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Title:
ORNITHINE DERIVATIVE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2008/123207
Kind Code:
A1
Abstract:
[PROBLEMS] To provide a compound useful as a therapeutic agent for chronic renal failure or diabetic neuropathy. [MEANS FOR SOLVING PROBLEMS] Disclosed is an ornithine derivative having an EP4 receptor antagonistic activity. In the compound, a cycloalkanediyl is introduced into the C-terminus of the ornithine moiety, whereby the physicochemical properties (e.g., solubility) of the compound can be largely improved and properties suitable as a medicinal agent are imparted to the compound. The compound has a good EP4 receptor antagonistic activity, and is therefore useful as a therapeutic agent for chronic renal failure or diabetic neuropathy.

Inventors:
ZENKOH TATSUYA (JP)
NOZAWA EISUKE (JP)
MATSUURA KEISUKE (JP)
SEO RYUSHI (JP)
Application Number:
PCT/JP2008/055474
Publication Date:
October 16, 2008
Filing Date:
March 25, 2008
Export Citation:
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Assignee:
ASTELLAS PHARMA INC (JP)
ZENKOH TATSUYA (JP)
NOZAWA EISUKE (JP)
MATSUURA KEISUKE (JP)
SEO RYUSHI (JP)
International Classes:
C07C271/22; A61K31/196; A61K31/40; A61K31/404; A61K31/41; A61K31/415; A61K31/416; A61K31/421; A61K31/4245; A61K31/44; A61K31/47; A61K31/4704; A61K31/472; A61K31/495; A61K31/498; A61P3/10; A61P13/12; A61P43/00; C07C311/08; C07C317/44; C07D207/327; C07D207/34; C07D209/14; C07D209/42; C07D213/81; C07D215/12; C07D215/48; C07D217/26; C07D231/12; C07D231/14; C07D231/56; C07D241/44; C07D257/04; C07D263/34; C07D271/06; C07D271/10; C07D271/12; C07D295/14; C07D333/38; C07D333/70; C07D403/12; C07D413/12; C07D419/12; C12N15/09; C12Q1/02
Domestic Patent References:
WO2005061475A22005-07-07
WO2005061475A22005-07-07
Other References:
PROG. MED., vol. 5, 1985, pages 2157 - 2161
"Bunshi Sekkei", vol. 7, 1990, article "Iyakuhin no Kaihatsu", pages: 163 - 198
"Protective Groups in Organic Synthesis", 1999
Attorney, Agent or Firm:
MORITA, Hiroshi et al. (3-11 Nihonbashi-Honcho 2-chom, Chuo-ku Tokyo 11, JP)
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Claims:
式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(式中、
Aは、シクロアルカンジイルを示し、
Xは、単結合、-O-、-NH-又は-NR 0 -を示し、
Yは、単結合、-R 00 -又は-Y 1 -R 00 -を示し、
Y 1 は、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -又は-NHS(O) 2 -を示し、
R 1 は、-CO 2 H又はその生物学的等価体を示し、
R 2 は、-R 0 、-C(O)-R 0 、-R 21 又は-C(O)-R 21 を示し、
R 21 は、-(置換されていてもよいアリール)、-(置換されていてもよいヘテロ環)、-R 00 -(置換されていてもよいアリール)、-R 00 -(置換されていてもよいヘテロ環)、-(低級アルケニレン)-(置換されていてもよいアリール)又は-(低級アルケニレン)-(置換されていてもよいヘテロ環)を示し、
R 3 は、-R 0 、-(置換されていてもよいアリール)、-(置換されていてもよいシクロアルキル)、-R 00 -(置換されていてもよいアリール)又は-R 00 -(置換されていてもよいシクロアルキル)を示し、
R 4 及びR 5 は、H又はR 0 を示し、
R 0 は、低級アルキルを示し、
R 00 は、低級アルキレンを示す。)
Aが、シクロペンタン-1,2-ジイル又はシクロヘキサン-1,2-ジイルであり、
Xが、-O-であり、
R 2 が、-C(O)-R 21 であり、
R 21 が、-R 0 、-OH、-OR 0 、ハロゲン、アセチル及び-N(R 0 ) 2 から選択される基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾピリジル、キノリル、ベンゾフリル又は-(低級アルケニレン)-(フェニル)であり、及び
R 3 が、-R 0 、-R 00 -(置換されていてもよいアリール)又は-R 00 -(置換されていてもよいシクロアルキル)である、
請求項1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Aが、シクロペンタン-1,2-ジイルであり、
R 21 が、-R 0 、-OH、ハロゲン、アセチル及び-N(R 0 ) 2 から選択される基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピロリル、インドリル、キノリル又は-(低級アルケニレン)-(フェニル)であり、及び
R 3 がベンジルである、
請求項2記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
下記から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(キノリン-2-イルカルボニル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-6-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N 2 -[3-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(3-クロロベンゾイル)-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-4-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(2E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロプ-2-エノイル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N 2 -[(1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル) カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N 2 -[(3-アセチル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)カルボニル]-N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、及び
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-7-イル) カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸。
請求項1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
請求項1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する慢性腎不全又は糖尿病性腎症予防用若しくは治療用医薬組成物。
慢性腎不全又は糖尿病性腎症予防用若しくは治療剤の製造のための請求項1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
請求項1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる慢性腎不全又は糖尿病性腎症予防若しくは治療方法。
Description:
オルニチン誘導体

 本発明は医薬、殊に慢性腎不全及び糖尿 性腎症治療剤として有用な化合物に関する

 PGE2はアラキドン酸カスケードの代謝物の一 つとして知られている。PGE2は種々の活性を し、例えば発痛増強作用、炎症促進作用、 症抑制作用、子宮収縮作用、消化管蠕動運 促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、 圧降下作用、血小板凝集阻害作用、骨再吸 促進作用、血管新生作用などである。
 PGE2の受容体にはEP1、EP2、EP3およびEP4の4種 のサブタイプが存在し、これらは種々の組 に広く分布している。EP1受容体の活性化は 胞内Ca 2+ の増加を引き起こすと考えられている。EP3受 容体は異なった2次メッセンジャー系経路を つ受容体の一つである。EP2およびEP4受容体 活性化はアデニル酸サイクラーゼの活性化 引き起こし、細胞内のcAMPレベルを増加させ と考えられている。特にEP4受容体は平滑筋 弛緩、炎症反応の促進または抑制、リンパ 分化、メサンギウム細胞の肥大または増殖 胃腸粘液の分泌などに関わっているとされ いる。
 PGE2受容体の阻害剤、つまりPGE2アンタゴニ トはPGE2受容体に対する結合活性を持つ。つ り、PGE2アンタゴニストはPGE2アンタゴニス 活性またはPGE2阻害活性を示す。したがって PGE2アンタゴニストはPGE2に起因する疾患を 療する薬剤として期待されている。これら PGE2アンタゴニストは、EP4受容体に作用する とにより、EP4に関連した疾患、例えば腎臓 、炎症疾患、種々の疼痛などに対するヒト よび動物での治療薬として期待される。

 PGE2アンタゴニスト作用を有する化合物とし て、下式で示される化合物が報告されており 、特にEP4受容体拮抗剤として有用である(特 文献1)。
 (式中、特にXは-CO-又は低級アルキレンを示 、R 5 はH又は低級アルキルを示し、R 2 は置換されていてもよい低級アルキル又はア リールを示す。詳細は当該公報参照。)

国際公開WO2005/061475号パンフレット

 本発明の課題は、新規なEP4受容体の選択 拮抗作用を有する医薬、特に慢性腎不全及 糖尿病性腎症治療剤として有用な、新規な 合物の提供である。

 出願人らは先に、EP4受容体拮抗作用を有す 化合物について検討し、特許文献1に開示の 化合物が、良好なEP4受容体拮抗作用を有する ことを見出した。そこで、発明者らは更なる 検討を行いシクロアルカンジイル構造を導入 することで、溶解性などの物理化学的性質が 改善され、医薬としてより好ましい性質がも たらされることを知見し、本発明を完成させ た。
 即ち、本発明は、式(I)の化合物又はその製 学的に許容される塩、並びに、式(I)の化合 又はその製薬学的に許容される塩、及び製 学的に許容される賦形剤を含有する医薬組 物に関する。
(式中、
Aは、シクロアルカンジイルを示し、
Xは、単結合、-O-、-NH-又は-NR 0 -を示し、
Yは、単結合、-R 00 -又は-Y 1 -R 00 -を示し、
Y 1 は、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -又は-NHS(O) 2 -を示し、
R 1 は、-CO 2 H又はその生物学的等価体を示し、
R 2 は、-R 0 、-C(O)-R 0 、-R 21 又は-C(O)-R 21 を示し、
R 21 は、-(置換されていてもよいアリール)、-(置 されていてもよいヘテロ環)、-R 00 -(置換されていてもよいアリール)、-R 00 -(置換されていてもよいヘテロ環)、-(低級ア ケニレン)-(置換されていてもよいアリール) 又は-(低級アルケニレン)-(置換されていても いヘテロ環)を示し、
R 3 は、-R 0 、-(置換されていてもよいアリール)、-(置換 れていてもよいシクロアルキル)、-R 00 -(置換されていてもよいアリール)又は-R 00 -(置換されていてもよいシクロアルキル)を示 し、
R 4 及びR 5 は、H又はR 0 を示し、
R 0 は、低級アルキルを示し、
R 00 は、低級アルキレンを示す。
これらの記号は本明細書において特にことわ りのない限り、以下同様の意味を有する。)

 また、本発明は、式(I)の化合物又はその 薬学的に許容される塩を含有する慢性腎不 又は糖尿病性腎症治療用医薬組成物、即ち 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容され 塩を含有する慢性腎不全又は糖尿病性腎症 防剤又は治療剤に関する。

 更に、本発明は、慢性腎不全治療剤又は 尿病性腎症治療剤の製造のための、式(I)の 合物又はその製薬学的に許容される塩の使 、並びに、式(I)の化合物又はその製薬学的 許容される塩の有効量を患者に投与するこ からなる、慢性腎不全又は糖尿病性腎症の 療方法にも関する。

 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容さ る塩は、EP4受容体拮抗作用を有することか 、腎臓病、特に慢性腎不全又は糖尿病性腎 等の予防及び/又は治療剤として使用しうる 。

