COMPOSICIóN FARMACéUTICA ORAL DE DESMOPRESINA

Campo de Ia invención La presente invención se encuadra en general dentro del campo de Ia biomedicina y en particular se refiere a una nueva composición farmacéutica oral, líquida y flexible en Ia dosificación de desmopresina y su uso para el tratamiento de Ia diabetes insípida central, enuresis primaria nocturna, hemorragias en pacientes con Hemofilia A, con enfermedad de von Willebrand-Jürgens y hemorragias post-quirúrgicas.

Antecedentes de Ia invención

Se sabe desde hace tiempo que Ia 1-deamino-8-D-arginina-vasopresina, conocida comúnmente como desmopresina, tiene un efecto biológico útil para el tratamiento de Ia diabetes insípida, presenta actividad antidiurética y disminuye y normaliza el tiempo de hemorragia prolongado.

La desmopresina se ha administrado como fármaco por distintas rutas, en distintas formas de presentación y en combinación con diferentes excipientes. A modo de ejemplo, se ha descrito Ia administración de desmopresina por vía nasal, oral, vaginal, rectal, subcutánea, intravenosa e intramuscular. La vía de administración oral con absorción gastrointestinal de Ia desmopresina presenta el problema de que Ia biodisponibilidad es claramente inferior que por otras vías de administración, dado que Ia desmopresina se degrada por las enzimas del estómago e intestino y se metaboliza en el hígado. La vía alternativa más habitual de administración de desmopresina, en forma de su sal acética, es a través de Ia mucosa nasal u oral, dada Ia comodidad de administración a través de estas vías frente a las otras vías parenterales de administración.

Se conocen en el estado de Ia técnica composiciones farmacéuticas nasales de acetato de desmopresina en forma de gotas o de aerosol en las que el principio activo se absorbe a través de Ia membrana mucosa. Así por ejemplo, el documento EP 0710122 A1 describe composiciones acuosas de desmopresina, de administración nasal mediante un aerosol, estables a temperatura ambiente y que contienen un

tampón, un agente de control osmótico y una amina cuaternaria como conservante, en particular cloruro de benzalconio. En los ejemplos se describe también una composición acuosa que comprende parabenos en una concentración 1 mg/ml como conservantes en lugar de aminas cuaternarias..

El documento WO 2004/014411 A1 se refiere a una composición acuosa de administración nasal en forma de gotas o de aerosol que comprende desmopresina y tris(hidroximetil)aminometano como estabilizador y absorbente. En particular esta composición puede contener agentes auxiliares tales como metil y/o propil p- hidroxibenzoato.

Asimismo, el documento WO 03/97080 A1 describe una composición acuosa nasal de desmopresina estable a temperatura ambiente y en un soporte aceptable que comprende además un tampón de pH, un parabeno como conservante y un cosolvente que mejora las propiedades conservantes de los parabenos.

Por otro lado, el documento WO 94/03157 A1 , se refiere a una composición de administración nasal o vaginal en forma de dispersión liposomal o microemulsión compuesta por calcitonina de salmón, aunque se cita también Ia desmopresina, y un polímero termoendurecible. Esta composición contiene también metil parabeno como conservante.

Los documentos WO 01/60394 A1 y WO 2004/019910 A2 describen composiciones farmacéuticas de desmopresina que se administran oral o nasalmente mediante un aerosol y que se absorben a través de Ia membrana mucosa. En particular, el documento WO 01/60394 A1 describe una composición oral, nasal o sublingual de desmopresina con ácido málico como tampón de pH 4-6, y a Ia vez como conservante, que adicionalmente puede contener otros conservantes, como por ejemplo parabenos. Esta composición también contiene necesariamente un agente osmótico y se administra, según los ejemplos, mediante un aerosol nasal o sublingual, o un jarabe. Por otro lado, el documento WO 2004/019910 A2 describe un aerosol bucal para Ia administración de principios activos a través de Ia mucosa oral, donde Ia desmopresina se menciona como uno de los posibles principios activos antidiuréticos.

El documento EP 0381345 A1 describe una composición farmacéutica en forma de disolución acuosa que comprende desmopresina y carboximetil celulosa y que se administra intranasalmente en forma de gotas o con un pulverizador o bien mediante inyección intramuscular, intravenosa o subcutánea.

