Beschreibung

Die Erfindung betrifft einen oralen Dünnfilm, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen oralen Dünnfilms, einen Verbund, umfassend den oralen Dünnfilm und eine Applikationshilfe, ein Verfahren zur Herstellung dieses Verbundes und den oralen Dünnfilm bzw. den Verbund zur Verwendung als Arzneimittel.

Orale Dünnfilme sind dünne, meist einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthaltende Filme, die direkt in den Mundraum gelegt oder an die Mundschleimhaut angelegt werden und sich dort auflösen. Dabei handelt es sich insbesondere um dünne wirkstoffhaltige Filme auf Polymerbasis, die, wenn sie auf eine Schleimhaut, insbesondere die Mundschleimhaut, aufgebracht werden, den Wirkstoff direkt in diese abgeben. Diese oralen Dünnfilme sind in der Regel nach außen nicht klebrig. Die sehr gute Durchblutung der Mundschleimhaut sorgt für einen schnellen Übergang des Wirkstoffs in den Blutkreislauf. Dieses Darreichungssystem hat den Vorteil, dass der Wirkstoff größtenteils durch die Schleimhaut resorbiert wird und damit der „First-Pass Metabolismus", der bei der konventionellen Darreichungsform eines Wirkstoffs in Tablettenform, die in der Regel mit Flüssigkeit eingenommen werden, was nachteilig sein kann, auftritt, vermieden wird. Der Wirkstoff kann in dem Film gelöst, emulgiert oder dispergiert werden. Geeignete Wirkstoffe können nach Auflösen des oralen Dünnfilms im Mund auch abgeschluckt werden und somit über den Gastrointestinaltrakt aufgenommen werden. Es gibt jedoch unter den pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen eine Vielzahl von Molekülen, die sich auf Grund von Größe oder sonstigen Eigenschaften, wie Hydrophobizität, nicht über die Mundschleimhaut applizieren lassen. Für diese bildet die Mundschleimhaut eine unüberwindbare Barriere.

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde einen oralen Dünnfilm bereitzustellen, der diese Nachteile überwindet und mit dem auch Wirkstoffe über die Mundschleimhaut appliziert werden können, für die dieser Darreichungsweg bisher nicht zugänglich war.

Diese Aufgabe wurde durch einen oralen Dünnfilm gemäß Anspruch 1 gelöst. Ein solcher oraler Dünnfilm umfasst eine Matrixschicht, enthaltend mindestens ein Polymer und zeichnet sich dadurch aus, dass auf mindestens einer Oberfläche des oralen Dünnfilms ein Mikronadelystem aufgebracht ist, wobei das Mikronadelsystem mittels einer Klebeschicht auf der mindestens einen Oberfläche des oralen Dünnfilms aufgebracht ist.

Die Mikronadeln können dabei in die Mundschleimhaut eindringen und verringern so deren Widerstand, so dass ein pharmazeutisch aktiver Wirkstoff leichter in diese eindringen kann.

Die Applikation von oralen Dünnfilmen kann problematisch sein. Durch Form, Größe, Eigenschaften und angedachtem Applikationsort des oralen Dünnfilms, aber auch durch Beeinträchtigungen des Anwenders können Schwierigkeiten auftreten, den oralen Dünnfilm wie gewünscht an der entsprechenden Stelle zu applizieren. Insbesondere bei oralen Dünnfilmen, die zur Steigerung des Wirkstofflux auf einer Oberfläche mit Mikroadeln ausgestattet sind, ist es von Bedeutung, dass diese Mikronadeln vor der Applikation nicht beschädigt werden.

Diese Nachteile können durch eine Applikationshilfe für den oralen Dünnfilm beseitigt werden.

Herkömmliche Applikationshilfen können zwar Besserung verschaffen, müssen aber in der Regel mühsam vom oralen Dünnfilm gelöst werden und/oder haben einen komplizierten Aufbau. Ferner besteht die Gefahr, dass der Anwender die Applikationshilfe unbeabsichtigt verschluckt. Der vorliegenden Anmeldung lag daher ferner die Aufgabe zugrunde, eine Applikationshilfe für den oralen Dünnfilm bereitzustellen, die die obigen Nachteile überwindet. Die Applikationshilfe soll eine hohe haptische Stabilität aufweisen, um den oralen Dünnfilm an dem gewünschten Ort zu applizieren. Zudem soll die Gefahr des Verschluckens der Applikationshilfe im Ganzen minimiert werden und die Gefahr der Zerstörung bzw. Beschädigung des oralen Dünnfilms durch den Anwender vor der Applikation minimiert werden.

Diese Aufgabe wird überraschend mit einem Verbund gemäß Anspruch 9 gelöst, d. h. durch einem Verbund, umfassend den erfindungsgemäßen oralen Dünnfilm und eine Applikationshilfe, die mindestens ein Polymer umfasst, für den oralen Dünnfilm, der dadurch gekennzeichnet ist, dass der orale Dünnfilm und die Applikationshilfe fest miteinander verbunden sind.

Ein solcher Verbindung hat den Vorteil, dass der Anwender den oralen Dünnfilm selbst nicht berühren muss, um ihn zu applizieren. Die Berührung erfolgt vorzugsweise ausschließlich über die Applikationshilfe. Ferner kann die Applikationshilfe in einer bevorzugten Ausführungsform so ausgestaltet sein, dass sie sich selbst in der Mundhöhle des Anwenders auflöst. Durch die feste Verbindung mit der Applikationshilfe können insbesondere solche oralen Dünnfilme, die auf einer Oberfläche mit Mikronadeln ausgestattet sind, vorteilhaft appliziert werden.

Alle Merkmale einer Ausführungsform können mit Merkmalen einer anderen Ausführungsform kombiniert werden, wenn die Merkmale der verschiedenen Ausführungsformen nicht unvereinbar sind.

Die in der Beschreibung der vorliegenden Offenbarung verwendete Terminologie dient nur der Beschreibung bestimmter Ausführungsformen und ist nicht als Einschränkung des Gegenstands zu verstehen. Wie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, sind die Singularformen "ein", "eine" und "die" so zu verstehen, dass sie auch die Pluralformen einschließen, sofern der Kontext nicht eindeutig etwas Anderes vorgibt. Dies gilt auch umgekehrt, d.h. die Pluralformen schließen auch die Singularformen ein. Es versteht sich auch, dass der Begriff "und/oder", wie er hier verwendet wird, sich auf alle möglichen Kombinationen von einem oder mehreren der zugehörigen aufgelisteten Elemente bezieht und diese einschließt. Es versteht sich weiterhin, dass die Begriffe "beinhaltet", "einschließlich", "umfasst" und/oder "umfassend", wenn sie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, das Vorhandensein der angegebenen Merkmale, Schritte, Elemente und/oder Komponenten spezifizieren, aber nicht das Vorhandensein oder Hinzufügen eines oder mehrerer anderer Merkmale, Schritte, Elemente, Komponenten und/oder Gruppen davon ausschließen.