 以下、本発明を詳細に説明する。
 本明細書において、「低級アルキル」とは 直鎖または分枝状の炭素数が1から6(以後、C 1-6 と略す)のアルキル基、例えば、メチル、エ ル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、 ソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペン ル、n-ヘキシル基等である。ある態様として はC 1-4 アルキル基であり、別の態様としてはメチル 、エチル又はtert-ブチル基である。
 「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝状 C 2-6 のアルケニル基、例えばビニル、プロペニル 、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1 -メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3- ペンタジエニル基等である。別の態様として は、C 2-4 アルケニルであり、更に別の態様としてはビ ニル又はプロペニルであり、また更に別の態 様としてはプロペニルである。
 「低級アルキレン」とは、上記「低級アル ル」の任意の水素原子1個を除去してなる二 価基(C 1-6 アルキレン)を意味し、ある態様としてはC 1-4 アルキレン基であり、別の態様としてはC 1-3 アルキレン基であり、更に別の態様としては C 1-2 アルキレン基である。
 「低級アルケニレン」とは、直鎖または分 状の、C 2-6 アルケニレン基、例えば、ビニレン、エチリ デン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニ レン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン及 1,3-ペンタジエニレン基等である。ある態様 してはC 2-4 アルケニレン基であり、別の態様としてはエ チリデン及びプロペニレン基である。
 「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
 「ハロゲノ低級アルキル」とは、1個以上の ハロゲンで置換されたC 1-6 アルキル基である。ある態様としては1~5個の ハロゲンで置換された低級アルキル基であり 、別の態様としてはトリフルオロメチル、2- ルオロエチル又は3-フルオロプロピル基で る。
 「シクロアルキル」とは、C 3-10 の飽和炭化水素環基であり、架橋を有してい てもよい。例えば、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマン チル基等である。ある態様としてはC 3-8 シクロアルキル基であり、別の態様としては C 3-6 シクロアルキル基であり、更に別の態様とし てはシクロペンチル及びシクロへキシル基で ある。

 「シクロアルカンジイル」及び「シクロア キレン」とは、C 3-8 シクロアルカンの任意の2個の水素原子を除 してなる二価基(C 3-8 シクロアルカンジイル)を意味し、結合位置 しては1,1-、1,2-、1,3-又は1,4-ジイルの何れで 良い。ある態様としてはシクロブタンジイ 、シクロペンタンジイル又はシクロヘキサ ジイルであり、別の態様としては1,2-シクロ ブタンジイル、1,2-シクロペンタンジイル又 1,2-シクロヘキサンジイルである。
 「アリール」とは、C 6-14 の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり 、その部分的に水素化された環基を包含する 。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒ ロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル 基等である。ある態様としてはフェニル及び ナフチルであり、別の態様としてはフェニル である。

 「ヘテロ環」とは、i) 酸素、硫黄および窒 素から選択されるヘテロ原子を1~4個含有する 単環3~8員、別の態様としては5~7員ヘテロ環、 並びに、ii) 当該単環ヘテロ環が、単環へテ 環、ベンゼン環、C 5-8 シクロアルカン及びC 5-8 シクロアルケンからなる群より選択される1 は2個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄 よび窒素から選択されるヘテロ原子を1~5個 有する二乃至三環式ヘテロ環、からなる環 を意味する。環原子である硫黄又は窒素が 化されオキシドやジオキシドを形成しても い。
 「ヘテロ環」としては以下の態様が挙げら る:
 (1) 単環式飽和へテロ環
i) 1~4個の窒素原子を含むもの、例えば、ア パニル、ジアゼパニル、アジリジニル、ア チジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニ 、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペラ ニル、アゾカニル等;
ii) 1~3個の窒素原子、並びに1~2個の硫黄原子 び/又は1~2個の酸素原子を含むもの、例えば 、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソ チアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホ リニル等;
iii) 1~2個の硫黄原子を含むもの、例えば、テ トラヒドロチイニル等;
iv) 1~2個の硫黄原子及び1~2個の酸素原子を含 もの、例えば、オキサチオラン等;
v) 1~2個の酸素原子を含むもの、例えば、オ シラニル、ジオキソラニル、オキソラニル テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等;
 (2) 単環式不飽和へテロ環基
i) 1~4個の窒素原子を含むもの、例えば、ピ リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ 、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラ ニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テト ゾリル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニ 等;
ii) 1~3個の窒素原子、並びに1~2個の硫黄原子 び/又は1~2個の酸素原子を含むもの、例えば 、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾ リル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、 イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキ サジニル等;
iii) 1~2個の硫黄原子を含むもの、例えば、チ エニル、チエピニル、ジヒドロジチイニル、 ジヒドロジチオニル等;
iv) 1~2個の硫黄原子及び1~2個の酸素原子を含 もの、例えば、ジヒドロオキサチイニル等;
v) 1~2個の酸素原子を含むもの、例えば、フ ル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリ 等;
 (3) 縮合多環式飽和へテロ環基
i) 1~5個の窒素原子を含むもの、例えば、キ クリジン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3- アザビシクロ[3.2.2]ノナニル等;
ii) 1~4個の窒素原子、並びに1~3個の硫黄原子 び/又は1~3個の酸素原子を含むもの、例えば 、トリチアジアザインデニルジオキソロイミ ダゾリジニル等;
iii) 1~3個の硫黄原子及び/又は1~3個の酸素原 を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[ 3.2.2]オクト-7-イル等;
 (4) 縮合多環式不飽和へテロ環
i) 1~5個の窒素原子を含むもの、例えば、イ ドリル、イソインドリル、インドリニル、 ンドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノ ル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、 トラゾロピリダジニル、カルバゾリル、キ キサリニル、ジヒドロインダゾリル、ベン ピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリ ル、シンノリニル等;
ii) 1~4個の窒素原子、並びに1~3個の硫黄原子 び/又は1~3個の酸素原子を含むもの、例えば 、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾ リル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチア ゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオ キサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等;
iii) 1~3個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベ ンゾチエニル、ベンゾジチイニル等;
iv) 1~3個の硫黄原子及び1~3個の酸素原子を含 もの、例えば、ベンゾオキサチイニル、フ ノキサジニル等;
v) 1~3個の酸素原子を含むもの、例えば、ベ ゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イソベ ゾフラニル、クロメニル、ベンゾジヒドロ ラニル等;
 「含窒素へテロ環」は上記のへテロ環のう 、(1)のi) 及びii)、(2)のi) 及びii)、(3)のi)  びii) 、並びに(4)のi) 及びii)などのように なくとも1個の窒素原子を含んでいるものを いう。

 「-CO 2 H又はその生物学的等価体」は、-CO 2 H、若しくは-CO 2 Hと同等の電子的又は立体的配置を有して共 の生物学的性質を有する他の原子や原子団 意味し、当業者が通常用いる狭義のカルボ 酸バイオアイソスター、保護されたカルボ シル基、又はカルボン酸のプロドラッグを 含する。
 -CO 2 H又は「狭義のカルボン酸バイオアイソスタ 」としては、酸性プロトンを放出しうる基 意味し、ある態様としては、-CO 2 H、ヒドロキサム酸(R-CO-NH-OH)、アシルシアナ ド(R-CO-NH-CN)、アシルスルホンアミド(R-CO-NH-SO 2 -R')、或いは、テトラゾール、オキサジアゾ ン、オキサジアゾールチオン、オキサチア アゾール、チアジアゾロン、トリアゾール オン、ヒドロキシイソキサゾール等が挙げ れ、別の態様としては、-CO 2 H、アシルスルホンアミド、テトラゾール、 キサジアゾロン、オキサジアゾールチオン びチアジアゾロンが挙げられる。
 「保護されたカルボキシル」基は、以下の を包含しうる。
 (1) エステル化されたカルボキシ基、具体 には、-CO-O-R 0 、-CO-O-(低級アルケニル)、-CO-O-(低級アルキニ ル)、-CO-R 00 -O-R 0 、-CO-O-R 00 -(アリール)、-CO-O-R 00 -O-(アリール)基等;
 (2) アミド化されたカルボキシ基、具体的 は、-CO-NH 2 、-CO-NH-R 0 、-CO-NR 0 2 、-CO-N(R 0 )-(アリール)、-CO-N(R 0 )-R 00 -(アリール)、-CO-NH-R 00 -OH、-CO-NH-R 00 -CO 2 H基等。
上記(1)及び(2)において、「アリール」はメト キシ基で置換されていてもよい。
 「カルボン酸のプロドラッグ」とは、加溶 分解により又は生理学的条件下で-CO 2 Hに変換されうる置換基を意味する。

 「置換されていてもよい」とは、「無置換 あるいは「同一又は異なる置換基を1~5個有 ていること」を示す。なお、複数個の置換 を有する場合、それらの置換基は同一でも いに異なっていてもよい。
 「置換されていてもよいアリール」、「置 されていてもよいヘテロ環」及び「置換さ ていてもよいシクロアルキル」における置 基としては、-R 0 、-R 00 -OH、-R 00 -OR 0 、-OH、-OR 0 、-O-R 00 -OH、-O-R 00 -O-(ヘテロ環)、-O-C(O)-R 00 、ハロゲン、オキソ、-NR 0 2 、-NH-SO 2 -R 0 、-NR 0 -CO-R 0 、-NH-R 00 -OR 0 、-NR 0 -R 00 -OR 0 、-CO-R 0 、-SO 2 -R 0 、-(低級アルケニル)、フェニル、ピロリジニ ル、低級アルキル基で置換されていてもよい ピロリル、ピラゾリル、ピペリジニル及びピ ペラジニルから選択される基であり、別の態 様としては、-R 0 、-R 00 -OH、-R 00 -OR 0 、-OH、ハロゲン及び-NR 0 2 から選択される基である。

 本発明のある態様を以下に示す。
(1)Aが、C 3-6 シクロアルカンジイルであり、例えば、シク ロプロパン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,2-ジ ル、シクロペンタン-1,2-ジイル又はシクロヘ キサン-1,2-ジイルである。ある態様としては シクロペンタン-1,2-ジイル又はシクロヘキ ン-1,2-ジイルであり、別の態様としてはシク ロペンタン-1,2-ジイルであり、更に別の態様 してはcis-シクロペンタン-1,2-ジイル又はcis- シクロヘキサン-1,2-ジイルであり、また更に の態様としてはcis-シクロペンタン-1,2-ジイ である化合物。
(2)Xが、単結合又は-O-であり、ある態様とし は、-O-である化合物。
(3)Yが、単結合、C 1-4 アルキレン又は-O-(C 1-2 アルキレン)-であり、ある態様としては単結 、メチレン、エチレン又は-O-CH 2 -であり、別の態様としては単結合である。
(4)R 1 が、-CO 2 H、-CO 2 -(C 1-4 アルキル)、-CO-NH-SO 2 -R 0 、-CO-NH-SO 2 -R 00 -OH、-CO-NH-SO 2 -(ハロゲノ低級アルキル)、テトラゾール-5-イ ル、5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジア ール-2-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オ サジアゾール-3-イル又は2-オキシド-3H-1,2,3,5- オキサチアゾール-4-イルであり、別の態様と しては、-CO 2 H、-CO 2 -(C 1-4 アルキル)、-CO-NH-SO 2 -(C 1-4 アルキレン)-OH又はテトラゾール-5-イルであ 、更に別の態様としては、-CO 2 H、-CO 2 -(C 1-4 アルキル)又はテトラゾール-5-イルである化 物。
(5)R 2 が-C(O)-R 21 である化合物。
(6)R 21 が、G 0 群から選択される基でそれぞれ置換されてい てもよいフェニル若しくは単環乃至二環式へ テロ環、又は-CH=CH-(G 0 群から選択される基で置換されていてもよい フェニル)であり、別の態様としては、G 0 群から選択される基でそれぞれ置換されてい てもよいフェニル、ピリジル、ピロリル、ピ ラゾリル、インドリル、イミダゾピリジル、 キノリル、ベンゾフリル、又は-(低級アルケ レン)-(フェニル)であり、更に別の態様とし ては、G 0 群から選択される基でそれぞれ置換されてい てもよいフェニル、ピロリル、インドリル、 キノリル又は-(低級アルケニレン)-(フェニル) であり、また更に別の態様としては、G 0 群から選択される基でそれぞれ置換されてい てもよいインドリル又はキノリルである化合 物。ここにG 0 群は、-R 0 、-OH、-OR 0 、ハロゲン、アセチル及び-N(R 0 ) 2 からなる置換基群を意味し、別の態様として は、-R 0 、-OH、ハロゲン、アセチル及び-N(R 0 ) 2 からなる置換基群を意味する。
(7)R 3 が、-R 0 、-R 00 -(置換されていてもよいアリール)又は-R 00 -(置換されていてもよいシクロアルキル)であ り、別の態様としては、-CH 2 -(G 0 群から選択される基で置換されていてもよい フェニル)であり、更に別の態様としてはベ ジルである化合物。
(8)R 4 及びR 5 がHである化合物。
(9)式(I)の化合物のオルニチン部分の立体が天 然のL-オルニチンと同一である化合物。
(10)上記(1)~(9)のうち二以上の組合せからなる 合物。

