif éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le cœur des particules selon l'invention peut être choisi parmi les phospholipides, les polysorbates, les stéarates de polyoxyéthylène, les esters d'acide gras dérivés de sorbitol polyoxyéthyléné, les huiles de ricin hydrogénées polyoxyéthylénées, les éthers d'alkyl polyoxyéthylénés, le monooléate de glycérol, et leurs mélanges.

Le diluant ou la charge éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le cœur des particules selon l'invention, peut être choisi parmi les lactoses, les saccharoses, le mannitol (par exemple les grades de Pearlitol ^® de Roquette et en particulier le Pearlitol® SD200), le xylitol, l'érythritol, les sorbitols, la cellulose microcristalline (par exemple les produits Avicel ^® de FMC Biopolymer), les carbonates de calcium (par exemple Omyapure 35 de Omya), les phosphates di- et tricalciques (par exemple les Dicafos ^® et Tricafos ^® de Budenheim), l'oxyde de magnésium, le talc, le silicate de magnésium et leurs mélanges.

Le désintégrant éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le cœur des particules selon l'invention, peut être choisi parmi les amidons et amidons prégélatinés, la carboxyméthylcellulose, la croscarmellose, la crospovidone (par exemple les grades de Polyplasdone ^® d'ISP, le Kollidon ^® CL de BASF), hydroxypropylcellulose faiblement substituée, et leurs mélanges.

L'agent tampon éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le cœur des particules selon l'invention, peut être choisi parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide adipique, l'acide borique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide phosphorique, la glycine, la méthionine, le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, le phosphate de sodium, le phosphate de potassium, l'éthanolamine, le glutamate de sodium, le citrate de sodium, le citrate de potassium, l'acétate de sodium, le borate de sodium, l'hydroxyde de sodium, leurs mélanges, ou tout autre agent tampon connu de l'art antérieur.

L'agent anti-mousse éventuellement présent, comme décrit précédemment, dans le cœur des particules selon l'invention, peut être choisi parmi la siméthicone, la diméthicone.

Selon un mode de réalisation particulier, le cœur des particules enrobées est formé d'une particule support, ou cœur inerte, recouverte d'une couche comprenant au moins le ou lesdits composé(s) actif(s). Lesdites particules support peuvent être :

des cristaux ou des sphères de lactose, de saccharose (comme par exemple Compressuc ^® PS de Tereos), de cellulose microcristalline (comme par exemple Avicel ^® de FMC Biopolymer, Cellet ^® de Pharmatrans ou Celphere ^® d'Asahi Kasei), de chlorure de sodium, de carbonate de calcium (comme par exemple Omy apure ^® 35 de Omya), d'hydrogénocarbonate de sodium, de phosphate dicalcique (comme par exemple Dicafos ^® AC 92-12 de Budenheim) ou de phosphate tricalcique (comme par exemple Tricafos ^®

SC93-15 de Budenheim) ;

des sphères ou granulés composites, par exemple les sphères de sucre comprenant du saccharose et de l'amidon (comme par exemple Suglets ^® de P Pharm), les sphères de carbonate de calcium et d'amidon (comme par exemple Destab ^® 90 S Ultra 250 de Particle Dynamics) ou les sphères de carbonate de calcium et de maltodextrine (Hubercal ^® CCG4100 d'Huber). Les particules support peuvent également être toutes autres particules d'excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s) comme par exemple des particules d'hydroxypropyl cellulose (comme par exemple Klucel ^® d'Aqualon Hercules), des particules de gomme guar (comme par exemple Grinsted ^® Guar de Danisco), des particules de xanthane (comme par exemple Xantural ^® 180 de CPKelco).

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les particules support sont des sphères de sucre ou des sphères de cellulose microcristalline, comme par exemple les Cellets ^® 90, Cellets ^® 100 ou Cellets ^® 127, commercialisées par Pharmatrans, ou toutes sphères de sucre ou de cellulose microcristalline avec un diamètre moyen en volume égal par exemple à environ 95 μπι, 170 μιη ou 140 μιτι, ou encore les Celphere ^® CP 203, les Celphere ^® SCP 100 et plus particulièrement la fraction de Celphere ^® SCP 100 inférieure à 100 μιη, commercialisées par Asai Kasei, ou toutes sphères de cellulose microcristalline avec un diamètre moyen en volume égal par exemple à environ 230 μπι, 100 μπι, ou encore des particules de phosphate dicalcique, par exemple le Dicafos ^® AC 92-12 et plus particulièrement la fraction de Dicafos ^® AC 92-12 comprise entre 50 et 100 μιη ou toute particules de phosphate dicalcique avec un diamètre moyen en volume d'environ 75 μιη.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la couche active recouvrant la particule support pour former le cœur des particules enrobées de l'invention comporte, outre le composé actif, au moins un agent liant.

La couche contenant au moins ledit composé actif et recouvrant la particule support, ou cœur inerte, peut représenter au moins 10 % en poids, de préférence au moins 20 % en poids, de préférence au moins 30 % en poids, de préférence au moins 50 % en poids, de préférence au moins 60 % en poids, de préférence encore de 70 à 95 % en poids et en particulier de 80 à 90 % en poids du poids total du cœur de la particule enrobée. ENROBAGE DES PARTICULES

Dans le cadre de la présente invention, le cœur des particules enrobées, contenant le composé actif, est recouvert d'un enrobage dont la composition et l'épaisseur sont précisément ajustées pour, d'une part, procurer la libération immédiate dudit composé actif et, d'autre part, contribuer à rendre les particules enrobées résistantes au broyage selon le test de broyage décrit précédemment.

Selon un premier de ses aspects, la couche d'enrobage, encore appelée enrobage ou pelliculage, qui recouvre le cœur des particules enrobées représente au moins 30 % en poids du poids total des particules enrobées ; autrement dit, les particules enrobées présentent un taux massique d'enrobage moyen d'au moins 30 %.

Plus particulièrement, l'enrobage peut représenter de 30 à 60 % en poids, en particulier de 30 à 55 % en poids et plus particulièrement de 30 à 50 % en poids du poids total des particules enrobées.

Selon un autre de ses aspects, la couche d'enrobage comprend :

- au moins 15 % en poids de polymère insoluble dans l'eau, et

- au moins 40 % en poids de polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0, IN.

Selon un mode de réalisation particulier, la couche d'enrobage comprend :

- au moins 25 % en poids de polymère insoluble dans l'eau, et

- au moins 40 % en poids de polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0, IN.

Le ratio pondéral entre le polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0, 1N et le polymère insoluble dans l'eau est compris entre 85/15 et 50/50, de préférence entre 75/25 et 50/50, de préférence entre 70/30 et 50/50 et préférentiellement entre 60/40 et 50/50.

Le polymère insoluble dans l'eau est choisi parmi - l'éthylcellulose,

- l'acétate de cellulose,

- l'acétobutyrate de cellulose,

- les copolymères d'ammonio (méth)acrylate,

- les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques,

- le polyvinyle acétate,

- et leurs mélanges.

De préférence, le polymère insoluble dans l'eau est choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose et les copolymères d'ammonio (méth)acrylate.

A titre d'exemples de polymères insolubles dans l'eau utilisables selon l'invention, peuvent être cités : l'éthylcellulose, notamment commercialisée sous la dénomination Ethocel ^® par Colorcon, et plus particulièrement le grade Ethocel ^® 20 ; l'acétate de cellulose, notamment commercialisé sous la dénomination CA 398-lONF par Eastman ; l'acétobutyrate de cellulose, notamment commercialisé sous la dénomination CAB 171-15 par Eastman ; les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, notamment ceux commercialisés sous les dénominations Eudragit ^® RL et Eudragit ^® RS par Evonik ; les polymères et copolymères d'esters d'acides (méth)acryliques, notamment ceux commercialisés sous les dénominations Eudragit ^® NE et Eudragit ^® NM.