In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen können die Begriffe "beinhaltet", "umfasst" und/oder "umfassend" auch „bestehend aus" bedeuten, d.h. das Vorhandensein oder Hinzufügen eines oder mehrerer anderer Merkmale, Schritte, Elemente, Komponenten und/oder Gruppen wird ausgeschlossen.

Der erfindungsgemäße oraler Dünnfilm umfasst eine Matrixschicht, enthaltend mindestens ein Polymer, wobei auf mindestens einer Oberfläche des oralen Dünnfilms ein Mikronadelystem aufgebracht ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform besteht der erfindungsgemäße orale Dünnfilm aus der Matrixschicht und dem Mikronadelsystem.

Ein Mikronadelsystem, auch Mikronadelarray genannt, umfasst vorzugsweise ein System, umfassend eine Vielzahl an Mikronadeln an einem Träger.

Der Träger umfasst dabei vorzugsweise mindestens ein Polymer.

Die Nadeln weisen vorzugsweise eine Länge von 5 pm bis 1000 pm.

Die Dichte der Nadeln beträgt vorzugsweise von 50 bis 1000, insbesondere von 100 bis 600 Nadeln pro cm ² .

Das Mikronadelsystem ist vorzugsweise auf mindestens einer, vorzugsweise genau auf einer Oberfläche des oralen Dünnfilms aufgebracht.

Die Oberfläche auf der das Mikronadelsystem aufgebracht ist, ist vorzugsweise die größte Oberfläche des oralen Dünnfilms.

In einer Ausführungsform ist das Mikronadelsystem größer als der orale Dünnfilm. In einer Ausführungsform ist das Mikronadelsystem kleiner als der orale Dünnfilm.

In einer Ausführungsform sind das Mikronadelsystem und der orale Dünnfilm in etwa gleich groß.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das mindestens eine Polymer ein wasserlösliches Polymer.

Wasserlösliche Polymere umfassen chemisch sehr unterschiedliche, natürliche oder synthetische Polymere, deren gemeinsames Merkmal ihre Löslichkeit in Wasser oder wässrigen Medien ist. Voraussetzung ist, dass diese Polymere eine für die Wasserlöslichkeit ausreichende Anzahl an hydrophilen Gruppen besitzen und nicht vernetzt sind. Die hydrophilen Gruppen können nicht-ionisch, anionisch, kationisch und/oder zwitterionisch sein.

Unter wasserlöslich wird vorzugsweise eine Löslichkeit von größer als 100 g/L in Wasser bei 25°C verstanden.

Das mindestens eine wasserlösliche Polymer ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Stärke, Stärkederivate, Dextrane, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Vinvlpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere, Polyvinylalkohole, Polyethylenoxidpolymere, Polyacrylamide, Polyethylenglycole, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und/oder natürliche Gummen.

Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Polymer, vorzugsweise das wasserlösliche Polymer, in einer Menge von 10 bis 100 Gew.-% oder 30 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise von 60 bis 90 Gew.-%, besonders bevorzugt von 70 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrixschicht, in dieser vorliegt. In einer Ausführungsform ist der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthält.

In einer Ausführungsform ist der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthält.

In einer Ausführungsform ist der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht und das Mikronadelsystem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthalten. In dieser Ausführungsform kann in der Matrixschicht und dem Mikronadelsystem der gleiche pharmazeutisch aktive Wirkstoff enthalten sein oder es können jeweils verschiedene pharmazeutisch aktive Wirkstoffe enthalten sein.

Die Menge des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs beträgt vorzugsweise 1 Gew.-% bis 60 Gew.-%, insbesondere von 1 Gew.-% bis 40 Gew.- % , bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrixschicht.

Die absolute Menge des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs beträgt vorzugsweise 1 pg bis 100 mg, insbesondere von 1 pg bis 10 mg.

Der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff ist prinzipiell nicht limitiert.

Vorzugsweise ist der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend die Wirkstoffklassen der Analgetika, Hormone, Hypnotika, Sedativa, Antiepileptika, Weckamine, Psychoneurotropika, Neuro- Muskelblocker, Antispasmodika, Antihistaminika, Antiallergika, Cardiotonika, Antiarrhythmika, Diuretika, Hypotensiva, Vasopressoren, Antidepressiva, Antitussiva, Expectorantia, Thyroidhormone, Sexualhormone, Antidiabetika, Antitumor-Wirkstoffe, Antibiotika, Impfstoffe, Chemotherapeutika und/oder Narcotika.

Spezifische Beispiele umfassen Acetaminophen, Adrenalin, Alprazolam, Amlodipin,

Anastrozol, Apomorphin, Aripiprazol, Atorvastatin, Baclofen, Benzocain, Benzocain/Menthol, Benzydamin, Buprenorphin, Buprenorphin/Naloxon, Buprenorphin/Naloxon/Cetirizin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clomipramin, Dexamethason, Dextromethorphan, Dextromethorphan/Phenylephrin, Diclofenac, Diphenhydramin, Diphenhydramin/Phenylephrin, Donepezil Dronabinol, Epinephrin, Escitalopram, Famotidin, Fentanyl, Glimepirid, GLP-1 Peptiden, Granisetron, Insulin, Insulin Nanopartikel, Insulin/GLP-1 Nanopartikel, Ketamin, Ketoprofen, Ketotifen, Koffein, Levocetirizin, Loperamid, Loratadin, Medizin, Methylphenidat, Midazolam, Mirodenafil, Montelukast, Multimeric-001, Naloxon, Nikotin, Nitroglycerin, Olanzapin, Olopatadin, Ondansetron, Oxybutynin, Pektin, Pektin/Menthol, Pectin/Ascorbinsäure, PediaSUNAT (Artesunat und Amodiaquin), Piroxicam, Phenylephrin, Prednisolon, Pseudoephedrin, Risperidon, Rivastigmin, Rizatriptan, Selegiline, Senna Glykosiden, Sildenafil Zitrat, Simethicon, Sumatriptan, Tadalafil, Testosteron, Triamcinolon Azetonid, Triptan, Tropicamide, Voglibose, Zolmitriptan, Zolpidem und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen.