 更に別の態様としては以下の化合物が挙げ れる。
(11)Aがシクロペンタン-1,2-ジイル又はシクロ キサン-1,2-ジイルであり、Xが-O-であり、R 2 が-C(O)-R 21 であり、R 21 が-R 0 、-OH、-OR 0 、ハロゲン、アセチル及び-N(R 0 ) 2 から選択される基でそれぞれ置換されていて もよいフェニル、ピリジル、ピロリル、ピラ ゾリル、インドリル、イミダゾピリジル、キ ノリル、ベンゾフリル又は-(低級アルケニレ )-(フェニル)であり、及びR 3 が-R 0 、-R 00 -(置換されていてもよいアリール)又は-R 00 -(置換されていてもよいシクロアルキル)であ る化合物。
(12)Aがシクロペンタン-1,2-ジイルであり、R 21 が-R 0 、-OH、ハロゲン、アセチル及び-N(R 0 ) 2 から選択される基でそれぞれ置換されていて もよいフェニル、ピロリル、インドリル、キ ノリル又は-(低級アルケニレン)-(フェニル)で あり、及びR 3 がベンジルである化合物。

 本発明に包含される具体的化合物として、 下の化合物が挙げられる。
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(キノリン-2-イルカルボニル)-L-オルニチル} ミノ)シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-6-イル)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボ ン酸、
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N 2 -[3-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]-L-オルニチ }アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(3-クロロベンゾイル)-L-オルニチル}アミノ)  シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-4-イル)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボ ン酸、
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(2E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロプ-2-エノ ル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカ ルボン酸、
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N 2 -[(1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル) カルボニ ]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカ ボン酸、
(1R,2S)-2-({N 2 -[(3-アセチル-1-メチル-1H-インドール-6-イル) ルボニル]-N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル} アミノ) シクロペンタンカルボン酸、及び
(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-7-イル) カルボニル ]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカル ン酸。

 式(I)の化合物は、置換基の種類によっては の互変異性体や幾何異性体が存在する場合 ある。本明細書中、それら異性体の一形態 みで記載することがあるが、本発明にはこ らの異性体も包含し、異性体の分離したも 、或いは混合物も包含する。
 また、式(I)の化合物は、不斉炭素原子や軸 斉を有する場合があり、これに基づくR-体 S-体などの光学異性体が存在しうる。本発明 はこれらの光学異性体の混合物や単離された ものを全て包含する。
 更に、本発明には、式(I)の化合物の製薬学 に許容されるプロドラッグも含まれる。製 学的に許容されるプロドラッグとは、加溶 分解により又は生理学的条件下で本発明の ミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換 れうる基を有する化合物である。プロドラ グを形成する基としては、例えば、Prog. Med ., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」(廣川 店、1990年)第7巻 分子設計163-198に記載の基 挙げられる。

 また、式(I)の化合物は、置換基の種類によ ては酸付加塩又は塩基との塩を形成する場 もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得 塩である限りにおいて本発明に包含される 例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸 硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、 酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、 ハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リ ゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン 、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン 、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の 機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム マグネシウム、カルシウム、アルミニウム の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン エタノールアミン、リシン、オルニチン等 有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げ れる。
 更に、本発明は、式(I)の化合物及びその製 学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒 物、及び結晶多形の物質をも包含する。ま 、本発明は、種々の放射性又は非放射性同 体でラベルされた化合物も包含する。

(製造法)
 式(I)の化合物及びその製薬学的に許容され る塩は、その基本骨格或いは置換基の種類 基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法 適用して製造することができる。その際、 能基の種類によっては、当該官能基を原料 至中間体の段階で適当な保護基(容易に当該 官能基に転化可能な基)に置き換えておくこ が製造技術上効果的な場合がある。このよ な官能基としては例えばアミノ基、水酸基 カルボキシル基等であり、それらの保護基 しては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts) 著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版 1999年)」に記載の保護基等を挙げることが き、これらを反応条件に応じて適宜選択し 用いればよい。このような方法では、当該 護基を導入して反応を行った後、必要に応 て保護基を除去することにより、所望の化 物を得ることができる。
 また、式(I)の化合物のプロドラッグは上記 護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定 基を導入、或いは得られた式(I)の化合物を い反応を行うことで製造できる。反応は通 のエステル化、アミド化、脱水等、当業者 より公知の方法を適用することにより行う とができる。
 以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説 する。各製法は、当該説明に付した参考文 を参照して行うこともできる。なお、本発 の製造法は以下に示した例には限定されな 。
(第1製法)

(式中、RはC 1-4 アルキル又はカルボン酸の保護基を示す。)
 本製法は、化合物(II)と化合物(III)とを反応 せ、本願化合物(I-a)を得る方法である。
 反応は、化合物(II)と化合物(III)とを等量若 くは一方を過剰量用い、縮合剤の存在下、 応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、 ましくは-20℃~60℃において、通常0.1時間~5 間撹拌することによって行なわれる。ここ 、溶媒としては特に限定はされないが、例 ば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン(DCM)、 1,2-ジクロロエタン(DCE)若しくはクロロホルム 等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテ ル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、 メトキシエタン(DME)等のエーテル類、N,N-ジ チルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキ ド(DMSO)、酢酸エチル、アセトニトリル又は 、或いはこれらの混合物が挙げられる。縮 剤としては、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレ ン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスファート(HATU )、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカ ボジイミド(WSC)、ジシクロヘキシルカルボジ イミド(DCC)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(C DI)、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リ ン等が挙げられるが、これらに限定されるも のではない。添加剤(例えば1-ヒドロキシベン ゾトリアゾール(HOBt)等)を用いることが反応 好ましい場合がある。トリエチルアミン、N, N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)若しくは N-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸 リウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カ ウム等の無機塩基の存在下に反応させるの 、反応を円滑に進行させる上で有利な場合 ある。
 また、化合物(II)を反応性誘導体へ導いた後 に化合物(III)と反応させる方法も用いること できる。ここにカルボン酸の反応性誘導体 しては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等 ハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲ 化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して られる混合酸無水物、HOBt等と縮合して得ら れる活性エステル等が挙げられる。これらの 反応性誘導体と化合物(III)との反応は、ハロ ン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エー ル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下~加 熱下、好ましくは、-20℃~60℃で行うことがで きる。
(第2製法)

 本製法は、アミン(IV)とカルボン酸(V)のアミ ド化を行い、本願化合物(I-b)を得る方法であ 。アミド化は、前述の第1製法に示す種々反 応条件を用いて行うことができる。
(第3製法)

(式中、Lは脱離基を示し、好ましくはCl又は4- ニトロフェノキシ基である。)
 更に、本願化合物(I-a)は、化合物(VI)を化合 (VII)若しくは化合物(VIII)と反応させること より製造することができる。化合物(VII)を用 いる場合は前述の第1製法に示す種々の反応 件と同様な条件を用いて製造することがで る。また、化合物(VIII)を用いる場合は、化 物(VI)及び化合物(VIII)を等量若しくは一方を 剰量用い、反応に不活性な溶媒中、又は無 媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0 ℃から80℃において、通常0.1時間~5日間撹拌 ることによって行なわれる。ここに、溶媒 しては特に限定はされないが、例えば、第 製法に示される芳香族炭化水素類、エーテ 類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸 チル、アセトニトリル或いはこれらの混合 が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイ ソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモ ホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、 酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の 機塩基の存在下に反応させるのが、反応を 滑に進行させる上で有利な場合がある。
 化合物(VIII)としては種々のクロロギ酸アル ル又はアルキル 4-ニトロフェニルカルバマ ートを用いることができる。アルキル 4-ニ ロフェニルカルバマートは、4-ニトロフェニ ルクロロカルバマート及び対応するアルコー ルを等量若しくは一方を過剰量用い、反応に 不活性な溶媒中、塩基の存在下、冷却下から 加熱下、好ましくは-20℃~80℃で、通常0.1時間 ~1日程度反応させることにより製造すること できる。
 なお、本発明化合物(I-a)及び化合物(I-b)にお いて、エステル部位の酸又はアルカリによる 加水分解、或いはカルボン酸の保護基の除去 により、R部がHである式(I)の化合物を得るこ ができる。
(第4製法)

 本製法は、化合物(IX)と化合物(X)とを反応さ せ、本願化合物(I-c)を得る方法である。
 反応は、化合物(IX)と化合物(X)とを等量若し くは一方を過剰量用い、還元剤の存在下、反 応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、 ある態様としては0℃~室温において、通常0.1 間~5日間撹拌することによって行なわれる ここに、溶媒としては特に限定されないが 例えば、メタノール、エタノール等のアル ール類、エーテル類、或いはこれらの混合 が挙げられる。還元剤としては、シアン化 素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水 化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリ ム等が挙げられる。モレキュラーシーブス の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム(IV) ソプロポキシド錯体等の酸存在下に反応を うことが好ましい場合がある。反応によっ は、中間体として反応系内に生成するイミ 体を安定に単離できる場合には、当該イミ 体を得た後、別途還元反応を行っても良い また、前記還元剤での処理の代わりにメタ ール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中 酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で 還元触媒(例えば、パラジウム炭素、ラネー ニッケル等)を用いて行うこともできる。こ 場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下 で、0℃から加熱下で行うことが好ましい。
(第5製法)

(式中、Arは置換されていてもよいアリール又 は置換されていてもよいヘテロ環を意味する 。また、P 2 はフェノールの保護基を意味し、例えばアセ チル又はテトラヒドロピラニルである。これ らの記号は本明細書において特にことわりの ない限り、以下同様の意味を有する。)
 本願化合物(I-d)は、化合物(XI)の水酸基の保 基を、その種類に応じた条件、例えば前記 Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999 )」に記載の方法で脱保護することによって 製造することができる。
(第6製法)

 本願化合物(I-f)は本願化合物(I-e)のオレフィ ンを還元して製造することができる。
(原料合成)
原料製法1

 化合物(II-a)は、化合物(XIII)とカルボン酸(V) 、第1製法に示す方法と同様にしてアミド化 した後に、カルボン酸エステルを酸又はアル カリ条件で加水分解することにより製造する ことができる。
原料製法2