Selon un mode de réalisation particulier, le polymère insoluble dans l'eau est présent à une teneur comprise entre 15 et 60 % en poids, de préférence entre 25 et 50 % en poids, en particulier entre 25 et 45 % en poids, par rapport au poids total de ladite couche d'enrobage.

En particulier, la couche d'enrobage peut comprendre de 30 à 45 % massique de polymère insoluble dans l'eau.

Le polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0, 1N est choisi parmi :

- la polyvinylpyrrolidone (PVP) de faible masse molaire ;

- l'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose ou HPMC) de faible masse molaire, l'hydroxypropylcellulose (HPC) de faible masse molaire, la méthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxyéthylméthylcellulose ; - la maltodextrine ;

- les poloxamers qui sont des copolymères triblocs d'oxyde d'éthylène, d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène ;

- les polyéthylène glycols de masse molaire comprise strictement entre 3 000 et 20 000 g/mol ;

- les polyvinylalcools ;

- les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle ;

- la gomme xanthane ;

- la gomme d'acacia ;

- la gomme carraghénane ;

- la gomme guar ;

- la gomme de caroube ;

- l'agar-agar ;

- les copolymères de méthylvinyl éther et d'anhydride mal éi que ou d'acide maléique ; - les copolymères d'aminoalkyl méthacrylate, en particulier les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1 ;

- les polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate ;

- les polyvinyl aminoacétal ;

- et leurs mélanges.

La polyvinylpyrrolidone (ou povidone) de faible masse molaire correspond aux grades de polyvinylpyrrolidone de masse molaire inférieure ou égale à 1 000 000 g/mol, de préférence inférieure ou égale à 800 000 g/mol et particulièrement inférieure ou égale à 100 000 g/mol.

L'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose) de faible masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylméthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est inférieure à 1 000 mPa.s, de préférence inférieure ou égale à 100 mPa.s et en particulier inférieure ou égale à 15 mPa.s.

L'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylcellulose de masse molaire inférieure à 800 000 g/mol, de préférence inférieure ou égale à 400 000 g/mol et en particulier inférieure ou égale 100 000 g/mol. La méthylcellulose de faible masse molaire correspond aux grades de méthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est inférieure à 1 000 mPa.s, de préférence inférieure ou égale à 15 mPa.s.

L'hydroxyéthylcellulose de faible masse molaire correspond à une hydroxyéthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 25°C est inférieure à 1 000 mPa.s.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N est choisi parmi la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire, l'hydroxypropylcellulose de faible masse molaire et les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1.

A titre d'exemples de polymères solubles dans une solution d'acide chlorhydrique 0, 1N utilisables selon l'invention, peuvent être cités les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, par exemple commercialisés sous la dénomination Eudragit ^® E par la société Evonik, et en particulier les grades Eudragit ^® El 00 et Eudragit ^® EPO; la polyvinylpyrrolidone, encore appelée povidone, de faible masse molaire, par exemple commercialisée sous l'appellation commerciale Plasdone ^® par ISP, plus particulièrement le grade Plasdone ^® K29/32; l'hydroxypropylméthylcellulose encore appelée hypromellose, de faible masse molaire, par exemple commercialisée sous l'appellation commerciale Methocel ^® par Colorcon et plus particulièrement le grade Methocel ^® E3 ; le polyvinyl acétate diéthyl aminoacétate, par exemple commercialisé sous la dénomination AEA ^® par Sanlkyo Company Limited (JP).

Selon un mode de réalisation préféré, le polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N tel que défini précédemment est présent à une teneur comprise entre 40 et 85% en poids, de préférence 40 et 75 % en poids, et de préférence encore entre 45 et 60 % en poids par rapport au poids total de ladite couche d'enrobage.

Agent plastifiant

L'enrobage des particules enrobées selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent plastifiant. Par « agent plastifiant », on entend désigner indifféremment un unique agent plastifiant ou un mélange d'agents plastifiants.

L'homme de l'art est à même de choisir le plastifiant approprié.

L'agent plastifiant peut être notamment choisi parmi :

- le glycérol et ses esters, et de préférence parmi les glycérides acétylés, glycéryl-mono-stéarate, glycéryl-triacétate, glycéryl-tributyrate,

les phtalates, et de préférence parmi les dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate,

les citrates, et de préférence parmi les acétyltributyl citrate, acétyltriéthyl citrate, tributylcitrate, triéthylcitrate,

les sébaçates, et de préférence parmi les diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, les adipates,

les azélates,

les benzoates,

- le chlorobutanol,

les polyéthylène glycols de masse molaire inférieure ou égale à

3 000 g/mol ;

les huiles végétales,

les fumarates, de préférence le diéthylfumarate,

- les malates, de préférence le diéthylmalate,

les oxalates, de préférence le diéthyloxalate,

les succinates ; de préférence le dibutylsuccinate,

les butyrates,

les esters de l'alcool cétylique,

- les malonates, de préférence le diéthylmalonate,

l'huile de ricin,

et leurs mélanges.

L'agent plastifiant est plus particulièrement choisi parmi le triéthylcitrate et les polyéthylène glycols de masse molaire inférieure ou égale à 3 000 g/mol.

En particulier, l'agent plastifiant est présent à une teneur inférieure ou égale à

30 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 20 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 15 % en poids et plus préférentiellement comprise entre 5 et 15 % en poids par rapport au poids total de ladite couche d'enrobage.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1N selon l'invention, le polymère insoluble dans l'eau et l'agent plastifiant représentent au moins 70 % en poids, en particulier au moins 80 % en poids et plus particulièrement au moins 90 % en poids du poids total de la couche d'enrobage. A titre illustratif et non limitatif des particules enrobées conformes à l'invention, on peut notamment citer une composition dont l'enrobage représente entre 30 et 55 % en poids du poids total des particules enrobées et comprend :

- 30 à 45 % en poids de polymère insoluble dans l'eau choisi parmi l'éthylcellulose ou l'acétate de cellulose ;

- 45 à 60 % en poids de polymère soluble dans une solution d'acide chlorhydrique

0, 1N choisi parmi les copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2- diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1, la polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire et l'hydroxypropylméthylcellulose de faible masse molaire ; et

- 0 à 15 % d'agent plastifiant choisi parmi le tri éthyl citrate et le polyéthylène glycol de masse molaire d'environ 400 g/mol.

Selon un mode de réalisation particulier, l'enrobage des particules enrobées représente entre 40 et 55 % en poids du poids total des particules enrobées et comprend :

- 30 à 45 % en poids d'éthylcellulose ;

- 45 à 60 % en poids de copolymères de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de

2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle 1/2/1; et

- 0 à 10 % de triéthyl citrate ou le polyéthylène glycol de masse molaire d'environ 400 g/mol.

Selon un autre mode de réalisation particulier, l'enrobage des particules enrobées représente entre 40 et 55 % en poids du poids total des particules enrobées et comprend :

- 30 à 45 % en poids d'éthylcellulose ; - 45 à 60 % en poids de polyvinylpyrrolidone de faible masse molaire ; et

- 0 à 10 % de triéthyl citrate ou le polyéthylène glycol de masse molaire d'environ 400 g/mol. Selon un mode de réalisation particulier, l'enrobage comprend au plus 30 % en poids de charge, en particulier moins de 20 % en poids, de préférence moins de 10 % en poids de charge, par rapport au poids total dudit enrobage, voire est totalement exempt de charge.

En particulier, la charge peut être du talc.

Bien entendu, l'enrobage peut comprendre divers autres adjuvants additionnels utilisés classiquement dans le domaine de l'enrobage. Il peut s'agir, par exemple :

de pigments et de colorants, comme par exemple le dioxyde de titane, le sulfate de calcium, le carbonate de calcium, les oxydes de fer, les colorants alimentaires naturels ou de synthèse ;

d'agents anti-mousse, comme par exemple la siméthicone, la diméthicone ; d'agents tensioactifs, comme par exemple les phospholipides, les polysorbates, les stéarates de polyoxyéthylène, les esters d'acide gras et de sorbitol polyoxyéthyléné, les huiles de ricin hydrogénées polyoxyéthylénées, les éthers d'alkyle polyoxyéthylénés, le monooléate de glycérol, et leurs mélanges.