Der pharmazeutische Wirkstoff kann auch eine Mischung von unterschiedlichen Wirkstoffen sein.

In einer Ausführungsform liegt der orale Dünnfilm, insbesondere die Matrixschicht, in Form eines glatten Films vor.

Ein glatter Film ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass er nicht in Form eines Schaumes vorliegt und bei optischer Analyse ohne Hilfsmittel bzw. Vergrößerung keine wesentlichen Unebenheiten aufweist. Ein Film kann beispielsweise durch Ausstreichen und Trocknen einer polymerhaltigen Lösung, Emulsion, Suspension oder Schmelze hergestellt werden.

In einer anderen Ausführungsform liegt der orale Dünnfilm, insbesondere die Matrixschicht, in Form eines Hohlräume aufweisenden verfestigten Schaums vor.

Durch die Hohlräume und die damit verbundene größere Oberfläche der Filme wird insbesondere der Zutritt von Wasser bzw. Speichel oder anderen Körperflüssigkeiten in das Innere der Darreichungsform erleichtert und somit die Auflösung der Darreichungsform und die Wirkstofffreisetzung beschleunigt.

Bei einem schnell resorbierenden Wirkstoff kann zudem durch die schnelle Auflösung die transmukosale Resorption verbessert werden. Zum anderen ist die Wandstärke der genannten Hohlräume vorzugsweise gering, da diese beispielsweise verfestigte Blasen darstellen, so dass eine schnelle Auflösung oder Zerstörung dieser Hohlräume stattfindet.

Ein weiterer Vorteil dieser Ausführungsform besteht darin, dass sich trotz des vergleichsweise hohen Flächengewichts durch die Konfektionierung als Schaum eine schnellere Trocknung realisieren lässt als bei einer vergleichbaren nicht geschäumten Zusammensetzung.

Vorzugsweise ist der orale Dünnfilm dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlräume voneinander isoliert sind, und vorzugsweise in Gestalt von Blasen vorliegen, wobei die Hohlräume mit Luft oder einem Gas, vorzugsweise mit einem inerten Gas, besonders bevorzugt mit Stickstoff, Kohlendioxid, Helium oder einem Gemisch mindestens zweier dieser Gase gefüllt sind.

Gemäß einer anderen Ausführungsform ist vorgesehen, dass die Hohlräume miteinander in Verbindung stehen, vorzugsweise indem sie ein zusammenhängendes, die Matrix durchdringendes Kanalsystem bilden.

Vorzugsweise haben die genannten Hohlräume einen Volumenanteil von 5 bis 98 %, bevorzugt von 50 bis 80 %, bezogen auf das Gesamtvolumen der Matrixschicht. Auf diese Weise wird der vorteilhafte Effekt, die Lösung der Matrixschicht zu beschleunigen, in günstiger Weise beeinflusst.

Ferner können der Matrix zur Schaumbildung oder dem erhaltenen Schaum vor oder nach dem Trocknen oberflächenaktive Stoffe bzw. Tenside hinzugefügt werden, um die Stabilität des Schaums vor oder nach dem Trocknen zu verbessern.

Ein weiterer Parameter, der die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Darreichungsform beeinflusst, ist der Durchmesser der Hohlräume oder Blasen. Die Blasen oder Hohlräume werden vorzugsweise mit Hilfe einer Schaumaufschlagmaschine erzeugt, mit der der Durchmesser der Blasen in einem weiten Bereich, fast beliebig, eingestellt werden kann. So kann der Durchmesser der Blasen oder Hohlräume im Bereich von 0,01 bis 350 pm liegen. Besonders bevorzugt liegt der Durchmesser im Bereich von 10 und 200 pm. Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm bzw. die Matrixschicht besitzt vorzugsweise eine Fläche von 0,5 cm ² bis 10 cm ² , besonders bevorzugt von 1,5 cm ² bis 7,5 cm ² .

Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm bzw. die Matrixschicht ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Flächengewicht des oralen Dünnfilms bzw. der Matrixschicht 10 bis 500 g/m ² , vorzugsweise 100 bis 400 g/m ² beträgt.

Das Flächengewicht des oralen Dünnfilms bzw. der Matrixschicht beträgt vorzugsweise mindestens 10 g/m ² , bevorzugter mindestens 20 g/m ² oder mindestens 30 g/m ² oder am meisten bevorzugt mindestens 50 g/m ² oder ist kleiner als oder gleich 400 g/m ² , bevorzugter kleiner als oder gleich 350 g/m ² oder kleiner als oder gleich 300 g/m ² oder am meisten bevorzugt kleiner als oder gleich 150 g/m ² . Vorzugsweise beträgt das Flächengewicht des oralen Dünnfilms bzw. der Matrixschicht 10 bis 400 g/m ² , bevorzugter 20 bis 350 g/m ² oder 30 bis 300 g/m ² und am meisten bevorzugt 50 bis 150 g/m ² .

Bevorzugt weist der oralen Dünnfilms bzw. die Matrixschicht Schichtdicke von etwa 20 pm bis etwa 500 pm, besonders bevorzugt von etwa 50 pm bis etwa 300 gm auf.

Das Mikronadelsystem umfasst vorzugsweise Mikronadeln mit einer Länge von 10 bis 1000 |jm, vorzugsweise mit einer Länge von 100 pm bis 600 pm, besonders bevorzugt von 250 pm bis 350 pm umfasst.

Ferner handelt es sich bei dem Mikronadelsystem vorzugsweise um ein Mikronadelsystem auf Basis von Stärke, Stärkederivaten, Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropyl methylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen, Poly(lactid-co-glycoid), Hyaluronsäure, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und/oder natürlichen Gummen, wobei diese Gruppe nicht abschließend ist. Vorzugsweise umfassen die Mikronadeln ein Polymer, das auch in dem Träger vorhanden ist.

Vorzugsweise umfassen die Mikronadeln ein Polymer, das auch in dem oralen Dünnfilm, insbesondere in der Matrixschicht, vorhanden ist.

Vorzugsweise umfasst der Träger der Mikronadeln ein Polymer, das auch in dem oralen Dünnfilm, insbesondere in der Matrixschicht, vorhanden ist.

Vorzugsweise umfassen die Mikronadeln und deren Träger ein Polymer, das auch in dem oralen Dünnfilm, insbesondere in der Matrixschicht, vorhanden ist.