 化合物(IV)は、化合物(XIV)とアミン(III)を、 1製法に示す方法と同様にしてアミド化した に、tert-ブトキシカルボニル基を除去する とにより製造することができる。
原料製法3

 (式中、P 1 はアミノ基の保護基を示し、好ましくはベン ジルオキシカルボニル基である。本記号は本 明細書において特にことわりのない限り、以 下同様の意味を有する)。
 化合物(IV)は、化合物(XV)のアミノ基の保護 を除去することにより製造することができ 。
原料製法4

 (式中、P 1 はアミノ基の保護基を示し、好ましくは(9H- ルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル基であ )。
 化合物(IX)は、化合物(XVI)とアミン(III-a)を第 1製法の方法と同様に反応させて、得られた 合物(XVII)を脱保護することより製造するこ ができる。

 式(I)の化合物は、遊離化合物、その製薬学 に許容される塩、水和物、溶媒和物、或い 結晶多形の物質として単離され、精製され 。式(I)の化合物の製薬学的に許容される塩 、常法の造塩反応に付すことにより製造す こともできる。
 単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分 クロマトグラフィー等通常の化学操作を適 して行われる。
 各種の異性体は、適当な原料化合物を選択 ることにより、或いは異性体間の物理化学 性質の差を利用して分離することができる 例えば、光学異性体は一般的な光学分割法( 例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステ レオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム 等を用いたクロマトグラフィー等)により、 体化学的に純粋な異性体に導くことができ 。また、適当な光学活性な原料化合物より 造することもできる。

 式(I)の化合物の薬理活性は以下の試験によ 確認した。
試験例1 ラットEP4受容体親和性評価試験
細胞培養及びtransfection
 コラーゲンコートの10 cm dish(Asahi Glass)を いてHEK293細胞をD-MEM培地で培養し、confluent(90 -100%密集状態)で培地を除き、リン酸緩衝食塩 水(PBS)で洗浄後、N,N,N″,N″-テトラキス(カル キシメチル)エチレンジアミン(EDTA)にて剥が した。細胞数をカウントし、70% confluentとな ようにコラーゲンコートの15 cm dishに播種 た。翌日、1.2 mL/dishのOpti-MEM培地にLipofectami ne 2000(Invitrogen)を60 μL/dishで添加し、室温で5 分間静置した。pcDNA3.1-V5-His-topoのTAクローニ グサイトにrat EP4(配列番号1)を挿入したプラ スミドを15 μg/dishとなるように添加した。室 温で30分静置した後、dishに添加して20-24時間 養した。細胞培養はCO 2 インキュベーター(37℃、5% CO 2 )内で行った。
膜画分の調製
 培地を吸引除去し、15 cm dishあたり10 mLの 却PBSを加えてcell scraper(Sumitomo Bakelite)を用 て細胞を掻きとった。冷却PBSで洗浄(1,200 rp m、4℃、5 min)した後、dishあたり6 mLの冷却20 mM Tris-HCl(pH7.4;ナカライテスク、5 mM EDTA(ナ ライテスク)を含む)に懸濁し、ポリトロン 用いてホモジナイズし、そのホモジネート 遠心(26,000 rpm、20 min、4℃)した。得られた 殿を冷却20 mM Tris-HClに再懸濁させ、再びポ トロンを用いてホモジナイズし、そのホモ ネートを遠心(26,000 rpm、20 min、4℃)した。 られた沈殿にdishあたり1 mLとなるように50  mM HEPES(pH7.5;Dojindo Laboratories)に懸濁させ、ポ トロンを用いてホモジナイズして膜画分と て-80℃凍結保存した。このとき一部をタン ク濃度の測定に用いた。タンパク濃度の測 はBio-Rad Protein assay kit(Bio-Rad Laboratories)を い、添付の標準プロトコールに従ってduplica teで行った。
Binding Assay
 [ 3 H]PGE2 50 μL(最終濃度0.3 nM;Perkin Elmer)、ラッ EP4発現細胞から調製した膜画分100 μL(20 μg /well)及び試験化合物50 μLを96 wellマイクロプ レート(Sumitomo Bakelite)上に混和し、室温にて1 時間インキュベートした後、FilterMateハーベ ター(Perkin Elmer)を用いてUniFilter-96 GF/B(Perkin Elmer)上に吸引濾過し、300 μL/wellの冷却assay  bufferにて3回洗浄した。[ 3 H]PGE2および膜画分の希釈はassay buffer(50 mM HE PES、10 mM MgCl 2 )にて、試験化合物およびunlabeled PGE2の希釈 DMSOおよびassay bufferにて行った。また、ヒト 血清アルブミン(HSA)添加の場合は4%HSA(最終濃 1%;Sigma)を含むassay bufferで希釈した。UniFilter -96 GF/Bは予め200 μL/well冷却assay bufferにて2回 洗浄して馴染ませた。濾過後のUniFilter-96 GF/B は乾燥機にて一晩乾燥させ、MicroScint20(Perkin  Elmer)50 μL/wellを加えた後、TopCount(Perkin Elmer) て放射活性を測定した。非特異的結合の測 にはunlabeled PGE2(最終濃度1 μM;Cayman)を添加 た。測定はすべてduplicateで行い、特異的結 量は総結合量から非特異的結合量を差し引 て求めた。

 上記の試験例1に従い、式(I)の化合物のラ ットEP4受容体親和性(Ki)を測定した。本発明 代表的実施例化合物のKi値を下記表1に示す

試験例2:ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病 ットの尿中アルブミンに対する効果検討試
 予め8週齢の雄性Wistar (Crj)ラットを尿中ア ブミン排泄量(UAE)に偏りのないよう群分けを 行い、STZ (50 mg/kg)を静脈内投与した。STZ投 の翌日より薬物の連続経口投与を行い、定 的に代謝ケージにて24時間の採尿を実施し、 UAEを測定した。その結果、薬物投与群におい てUAE抑制作用が確認され、例えば、実施例23 化合物30 mg/kgを経口投与した場合投与4週目 において、vehicle群:3.1±0.7 mg/dayに対し、薬物 投与群:0.9±0.1 mg/dayのUAE抑制作用が示された

試験例3:溶解性試験
 予め調製した被験物質の10 mM DMSO溶液13 μL に日本薬局方崩壊試験第1液1 mLを正確に加え 、25℃で20時間振とうさせ、試料原液とした 次に、予め試料原液200 μLをろ過して湿した フィルターを用い、新たに試料原液200 μLを えてろ過し、得られた液を試料溶液とした 別に被験物質の10 mM DMSO溶液10 μLにメタノ ール1 mLを正確に加えて撹拌し、標準溶液と た。試料溶液及び標準溶液10 μLにつき、液 体クロマトグラフにより試験を行い、標準溶 液のピーク面積に対する試料溶液のピーク面 積の比を求め、溶解度を計算した。例えば、 実施例23、25、31、32、50、55、57、60、93及び284 の化合物の溶解度は、それぞれ、51 μg/mL、26  μg/mL、≧53 μg/mL、46 μg/mL、47μg/mL、≧52 μ g/mL、≧50 μg/mL、40 μg/mL、≧53μg/mL、及び< 1 μg/mLであった。

 上記試験の結果、式(I)の化合物はEP4受容体 抗作用を有することが確認された。従って 腎臓病(例として、急性腎炎、再発性血尿、 持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急 性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、バー ター症候群等)、炎症性皮膚疾患(例として、 焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等)、動脈硬化症 に起因する虚血性心疾患(特に、心筋梗塞、 心症等)、動脈硬化症に起因する脳血管障害( 脳卒中、ラクナ梗塞も含む脳卒中、脳血栓、 脳出血、くも膜下出血、脳梗塞等)、消化性 瘍(胃潰瘍、十二指腸潰瘍等)、悪性腫瘍及び その転移(結腸癌、乳癌等)などヒトまたは動 における同種の疾患、特に、慢性腎不全及 糖尿病性腎症等の腎臓病の治療剤として使 しうる。
 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容され 塩は利尿作用を持つ医薬品製剤としても有 である。利尿作用を持つことは、種々の浮 (例として、心臓性浮腫、脳浮腫等)、悪性 血圧症などのような高血圧症、月経前緊張 、尿路結石、急性または慢性疾患によって き起こされるような尿乏症、高リン血症な 、これらを治療もしくは予防する薬剤とし 有益である。

 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容され 塩の1種又は2種以上を有効成分として含有 る製剤は、当分野において通常用いられて る薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用 れている方法によって調製することができ 。
 投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、 剤、液剤等による経口投与、又は、関節内 静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤 眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付 、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等に る非経口投与の何れの形態であってもよい

 本発明による経口投与のための固体組成物 しては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられ 。このような固体組成物においては、1種又 は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不 性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、 ドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マ グネシウム等と混合される。組成物は、常法 に従って、不活性な添加剤、例えばステアリ ン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキ シメチルスターチナトリウム等のような崩壊 剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していても よい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃 溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜し てもよい。
 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に 容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロッ 剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用 られる不活性な希釈剤、例えば精製水又は タノールを含む。当該液体組成物は不活性 希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤の うな補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防 剤を含有していてもよい。
 非経口投与のための注射剤は、無菌の水性 は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含 する。水性の溶剤としては、例えば注射用 留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の 剤としては、例えばプロピレングリコール ポリエチレングリコール又はオリーブ油の うな植物油、エタノールのようなアルコー 類、又はポリソルベート80(局方名)等がある 。このような組成物は、さらに等張化剤、防 腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、 又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例 えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される 。また、これらは無菌の固体組成物を製造し 、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶 解又は懸濁して使用することもできる。

 外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリー 剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローシ ン剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般 用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水 又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有 る。例えば、軟膏又はローション基剤とし は、ポリエチレングリコール、プロピレン リコール、白色ワセリン、サラシミツロウ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノス アリン酸グリセリン、ステアリルアルコー 、セチルアルコール、ラウロマクロゴール セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられ 。
 吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体 は半固体状のものが用いられ、従来公知の 法に従って製造することができる。例えば 知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、 面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適 添加されていてもよい。投与は、適当な吸 又は吹送のためのデバイスを使用すること できる。例えば、計量投与吸入デバイス等 公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合 を単独で又は処方された混合物の粉末とし 、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み わせて溶液又は懸濁液として投与すること できる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多 回の投与用のものであってもよく、乾燥粉 又は粉末含有カプセルを利用することがで る。あるいは、適当な駆出剤、例えば、ク ロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアル ン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用し 加圧エアゾールスプレー等の形態であって よい。

 通常経口投与の場合、1日の投与量は、体 重当たり約0.001~100 mg/kg、好ましくは0.1~30 mg/ kg、更に好ましくは0.1~10 mg/kgが適当であり、 これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与す る。静脈内投与される場合は、1日の投与量 、体重当たり約0.0001~10 mg/kgが適当で、1日1 乃至複数回に分けて投与する。また、経粘 剤としては、体重当たり約0.001~100 mg/kgを1日 1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は 状、年令、性別等を考慮して個々の場合に じて適宜決定される。

 式(I)の化合物は、前述の式(I)の化合物が 効と考えられる疾患の種々の治療又は予防 と併用することができる。当該併用は、同 投与、或いは別個に連続してもしくは所望 時間間隔をおいて投与してもよい。同時投 製剤は、配合剤であっても別個に製剤化さ ていてもよい。