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, l'enrobage des particules selon l'invention ne contient pas de composé actif.

Selon un mode de réalisation, la couche d'enrobage ne comprend pas d'autres composés que les polymères précités et le ou les éventuel(s) agent(s) plastifiant(s).

L'enrobage des particules enrobées selon l'invention peut être constitué d'une unique couche d'enrobage ou de plusieurs couches d'enrobage formées par étapes successives. Selon une variante de réalisation particulièrement préférée, il est composé d'une unique couche d'enrobage telle que décrite précédemment. Les particules, dont la structure et la composition de l'enrobage ne sont pas conformes à l'invention, ne résistent pas au broyage à l'échelle requise selon l'invention telle qu'exposée précédemment et/ou ne permettent pas une libération immédiate du composé actif contenu dans lesdites particules enrobées et/ou ne sont pas préparées selon un procédé économique et rapide.

Préparation des particules enrobées

Cœur des particules enrobées

Le cœur des particules enrobées de l'invention peut être obtenu selon plusieurs techniques telles que par exemple :

agglomération du composé actif pulvérisé de préférence à l'état fondu, comme par exemple selon la technique ProCell™ de Glatt ; ou

extrusion et sphéronisation du composé actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s) ; ou

granulation humide du composé actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s) ; ou

compactage du composé actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s) ; ou

- granulation et sphéronisation du composé actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s), la sphéronisation étant réalisée par exemple dans un appareil à lit d'air fluidisé équipé d'un rotor, notamment selon la technique CPS™ de Glatt ; ou

pulvérisation du composé actif avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s), par exemple dans un appareil de type lit d'air fluidisé équipé de filtre en zig-zag, notamment selon la technique MicroPx™ de Glatt ; ou

pulvérisation, par exemple dans un appareil à lit d'air fluidisé équipé éventuellement d'un tube Wiirster, du composé actif, avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) physiologiquement acceptable(s), en dispersion ou en solution dans un solvant aqueux ou organique sur une particule support. Particules enrobées

Selon un mode de réalisation préféré, la couche d'enrobage des particules enrobées est obtenue par pulvérisation, en particulier dans un appareil à lit d'air fluidisé, d'une solution, suspension ou dispersion comprenant au moins un polymère (A) insoluble dans l'eau tel que défini précédemment, au moins un polymère (B) soluble dans une solution acide chlorhydrique 0,1N tel que défini précédemment, et éventuellement au moins un agent plastifiant, sur les cœurs comprenant le composé actif, notamment les cœurs décrits précédemment et obtenus par l'application sur une particule support, ou cœur inerte, d'une couche contenant au moins ledit composé actif.

De préférence, l'enrobage est formé par pulvérisation dans un appareil à lit d'air fluidisé équipé d'un Wiirster et selon une orientation du spray ascendante (bottom spray).

Ladite solution, suspension ou dispersion d'enrobage comprend de l'eau, un ou plusieurs solvants organiques, ou leurs mélanges.

Le solvant organique est choisi parmi les solvants connus de l'homme de l'art.

A titre d'exemple, on peut citer l'acétone, l'isopropanol, l'éthanol et leurs mélanges.

Selon un mode de réalisation préféré, le solvant de la solution, suspension ou dispersion d'enrobage comprend moins de 40 % en poids, en particulier moins de 30 % en poids, notamment moins de 20 % en poids, de préférence moins de 10 % en poids d'eau, par rapport au poids total dudit solvant.

Il peut s'agir par exemple d'un mélange acétone/isopropanol (60/40 m/m), d'un mélange acétone/eau (90/10 m/m), d'un mélange éthanol/eau (70/30 m/m).

De manière préférentielle, les polymères et, le cas échéant, le plastifiant et la charge sont pulvérisés à l'état de soluté, c'est-à-dire sous une forme solubilisée dans un solvant pour favoriser l'homogénéité de l'enrobage formé.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la solution, suspension ou dispersion d'enrobage est exempte de charge.

UTILISATION DES PARTICULES ENROBEES

Comme précisé précédemment, la présente invention concerne en outre l'utilisation de telles particules enrobées pour la préparation d'une forme orale à libération immédiate d'un composé actif L'utilisation de telles particules enrobées est particulièrement avantageuse pour les composés actifs susceptibles d'être détournés de leur usage normal, en particulier les psychotropes et les stupéfiants, et plus particulièrement choisis parmi les composés actifs décrits précédemment. En particulier, le composé actif est choisi parmi les opioïdes et plus particulièrement parmi l'oxycodone, l'oxymorphone, l'hydromorphone, l'hydrocodone, le tramadol, la morphine et leurs sels ou hydrates pharmaceutiquement acceptables.

Formes orales, notamment multiparticulaire

Agent viscosifiant

Selon un mode de réalisation particulier, la forme orale, notamment multiparticulaire, selon l'invention peut comprendre, outre les particules enrobées à libération immédiate de composé actif selon l'invention, au moins un agent viscosifiant.

L'agent viscosifiant a plus particulièrement pour finalité, lorsque la forme orale, notamment multiparticulaire , intacte ou broyée, est introduite dans un petit volume de solvant injectable, notamment dans un volume inférieur ou égal à 10 ml, de transformer le mélange correspondant en une pâte inhomogène, trop visqueuse pour être filtrée ou injectée à travers une aiguille de gauge 25 ou supérieure, par exemple gauge 25, 26, 27, 29, 30 ou 31, prévenant ainsi l'obtention d'un liquide injectable contenant le composé actif sous forme immédiatement disponible.

Une forme orale, notamment multiparticulaire, selon l'invention peut donc comprendre au moins un agent viscosifiant distinct des particules enrobées comprenant le composé actif.

De préférence, l'agent viscosifiant compris dans la forme orale, notamment multiparticulaire, selon l'invention est entièrement distinct des particules enrobées comprenant le composé actif.

Selon un mode de réalisation préféré, l'agent viscosifiant est choisi parmi les agents viscosifiants solubles dans au moins l'un des solvants choisi parmi l'eau, les alcools, les cétones et leurs mélanges.

Selon un mode de réalisation préféré, l'agent viscosifiant est apte à augmenter la viscosité d'un petit volume (entre 2,5 mL et 10 mL) de solvant, de façon à empêcher l'injection, notamment par voie intra-veineuse. De fait, la viscosité devient tellement élevée que le soutirage du mélange formé par l'introduction de la forme orale selon l'invention dans un faible volume de solvant injectable par une seringue devient impossible.

Selon un mode de réalisation particulier, une forme orale selon l'invention peut avantageusement comprendre un mélange de plusieurs agents viscosifiants qui sera efficace à la fois dans le cas d'une extraction en phase aqueuse et dans un solvant organique.

Selon un mode de réalisation particulier, l'agent viscosifiant, contribue à empêcher le mésusage de la forme orale par inhalation parce qu'il est apte à former un gel au contact des muqueuses nasales, lequel gel va gêner la diffusion du composé actif vers les muqueuses et donc son absorption.

S'agissant de la quantité d'agent viscosifiant, elle est aisément déterminable par l'homme du métier. Cette quantité correspond avantageusement à la quantité minimale nécessaire pour rendre la viscosité de 2,5 mL de liquide d'extraction à une valeur supérieure ou égale à 100 mPa.s, de préférence 200 mPa.s, et plus préférentiellement encore au-delà de 500 mPa.s, et mieux encore 1000 mPa.s.

Selon un mode de réalisation, la forme orale selon l'invention comprend jusqu'à 500 mg d'agent viscosifiant. En particulier, la forme orale selon l'invention comprend entre 5 et 500 mg, de préférence entre 10 et 250 mg, de préférence entre 10 et

100 mg, plus préférentiellement entre 10 et 80 mg et notamment entre 15 et 60 mg d'agent viscosifiant.