In besonderen Ausführungsformen kann das Mikronadelsystem auch aus Materialien wie Keramik, Stahl, Polymeren und/oder SiCh bestehen.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen der orale Dünnfilm und/oder das Mikronadelsystem ferner mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe, Weichmacher, geschmacksmaskierende Mittel, Emulgatoren, Enhancer, pH-Regulatoren, Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel und/oder Antioxidationsmittel.

Diese Hilfsstoffe sind vorzugsweise jeweils in einer Menge von 0,1 bis 30,0 Gew.- % in dem oralen Dünnfilm bzw. in dem Mikronadelsystem enthalten.

In einer Ausführungsform kann der orale Dünnfilm mit Mikronadeln auch dadurch hergestellt werden, dass bei der Herstellung des oralen Dünnfilms eine Negativform der Mikronadeln eingesetzt wird, sodass der orale Dünnfilm und die Mikronadeln monolithisch vorliegen.

Alternativ kann das Mikronadelsystem separat hergestellt werden und mit allen geeigneten Befestigungsmitteln auf dem oralen Dünnfilm befestigt werden.

Die Verbindung von Mikronadelsystem und oralem Dünnfilm kann beispielsweise mittels einer Klebeschicht, vorzugsweise einer wasserlöslichen Klebeschicht und/oder mittels einer Siegelung, vorzugsweise einer Heißsiegelung, erfolgen. Eine Siegelung umfasst beispielsweise aber nicht abschließend Verbindungen durch Prägung und/oder Heißsiegelung.

Unter Heißsiegelung wird eine Verbindung des Mikronadelsystems und des oralen Dünnfilms durch eine punktuelle Erwärmung und Anpressung verstanden. Durch die punktuelle Erwärmung erweicht bzw. schmilzt das mindestens eine Polymer, das jeweils in dem Mikronadelsystem bzw. in dem oralen Dünnfilms vorhanden ist, was nach dem erneuten Erkalten zu einer festen Verbindung führt. Bevorzugt wird dabei punktuell auf eine Temperatur erwärmt, die oberhalb der Schmelztemperatur bzw. Glasübergangstemperatur des jeweiligen Polymers liegt.

Übliche Temperaturen für eine Heißsiegelung betragen etwa 50°C bis 200°C.

Die Heißsiegelung wird bevorzugt für etwa 5 Sekunden, besonders bevorzugt für etwa 3 Sekunden und ganz besonders bevorzugt für etwa 2 Sekunden oder weniger bei einer Temperatur von etwa 50°C bis 200°C durchgeführt.

Das Mikronadelsystem wird mittels einer Klebeschicht, insbesondere einer wasserlöslichen Klebeschicht, auf der mindestens einen Oberfläche des oralen Dünnfilms aufgebracht.

Wasserlöslich wird hierbei wie vorstehend definiert verstanden.

Als Klebeschichten eignen sich insbesondere wasserlösliche Klebeschichten, wie diese in der DE 10 2014 127 452 Al beschrieben werden, deren diesbezüglicher Inhalt hiermit vollständig einbezogen ist.

Geeignete Klebeschichten umfassen mindestens ein wasserlösliches Polymer und mindestens einen Weichmacher, wobei das mindestens eine wasserlösliche Polymer in der mindestens einen wasserlöslichen Klebeschicht Schellack, ein Vinyl pyrrol idon-/Vinylacetat-Copolymer, ein Polyvinylcaprolactam- /Polyvinylacetat-/Polyethylenglycol-Copolymer, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon umfasst, und wobei der mindestens eine Weichmacher in der mindestens einen wasserlöslichen Klebeschicht Glycerin, Polyethylenglycol, insbesondere Polyethylenglycol 200, und/oder Tributylcitrat umfasst. Das Gewichtsverhältnis des mindestens einen wasserlöslichen Polymers zu dem mindestens einen Weichmacher in der mindestens einen Klebeschicht beträgt vorzugsweise etwa 85 bis 50 zu etwa 15 bis 50.

Eine derartige Klebeschicht, die mindestens ein wasserlösliches Polymer und mindestens einen Weichmacher enthält, kann als dazwischenliegende wasserlösliche Klebeschicht zwei weitere Schichten, die an sich nicht klebrig sind, fest miteinander verkleben und somit den Aufbau von mehrschichtigen Verbunden ermöglichen.

Der orale Dünnfilm ist prinzipiell in der Anzahl der enthaltenen Schichten nicht beschränkt.

So sind Ausführungsformen denkbar, bei denen der orale Dünnfilm weitere Schichten umfasst. Die obigen Definitionen gelten analog für die weiteren Schichten.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einen Verbund, umfassend einen oralen Dünnfilm wir vorstehend beschrieben und eine Applikationshilfe für den oralen Dünnfilm.

Die Applikationshilfe umfasst mindestens ein Polymer und ist fest mit dem oralen Dünnfilm verbunden.

Es versteht sich, dass die Applikationshilfe auf der Oberfläche mit dem oralen Dünnfilm verbunden ist, auf der nicht das Mikronadelsystem aufgebracht ist.

Der Begriff „Applikationshilfe" kann hier breitestmöglich verstanden werden.

Vorzugsweise umfasst die Applikationshilfe eine flächige Struktur mit einer bevorzugten Dicke von 0,1 mm bis 4 mm, insbesondere von 0,1 mm bis 2 mm, oder 0,5 mm bis 2 mm oder von 100 pm bis 500 pm auf deren Oberfläche der orale Dünnfilm fest angebracht ist.

Die Applikationshilfe kann alle möglichen Formen aufweisen. Beispielsweise kann die Applikationshilfe im Wesentlichen rund, oval oder elliptisch ausgebildet sein. Die Applikationshilfe kann aber auch dreieckig oder viereckig, ggf. mit abgerundeten Ecken, ausgebildet sein. Ferner sind Formen in anderen möglichen Vielecken, ggf. mit abgerundeten Ecken, möglich.

Es sind auch Mischformen möglich, wobei die Applikationshilfe beispielsweise einen ersten runden, ovalen oder elliptischen Bereich aufweist und einen daran angebrachten zweiten Bereich, der beispielsweise streifenförmig, dreieckig oder viereckig (auch vieleckig) ausgebildet ist, sodass die Applikationshilfe als Ganzes eine Form aufweist, die der Form eines Tennisschlägers ähnelt, wobei der zweite Bereich hier vorzugsweise als „Griff' und der erste Bereich zur Aufnahme des oralen Dünnfilms dient.