 以下、実施例に基づき式(I)の化合物の製 を更に詳細に説明する。式(I)の化合物は下 実施例に記載の化合物に限定されるもので ない。また原料化合物の製法を製造例に示 。

製造例1
 (1S,2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シ クロペンタンカルボン酸 メチル(0.84 g)及び 酸エチル(2.5 ml)の混合物に、氷冷下4M塩化 素/酢酸エチル溶液(5.0 ml)を加え、室温下2.5 間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して( 1S,2R)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸 メ ル 塩酸塩(0.72 g)を得た。
製造例2
 4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)安息香酸  チル(10 g)及び硫酸(50 ml)の混合物に、氷冷 、発煙硝酸(5.7 ml)を滴下し、室温下4時間攪 した。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホ ムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 縮した。残渣にメタノール及び濃硫酸を加 、105℃にて1時間攪拌した。反応混合物を減 圧下濃縮し、残渣に氷冷下、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加えた。生じた固体をろ取 し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗 浄し、4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-3-ニト ロ安息香酸 メチル(12 g)を得た。
製造例3
 4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-3-ニトロ安 香酸 メチル(12 g)、THF(180 ml)及びパラジウ -炭素(1.2 g)の混合物を水素雰囲気下、室温 4日間攪拌した。反応混合物の不溶物をセラ イトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣 にメタノール(100 ml)及びp-トルエンスルホン 一水和物(0.10 g)を加え、1時間加熱還流後、 室温で放冷し反応混合物を減圧下濃縮した。 残渣にクロロホルムを加え、飽和重曹水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を減圧下留去した。残渣をメタノールで洗浄 し、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7- ルボン酸 メチル(7.0 g)を得た。
製造例4
 2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カ ボン酸 メチル(4.0 g)及びDMF(80 ml)の混合物 、氷冷下、水素化ナトリウム(0.86 g)を加え 氷冷下10分間攪拌した。反応混合物に、氷冷 下、臭化アリル(2.9 g)を加え、室温下1.5時間 拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を え、水層を分離し酢酸エチルで抽出した。 機層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1→3:1)にて 精製し、1-アリル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒド キノリン-7-カルボン酸 メチル(4.9 g)を得た 。

製造例5
 メチル N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチネート(13.2 g)、THF(65 ml)及びメタ ール(65 ml)の混合物に、氷冷下、1M水酸化ナ リウム水溶液(60 ml)を加え、室温下3時間攪 した。反応混合物に氷冷下、1M塩酸(60 ml)を 加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を室温下 14時間攪拌し、析出した固体をろ取し、水で 浄してN 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチン(11.6 g)を得た。
製造例6
 (1S,2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シ クロペンタンカルボン酸(0.88 g)及びDMF(8.0 ml) の混合物に、氷冷下、炭酸セシウム(2.5 g)及 ヨウ化メチル(0.82 g)を加え、室温で1.5時間 拌した。氷冷下、反応混合物に酢酸エチル び水を加えた。有機層を分離し、水層を酢 エチル(15 ml)で抽出し、有機層を合わせて10 %クエン酸水溶液、飽和重曹水、水及び飽和 塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マ ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し(1S,2R)-2-[(te rt-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタ カルボン酸 メチル(0.85 g)を得た。
製造例7
 (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(tert-ブトキシカルボニル)-L-オルニチル}アミ ノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル(11.33 g )を酢酸エチル(34 ml)に懸濁し、4M塩化水素/酢 酸エチル溶液(52 ml)を加えて、室温で2時間攪 拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に 酢酸エチル(150 ml)及び飽和重曹水(150 ml)を加 えて5分間攪拌した後、分液操作を行なった 水層を酢酸エチル(100 ml)で抽出した後、有 層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸 グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去す ことにより、(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル} アミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル(9. 0 g)を得た。
製造例8
 (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボ 酸 tert-ブチル(4.0 g)及びクロロホルム(80 ml) の混合物に、氷冷下、ピペリジン(6.0 ml)を加 え、室温下13時間攪拌した。反応混合物を飽 重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ =1:1、次いで0→2→5%メタノール/クロロホル )にて精製し、(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル} アミノ)シクロペンタンカルボン酸 tert-ブチ (2.6 g)を得た。

製造例9
 3-アセチル-1H-インドール-6-カルボン酸 メ ル(0.92 g)及びDMF(18 ml)の混合物に、氷冷下、 水素化ナトリウム(0.18 g)を加え、室温下0.5時 間攪拌した。次いで、氷冷下、ヨウ化メチル (0.29 ml)を加え、室温で5時間攪拌した。次い 氷冷下、水を加え室温で攪拌し、析出した 体をろ取し、水で洗浄し、シリカゲルカラ クロマトグラフィー(ヘキサン/THF=2:1→クロ ホルム/THF=9:1)にて精製し、3-アセチル-1-メ ル-1H-インドール-6-カルボン酸 メチル(0.98 g )を得た。
製造例10
 5-ホルミル-4-メチル-1H-ピロール-2-カルボン  エチル(0.97 g)及びDMF(10 ml)混合物に、氷冷 下、水素化ナトリウム(0.23 g)を加え、室温下 0.5時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、ヨ ウ化メチルを加え、室温下15時間攪拌した。 応混合物に氷冷下、水を加え、室温下攪拌 た。析出した固体をろ取し、水で洗浄し5- ルミル-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン  エチル(1.0 g)を得た。
製造例11
 5-ホルミル-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カル ン酸 エチル(0.99 g)及びメタノール(10 ml)の 合物に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム( 0.38 g)を加え、氷冷下、5分間攪拌した。反応 混合物に、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水 溶液を加え、室温下0.5時間攪拌した。反応混 合物に水及び酢酸エチルを加え、水層を分離 し酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、 飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1)にて精製し、5- ヒドロキシメチル-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2- カルボン酸 エチル(0.66 g)を得た。
製造例12
 3-ヒドロキシ安息香酸 メチル(0.40 g)及びDMF (10 ml)混合物に、炭酸セシウム(1.2 g)及び2-(2- ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.60  g)を加え、室温下一終夜攪拌した。反応混合 に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離 て無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト ラフィーにて精製し、3-[2-(テトラヒドロ-2H- ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]安息香酸 メ ル(0.57 g)を得た。

製造例13
 N-メチルインドール-6-カルボン酸 メチル(1. 5 g)及び酢酸(22.5 ml)の混合物にシアノホウ素 化ナトリウム(1.62 g)を加え、室温で1時間攪 した。反応混合物を氷水(100 ml)に注ぎ、水 化ナトリウム(ペレット)を加えてpH約10に調 した後、酢酸エチル(60 ml)で抽出した。有機 層を飽和重曹水で3回、飽和食塩水で順次洗 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒 減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1) 精製し、N-メチルインドリン-6-カルボン酸  メチル(900 mg)を淡黄色油状物として得た。
製造例14
 5-ヒドロキシメチル-1,4-ジメチル-1H-ピロー -2-カルボン酸 エチル(2.2 g)、エタノール(15 ml)及びパラジウム-炭素(2.2 g)の混合物を、3 圧の水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した 。反応混合物の不溶物をセライトでろ別し、 ろ液を約10 mlまで減圧下濃縮した。残渣にTHF (10 ml)を加え、室温下1M-水酸化ナトリウム水 液(20 ml)を加え、室温下13日間攪拌した。反 応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、氷冷 下、水層に1M塩酸(20 ml)を加えた。析出した 体をろ取し、水で洗浄して1,4,5-トリメチル-1 H-ピロール-2-カルボン酸(0.79 g)を得た。
製造例15
 tert-ブチル [(1S,2R)-2-カルボキシルシクロペ チル]カルバマート(3.0 g)、炭酸アンモニウ (3.77 g)、HATU(5.97 g)及びDMF(90 ml)の混合物を 冷し、DIPEA(8.21 ml)を加えた後、室温で一終 攪拌した。反応混合物を水(200 ml)で希釈し 酢酸エチル(100 ml)で2回抽出した。有機層を 1M塩酸水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン(20 ml)で洗浄することにより、tert-ブチル [(1S,2R )-2-カルバモイルシクロペンチル]カルバマー (2.0 g)を白色固体として得た。
製造例16
 tert-ブチル [(1S,2R)-2-カルバモイルシクロペ チル]カルバマート(500 mg)及びDMF(5.0 ml)の混 合物を氷冷し、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリア ン(404 mg)を加え、氷冷下1時間、更に室温で2 時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び 飽和重曹水を加えて分液した。水層を酢酸エ チル抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で 製することにより、tert-ブチル [(1S,2R)-2-シ ノシクロペンチル]カルバマート(430 mg)を白 固体として得た。

製造例17
 1-エチル-4-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 エチル(0.66 g)、メタノール(5.0 ml)及びTHF(5.0 ml)の混合物に、氷冷下、1M水酸化ナトリウム 水溶液(5.0 ml)を加え、室温下8.5日間攪拌した 。反応混合物に水を加え、溶媒を減圧下留去 した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、氷 冷下、水層にクエン酸を加えた。析出した固 体をろ取し、水で洗浄後乾燥して1-エチル-4- チル-1H-ピロール-2-カルボン酸(0.44 g)を得た 。
製造例18
 tert-ブチル [(1S,2R)-2-シアノシクロペンチル] カルバマート(415 mg)および塩酸ヒドロキシル アミン(411 mg)をエタノール(6.2 ml)に懸濁させ 、室温でトリエチルアミン(0.83 ml)を加えた 、反応混合物を70℃で24時間攪拌した。反応 合物を放冷し、塩酸ヒドロキシルアミン(411  mg)及びトリエチルアミン(0.83 ml)を加えて、 75℃で更に48時間攪拌した。反応混合物を放 し、水(30 ml)を加え、酢酸エチル(40 ml)で抽 した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー(1.5% メタノール -クロロホルム)で精製することにより、tert- チル {(1S,2R)-2-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メ ル]シクロペンチル}カルバマート(315 mg)を 色固体として得た。
製造例19
 1-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)シクロ ンタンカルボン酸(0.95 g)及びトルエン(10 ml) の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン(0.48 g)、ジフェニルホスホリルアジド(1.2 g)を加 、室温下1時間攪拌した。反応混合物を100℃ にて0.5時間攪拌した後、氷冷下、攪拌し混合 物Aとした。別途、DMF(2.0 ml)及びベンジルア コール(0.45 ml)の混合物を室温で攪拌し、水 化ナトリウム(0.18 g)を加え、0.5時間攪拌し 合物Bとした。次いで、混合物Aに、氷冷下 混合物Bを加え、室温で1時間攪拌した。反応 混合物に酢酸エチル及び水を加え、水層を分 離し酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ て10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、水及び飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢 エチル=10:1)にて精製し、3-(1-{[(ベンジルオ シ)カルボニル]アミノ}シクロペンチル)プロ ン酸 tert-ブチル(0.59 g)を得た。
製造例20
 3-(1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ} クロペンチル)プロパン酸 tert-ブチル(0.58 g) 、ジオキサン(17 ml)及びパラジウム-炭素(0.12 g)の混合物に、氷冷下1M塩酸(1.7 ml)を加え、 素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混 合物中の不溶物をセライトでろ別し、ろ液を 減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで 洗浄して3-(1-アミノシクロペンチル)プロパン 酸 tert-ブチル 塩酸塩 (0.11 g)を得た。