Asimismo, el documento WO 2005/115339 A2 describe composiciones farmacéuticas líquidas, semi-sólidas o sólidas con un componente que aumenta Ia absorción del fármaco a través de Ia mucosa oral, nasal, gastrointestinal o vaginal. En particular, se describe una composición líquida que comprende desmopresina como fármaco y metil parabeno como conservante y que se administra a través de Ia mucosa nasal, o por vía gastrointestinal, oral, ocular o vaginal.

Se conocen también en el estado de Ia técnica otras composiciones farmacéuticas orales de desmopresina en forma de dosis sólida. Los documentos EP 0163723 A1 ,

EP 0689452, A1 , EP 752877 A1 , EP 1473029 A1, EP 1500390 A1 , EP1501534 A1 , EP

0517211 A1 , WO 2005/089724 A1 y WO 2005/046707 A1 describen diferentes composiciones orales en forma de tabletas, cápsulas o polvos que comprenden desmopresina y que se absorben a través de Ia mucosa oral y/o gastrointestinalmente. Sin embargo, todas estas formulaciones sólidas presentan una limitada versatilidad de dosificación y resultan complejas de administrar para poblaciones con dificultades para tragar.

Finalmente, se conocen además parches bucales que contienen desmopresina. El documento US 5298256 A describe una composición farmacéutica que contiene desmopresina en forma de parche bucal adherido a Ia mucosa oral.

Los documentos nombrados anteriormente describen composiciones de desmopresina que se administran a través de Ia mucosa oral o sublingual mediante parches, cápsulas, tabletas o jarabes y a través de Ia mucosa nasal mediante gotas o aerosoles. Sin embargo, Ia vía de administración nasal presenta problemas de irritación debidos a los agentes osmóticos de Ia composición y/o a los agentes utilizados para aumentar Ia absorción, y problemas originados por Ia pequeña área

disponible para Ia absorción en Ia cavidad nasal. Por el contrario, las formas de administración orales conocidas en el estado de Ia técnica presentan el inconveniente de ser impersonales, esto es, de una escasa o nula flexibilidad en Ia dosificación que permita tratar a cada paciente de una manera personal, problema que se ve agravado si, como es el caso de Ia desmopresina, Ia actividad farmacológica del fármaco es elevada. Además, las formulaciones sólidas de administración oral de desmopresina del estado de Ia técnica resultan complejas de administrar para poblaciones especiales como ancianos con dificultades para tragar y para niños que no deseen hacerlo.

Así pues, existe todavía Ia necesidad de encontrar una forma de presentación que resuelva conjuntamente los problemas de irritación y capacidad del área de absorción que muestra Ia vía nasal y por otro lado Ia falta de flexibilidad en Ia dosificación y Ia dificultad de administración para poblaciones especiales que presentan las formas de administración oral. Es objeto de Ia presente invención una composición farmacéutica estable, líquida, de administración oral, flexible en Ia dosificación, que no contenga ni agentes osmóticos, ni agentes que aumenten Ia absorción y que comprenda una cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina.

Un problema de los fármacos con péptidos, en particular aquellos que presentan puentes de azufre como Ia desmopresina, es Ia fácil degradación de sus disoluciones acuosas, por eso es necesaria Ia presencia en estas disoluciones de conservantes. Entre los conservantes conocidos en el estado de Ia técnica para composiciones acuosas de los péptidos de las familias de Ia oxitocina se encuentran los parabenos o p-hidroxibenzoatos.

Además de los documentos mencionados anteriormente que describen composiciones conteniendo parabenos, el documento US 2004/0235956 A1 describe composiciones líquidas de carbetocina para su administración a mucosas en Ia forma de disoluciones, jarabes, suspensiones o elixires. En una realización particular Ia disolución líquida de carbetocina comprende parabenos como conservantes.

Descripción de Ia invención

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas líquidas de administración oral que comprenden desmopresina, útiles para el tratamiento de Ia diabetes insípida central, enuresis primaria nocturna, hemorragias en pacientes con Hemofilia A, con enfermedad de von Willebrand-Jürgens y hemorragias post- quirúrgicas.

Así pues, un primer aspecto de Ia presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable, líquida, de administración oral, flexible en Ia dosificación, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina y que no comprende ni agentes osmóticos, ni agentes que aumenten Ia absorción.

Asimismo, Ia composición farmacéutica de Ia presente invención no comprende ningún tampón de pH.