Unter „fest verbunden" wird vorliegend verstanden, dass die Applikationshilfe und der orale Dünnfilm so miteinander verbunden sind, dass der Anwender die Verbindung nicht trennen kann ohne den Film zu zerstören. Auch über eine längere Lagerungsdauer soll diese Verbindung möglichst nicht beeinträchtigt werden.

Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe einen ersten Bereich und einen zweiten Bereich umfasst.

Dabei ist der orale Dünnfilm vorzugsweise in dem ersten Bereich der Applikationshilfe angeordnet.

Der zweite Bereich der Applikationshilfe ist vorzugsweise so ausgestaltet, dass ein Anwender die Applikationshilfe derart berühren kann, dass dabei der orale Dünnfilm nicht berührt wird.

Vorzugsweise ist der orale Dünnfilm in einem ersten Drittel oder einer ersten Hälfte der Fläche der Applikationshilfe angebracht. So bleiben zwei Drittel bzw. eine zweite Hälfte der Applikationshilfe frei und können als „Griff' zur Applikation des oralen Dünnfilms dienen.

Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe eine Fläche aufweist, die mindestens doppelt so groß ist, vorzugsweise 2 bis 10 mal oder 2 bis 4 mal so groß ist, wie die Fläche des oralen Dünnfilms. In möglichen Ausführungsformen weist die Applikationshilfe eine Fläche von 1 cm ² bis 30 cm ² , vorzugsweise von 2 cm ² bis 15 cm ² oder 2 cm ² bis 10 cm ² , auf.

In möglichen Ausführungsformen weist der orale Dünnfilm eine Fläche von 0,3 cm ² bis 10 cm ² , vorzugsweise von 0,5 cm ² bis 7 cm ² auf.

In möglichen Ausführungsformen weist die Applikationshilfe eine Länge von 1 cm bis 10 cm, vorzugsweise von 2 cm bis 5 cm, auf.

In möglichen Ausführungsformen weist die Applikationshilfe eine Breite von 0,5 cm bis 5 cm, vorzugsweise von 1 cm bis 3 cm, auf.

In möglichen Ausführungsformen weist der orale Dünnfilm eine Länge von 0,5 cm bis 5 cm, vorzugsweise von 1 cm bis 4 cm, auf.

In möglichen Ausführungsformen weist der orale Dünnfilm eine Breite von 0,5 cm bis 4 cm, vorzugsweise von 1 cm bis 4 cm auf.

In möglichen Ausführungsformen weist die Applikationshilfe eine Dicke 0,1 mm bis 4 mm, vorzugsweise 0,1 mm bis 2 mm oder von 100 pm bis 500 pm, auf.

In möglichen Ausführungsformen weist der orale Dünnfilm eine Dicke 0,01 mm bis 2 mm, vorzugsweise 0,05 mm bis 1 mm oder von 100 pm bis 400 pm,.

In möglichen Ausführungsformen weist die Applikationshilfe ein Flächengewicht von 20 g/m ² bis 800 g/m ² , vorzugsweise von 20 g/m ² bis 500 g/m ² , auf.

In möglichen Ausführungsformen weist der orale Dünnfilm ein Flächengewicht von 10 g/m ² bis 600 g/m ² , vorzugsweise von 10 g/m ² bis 400 g/m ² , auf.

Die Applikationshilfe kann einschichtig oder mehrschichtig ausgebildet sein.

Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe mindesten ein wasserlösliches Polymer umfasst. Wasserlösliche Polymere umfassen chemisch sehr unterschiedliche, natürliche oder synthetische Polymere, deren gemeinsames Merkmal ihre Löslichkeit in Wasser oder wässrigen Medien ist. Voraussetzung ist, dass diese Polymere eine für die Wasserlöslichkeit ausreichende Anzahl an hydrophilen Gruppen besitzen und nicht vernetzt sind. Die hydrophilen Gruppen können nicht-ionisch, anionisch, kationisch und/oder zwitterionisch sein.

Unter wasserlöslich wird vorzugsweise eine Löslichkeit von größer als 100 g/L in Wasser bei 25°C verstanden.

Das mindestens eine wasserlösliche Polymer ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stärke, Stärkederivaten, Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinyl pyrrol idonen, Vinvl pyrrol idon/Vinylacetat-Copolymeren, Polyvinylalkoholen, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und/oder natürlichen Gummen, wobei Polyvinylalkohole besonders bevorzugt sind.

Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Polymer, vorzugsweise das wasserlösliche Polymer, in einer Menge von 10 bis 100 Gew.-% oder 10 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise von 60 bis 90 Gew.-%, besonders bevorzugt von 80 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Applikationshilfe, enthalten ist.

Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe als Ganzes wasserlöslich ist. Unter wasserlöslich wird auch hier vorzugsweise eine Löslichkeit von größer als 100 g/L in Wasser bei 25°C verstanden.

Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe Aromen, Geschmacksmaskierungsmittel und/oder Betäubungsmittel bzw. Lokalanaesthetika umfasst. Als Betäubungsmittel bzw. Lokalanaesthetika sind hier beispielsweise Aminoamide, wie Lidocain, Aminoester, wie Procain, Fomocain, Quinisocain oder Cyclonin geeignet.

Diese sind vorzugsweise in einer Menge von jeweils von 0,1 bis 10 Gew.-% oder 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Applikationshilfe, enthalten.

Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe ferner mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Süßstoffe, Weichmacher, Emulgatoren, Enhancer, pH-Regulatoren, Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel und/oder Antioxidationsmittel umfasst.

Jeder dieser Hilfsstoffe ist vorzugsweise jeweils in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,1 bis 30 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 0,1 bis 15 Gew.-% und noch mehr bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-% oder 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Applikationshilfe, enthalten.

Insbesondere über den Gehalt an Weichmacher kann die Stabilität der Applikationshilfe eingestellt werden.

Geeignete Weichmacher umfassen beispielsweise Glycerin.

Die bzw. der Weichmacher ist bzw. sind vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 15 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-% oder 0,1 bis 5 Gew.-%, insbesondere etwa 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Applikationshilfe, enthalten.

Vorzugsweise ist der erfindungsgemäße Verbund dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe in Form eines möglichst glatten Films vorliegt.

In einer anderen Ausführungsform ist der erfindungsgemäße Verbund dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe in Form eines Hohlräume aufweisenden verfestigten Schaums vorliegt. Durch die Hohlräume und die damit verbundene größere Oberfläche der Applikationshilfe wird insbesondere der Zutritt von Wasser bzw. Speichel oder anderen Körperflüssigkeiten in das Innere der Applikationshilfe erleichtert und somit die Auflösung der Applikationshilfe beschleunigt.