Selon un mode de réalisation particulier, l'agent viscosifiant est choisi parmi : - les polyacides acryliques, en particulier les carbomères, par exemple les

Carbopol ^® ,

- les polyalkylène glycols, par exemple les polyéthylène glycols de masse molaire supérieure ou égale à 20 000 g/mol,

- les polyoxydes d'alkylène, par exemple les polyoxydes d'éthylène ou polyoxyéthylènes,

- les polyvinylpyrrolidones de haute masse molaire,

- les gélatines, - les polysaccharides, de préférence choisis parmi l'alginate de sodium, les pectines, la gomme guar, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes, l'hydroxypropylcellulose de haute masse molaire, l'hydroxypropylméthylcellulose de haute masse molaire, la méthylcellulose de haute masse molaire, l'hydroxyéthylcellulose de haute masse molaire et la carboxyméthylcellulose,

- et leurs mélanges.

La polyvinylpyrrolidone de haute masse molaire correspond aux grades de polyvinylpyrrolidone de masse molaire supérieure à 1 000 000 g/mol.

L'hydroxypropylcellulose de haute masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylcellulose de masse molaire supérieure ou égale à 800 000 g/mol et de préférence supérieure ou égale à 1 000 000 g/mol.

L'hydroxypropylméthylcellulose de haute masse molaire correspond aux grades d'hydroxypropylméthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est supérieure ou égale à 1 000 mPa.s, de préférence supérieure ou égale à 15 000 mPa.s et en particulier inférieure ou égale à 100 000 mPa.s.

La méthylcellulose de haute masse molaire correspond aux grades de méthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 20°C est supérieure ou égale à 1 000 mPa.s.

L'hydroxyéthylcellulose de haute masse molaire correspond à une hydroxyéthylcellulose dont la viscosité d'une solution à 2% dans l'eau à 25°C est supérieure ou égale à 1 000 mPa.s.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, l'agent viscosifiant est un polyoxyéthylène, en particulier un polyoxyéthylène possédant un haut poids moléculaire, et plus particulièrement un polyoxyéthylène ayant un poids moléculaire moyen compris entre environ 1 million g/mol et environ 8 millions g/mol.

A titre d'agent viscosifiant, on peut citer en particulier le polyoxyéthylène commercialisé par la société Dow sous la référence Sentry Polyox WSR ^® 303.

Selon ce mode de réalisation particulièrement préféré, la forme orale selon l'invention comprend entre 5 et 500 mg, de préférence entre 10 et 250 mg, de préférence entre 10 et 100 mg, plus préférentiellement entre 10 et 80 mg et notamment entre 15 et 60 mg de polyoxyéthylène, en particulier de polyoxyéthylène possédant un haut poids moléculaire. L'agent viscosifiant, par exemple le polyoxéthylène à haut poids moléculaire, est sous forme de particules, distinctes des particules enrobées à libération immédiate de composé actif selon l'invention telles que décrites précédemment.

Selon un autre mode de réalisation, les particules d'agent viscosifiant ont une distribution de taille proche de celle des particules enrobées à libération immédiate de composé actif selon l'invention, de sorte qu'elles ne sont pas séparables par tamisage des particules enrobées comprenant le composé actif.

Selon un autre mode de réalisation, le diamètre moyen en volume des particules d'agent viscosifiant est compris entre 0,5 et 2 fois, de préférence compris entre 0,7 et 1,5 fois, de préférence encore compris entre 0,8 et 1,25 fois le diamètre moyen en volume des particules enrobées à libération immédiate de composé actif.

Présentation de la forme orale

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, une forme orale selon l'invention est une forme solide orale de type comprimé, gélule ou sachet.

Selon un mode de réalisation particulier, la forme orale, contenant les particules enrobées à libération immédiate de composé actif, comprend également un ou plusieurs excipients physiologiquement acceptables, utilisés communément pour formuler des comprimés, des gélules ou des sachets.

Selon une première variante de réalisation, une forme solide orale, de type gélule ou sachet, peut contenir, outre les particules enrobées à libération immédiate de composé actif:

des diluants, comme le lactose, le saccharose, les sphères de sucre (par exemple les Suglets de P Pharm), la cellulose microcristalline (par exemple les Avicel ^® de FMC Biopolymer ou encore les Cellet ^® de Pharmatrans ou les Celphere ^® d' Asai Kasei), les carbonates de calcium (par exemple Omyapure ^® 35 de Omya, le Destab ^® 90 S Ultra 250 de Particle Dynamics ou l'Hubercal ^® CCG4100 d'Huber), les phosphates di- et tricalciques (par exemple les Dicafos ^® et Tricafos ^® de Budenheim), l'oxyde de magnésium, les phosphate et sulfate de calcium ; des lubrifiants ou agents d'écoulement comme les stéarates en particulier le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ou le stéarate de zinc, l'acide stéarique, le béhénate de glycérol, le stéaryle fumarate de sodium, le talc, la silice colloïdale ;

des agents désintégrants, comme les amidons et amidons prégélatinés (par exemple l'amidon de maïs), la carboxyméthylcellulose, la croscarmellose, la crospovidone (par exemple les grades de Polyplasdone ^® d'ISP, le Kollidon ^® CL de BASF), l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée ;

des colorants ou pigments, comme le dioxyde de titane, le sulfate de calcium, le carbonate de calcium précipité, les oxydes de fer, les colorants alimentaires naturels tels que les caramels, les caroténoïdes, le carmin, les chlorophyllines, le Rocou (ou annatto), les xanthophylles, les anthocyanes, la bétanine, l'aluminium, et les colorants alimentaires de synthèse ;

des arômes, par exemple les arômes fraise, orange, banane, menthe ;

des conservateurs, comme les parabens, en particulier le méthylparabène, l'éthylparabène, le propylparabène et le butylparabène, l'acide benzoïque et ses sels (par exemple le benzoate de sodium), le chlorocrésol, l'acide sorbique et ses sels, la glycérine ;

et leurs mélanges.

Le choix de ces excipients, pour une forme solide orale de type gélule ou sachet, relève clairement des compétences de l'homme de l'art.

Selon un mode particulier, une forme solide selon l'invention de type gélule peut notamment comprendre au moins un diluant à une teneur comprise entre 0 et 80 % en poids, en particulier entre 0,5 et 50 % en poids, et plus particulièrement entre 1 et 30 % en poids par rapport au poids total du contenu de la gélule.

Selon un autre mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention de type gélule peut comprendre au moins un lubrifiant ou agent d'écoulement à une teneur comprise entre 0,1 et 5 % en poids, en particulier entre 0,5 et 2 % en poids par rapport au poids total du contenu de la gélule.

Selon un mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention de type gélule comprend, outre les particules enrobées définies ci-dessus, au moins un agent diluant, en particulier la cellulose microcristalline, et au moins un lubrifiant ou agent d'écoulement, en particulier choisi parmi le stéarate de magnésium, la silice colloïdale et leurs mélanges. En particulier, ces différents excipients sont mis en œuvre dans des teneurs telles que définies précédemment.