製造例21
 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]安息香  エチル(3.8 g)及びDMF(20 ml)の混合物に、氷 下、60%水素化ナトリウム(1.1 g)及び2-ブロモ チルメチルエーテル(3.9 g)を加え、室温下 終夜攪拌した。反応混合物に60%水素化ナト ウム(0.28 g)、2-ブロモエチルメチルエーテル (0.98 g)を加え、室温下6時間攪拌した。水及 酢酸エチルを加えた後有機層を分離し、1M塩 酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し、3-[(tert-ブトキシカルボニル)(2-メト シエチル)アミノ]安息香酸 エチル (2.7 g)を 得た。
製造例22
 4-メトキシベンジル (1R,2S)-2-[(tert-ブトキシ ルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボキ レート(2.2 g)及びメタノール(11 ml)の混合物 、室温でp-トルエンスルホン酸水和物(1.2 g) を加え、40℃で13時間攪拌した。更にp-トルエ ンスルホン酸水和物(0.24 g)を加え、40℃で3時 間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残 渣に1M塩酸及びジエチルエーテルを加えた。 層を分離し、有機層を1M塩酸で抽出し、水 を合わせ、氷冷下、炭酸水素ナトリウムを え、pH約7に調製した。反応混合物を酢酸エ ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 縮して4-メトキシベンジル (1R,2S)-2-アミノシ クロペンタンカルボキシレート (1.1 g)を得 。
製造例23
 tert-ブチル [(1S,2R)-2-シアノシクロペンチル] カルバマート(2.8 g)、トルエン(50 ml)、アジ ナトリウム(2.1 g)及びトリエチルアミン 塩 塩(4.5 g)の混合物を130℃で24時間攪拌した。 反応混合物に室温下、水(40 ml)を加えた。水 を分離し、氷冷下、クエン酸を加え、析出 た固体をろ取し、水で洗浄しtert-ブチル [(1 S,2R)-2-(2H-テトラゾール-5-イル)シクロペンチ ]カルバマート(3.0 g)を得た。
製造例24
 4-メトキシベンジル (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(tert-ブトキシカルボニル)-L-オルニチル}アミ ノ)シクロペンタンカルボキシレート(2.5 g)及 びメタノール(25 ml)の混合物に、室温下、p- ルエンスルホン酸水和物(1.2 g)を加え、40℃ 24時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮 、残渣に酢酸エチル及び水を加えた。氷冷 、炭酸水素ナトリウムを加えpH約8とし、有 層を分離した。水層を酢酸エチル(50 ml)で抽 出し、有機層を合わせ10%クエン酸水溶液で抽 出した。氷冷下、水層に炭酸水素ナトリウム を加えpH約8とした後、酢酸エチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して4-メト シベンジル (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル} アミノ)シクロペンタンカルボキシレート(1.6 g)を得た。

製造例25
 tert-ブチル [(1S,2R)-2-{アミノ[({[(2-エチルヘ シル)オキシ]カルボニル}オキシ)イミノ]メチ ル}シクロペンチル]カルバマート(492 mg)及び シレン(10 ml)の混合物を外温140℃で4時間攪 した。反応混合物を放冷し、酢酸エチル(40 ml)を加えた後、飽和食塩水で洗浄した。有 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒 減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム ロマトグラフィー(1%メタノール-クロロホル )で精製することにより、tert-ブチル [(1S,2R) -2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾー ル-3-イル)シクロペンチル]カルバマート(328 m g)を淡黄色固体として得た。
製造例26
 水素化ナトリウム(522 mg)及びDMF(30 ml)の混 物に、氷冷下、1H-インダゾール-4-カルボン  メチル(2.0 g)を加えて、20分間攪拌した。 応混合物にヨウ化メチル(1.41 ml)を加えて、 冷下30分、更に室温で1時間攪拌した。反応 合物を氷冷し、水(100 ml)を加えて15分間攪 した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチル(8 0 ml)で抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ ン:酢酸エチル=3:1→1:1)で精製し、1-メチル-1H -インダゾール-4-カルボン酸 メチル(900 mg)を 淡黄色固体として、及び2-メチル-2H-インダゾ ール-4-カルボン酸 メチル(600 mg)を淡赤色オ ルとして得た。
製造例27
 ベンジル [(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチ ル]カルバマート(1.3 g)及びベンゼン(13 ml)の 合物に、氷冷下、ブロモ酢酸 tert-ブチル(3. 2 g)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.4 6 g)及び50%NaOH水溶液(13 ml)を加え、氷冷下1時 間、更に室温下2時間攪拌した。反応混合物 氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、水 び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ :酢酸エチル=10:1→7:1→5:1)にて精製し、{[(1S, 2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シ クロペンチル]オキシ}酢酸 tert-ブチル(1.3 g) 得た。
製造例28
 tert-ブチル {[(1S,2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カ ボニル]アミノ}シクロペンチル]オキシ}酢酸( 1.3 g)、エタノール(13 ml)及びパラジウム-炭 (0.30 g)の混合物に、氷冷下、1M塩酸(3.7 ml)を 加え、水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌し 。反応混合物中の不溶物をセライトでろ別 、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジエチル ーテルで洗浄してtert-ブチル {[(1S,2S)-2-アミ シクロペンチル]オキシ}酢酸 塩酸塩(0.89 g) を得た。

製造例29
 3-[(tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシエチ ル)アミノ]安息香酸(0.57 g)、及び酢酸エチル( 10 ml)の混合物に、氷冷下4M塩化水素/酢酸エ ル溶液(5.0 ml)を加え、室温下一終夜攪拌し 。析出した固体をろ取して3-[(2-メトキシエ ル)アミノ]安息香酸 塩酸塩(0.38 g)を得た。
製造例30
 tert-ブチル {(1S,2R)-2-[アミノ(ヒドロキシイ ノ)メチル]シクロペンチル}カルバマート (32 0 mg)及びアセトニトリル(8.0 ml)の混合物に、 1,1'-カルボノチオイルビス(1H-イミダゾール)(3 91 mg)及びDBU(787 μl)を順次加え、室温で1時間 攪拌した。反応混合物を水(15 ml)で希釈し、1 M塩酸でpH約4に調節後、酢酸エチル(40 ml)で抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(3% メタノール-クロロホルム)で精製 た後、冷酢酸エチル(2 ml)で洗浄することに り、tert-ブチル [(1S,2R)-2-(5-チオキソ-4,5-ジ ドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロペ ンチル]カルバマート(160 mg)を白色固体とし 得た。
製造例31
 tert-ブチル {(1S,2R)-2-[アミノ(ヒドロキシイ ノ)メチル]シクロペンチル}カルバマート(350 mg)及び塩化メチレン(3.5 ml)の混合物を氷冷 、ピリジン(291 μl)を加えた後、塩化チオニ (131 μl)の塩化メチレン(3.5 ml)溶液を加えて 、同温で1時間半攪拌した。反応混合物を減 下濃縮し、残渣に水(30 ml)、酢酸エチル(40 m l)を加えて分液した。有機層を1M塩酸及び飽 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を リカゲルカラムクロマトグラフィー(0.5%メタ ノール-クロロホルム)で精製し、tert-ブチル  [(1S,2R)-2-(2-オキシド-3H-1,2,3,5-オキサチアジア ール-4-イル)シクロペンチル]カルバマート(2 30 mg)を白色固体として得た。
製造例32
 tert-ブチル [(1S,2R)-2-カルボキシルシクロペ チル]カルバマート(1.03 g)及びDMF(15.5 ml)の 合物を氷冷し、CDI(947 mg)を加えて、同温で2 間攪拌した。反応混合物にヒドラジン水和 (900 mg)を加え、同温で1時間、更に室温で2 間攪拌した。反応混合物を水(50 ml)、飽和重 曹水(50 ml)で希釈し、酢酸エチル(80 ml)で3回 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒溶媒を減圧 留去した。残渣をジイソプロピルエーテル( 10 ml)で洗浄することにより、tert-ブチル [(1S ,2R)-2-(ヒドラジノカルボニル)シクロペンチル ]カルバマート(800 mg)を白色固体として得た

製造例33
 tert-ブチル [(1S,2R)-2-(ヒドラジノカルボニル )シクロペンチル]カルバマート (370 mg)及び タノール(5.6 ml)の混合物を氷冷し、ジチオ ソメタン(230 μl)及び水酸化カリウム(120 mg) 順次加え、同温で30分間攪拌した。反応混 物を室温で1時間攪拌後昇温し、6時間加熱還 流した。反応混合物を放冷し、水(50 ml)及び エチルエーテル(50 ml)を加えて分液した。 層を氷冷し、1M塩酸でpH約4に調節した後、酢 酸エチル(50 ml)で抽出した。有機層を飽和食 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 た後、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロ ルエーテル(5 ml)で洗浄することにより、ter t-ブチル [(1S,2R)-2-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3 ,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロペンチル] ルバマート(308 mg)を白色固体として得た。
製造例34
 tert-ブチル [(1S,2R)-2-(ヒドラジノカルボニル )シクロペンチル]カルバマート (400 mg)及びTH F(12 ml)の混合物に、N-メチルイソチオシアネ ト(146 μl)及びDBU(738 μl)を順次加えた後、65 ℃で10時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃 し、残渣に水(50 ml)を加えて、ジエチルエ テルで洗浄した。水層を1M塩酸でpH約4に調節 し、酢酸エチル(50 ml)で抽出した。有機層を 和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー(1%メタノール-ク ロロホルム)で精製した後、ジイソプロピル ーテル(3 ml)で洗浄することにより、tert-ブ ル [(1S,2R)-2-(4-メチル-5-チオキソ-4,5-ジヒド -1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロペンチル ]カルバマート(320 mg)を白色固体として得た
製造例35
 tert-ブチル {(1S,2R)-2-[アミノ(ヒドロキシイ ノ)メチル]シクロペンチル}カルバマート(415 mg)及びTHF(8.3 ml)の混合物に、1,1'-カルボノチ オニルビス(1H-イミダゾール)(507 mg)を加え、 温で1時間攪拌した。反応混合物を水(25 ml) 希釈し、酢酸エチル(40 ml)で抽出した。有 層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾 した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF(8 .3 ml)に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエ テル錯体(1.21 g)を加えて、室温で8時間攪拌 た。反応混合物を水(40 ml)で希釈し、酢酸 チル(40 ml)で抽出した。有機層を1M塩酸及び 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ ムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を リカゲルカラムクロマトグラフィー(0.4%メ ノール-クロロホルム)で精製することにより 、tert-ブチル [(1S,2R)-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ- 1,2,4-チアジアゾール-3-イル)シクロペンチル] ルバマート(62 mg)を白色固体として、及びte rt-ブチル [(1S,2S)-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4 -チアジアゾール-3-イル)シクロペンチル]カル バマート(103 mg)を白色固体として得た。