Zum anderen ist die Wandstärke der genannten Hohlräume vorzugsweise gering, da diese beispielsweise verfestigte Blasen darstellen, so dass eine schnelle Auflösung oder Zerstörung dieser Hohlräume stattfindet.

Ein weiterer Vorteil dieser Ausführungsform besteht darin, dass sich trotz des vergleichsweise hohen Flächengewichts durch die Konfektionierung als Schaum eine schnellere Trocknung realisieren lässt als bei einer vergleichbaren nicht geschäumten Zusammensetzung.

Vorzugsweise ist der erfindungsgemäße Verbund dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlräume voneinander isoliert sind, und vorzugsweise in Gestalt von Blasen vorliegen, wobei die Hohlräume mit Luft oder einem Gas, vorzugsweise mit einem inerten Gas, besonders bevorzugt mit Stickstoff, Kohlendioxid, Helium oder einem Gemisch mindestens zweier dieser Gase, gefüllt sind.

Gemäß einer anderen Ausführungsform ist vorgesehen, dass die Hohlräume miteinander in Verbindung stehen, vorzugsweise indem sie ein zusammenhängendes, die Matrix durchdringendes Kanalsystem bilden.

Vorzugsweise haben die genannten Hohlräume einen Volumenanteil von 5 bis 98 %, bevorzugt von 50 bis 80 %, bezogen auf das Gesamtvolumen der Applikationshilfe. Auf diese Weise wird die Lösung der Applikationshilfe in günstiger Weise beeinflusst.

Ferner können Applikationshilfen zur Schaumbildung oder dem erhaltenen Schaum vor oder nach dem Trocknen oberflächenaktive Stoffe bzw. Tenside hinzugefügt werden, um die Stabilität des Schaums vor oder nach dem Trocknen zu verbessern.

Ein weiterer Parameter, der die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Applikationshilfe beeinflusst, ist der Durchmesser der Hohlräume oder Blasen. Die Blasen oder Hohlräume werden vorzugsweise mit Hilfe einer Schaumaufschlagmaschine erzeugt, mit der der Durchmesser der Blasen in einem weiten Bereich, fast beliebig, eingestellt werden kann. So kann der Durchmesser der Blasen oder Hohlräume im Bereich von 0,01 bis 350 pm liegen. Besonders bevorzugt liegt der Durchmesser im Bereich von 10 und 200 pm.

Der erfindungsgemäße Verbund ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Applikationshilfe und der orale Dünnfilm mittels einer Klebeschicht, vorzugsweise einer wasserlöslichen Klebeschicht und/oder mittels einer Siegelung, vorzugsweise einer Heißsiegelung miteinander miteinander verbunden sind.

Unter Klebeschicht wird eine Schicht verstanden, die als Klebstoff, wie in der DIN EN 923:2016-03 definiert, wirken kann.

Als Klebeschichten eignen sich insbesondere wasserlösliche Klebeschichten, wie diese in der DE 10 2014 127 452 Al beschrieben werden, deren diesbezüglicher Inhalt hiermit vollständig einbezogen ist.

Geeignete Klebeschichten umfassen mindestens ein wasserlösliches Polymer und mindestens einen Weichmacher, wobei das mindestens eine wasserlösliche Polymer in der mindestens einen wasserlöslichen Klebeschicht Schellack, ein Vinyl pyrrol idon-/Vinylacetat-Copolymer, ein Polyvinylcaprolactam- /Polyvinylacetat-/Polyethylenglycol-Copolymer, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon umfasst, und wobei der mindestens eine Weichmacher in der mindestens einen wasserlöslichen Klebeschicht Glycerin, Polyethylenglycol, insbesondere Polyethylenglycol 200, und/oder Tributylcitrat umfasst. Das Gewichtsverhältnis des mindestens einen wasserlöslichen Polymers zu dem mindestens einen Weichmacher in der mindestens einen Klebeschicht beträgt vorzugsweise etwa 85 bis 50 zu etwa 15 bis 50.

Eine derartige Klebeschicht, die mindestens ein wasserlösliches Polymer und mindestens einen Weichmacher enthält, kann als dazwischenliegende wasserlösliche Klebeschicht zwei weitere Schichten, die an sich nicht klebrig sind, fest miteinander verkleben und somit den Aufbau von mehrschichtigen Verbunden ermöglichen. Unter Siegelung wird jede mögliche Art und Weise verstanden durch die die Applikationshilfe und der oralen Dünnfilm miteinander verbunden werden können. Dies umfasst beispielsweise aber nicht abschließend Verbindungen durch Prägung und/oder Heißsiegelung.

Unter Heißsiegelung wird eine Verbindung der Applikationshilfe und des oralen Dünnfilms durch eine punktuelle Erwärmung und Anpressung verstanden. Durch die punktuelle Erwärmung schmilzt das mindestens eine Polymer, das jeweils in der Applikationshilfe bzw. in dem oralen Dünnfilms vorhanden ist, was nach dem erneuten Erkalten zu einer festen Verbindung führt. Bevorzugt wird dabei punktuell auf eine Temperatur erwärmt, die oberhalb der Schmelztemperatur bzw. Glasübergangstemperatur des jeweiligen Polymers liegt.

Übliche Temperaturen für eine Heißsiegelung betragen etwa 50°C bis 200°C.

Die Heißsiegelung wird bevorzugt für etwa 5 Sekunden, bevorzugt etwa 3 Sekunden und besonders bevorzugt etwa 2 Sekunden oder weniger bei einer Temperatur von etwa 50°C bis 200°C durchgeführt.

Der erfindungsgemäße Verbund ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass sich die Applikationshilfe innerhalb von 10 s bis 5 min, vorzugsweise von 30 s bis 3 min, in der Mundhöhle eines Patienten auflöst.

Der erfindungsgemäße Verbund ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass sich die Applikationshilfe und der orale Dünnfilm innerhalb von 10 s bis 5 min, vorzugsweise von 30 s bis 2 min, in der Mundhöhle eines Patienten auflöst.