Selon une autre variante de réalisation, une forme solide orale de type comprimé peut contenir, outre les particules enrobées à libération immédiate de composé actif :

des diluants ou des agents de compression, comme le lactose, le saccharose, le mannitol (par exemple les grades de Pearlitol ^® de Roquette et en particulier le Pearlitol ^® SD200), le xylitol, l'erythritol, les sorbitols, la cellulose microcristalline (par exemple les Avicel ^® de FMC Biopolymer ou encore les Cellet ^® de Pharmatrans ou les Celphere ^® d'Asai Kasei), les carbonates de calcium (par exemple Omyapure ^® 35 de Omya, le Destab ^® 90 S Ultra 250 de Particle Dynamics ou l'Hubercal ^® CCG4100 d'Huber), les phosphates di- et tricalciques (par exemple les Dicafos ^® et Tricafos ^® de Budenheim), l'oxyde de magnésium ;

- des lubrifiants ou agents d'écoulement comme les stéarates en particulier le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ou le stéarate de zinc, l'acide stéarique, le béhénate de glycérol, le stéaryle fumarate de sodium, le talc, la silice colloïdale ;

des agents liants, comme l'hydroxyéthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose (par exemple les Klucel ^® de Aqualon-Hercules), l'hydroxypropylmethylcellulose (ou hypromellose, par exemple les Methocel ^® E ou K et en particulier le Methocel ^® K15M de Dow), la méthylcellulose (par exemple le Methocel ^® Al 5 de Dow), la polyvinylpyrrolidone (ou povidone, par exemple la Plasdone ^® K29/32 d'ISP, le Kollidon ^® 30 de BASF), les copolymères de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyl (ou copovidone, par exemple la Plasdone ^® S630 d'ISP, le Kollidon ^® VA 64 de BASF), le polyoxyde d'éthylène, les polyalkylènes comme par exemple le polyéthylène glycol, les dextroses, les amidons prégélatinés, les maltodextrines, l'alcool polyvinylique, le palmitostéarate de glycérol ;

des désintégrants, comme les amidons et amidons prégélatinés (par exemple l'amidon de maïs), la carboxyméthylcellulose, la croscarmellose, la crospovidone (par exemple les grades de Polyplasdone ^® d'ISP, le Kollidon ^® CL de BASF), hydroxypropylcellulose faiblement substituée ; des colorants ou pigments, comme le dioxyde de titane, le sulfate de calcium, le carbonate de calcium précipité, les oxydes de fer, les colorants alimentaires naturels tels que les caramels, les caroténoïdes, le carmin, les chlorophyllines, le Rocou (ou annatto), les xanthophylles, les anthocyanes, la bétanine, l'aluminium, et les colorants alimentaires de synthèse ;

des arômes, par exemple les arômes fraise, orange, banane, menthe ;

des conservateurs, comme les parabènes, en particulier le méthylparabène, l'éthylparabène, le propylparabène et le butylparabène, l'acide benzoïque et ses sels (par exemple le benzoate de sodium), le chlorocrésol, l'acide sorbique et ses sels, la glycérine ;

- et leurs mélanges.

Le choix de ces excipients pour une forme solide orale de type comprimé relève clairement des compétences de l'homme de l'art.

Une forme solide selon l'invention de type comprimé peut notamment comprendre au moins un agent de compression ou diluant à une teneur comprise entre de 10 et 80 % en poids, en particulier entre 30 et 75 % en poids, et plus particulièrement entre 35 et 65 % en poids par rapport au poids total de la forme solide.

Une forme solide selon l'invention de type comprimé peut comprendre au moins un lubrifiant ou agent d'écoulement à une teneur comprise entre 0, 1 et 5 % en poids, en particulier entre 0,5 et 2 % en poids par rapport au poids total de la forme solide.

Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la teneur en agent liant dans une forme solide selon l'invention de type comprimé est inférieure ou égale à 40 % en poids, en particulier inférieure ou égale à 30 % en poids, et plus particulièrement comprise entre 5 et 20 % en poids par rapport au poids total de la forme solide.

Selon un mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention de type comprimé comprend, outre les particules enrobées, au moins un agent de compression ou diluant, en particulier choisi parmi la cellulose microcristalline, le mannitol et leurs mélanges, et au moins un lubrifiant ou agent d'écoulement, en particulier choisi parmi le stéarate de magnésium et la silice colloïdale et leurs mélanges, et éventuellement au moins un agent liant, notamment choisi parmi l'hydroxypropylméthylcellulose et la méthylcellulose.

En particulier, ces différents excipients sont mis en œuvre dans des teneurs telles que définies précédemment. Préparation des formes orales

Comme vu précédemment, une forme orale selon l'invention est de préférence un comprimé, un sachet ou une gélule.

Dans le cas de la présentation sous la forme d'une gélule ou d'un sachet, les particules enrobées à libération immédiate de composé actif sont mélangées au préalable avec des excipients connus de l'homme de l'art comme des diluants, des lubrifiants ou agents d'écoulement, etc. comme décrit précédemment ; le mélange est ensuite réparti en gélules ou sachet. Alternativement, un mode de remplissage séquentiel des composants les uns après les autres ou mélangés partiellement ou totalement entre eux peut être mis en œuvre.

Dans le cas de la présentation sous la forme d'un comprimé, les particules enrobées à libération immédiate de composé actif sont mélangées au préalable avec des excipients connus de l'homme de l'art comme des lubrifiants ou agents d'écoulement, des diluants ou agents de compression, etc. comme décrit précédemment ; le mélange est ensuite comprimé.

La compression peut être réalisée selon toute méthode conventionnelle et sa mise en œuvre relève clairement des compétences de l'homme de l'art.

Les comprimés possèdent avantageusement une résistance significative à la rupture. Par exemple, pour un comprimé rond de diamètre 12 mm, la dureté du comprimé peut varier de 50 à 500 N, en particulier de 60 à 200 N. Cette dureté peut être mesurée selon le protocole décrit dans la Pharmacopée Européenne 7 ^eme édition 2012 (7.5) chapitre 2.9.8. : « Résistance à la rupture des comprimés ».

La forme solide finale, notamment sous forme de comprimé ou gélule, peut, le cas échéant, être soumise à des traitements complémentaires, selon les techniques et formules connues de l'homme de l'art visant par exemple à former à leur surface un pelliculage ou enrobage particulier destiné à leur procurer des propriétés ou qualités complémentaires (couleur, aspect, etc.). Selon un mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention, notamment de type comprimé ou gélule, présente un taux de charge en particules enrobées à libération immédiate de composé actif compris entre 5 et 95 % en poids par rapport à son poids total, en particulier entre 10 et 90 % en poids, et plus particulièrement entre 20 et 85 % en poids.

Bien entendu, d'autres formes orales peuvent être considérées, comme par exemple des poudres. Les exemples qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif du domaine de l'invention.

EXEMPLES

Exemple 1

Préparation de particules de chlorhydrate d'oxycodone enrobées, conformes à l 'invention

Préparation du cœur des particules enrobées (ou granulés)

1615,0 g de chlorhydrate d'oxycodone et 85,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone ^® K29/32 d'ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 2052,1 g d'eau et 1105,0 g d'éthanol. La solution est chauffée à 65 °C. Lorsque les cristaux de chlorhydrate d'oxycodone et la polyvinylpyrrolidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 300,0 g de sphères de cellulose (Cellet ^® 90 de Pharmatrans) dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 80 μπι et 250 μπι et les fractions de produit de taille inférieure à 80 μπι et supérieure à 250 μπι sont éliminées. 2052, 1 g de granulés sont alors récupérés.

Etape d'enrobage

300,0 g de granulés obtenus selon l'étape précédente sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 135,0 g d'un copolymère de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2- diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle (Eudragit ^® E100 d'Evonik), 135,0 g d'acétate de cellulose (CA 398-10 F de Eastman) et 30,0 g de triéthyl citrate (Citrofol AI de Jungbunzlauer) dissous dans un mélange de 3105 g d'acétone et 345 g d'eau (90/10 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 18 g/min.

Après pulvérisation de la totalité de la solution, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %.

Broyage des particules enrobées

Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit.

La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 1 suivant.

TABLEAU 1

Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 2,8 % rapport à celui des particules enrobées intactes. Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au broyage.

Pro fils de dissolution des particules enrobées intactes

Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu pour les particules enrobées intactes est présenté dans le tableau 2 suivant.

TABLEAU 2

Après 30 minutes de test, plus de 90 % de la dose d'oxycodone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées ci- dessus.

Exemple 2

Préparation de particules de chlorhydrate d'oxycodone enrobées, conformes à l 'invention

Etape d'enrobage

300,0 g de granulés obtenus dans l'exemple 1 sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 180,6 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone ^® K29/32 d'ISP), 90,4 g d'éthylcellulose (Ethocel ^® 20 premium de Dow) et 30,0 g de polyéthylene glycol (Super Refined PEG 400 LQ MH de Croda) dissous dans un mélange de 2070 g d'acétone et 1380 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 17 g/min et dure environ 3 heures 40 minutes.

Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %. Broyage des particules enrobées

Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit.

La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous.

TABLEAU 3

Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 0,8 % par rapport à celui des particules intactes.

Ainsi, les particules enrobées préparées ci-dessus résistent au broyage.

Pro fils de dissolution des particules intactes

Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 4 suivant.

TABLEAU 4

Après 15 minutes de test, toute la dose d'oxycodone est dissoute.

Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus.

Exemple 3

Préparation de particules de chlorhydrate d'oxycodone enrobées, conformes à l 'invention

Etape d'enrobage

300,0 g de granulés obtenus dans l'exemple 1 sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 135,0 g d'hydroxypropylméthylcellulose (également nommée hypromellose ; Methocel ^® E3 de Colorcon), 135,0 g d'éthylcellulose (Ethocel ^® 20 premium de Dow) et 30,0 g de polyéthylene glycol (Super Refined PEG 400 LQ MH de Croda) dissous dans un mélange de 3290 g d'éthanol et 1410 g d'eau (70/30 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 20 g/min et dure environ 4 heures 15 minutes.

Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %.

Broyage des particules enrobées

Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit. La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous.

TABLEAU 5

Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 1,3 % par rapport à celui des particules enrobées intactes.

Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au broyage.

Profils de dissolution des particules enrobées intactes

Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 6 ci-dessous. TABLEAU 6

Après 15 minutes de test, 96 % de la dose d'oxycodone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus.

Exemple 4

Préparation de particules de chlorhydrate d'oxycodone enrobées, conformes à l 'invention

Etape d'enrobage

300 g de granulés obtenus dans l'Exemple 1 sont enrobés à température ambiante, dans appareil à un lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 180,2 g d'un copolymère de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2- diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle (Eudragit ^® E100 d'Evonik) et 120,6 g d'éthylcellulose (Ethocel ^® 20 premium de Dow) dissous dans un mélange de 2070 g d'acétone et 1380 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 21 g/min.

Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %.

Broyage des particules enrobées

Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit.

La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μπι et fond de tamis. Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous.

TABLEAU 7

Le diamètre moyen des particules enrobées broyées est inchangé par rapport à celui des particules enrobées intactes.

Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au broyage.

Profils de dissolution des particules enrobées intactes

Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 8 suivant. TABLEAU 8

Après 15 minutes de test, 95 % de la dose d'oxycodone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus.

Exemple 5

Préparation de particules de sulfate de morphine enrobées, conformes à l 'invention

Préparation des granulés

1615,0 g de sulfate de morphine et 85,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone K29/32 d'ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 4596,3 g d'eau. La solution est chauffée à 75 °C. Lorsque les cristaux de sulfate de morphine et la polyvinylpyrrolidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 300 g de sphères de cellulose (Cellet 90 de Pharmatrans) dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 80 μπι et 250 μπι. 1700,4 g de granulés de 80 μπι à 250 μπι (ce qui correspond à la fraction de produit ayant traversé les mailles du tamis de 250 μπι et retenue sur le tamis de 80 μπι) sont alors récupérés.

Etape d'enrobage

300,0 g de granulés obtenus sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 57,9 g d'un copolymère de méthacrylate de butyle, de méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle (Eudragit ^® E100 d'Evonik), 57,9 g d'éthylcellulose (Ethocel ^® 20 premium de Dow) et 12,9 g de triéthyl citrate (Citrofol AI de Jungbunzlauer) dissous dans un mélange de 887 g d'acétone et 591 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 21 g/min et dure environ 1 heure 30 minutes. Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 30 %.

Broyage des particules enrobées

Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit.

La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 9 ci-dessous.

TABLEAU 9

Le diamètre moyen des particules enrobées broyées est inchangé par rapport à celui des particules enrobées intactes.

Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au Profils de dissolution des particules enrobées intactes

Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 10 suivant.

TABLEAU 10

Après 30 minutes de test, la totalité de la dose de morphine est dissoute.

Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus.

Exemple 6

Préparation de particules de chlorhydrate d'hydromorphone enrobées, conformes à l'invention

Préparation des granulés

420,0 g de chlorhydrate d'hydromorphone et 280,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone ^® K29/32 d'ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 1050,0 g d'eau. La solution est chauffée à 70 °C. Lorsque les cristaux de chlorhydrate d'hydromorphone et la polyvinylpyrrolidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 1300,0 g de sphères de cellulose (Cellet ^® 100 de Pharmatrans) dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 80 μπι et 250 μπι. 1682,2 g de granulés de 80 μπι à 250 μπι (ce qui correspond à la fraction de produit ayant traversé les mailles du tamis de 250 μπι et étant retenu sur le tamis de 80 μπι) sont alors récupérés. Etape d'enrobage

400,0 g de granulés obtenus selon l'étape précédente sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 240,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone ^® K29/32 d'ISP) et 160 g d'éthylcellulose (Ethocel ^® 20 premium de Dow), dissous dans un mélange de 2731 g d'acétone et 1821 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 20 g/min et dure environ 4 heures 5 minutes.

Après pulvérisation de la totalité de la solution, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %.

Broyage des particules enrobées

Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit.

La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 1 1 ci-dessous.

TABLEAU 11

Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 3,8 % par rapport à celui des particules enrobées intactes.

Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au broyage.

Parallèlement, environ 155 mg de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus, correspondant à une dose de 16 mg de chlorhydrate d'hydromorphone, sont broyées manuellement dans un mortier de 250 ml en Pyrex et à l'aide du pilon correspondant également en Pyrex, pendant 50 tours (soit 45 secondes).

La poudre récupérée est observée à l'aide d'une loupe binoculaire de type Cari Zeiss Stemi SV 1 1 (grossissement xl .6) et est comparée aux particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus observées avant broyage.

L'observation de la poudre après broyage fait apparaître une majorité des particules de taille, de forme et de couleur semblables à celles des particules enrobées avant broyage.

Les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus ont résisté au broyage.

Profils de dissolution des particules enrobées intactes

Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 12 suivant.

TABLEAU 12

Après 30 minutes de test, la totalité de la dose d' hydromorphone est dissoute.

Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus.

Exemple 7

Préparation de particules de chlorhydrate d'hydromorphone enrobées, conformes à l'invention

Etape d'enrobage

400,0 g de granulés obtenus selon l'étape précédente sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 320,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone ^® K29/32 d'ISP) et 80 g d'éthylcellulose (Ethocel ^® 20 premium de Dow), dissous dans un mélange de 2731 g d'acétone et 1821 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 20 g/min et dure environ 4 heures.

Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %.

Broyage des particules enrobées

Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit. La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 13 ci-dessous.

TABLEAU 13

Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 16,7 % par rapport à celui des particules enrobées intactes.

Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus ne résistent pas au broyage si on considère que la variation du diamètre moyen calculée est, en valeur absolue, inférieure ou égale à 15%, c'est-à-dire que cette variation est à la même échelle que celle vérifiée pour les particules illustrées dans les exemples 1 à 6 précédents.

En revanche, en considérant une variation du diamètre moyen calculée, en valeur absolue, inférieure ou égale à 20%, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au broyage.

Par conséquent, les particules préparées selon l'exemple 7 possèdent une résistance au broyage inférieure à celle des particules selon les exemples 1 à 6, cette résistance demeurant néanmoins acceptable pour les propriétés anti-mésusage attendues conformément à l'invention.

Pro fils de dissolution des particules enrobées intactes

Le profil de dissolution in vitro des particules intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 14 suivant.

TABLEAU 14

Après 30 minutes de test, la totalité de la dose d' hydromorphone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus.