En Ia presente invención con "estable" nos referimos a que el pH de Ia composición se mantiene entre 3,5 y 5,0 por Io menos durante 12 meses a 25 ⁰ C. <_

En una realización particular, Ia cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina se administra en forma de una o varias de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente como acetato de desmopresina.

La cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina en Ia composición de Ia invención está comprendida entre 0,001 mg/ml y 5 mg/ml; preferentemente entre 0,01 mg/ml y 2 mg/ml y más preferentemente entre 0,1 mg/ml y 1 mg/ml.

En una realización particular, Ia composición farmacéutica de Ia presente invención comprende adicionalmente uno o varios agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo formado por conservantes, agentes bactericidas y fungicidas, y ácidos para ajustar el pH de Ia composición.

Entre los conservantes, agentes bactericidas y fungicidas que puede comprender Ia composición farmacéutica de Ia presente invención se encuentran los seleccionados del grupo formado por parabenos o p-hidroxibenzoatos tales como por ejemplo y sin sentido limitativo metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, isobutil parabeno, isopropil parabeno, bencil parabeno y similares o sus sales o mezclas de estos compuestos. En una realización preferente, el conservante utilizado en Ia composición de Ia presente invención es una mezcla de metil parabeno y propil parabeno. La cantidad total de parabenos en Ia composición de Ia invención está entre 0,1 mg/ml y 4 mg/ml; preferentemente entre 1 mg/ml y 3 mg/ml y más preferentemente entre 1 ,5 mg/ml y 2,5 mg/ml.

Aunque Ia composición de Ia presente invención no comprende un tampón de pH, si que es necesario ajustar inicialmente el pH de Ia composición entre 3,5 y 5,0 para que Ia composición sea estable. Los compuestos utilizados para ajustar el pH de Ia disolución entre 3,5 y 5,0 son ácidos minerales, orgánicos y/o aminoácidos como por ejemplo y sin sentido limitativo ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido diatrizoico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido hidracrílico, ácido glutámico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido pirúvico o mezclas de ellos.

La dosis de Ia composición de Ia invención que debe administrarse depende de varios factores que incluyen Ia edad, estado del paciente, patología, severidad de Ia patología, forma de administración y frecuencia de administración. En cualquier caso, tanto una dosificación líquida en forma de gotas, como en forma de jarabe, presenta Ia ventaja sobre las composiciones orales de desmopresina conocidas en el estado de Ia técnica de una mayor flexibilidad, Io cual permite ajustar con mayor exactitud Ia dosis de desmopresina a las necesidades del paciente.

La composición objeto de Ia presente invención puede prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en el estado de Ia técnica. En particular, Ia composición de Ia presente invención se prepara mediante Ia mezcla de una cantidad terapéuticamente

eficaz de desmopresina en una disolución acuosa de los conservantes y ajustando el pH a un valor entre 3,5 y 5,0.

En una realización particular, Ia composición farmacéutica estable, líquida, flexible en Ia dosificación, se presenta en un envase multidosis en forma de gotas de administración oral que se absorben a través de Ia mucosa oral y/o sublingual.

En una realización particular, Ia composición farmacéutica estable, líquida, flexible en Ia dosificación, se presenta en un envase multidosis en forma de jarabe de administración oral gastrointestinal o un jarabe de administración oral que se absorbe a través de Ia mucosa oral y/o sublingual.

En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de Ia composición de Ia invención en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento de Ia diabetes insípida central, enuresis primaria nocturna, hemorragias en pacientes con Hemofilia A, con enfermedad de von Willebrand-Jürgens y hemorragias post-quirúrgicas.

Descripción detallada de Ia invención

Sorprendentemente hemos encontrado una composición farmacéutica estable, líquida, de administración oral, flexible en Ia dosificación, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina y que no comprende agentes osmóticos, ni agentes que aumenten Ia absorción.

Ejemplos

Los presentes ejemplos pretenden ser ilustrativos de Ia invención y nunca limitativos

EJEMPLO 1

Composición farmacéutica de desmopresina (tabla 1 ).

Tabla 1

EJEMPLO 2

Composición farmacéutica de desmopresina (tabla 2).

Tabla 2

EJEMPLO 3

Composición farmacéutica de desmopresina (tabla 3).

Tabla 3

EJEMPLO 4

Estabilidad de las composiciones farmacéuticas de los ejemplos anteriores a 25 ⁰ C.

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Estabilidad de Ia composición del ejemplo 1

Estabilidad de Ia composición del ejemplo 3