Die vorliegende Erfindung betriff auch ein Verfahren zur Herstellung eines oralen Dünnfilms wie vorstehend beschrieben, umfassend die Schritte

- Bereitstellen eines oralen Dünnfilms, umfassend mindestens ein Polymer und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff,

- Bereitstellen eines Mikronadelsystems und

- festes Verbinden des Mikronadelsystems und des oralen Dünnfilms, wobei das feste Verbinden die folgenden Schritte umfasst

-Aufbringen einer Klebeschicht auf eine Oberfläche des oralen Dünnfilms, -Aufbringen des Mikronadelsystems auf diese Klebeschicht und -Trocknen der Klebeschicht, um einen festen Verbund zu erhalten. Alle vorstehend beschriebenen Ausführungsformen und Definitionen für den oralen Dünnfilm, das Mikronadelsystem und für die Klebeschicht gelten analog für das Verfahren zur Herstellung eines oralen Dünnfilms wie vorstehend beschrieben.

Es ist unerheblich, ob in einem ersten Schritt das Mikronadelsystem oder der orale Dünnfilm bereitgestellt wird.

Wenn der orale Dünnfilm in Form eines Schaumes vorliegt, umfasst das Verfahren zudem den Schritt des Aufschäumens der Lösung, Emulsion, Schmelze oder Suspension durch Einträgen eines Gases oder Gasgemisches, durch chemische Gaserzeugung oder durch Entspannen eines gelösten Gases.

Unter „fest verbunden" wird vorliegend vorzugsweise verstanden, dass das Mikronadelsystem und der orale Dünnfilm so miteinander verbunden sind, dass der Anwender die Verbindung nicht trennen kann ohne den Film zu zerstören. Auch über eine längere Lagerungsdauer soll diese Verbindung möglichst nicht beeinträchtigt werden.

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung eines oralen Dünnfilms, insbesondere wie vorstehend beschrieben, umfasst vorzugsweise die folgenden Schritte zum Ausbilden einer festen Verbindung zwischen Mikronadelsystem und oralem Dünnfilm:

- Erwärmen des oralen Dünnfilm auf eine Temperatur, die oberhalb der Erweichungstemperatur des mindestens einen Polymers liegt,

- Aufbringen des Mikronadelsystems auf eine Oberfläche des erwärmten oralen Dünnfilms, um einen losen Verbund zu erhalten, und

- Abkühlen des losen Verbundes, um einen festen Verbund zu erhalten.

Das Erwärmen umfasst vorzugsweise das Erwärmen auf eine Temperatur von 50 bis 100 °C, vorzugsweise für etwa 0,5 bis 5 min.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einen oralen Dünnfilm erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren. Die vorliegende Erfindung betriff auch ein Verfahren zur Herstellung eines Verbundes, umfassend einen oralen Dünnfilm, wie vorstehend beschreiben und eine Applikationshilfe für den oralen Dünnfilm, wie vorstehend beschrieben, umfassend die Schritte:

-Bereitstellen einer Applikationshilfe,

-Bereitstellen eines oralen Dünnfilms und

-festes Verbinden der Applikationshilfe mit dem oralen Dünnfilm.

Alle vorstehen für den Verbund, den oralen Dünnfilm und die Applikationshilfe definierten Ausführungsformen gelten analog für das erfindungsgemäße Verfahren.

Es ist unerheblich, ob in einem ersten Schritt die Applikationshilfe oder der orale Dünnfilm bereitgestellt wird.

Vorzugsweise wird die Applikationshilfe und/oder der orale Dünnfilm durch ein Verfahren bereitgestellt, dass das Herstellen einer Lösung, Emulsion, Schmelze oder Suspension, umfassend alle Inhaltsstoffe der Applikationshilfe bzw. des oralen Dünnfilms, gefolgt von dem Ausstreichen und Trocknen der Lösung, Emulsion, Schmelze oder Suspension umfasst.

Aus diesen getrockneten Lösungen, Emulsionen, Schmelzen oder Suspensionen können alle geeigneten Formen ausgeschnitten oder gestanzt werden.

Wenn die Applikationshilfe und/oder der orale Dünnfilm in Form eines Schaumes vorliegt, umfasst das Verfahren zudem den Schritt des Aufschäumens der Lösung, Emulsion, Schmelze oder Suspension durch Einträgen eines Gases oder Gasgemisches, durch chemische Gaserzeugung oder durch Entspannen eines gelösten Gases.

Das Verfahren zur Herstellung eines Verbundes, wie vorstehend beschrieben, umfasst vorzugsweise die folgenden Schritte zum Ausbilden einer festen Verbindung zwischen Applikationshilfe und oralem Dünnfilm:

- Erwärmen des oralen Dünnfilm und/oder der Applikationshilfe auf eine Temperatur, die oberhalb der Erweichungstemperatur des jeweiligen mindestens einen Polymers liegt, - Aufbringen des oralen Dünnfilms auf eine Oberfläche der Applikationshilfe, um einen losen Verbund zu erhalten, und

- Abkühlen des losen Verbundes, um einen festen Verbund zu erhalten.

Das Erwärmen umfasst hier vorzugsweise das Erwärmen auf eine Temperatur von 50 bis 100 °C, vorzugsweise für etwa 0,5 bis 5 min.

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung Verfahren zur Herstellung eines Verbundes, wie vorstehend beschrieben, umfasst vorzugsweise die folgenden Schritte zum Ausbilden einer festen Verbindung zwischen Applikationshilfe und oralem Dünnfilm:

-Aufbringen einer Klebeschicht auf eine Oberfläche des oralen Dünnfilms oder auf eine Oberfläche der Applikationshilfe,

-Verbinden des oralen Dünnfilms und der Applikationshilfe über diese Klebeschicht und

-Trocknen der Klebeschicht, um einen festen Verbund zu erhalten.

Die Klebeschicht wird dabei wie vorstehend definiert, verstanden.

Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung einen oralen Dünnfilm, wie vorstehend beschrieben, oder erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren als Arzneimittel.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung einen Verbund, wie vorstehend beschrieben, oder erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren als Arzneimittel.

Alle vorstehen für den Verbund, den oralen Dünnfilm und die Applikationshilfe definierten Ausführungsformen gelten analog für die erfindungsgemäße medizinische Verwendung. Beschreibung der Figuren:

Figur 1:

Figur 1 zeigt eine mögliche Ausgestaltung des oralen Dünnfilms. Dieser weist einen oralen Dünnfilm (3) auf, auf den Mikronadeln (5) aufgebracht sind. Diese Mikronadeln (5) können entweder mit einer Klebeschicht (4) auf dem oralen Dünnfilm aufgebracht werden oder mittels alternativer Befestigungsmaßnahmen dort befestigt werden.