Exemple 8

Préparation de particules de chlorhydrate d'hydromorphone enrobées, non conformes à l 'invention

Préparation des granulés

315,0 g de chlorhydrate d'hydromorphone et 210,0 g de polyvinylpyrrolidone

(également nommée povidone ; Plasdone ^® K29/32 d'ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 787,5 g d'eau. La solution est chauffée à 70 °C. Lorsque les cristaux de chlorhydrate d'hydromorphone et la polyvinylpyrrolidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 975,0 g de sphères de cellulose (Cellet ^® 100 de Pharmatrans) dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 80 μπι et 250 μπι. 1332,7 g de granulés de 80 μπι à 250 μπι (ce qui correspond à la fraction de produit ayant traversé les mailles du tamis de 250 μπι et étant retenu sur le tamis de 80 μπι) sont alors récupérés.

Etape d'enrobage

380,0 g de granulés obtenus selon l'étape précédente sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 133,0 g d'hydroxypropyl de cellulose (Klucel® EF d'Hercules Aqualon) et 247,0 g d'éthylcellulose (Ethocel ^® 20 premium de Dow), dissous dans un mélange de 2235 g d'acétone, 1557 g d'isopropanol et 432 g d'eau (53/37/10 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 20 g/min.

Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont tamisées sur un tamis de 200 μπι. Les particules enrobées, supérieures à 200 μπι sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %.

Broyage des particules enrobées

Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit. La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 15 ci-dessous.

TABLEAU 15

Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 1,6 % par rapport à celui des particules enrobées intactes.

Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au broyage.

Profils de dissolution des particules enrobées intactes

Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 16 suivant. TABLEAU 16

Seulement 44 % de la dose d'hydromorphone sont dissous après 30 minutes de test et seulement 70 % après 1 heure.

Le profil montre donc une libération prolongée pour les particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus, libération non conforme à l'invention.

Exemple 9

Préparation de particules de chlorhydrate d'hydromorphone enrobées, conformes à l'invention

Etape d'enrobage

300,0 g de granulés obtenus selon l'exemple 6 (étape 1) sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 150,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone ^® K29/32 d'ISP), 120,0 g de copolymère d'ammonio methacrylate (Eudragit ^® RL 100 d'Evonik) et 30,0 g de triéthyl citrate (Citrofol AI de Jungbunzlauer), dissous dans un mélange de 2070 g d'acétone et 1380 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 20 g/min et dure environ 3 heures 30 minutes.

Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %. Broyage des particules enrobées

Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit.

La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 17 ci-dessous.

TABLEAU 17

Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 5,8 % par rapport à celui des particules enrobées intactes.

Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus résistent au broyage.

Profils de dissolution des particules enrobées intactes

Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 18 suivant.

TABLEAU 18

Après 30 minutes de test, la totalité de la dose d' hydromorphone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus.

Exemple 10

Préparation de gélules de chlorhydrate d'hydromorphone, conformes à l 'invention

Préparation des gélules

175,0 g de microparticules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées selon l'exemple 6 (étape 2) et 23,0 g de polyoxyéthylène (Sentry Polyox® WSR 303 NF-LEO de Dow) sont mélangés pendant 15 minutes à l'aide d'un mélangeur automatique de type Roue Rôhn. 2,0 g de stéarate de magnésium sont ensuite ajoutés. Le mélange est à nouveau homogénéisé pendant 15 minutes à l'aide du mélangeur automatique de type Roue Rôhn.

Le mélange est réparti dans des gélules de gélatine de taille 3, à raison d'environ 175 mg de mélange, soit de 16 mg de chlorhydrate d'hydromorphone.

Profils de dissolution des gélules

Le profil de dissolution in vitro des gélules préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 19 suivant. TABLEAU 19

Après 45 minutes de test, la totalité de la dose d' hydromorphone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les gélules de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus.

Test in vitro d'extraction pour injection

Le contenu d'une gélule préparée comme décrit ci-dessus est broyé pendant 1 minute à l'aide d'un mortier de 250 ml en Pyrex et du pilon en Pyrex correspondant. 10 ml d'eau du robinet sont versés dans le mortier contenant la poudre broyée. La dispersion est agitée à l'aide d'un agitateur magnétique et d'un barreau aimanté (de 2,5 cm de long) pendant 10 minutes à température ambiante.

La dispersion obtenue est observée : elle a l'aspect d'un liquide hétérogène et visqueux.

La dispersion obtenue est ensuite soutirée pendant 5 minutes au moyen d'une seringue de 10 ml munie d'une aiguille de 27G dont la pointe est recouverte d'une boulette de coton.

La quantité de liquide soutirée dans la seringue est environ 0,2 ml, correspondant à environ 2 % du volume de solvant d'extraction introduit.

Ainsi, les gélules préparées comme décrites ci-dessus sont conformes à l'invention.

Exemple 11

Préparation de gélules de chlorhydrate d'hydromorphone, conformes à l 'invention

Préparation des gélules 175,0 g de microparticules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées selon l'exemple 7 et 23,0 g de polyoxyéthylène (Sentry Polyox® WSR 303 NF- LEO de Dow) sont mélangés pendant 15 minutes à l'aide d'un mélangeur automatique de type Roue Rôhn. 2,0 g de stéarate de magnésium sont ensuite ajoutés. Le mélange est à nouveau homogénéisé pendant 15 minutes à l'aide du mélangeur automatique de type Roue Rôhn.

Le mélange est réparti dans des gélules de gélatine de taille 3, à raison d'environ 174 mg de mélange, soit de 16 mg de chlorhydrate d'hydromorphone.

Profils de dissolution des gélules

Le profil de dissolution in vitro des gélules préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 21 suivant.

TABLEAU 21

Après 30 minutes de test, la totalité de la dose d'hydromorphone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les gélules de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus.

Ainsi, les gélules de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrites ci-dessus sont conformes à l'invention.

Exemple 12

Préparation de comprimés de chlorhydrate d'hydromorphone, conformes à l 'invention

Préparation des comprimés 74,5 g de microparticules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées selon l'exemple 6 (étape 2) sont mélangés à 9,6 g de polyoxyéthylène (Sentry Polyox® WSR 303 F-LEO de Dow), 50,4 g de cellulose microcristalline (Avicel® PH 101 de FMC), 62,6 g de mannitol (Pearlitol® SD 200 de Roquette), 1,0 g de silice colloïdale anhydre (Aerosil® 200) et 2,0 g de stéarate de magnésium. Ce mélange est utilisé pour la fabrication de comprimés ronds de diamètre 10 mm de 415 mg, correspondant à 16 mg de chlorhydrate d'hydromorphone, grâce à une presse XP1 de Korsch. La force de compression appliquée sur le mélange est de 35 kN. Les comprimés ainsi fabriqués ont une dureté d'environ 86 N.

Profils de dissolution des comprimés

Le profil de dissolution in vitro des comprimés préparés comme décrit ci- dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 23 suivant.

TABLEAU 23

Après 45 minutes de test, plus de 75% de la dose d'hydromorphone est dissoute.

Le profil montre donc une libération immédiate pour les comprimés de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus.

Test in vitro d'extraction pour injection

Un comprimé préparé comme décrit ci-dessus est broyé pendant 1 minute à l'aide d'un mortier de 250 ml en Pyrex et du pilon en Pyrex correspondant. 10 ml d'eau du robinet sont versés dans le mortier contenant la poudre broyée. La dispersion est agitée à l'aide d'un agitateur magnétique et d'un barreau aimanté (de 2,5 cm de long) pendant 10 minutes à température ambiante.

La dispersion obtenue est observée : elle a l'aspect d'un liquide hétérogène et visqueux.

La dispersion obtenue est ensuite soutirée pendant 5 minutes au moyen d'une seringue de 10 ml munie d'une aiguille de 27G dont la pointe est recouverte d'une boulette de coton.

La quantité de liquide soutirée dans la seringue est inférieure à 0, 1 ml, correspondant à moins de 1 % du volume de solvant d'extraction introduit.

Ainsi, les comprimés de chlorhydrate d'hydromorphone préparés comme décrites ci-dessus sont conformes à l'invention.