製造例36
 rel-(1R,2S)-2-(メトキシカルボニル)シクロブタ ンカルボン酸(1.3 g)及びアセトン(15 ml)の混 物に、-10℃にて、トリエチルアミン(1.7 ml) びクロロギ酸エチル(1.1 ml)を加え、氷冷下2 間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、アジ ナトリウム(1.1 g)の水溶液(3.3 ml)を加え、 温で4時間攪拌した。反応混合物に水及びジ チルエーテルを加え、水層をジエチルエー ルで抽出した。有機層を合わせ、10%クエン 水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 減圧下濃縮した。残渣にトルエン(20 ml)及 ベンジルアルコール(2.5 ml)を加え、130℃で21 時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=5:1→4:1)にて精製した 得られた精製物にピリジン(15 ml)を加え、氷 冷下、無水酢酸(3.0 ml)を加え、室温下1時間 拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣 飽和重曹水を加えて攪拌した。反応混合物 酢酸エチル及び水を加え、水層を分離し酢 エチルで抽出した。有機層を合わせ、10%ク ン酸水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカ ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル =8:1→5:1→4:1)にて精製し、rel-(1R,2S)-2-{[(ベン ルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロブタン ルボン酸 メチル(1.1 g)を得た。
製造例37
 rel-(1R,5S)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4 -ジオン(1.1 g)及び2-メチル-2-プロパノール (1 0 ml)の混合物を110℃にて2.5日間攪拌した。反 応混合物を減圧下濃縮しrel-(1R,2S)-2-(tert-ブト シカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(1. 8 g)を得た。
製造例38
 rel-(1R,2S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロ ロパンカルボン酸(1.8 g)及びアセトン(21 ml) の混合物に、-10℃にてトリエチルアミン(2.0  ml)及びクロロギ酸エチル(1.3 ml)を加え、-10℃ にて3時間攪拌した。反応混合物にアジ化ナ リウム(1.3 g)の水溶液(7.0 ml)を加え、室温下 4時間攪拌した。反応混合物に水及びジエチ エーテルを加え、水層を分離しジエチルエ テルで抽出した。有機層を合わせ、10%クエ 酸水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩水 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 、減圧下濃縮した。残渣にトルエン(13 ml)、 2-メチル-2-プロパノール(9.2 ml)を加え、110℃ て13時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ ィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1→15:1)にて精 し、rel-(1R,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)ア ノ]シクロプロパンカルボン酸 tert-ブチル(0 .55 g)を得た。

製造例39
 メチル N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチネ ト 塩酸塩、DMF(100 ml)、1-メチル-1H-インド ル-2-カルボン酸(5.6 g)及びHOBt(4.5 g)の混合物 に、氷冷下、WSC(5.2 g)を加え、室温下19時間 拌した。反応混合物に氷冷下、水(200 mL)及 酢酸エチルを加え激しく攪拌した。析出し 固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固 を50%エタノール水溶液(60 ml)に懸濁させ、攪 拌した後にろ取し、50%エタノール水溶液で洗 浄して、メチル N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチネート(13.2 g)を得た。
製造例40
 (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボ 酸 tert-ブチル(3.0 g)、メタノール(50 ml)及び THF (50 ml)の混合物に、氷冷下、1M塩酸(5.1 ml) 及びパラジウム-炭素(5.4 g)を加え、水素雰囲 気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物の 溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃 して(1R,2S)-2-({N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボ 酸 tert-ブチル塩酸塩(2.6 g)を得た。
製造例42
 ベンジル [(1S,2S)-2-(シアノメトキシ)シクロ ンチル]カルバマート(0.44 g)、トルエン(10 m L)、アジ化ナトリウム(0.26 mg)及びトリエチル アミン塩酸塩(0.55 g)の混合物を130℃にて8時 攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エ ルで洗浄した。水層にクエン酸を加え、酢 エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで 燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル ラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジ  [(1S,2S)-2-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ) クロペンチル]カルバマート(0.22 g)を得た。
製造例43
 (1R,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シ クロペンタンカルボン酸(1.0 g)、DMF(10 ml)、3- (アミノスルホニル)プロピル酢酸(0.95 ml)、CDI (0.85 g)及びDBU(0.80 g)の混合物を室温で3日間 拌した。反応混合物に1M塩酸及び酢酸エチル を加え、有機層を分離した。有機層を飽和重 曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下濃縮して3-{[({(1R,2S)-2-[(tert-ブトキ カルボニル)アミノ]シクロペンチル}カルボ ル)アミノ]スルホニル}プロピル酢酸(1.2 g) 得た。
製造例44
 3-{[({(1R,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミ ]シクロペンチル}カルボニル)アミノ]スルホ ニル}プロピル酢酸(1.2 g)及びメタノール(12 m l)の混合物に、氷冷下4M塩化水素/酢酸エチル 液(6.0 ml)を加え、室温下一終夜攪拌した。 応混合物を減圧下濃縮し、(1R,2S)-2-アミノ-N- [(3-ヒドロキシプロピル)スルホニル]シクロペ ンタンカルボキサミド 塩酸塩(1.1 g)を得た

 製造例1の方法と同様にして製造例45、58 59、61、75、78、84、85、88及び89の化合物を製 し、製造例5の方法と同様にして製造例52の 合物を製造し、製造例6の方法と同様にして 製造例46、56、57、60及び73の化合物を製造し 製造例7の方法と同様にして製造例50、63、77 83及び91の化合物を製造し、製造例10の方法 同様にして製造例53及び67の化合物を製造し 、製造例17の方法と同様にして製造例47、54、 64、65、66、70、71、72、80及び81の化合物を製 し、実施例1の方法と同様にして製造例48、49 、55、62、74、76及び82、90の化合物を製造し、 製造例26の方法と同様にして製造例68、69及び 79の化合物を製造し、製造例27の方法と同様 して製造例41及び86の化合物を合成し、製造 28の方法と同様にして製造例87の化合物を合 成し、製造例37の方法と同様にして製造例92 化合物を製造し、製造例39の方法と同様にし て製造例51の化合物をそれぞれ製造した。製 例化合物の構造及び物理化学的データを表2 ~12に示す。

実施例1(製法A1)
 (1R,2S)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸 t ert-ブチル(0.21 g)、DMF(4.0 ml)及びN 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチン(0.40 g)の混合物に、氷冷下、HATU (0.40 g)及びジイソプロピルエチルアミン(0.27 g)を加え、室温下11時間攪拌した。氷冷下、 応混合物に酢酸エチル及び水を加え、有機 を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。 機層を合わせて10%クエン酸水溶液、飽和重 水、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ グラフィー(ヘキサン:THF=5:2→2:1)にて精製し 、(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボ 酸 tert-ブチル(0.41 g)を得た。
実施例2(製法B1)
 (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボ 酸tert-ブチル(0.40 g)及びクロロホルム(10 ml) 混合物に、氷冷下4M塩化水素/酢酸エチル溶 (20 ml)を加え、室温下3時間攪拌した。反応 合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及 水を加えた。水層を分離し、有機層を飽和 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をジエ ルエーテルを加えて固体化させ、ジエチル ーテル及び50%メタノール水溶液で洗浄した 更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィ (0→2%MeOH/クロロホルム)にて精製後、得られ た固体を50%メタノール水溶液で洗浄し、(1R,2S )-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボ 酸(0.25 g)を得た。

実施例3(製法B2)
 (1S,2R)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボ 酸 メチル(0.25 g)、THF(2.0 ml)及びメタノール (2.0 ml)の混合物に、氷冷下、1M水酸化ナトリ ム水溶液(2.0 ml)を加え、室温下5時間攪拌し た。反応混合物に氷冷下1M塩酸(2.0 ml)を加え 室温で攪拌した。析出した固体をろ取し、 で洗浄して(1S,2R)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボ 酸(0.22 g)を得た。
実施例4(製法D1)
 2-オキソ-2-フェニルエチル (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1,4,5-トリメチル-1H-ピロール-2-イル)カルボ ル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカ ボキシレート(0.30 g)及びDMF(3.0 ml)の混合物 、氷冷下、亜鉛(0.61 g)及び酢酸(3.0 ml)を加 、室温で6時間攪拌した。反応混合物に酢酸 エチルを加え、セライトで不溶物をろ別した 。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に1M水酸化ナト ウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗 し、氷冷下クエン酸を加え、析出した固体 ろ取し、水で洗浄して(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1,4,5-トリメチル-1H-ピロール-2-イル)カルボ ル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタン ルボン酸(0.19 g)を得た。
実施例5(製法H)
 (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニ ル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカル ボン酸 4-メトキシベンジル(0.50 g)及び塩化 チレン(5.0 ml)の混合物に、氷冷下、トリフ オロ酢酸(5.0 ml)を加え、氷冷下1時間攪拌し 。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエ ルエーテル、飽和重曹水を加えた。有機層 分離した後、水層をジエチルエーテルで洗 し、氷冷下クエン酸を加えた。析出した固 をろ取し、水で洗浄した後、シリカゲルカ ムクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロ ホルム)で精製し、50%エタノール水溶液で固 化及び洗浄して、(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニ ル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカル ボン酸(37 mg)を得た。

実施例6(製法F)
 (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル} アミノ)シクロペンタンカルボン酸 tert-ブチ (0.40 g)及びDMF(11 ml)の混合物に、氷冷下、8- キノリンカルボアルデヒド(0.16 g)及び水素化 ホウ素ナトリウム(0.35 g)を加え、室温下一終 夜攪拌した。反応混合物に水を加え、飽和重 曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=4/1-1/1) て精製した。得られた精製物にTHF(6.0 ml)を え、室温下、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.14 g)及 炭酸水素ナトリウム(53 mg)を加え、室温下 終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢 エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネ ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシ カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ 酢酸エチル=3:1→1:1)にて精製した。生成物に 酸エチル(4.0 ml)を加え、氷冷下4M塩化水素/ 酸エチル溶液(4.0 ml)を加え、室温下一終夜 拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣 飽和重曹水を加えpH約7とし、2-プロパノー :クロロホルム=1:3溶液で抽出した。有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮 した。残渣に酢酸エチル、4M塩化水素/酢酸エ チル溶液を加え、析出した結晶をろ取し、酢 酸エチルで洗浄し、(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(キノリン-8-イルメチル)-L-オルニチル}アミ )シクロペンタンカルボン酸 二塩酸塩(66 mg) を得た。
実施例7(製法G)
 2-オキソ-2-フェニルエチル (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル} アミノ)シクロペンタンカルボキシレート 塩 酸塩(0.30 g)及び塩化メチレン(6.0 ml)の混合物 に、室温下4-クロロベンズアルデヒド(87 mg) 酢酸ナトリウム(53 mg)及び水素化ホウ素ナト リウム(215 mg)を加え、室温下一終夜攪拌した 。反応混合物に、氷冷下、飽和重曹水を加え pH約7とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィーで精製し、2-オキソ-2-フェニルエチル (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(4-クロロベンジル)-L-オルニチル}アミノ)シ ロペンタンカルボキシレート(0.34 g)を得た