Figur 2:

Figur 2 zeigt einen oralen Dünnfilm (7), der mit einem Mikronadelsystem (8) ausgestattet ist. Der orale Dünnfilm ist dabei größer als das Mikronadelsystem

Figur 3:

Figur 3 zeigt eine mögliche Ausgestaltung des Verbunds, umfassend einen oralen Dünnfilm und eine Applikationshilfe für den oralen Dünnfilm. Der Verbund weist dabei einen ersten Bereich der Applikationshilfe auf, auf dem der orale Dünnfilm angeordnet ist und einen zweiten Bereich der Applikationshilfe, der so ausgestaltet ist, dass ein Anwender die Applikationshilfe so berühren kann, dass dabei der orale Dünnfilm nicht berührt wird.

Auf eine Applikationshilfe (1) wird eine Klebeschicht (2) aufgetragen, auf die der orale Dünnfilm (3) in einem ersten Bereich aufgebracht wird. Damit der Benutzer die Klebeschicht nicht berühren muss, kann auf der Klebeschicht optional noch einmal ein Stück der Applikationshilfe (la) in einem zweiten Bereich aufgetragen werden.

Der orale Dünnfilm ist mit Mikronadeln (5) ausgestattet. Diese Mikronadeln (5) können entweder mit einer weiteren Klebeschicht (4) auf dem oralen Dünnfilm aufgebracht werden oder mittels alternativer Befestigungsmaßnahmen dort befestigt werden. Figur 4: Figur 4 zeigt eine weitere mögliche Ausgestaltung des Verbunds, umfassend einen oralen Dünnfilm und eine Applikationshilfe für den oralen Dünnfilm. Der Verbund weist einen ersten Bereich der Applikationshilfe auf, auf dem der orale Dünnfilm angeordnet ist, und einen zweiten Bereich der Applikationshilfe, der so ausgestaltet ist, dass ein Anwender die Applikationshilfe so berühren kann, dass dabei der orale Dünnfilm nicht berührt wird. Der Anwender wird hierbei über die stilisierte Hand (9) dargestellt.

Auf eine Applikationshilfe (6) wird ein oraler Dünnfilm (7) in einem Bereich aufgebracht, der sich von dem Bereich unterscheidet, den der Benutzer mit seiner Hand (9) berührt. Der orale Dünnfilm (7) kann mit Mikronadeln (8) ausgestattet sein.

Beispiele

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von nicht beschränkenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1:

Es wurde ein oraler Dünnfilm mit einem Mikronadelsystem hergestellt.

Das Mikronadelsystem weist eine Zusammensetzung gemäß der folgenden Tabelle 1 auf.

Polyvinylpyrrolidon

Alle Bestandteile werden im Prozesslösemittel Wasser gelöst. Anschließend wird die Masse auf Silikonmatrizen („Negativform", gibt Anzahl, Form und Länge der Nadeln vor) dosiert und getrocknet. Die getrockneten Mikronadel-Systeme werden aus den Matrizen entformt und verpackt.

Der orale Dünnfilm weist eine Zusammensetzung gemäß der folgenden Tabelle 2 auf.

Tabelle 2:

1: Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 100.000.

2: Farbstoff Die Rohstoffe wurden in Wasser gelöst, auf einen Liner beschichtet und anschließend im Trockenschrank getrocknet. Es resultierte ein Film mit einem Flächengewicht von 96 g/m ² . Für die Applikation der Mikronadeln wurden zwei Varianten gewählt.

Beide Varianten machen sich den niedrigen Schmelzpunkt zu Nutze, bei dem sich das Polyox in dieser Rezeptur bei der Trockentemperatur von 70°C in einem weichen, klebrigen Zustand befindet.

Variante 1:

Unmittelbar nach Ablauf der Trockenzeit werden die Mikronadeln mit der

Rückseite auf dem noch 70 °C warmen Film platziert. Dadurch, dass der

Polyethylenoxid-Film noch weich ist, haften die Mikronadeln. Nach dem Abkühlen wird der Film fest und die Mikronadeln sind „verschweißt".

Variante 2:

Auf einen kalten, festen Polyethylenoxid-Film werden Mikronadeln mit der

Rückseite aufgebracht. Anschließend wird der Film auf 70°C erhitzt und so die Mikronadeln fixiert. Nach dem Abkühlen sind sie dann mit dem Film verschweißt.

Beispiel 2:

Es wurden Mikronadeln mittels einer Klebeschicht auf einem oralen Dünnfilm fixiert. Das Mikronadelsystem entspricht dem aus Beispiel 1.

Hierzu wurde eine Klebeschicht der Zusammensetzung gemäß Tabelle 3 eingesetzt.

Tabelle 3: 1: Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer

Die Rohstoffe wurden in Ethanol gelöst, auf einen silikonisierten Liner beschichtet und anschließend getrocknet. Die resultierende Klebeschicht hatte ein Flächengewicht von 47 g/m ² .

Als oraler Dünnfilm wurde eine lösliche Zusammensetzung gemäß der folgenden Tabelle 4 verwendet.

Tabelle 4:

1 : (Meth)Acryl-Ethylacrylat-Copolymer

2: (Meth)Acryl-Ethylacrylat-Copolymer

Die Polymere wurden in einem Wasser/Ethanol-Gemisch gelöst, dann die weiteren Rohstoffe eingerührt und homogenisiert. Die Masse wurde auf einen silikonisierten Liner ausgestrichen und getrocknet. Es resultierte ein Film mit einem Flächengewicht von 48 g/m ²

Anschließend wurden die Mikronadeln und der orale Dünnfilm mittels der hergestellten Klebeschicht miteinander verbunden.

Beispiel 3:

Ein oraler Dünnfilm mit Mikronadeln, wurde mit einem Polyvinylalkoholschaum als Applikationshilfe versehen. Das Mikronadelsystem entspricht dem aus Beispiel 1.

Die Applikationshilfe weist die folgende Rezeptur auf.

Tabelle 5: Von dem Polyvinylalkohol wurde eine Vorlösung in Wasser hergestellt. In diese Vorlösung wurden dann die weiteren Rohstoffe eingerührt und gelöst. Der hier verwendete Schaum wurde dann mittels Schaummaschine aufgeschäumt und auf einer Technikumsanlage getrocknet. Der orale Dünnfilm wurde mittels einer Klebeschicht (analog zu Beispiel 2) auf die Applikationshilfe aufgebracht.

Es wird ein stabiler Verbund erhalten. Der sehr dünne orale Dünnfilm, der zum Falten neigt, konnte appliziert werden. Insbesondere durch die Anwesenheit der Mikronadeln ist eine sachgemäße Applikation nötig, da eine unsachgemäße Applikation zum Abbrechen der Mikronadeln führt.