Exemple 13

Préparation de gélules de chlorhydrate d'oxycodone, conformes à l'invention Préparation des gélules

141,4 g de microparticules enrobées de chlorhydrate d'oxycodone préparées selon l'exemple 4 (étape 2), 7,1 g de polyoxyéthylène (Sentry Polyox® WSR 303 F-LEO de Dow), 35,4 g d'hydroxypropyl cellulose (Klucel® HF d'Aqualon-Hercules), 14, 1 g de gomme de xanthane (Xantural® 180 de CP Kelco) sont mélangés pendant 15 minutes à l'aide d'un mélangeur automatique de type Roue Rôhn. 2,1 g de stéarate de magnésium sont ajoutés. Le mélange est à nouveau homogénéisé pendant 15 minutes à l'aide du mélangeur automatique de type Roue Rôhn.

Le mélange est réparti dans des gélules de gélatine de taille 3 sont remplies par le mélange précédent, à raison de 141 mg de mélange, soit de 40 mg de chlorhydrate d'oxycodone.

Profils de dissolution des gélules

Le profil de dissolution in vitro des gélules préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 24 suivant.

TABLEAU 24

Après 30 minutes de test, plus de 75% de la dose d'oxycodone est dissoute. Le profil montre donc une libération immédiate pour les gélules chlorhydrate d'oxycodone préparées comme décrit ci-dessus.

Test in vitro d'extraction pour injection

Le contenu d'une gélule préparée comme décrit ci-dessus est broyé pendant 1 minute à l'aide d'un mortier de 250 ml en Pyrex et du pilon en Pyrex correspondant. 10 ml d'eau du robinet sont versés dans le mortier contenant la poudre broyée. La dispersion est agitée à l'aide d'un agitateur magnétique et d'un barreau aimanté (de 2,5 cm de long) pendant 10 minutes à température ambiante.

La dispersion obtenue est observée : elle a l'aspect d'un liquide hétérogène et visqueux.

La dispersion obtenue est ensuite soutirée pendant 5 minutes au moyen d'une seringue de 10 ml munie d'une aiguille de 27G dont la pointe est recouverte d'une boulette de coton.

La quantité de liquide soutirée dans la seringue est environ 0,3 ml, correspondant à environ 3 % du volume de solvant d'extraction introduit.

Ainsi, les gélules chlorhydrate d'oxycodone préparées comme décrites ci- dessus sont conformes à l'invention.

Exemple 14

Préparation de particules de sulfate de morphine enrobées, non conformes à l 'invention Etape d'enrobage

300,0 g de granulés de sulfate de morphine préparés en Exemple 5 (étape 1) sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCG1.1, avec 300,2 g de polyvinylpyrrolidone de masse molaire d'environ 1 000 000 g/mol (Kollidon ^® 90F de BASF), dissous dans un mélange de 2070 g d'acétone et 1380 g d'isopropanol (60/40 m/m). Le taux de pelliculage théorique visé est 50%.

La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 7 g/min et dure environ 8 heures 15 minutes.

La pulvérisation est très lente et donc difficilement industrialisable.

Si la solution d'enrobage, comprenant la polyvinylpyrrolidone de masse molaire d'environ 1 000 000 g/mol, est diluée, le débit du liquide à pulvériser sera augmenté. Cependant, le temps de pulvérisation ne sera pas diminué puisque la quantité de solution à pulvériser aura été augmentée. Par ailleurs, en diluant la solution d'enrobage par le mélange d'acétone et d'isopropanol, les quantités de solvants organiques utilisées sont très importantes.

Exemple 15

Préparation de particules de chlorhydrate d'oxycodone enrobées, non conformes à l'invention

Etape d'enrobage

400,0 g de granulés de chlorhydrate d'oxycodone obtenus dans l'exemple 1 sont enrobés à température ambiante, dans un appareil lit d'air fluidisé GPCG1.1 équipé d'un tube Wiirster, avec 360,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone ^® K29/32 d'ISP) et 40,0 g de polyéthylene glycol (Super Refined PEG 400 LQ MH de Croda) dissous dans un mélange de 2760 g d'acétone et 1840 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit du liquide à pulvériser de 20 g/min.

Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 50 %.

Le produit récupéré est observé à l'aide d'une loupe binoculaire de type Cari Zeiss Stemi SV 11 (grossissement xl .6) : le produit récupéré a l'aspect de particules quasi- sphériques de couleur crème, distinctes les unes des autres et avec des diamètres observés autour de 200 μιη.

Broyage des particules enrobées

Environ 200 mg de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus, correspondant à une dose de 80 mg de de chlorhydrate d'oxycodone, sont broyées manuellement dans un mortier de 250 ml en Pyrex et à l'aide du pilon correspondant également en Pyrex, pendant 50 tours (soit 45 secondes).

La poudre récupérée est observée à l'aide d'une loupe binoculaire de type Cari Zeiss Stemi SV 11 (grossissement xl .6). Les observations montrent une majorité de poudre fine blanche constituée de cristaux fins, des brisures d'enrobage transparents et des particules identifiées comme étant des sphères de cellulose.

On en conclut que les particules enrobées sont détruites en très grande majorité par broyage.

Exemple 16

Préparation de particules de chlorhydrate d'hydromorphone enrobées, non conformes à l'invention

Préparation des granulés

190,0 g de chlorhydrate d'hydromorphone et 10,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone ^® K29/32 d'ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 300,0 g d'eau. La solution est chauffée à 70 °C. Lorsque les cristaux de chlorhydrate d'hydromorphone et la polyvinylpyrrolidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 800,0 g de sphères de cellulose (Celphere ^® CP203 de Asai Kasei) dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCG1.1 dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 150 μπι et 500 μπι. 980,2 g de granulés de 150 μπι à 500 μπι (ce qui correspond à la fraction de produit ayant traversé les mailles du tamis de 500 μπι et étant retenu sur le tamis de 150 μπι) sont alors récupérés.

Etape d'enrobage 400,0 g de granulés obtenus selon l'étape précédente sont enrobés à température ambiante, dans un appareil à lit d'air fluidisé GPCGl . l équipé d'un tube Wiirster, avec 80,0 g de polyvinylpyrrolidone (également nommée povidone ; Plasdone ^® K29/32 d'ISP) et 53,3 g d'éthylcellulose (Ethocel ^® 20 premium de Dow), dissous dans un mélange de 920,0 g d'acétone et 613,3 g d'isopropanol (60/40 m/m). La pulvérisation s'effectue avec un débit moyen du liquide à pulvériser de 20,5 g/min.

Après pulvérisation de la totalité de la solution d'enrobage, les particules enrobées sont récupérées. Leur taux de pelliculage moyen est d'environ 25 %. Broyage des particules enrobées

Environ 20 g de particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus sont broyées pendant 1 minute à l'aide d'un broyeur à mortier RM 200 de la société Retsch, selon le protocole précédemment décrit.

La totalité de la poudre est récupérée et tamisée sur une colonne de tamis avec les ouvertures de maille décroissantes suivantes : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Parallèlement, 20 g de particules enrobées intactes sont tamisées sur une colonne de tamis de mêmes ouvertures de maille : 1000, 710, 500, 250, 100, 50 μιη et fond de tamis.

Les répartitions granulométriques obtenues pour les particules enrobées intactes et broyées ainsi que les diamètres moyens calculés respectifs sont présentés dans le tableau 26 ci-dessous.

TABLEAU 26

Le diamètre moyen des particules enrobées broyées diminue de 23 % par rapport à celui des particules enrobées intactes.

Ainsi, les particules enrobées préparées comme décrit ci-dessus ne résistent pas au broyage.

Profils de dissolution des particules enrobées intactes

Le profil de dissolution in vitro des particules enrobées intactes préparées comme décrit ci-dessus est déterminé par spectrométrie UV dans 900 mL de HCl à 0, 1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Le profil de dissolution obtenu est présenté dans le tableau 27 suivant.

TABLEAU 27

Après 30 minutes de test, la totalité de la dose d' hydromorphone est dissoute.

Le profil montre donc une libération immédiate pour les particules enrobées de chlorhydrate d'hydromorphone préparées comme décrit ci-dessus.