実施例8(製法D2)
 2-オキソ-2-フェニルエチル (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(4-クロロベンジル)-L-オルニチル}アミノ)シ ロペンタンカルボキシレート(0.24 g)、酢酸(2 .4 ml)及びDMF(2.4 ml)の混合物に、氷冷下、亜 (0.50 g)を加え、室温下6時間攪拌した。反応 合物に酢酸エチルを加え、不溶物をセライ でろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に1 M水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチル ーテルで洗浄した。水層にクエン酸を加え pH約6とし、析出した固体をろ取し(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(4-クロロベンジル)-L-オルニチル}アミノ)シ ロペンタンカルボキン酸ナトリウム(111 mg) 得た。
実施例9(製法B3)
 (1R,2S)-2-({N 2 -(3-アセトキシベンゾイル)-N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル} アミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル(0. 35 g)、メタノール(3.0 ml)、及びTHF(3.0 ml)の混 合物に、氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液( 1.9 ml)を加え、室温下一終夜攪拌した。再度 反応混合物に氷冷下、1M水酸化ナトリウム 溶液(1.0 ml)を加え、室温下4時間攪拌した。 応終了後、氷冷下、1M塩酸を加え、酢酸エ ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ ムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 製物にジイソプロピルエーテル及び酢酸エ ルを加えて固体とした。固体をろ取し、(1R,2 S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(3-ヒドロキシベンゾイル)-L-オルニチル}アミ ノ)シクロペンタンカルボン酸(0.12 g)を得た
実施例10(製法I)
 (1R,2S)-2-[(N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ) トキシ]ベンゾイル}-L-オルニチル)アミノ]シ ロペンタンカルボン酸 メチル(0.64 g)、メ ノール(10 ml)及び塩化メチレン(6.0 ml)の混合 物に、氷冷下、p-トルエンスルホン酸一水和 (0.22 g)を加え、室温下一終夜攪拌した。反 混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル 加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 し、(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾイル]-L-オル ニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸  チル(0.39 g)を得た。
実施例11(製法D3)
 2-オキソ-2-フェニルエチル (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(2E)-3-ピリジン-2-イルプロ-2-ペノイル]-L-オ ニチル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレ ート(0.40 g)を実施例4(製法D1)と同様に処理し (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(3-ピリジン-2-イルプロパノイル)-L-オルニチ }アミノ)シクロペンタンカルボン酸(0.21 g) 得た。

実施例12及び実施例115(製法S)
 rel-(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ)シクロブタンカルボン  メチル(0.44 g)、メタノール(12 ml)、THF(12 ml )及び水(8.0 ml)の混合物に、氷冷下、炭酸カ ウム(0.57 mg)を加え、室温下18時間攪拌した 反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチ エーテルと水を加え、不溶物をろ別した後 有機層を分離した。水層に氷冷下、1M塩酸(8. 2 ml)を加え、クロロホルムで抽出し、有機層 を飽和食塩水(40 ml)で洗浄した。有機層を無 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1→2% メタノール/クロロホルム)にて精製した。低 性成分と高極性成分が得られ、それぞれを5 0%エタノール水溶液で固体化し洗浄した。低 性成分(実施例12、86 mg)及び高極性成分(実 例155、92 mg)をそれぞれ得た。
実施例13(製法B4)
 (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(2E)-3-ピリジン-2-イルプロ-2-ペノイル]-L-オ ニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 t ert-ブチル(0.34 g)及び酢酸エチル(4.0 ml)の混 物に、氷冷下、4M塩化水素/酢酸エチル溶液(6 .0 ml)及び4M塩化水素/ジオキサン溶液(4.0 ml) 加え、室温下2時間攪拌した。反応混合物を 圧下濃縮し、残渣にイソプロパノール及び 酸エチルを加え、再結晶した。結晶に飽和 曹水を加え、イソプロパノール/クロロホル ム=1:3溶液で抽出し、有機層を無水硫酸マグ シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に ソプロパノール/酢酸エチルを加え、析出し 固体をろ取し、(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 [(2E)-3-ピリジン-2-イルプロ-2-ペノイル]-L-オル ニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸  トリウム塩(0.14 g)を得た。
実施例102(製法B7)
 (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(3-メトキシベンジル)-L-オルニチル}アミノ) クロペンタンカルボン酸 tert-ブチル(0.28 g) び酢酸エチル(3.0 ml)の混合物に、室温下4M 化水素/酢酸エチル溶液(3.0 ml)を加え、室温 一終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮 、残渣に飽和重曹水を加えて中和し、酢酸 チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ ウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した 得られた化合物に、酢酸エチル及び4M-塩化 素/酢酸エチル溶液(0.5 mL)を加え、析出した 固体をろ取し、(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(3-メトキシベンジル)-L-オルニチル}アミノ) クロペンタンカルボン酸 塩酸塩(0.12 g)を得 た。

実施例14(製法D4)
 2-オキソ-2-フェニルエチル (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-7-イル)メチル]-L-オ ニチル}アミノ)シクロペンタンカルボキシ ート(0.21 g)を実施例4(製法D1)と同様に処理し 、(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-7-イル)メチル]-L-オ ニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸  (0.13 g)を得た後、アセトニトリル(4.0 mL)及び シュウ酸(23 mg)を加えて析出した固体をろ取 た。得られた固体をアセトニトリルより再 晶して(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-7-イル)メチル]-L-オ ニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸  シュウ酸塩(76 mg)を得た。
実施例15(製法B5)
 (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(4-メトキシピリジン-2-イル)カルボニル]-L- ルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸  メチル(0.67 g)を実施例3(製法B2)と同様に処 し、(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(4-メトキシピリジン-2-イル)カルボニル]-L- ルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 (0.10 g)を得た後、酢酸エチル及び4M塩化水素/ 酢酸エチル(0.1 mL)を加え、減圧下濃縮し、(1R ,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(4-メトキシピリジン-2-イル)カルボニル]-L- ルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸  塩酸塩(61 mg)を得た。
実施例16(製法B6)
 (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(キノリン-7-イルメチル)-L-オルニチル}アミ )シクロペンタンカルボン酸 tert-ブチル(0.32 g)を実施例2(製法B1)と同様に処理し、(1R,2S)-2- ({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(キノリン-7-イルメチル)-L-オルニチル}アミ )シクロペンタンカルボン酸を得た後、アセ ニトリル及びフマル酸を加え、析出した固 をアセトニトリルから再結晶し、(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(キノリン-7-イルメチル)-L-オルニチル}アミ )シクロペンタンカルボン酸 フマル酸塩(0.21  g)を得た。
実施例17(製法A2)
 ベンジル [(1S,2S)-2-(2H-テトラゾール-5-イル トキシ)シクロペンチル]カルバマート(0.22 g) 、エタノール(5.0 ml)及びパラジウム-炭素(50  mg)の混合物を水素雰囲気下、室温にて4時間 拌した。反応混合物中の不溶物をセライト ろ別し、ろ液に4M塩化水素/酢酸エチル溶液 加え、減圧下濃縮した。残渣を実施例1(製法 A1)と同様に処理し、ベンジル [(4S)-4-{[(1-メチ ル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-5 -オキソ-5-{[(1S,2S)-2-(1H-テトラゾール-5-イルメ キシ)シクロペンチル]アミノ}ペンチル]カル バマート(0.15 g)を得た。

実施例18(製法E)
 (1R,2S)-2-({N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボ 酸 tert-ブチル 塩酸塩(0.41 g)及びDMF(4.0 ml) 混合物に、氷冷下、シクロヘキシルメチル  4-ニトロフェニル カルバマート(0.28 g)、ト エチルアミン(94 mg)を加え、室温下1時間攪 した。反応混合物に氷冷下、水(10 ml)を加え 、室温下1時間攪拌した。析出した固体をろ し、水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマ グラフィー(クロロホルム/THF=10:1)にて精製し 、(1R,2S)-2-({N 5 -[(シクロヘキシルメトキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボ 酸 tert-ブチル(0.41 g)を得た。
実施例19(製法A4)
 rel-(1R,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ ]シクロプロパンカルボン酸 tert-ブチル(0.54  g)及びジエチルエーテル(4.0 ml)の混合物に、 温下、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.40 g )のジエチルエーテル溶液(16 ml)を加え、室温 下5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮 てrel-(1R,2S)-2-アミノシクロペンタンカルボン 酸 tert-ブチル p-トルエンスルホン酸塩(0.68  g)を得た。rel-(1R,2S)-2-アミノシクロプロパン ルボン酸 tert-ブチル p-トルエンスルホン酸 塩(0.64 g)を用いて、製法A1と同様の方法によ 、rel-(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ)シクロプロパンカルボ 酸 tert-ブチル(0.20 g)を得た。
実施例20(製法A3)
 rel-(1R,2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]ア ミノ}シクロブタンカルボン酸 メチル(1.0 g) メタノール(20 ml)及び1M塩酸(4.0 ml)の混合物 に、室温下、パラジウム-炭素(4.0 g)を加え、 水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反 混合物中の不溶物をセライトでろ別し、ろ を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び セトニトリルを加え、析出した固体をろ別 、ろ液を濃縮してrel-(1R,2S)-2-アミノシクロブ タンカルボン酸 メチル 塩酸塩(0.70 g)を得 。rel-(1R,2S)-2-アミノシクロブタンカルボン酸  メチル 塩酸塩(0.31 g)を用いて、製法A1と同 様の方法により、rel-(1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]- L-オルニチル}アミノ)シクロブタンカルボン  メチル(0.45 g)を得た。

実施例222(製法B8)
 製法B1と同様な方法を用いて、6-{[(1R)-4-{[(ベ ンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-({(1R,2S)-2- [(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)カルボニル]シ クロペンチル}カルバモイル)ブチル]カルバモ イル}インドリン-1-カルボン酸 tert-ブチルよ 2-オキソ-2-フェニルエチル (1R,2S)-2-({N 5 -[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N 2 -(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルボニ )-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカル キシレートを得た。

 前記実施例の方法と同様にして、後記表に す実施例化合物を、それぞれ対応する原料 使用して製造した。各実施例1~284の化合物 構造を表13~48に、物理化学的データ及び製造 法を表49~59に示す。
 また、製造例、実施例及び後記表中以下の 号を用いる。Pre:製造例番号、Ex:実施例番号 、Str:構造式、Syn:製法(上記の実施例のうち、 対応するA1~Sの製法と同様にして製造したこ を意味する。例えば、実施例23のB1は実施例2 と同様にして製造したことを示す。なお、複 数の記載がある場合はそれらの反応を記載の 順に行なったことを示す。)、Sal:塩(酸成分の 数字は組成比を表し、例えば2HClは2塩酸塩を す。)Dat:物理化学的データ(NMR1:DMSO-d 6 中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR2:CDCl 3 中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR3:CD 3 OD中の1H NMRにおけるδ(ppm)、FAB:FAB-MS (陽イオ )、FAB-N:FAB-MS (陰イオン)、ESI:ESI-MS (陽イオ )、ESI-N:ESI-MS (陰イオン)、EI:EI-MS (陽イオン ))、Me:メチル、Et:エチル、Ph:フェニル、Bn:ベ ジル、Z:ベンジルオキシカルボニル基、nPr: ルマルプロピル、 i Pr:イソプロピル、cHex:シクロヘキシル、 t Bu:tert-ブチル、Boc:tert-ブトキシカルボニル、A c:アセチル、TfO:トリフルオロメタンスルホニ ルオキシ。

 以下の配列表数字見出し<400>にはラ トEP4の塩基配列(配列番号1)を記載する。




 
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