Objet de l'invention [0001] La présente invention est relative à l'utilisation de précurseurs et de dérivés d'oxaziridine pour des applications topiques dans le cadre du traitement de tumeurs cancéreuses épithéliales.

Arrière-plan technologique à la base de l'invention [0002] La chlorodiazépoxide (CDZ) est un produit utilisé depuis de nombreuses années en tant que tranquilisant chez l'humain.

[0003] Les métabolites majeurs du CDZ sont le desméthylchlorodiazépoxide (DES-CDZ) et le demoxepan (DEM), qui sont détectés en même temps que des métabolites mineurs tels que le desméthyldiazepam (DES-DIAZ) et l'oxazepam (OXAZ) après administration de chlorodiazépoxide (CDZ).

[0004] Soentjens-Werts et al. (Journal of Chromatography A, Vol. 662, p. 255-262,1994 et Talanta, Vol. 42 n°4, p. 581-589,1995) décrivent ces différents dérivés de chlorodiazépoxide obtenus suite à une irradiation par rayonnement W. Ils suggèrent que la chlorodiazépoxide présente une caractéristique de phototoxicité et que ses métabolites présentent également une cytotoxicité.

[0005] Via et Magno (Current Medicinal Chemistry, volume 8, p. 1405-1418, 2001) décrivent un traitement par radiation (basé sur l'utilisation de psoralène ou de dérivés de psoralène et un traitement par rayonnement UVA), dénommé photophérèse permettant un traitement par photochémothérapie d'un lymphome dénommé CTCL (Cutaneous T- cells Lymphoma). Les auteurs de ce document se réfèrent notamment à la publication antérieure de H. P. van Ieperen et al. (1993) démontrant l'effet de la chlorodiazépoxide dans un tel traitement. La publication de H. P. van Iperen and G. M. van Henegouwen (Photochemotherapy and Photobiology, volume 58, n°4, p. 571-574, 1993) décrit l'application d'un certain nombre de composés photoactivables dont la chlorodiazépoxide (CDZ) sur le CTCL par un traitement ex vivo du sang de rat. Cependant, le CTCL est un lymphome affectant uniquement les cellules T dans certains tissus, en particulier au niveau de la peau.

Cependant, un tel lymphome n'est pas un cancer de l'épithélium de la peau.

Buts de l'invention [0006] La présente invention vise à fournir des produits et procédés permettant un traitement efficace, en particulier chez l'humain, de tumeurs cancéreuses épithéliales.

[0007] Un but particulier vise à traiter de telles tumeurs cancéreuses dans le cas d'une administration topique cutanée sur des muqueuses.

[0008] Un autre but de l'invention vise à fournir un produit et un procédé de traitement qui ne risquent pas d'occasionner d'effets secondaires et qui ne provoquent pas ou peu de brûlures ni de cicatrices suite au traitement sur les parties traitées des épithéliums, en particulier sur des muqueuses.

Eléments caractéristiques de l'invention [0009] La présente invention est relative à l'utilisation d'un photon et d'un précurseur d'oxaziridine comprenant au moins une chaîne de formule I (I) dans laquelle X et Y représentent H ou un reste organique hydrocarboné linéaire incluant ou non des hétéroatomes, forment ensemble au moins un cycle organique incluant ou non des hétéroatomes utilisé pour la préparation d'un médicament dans le traitement et/ou la prévention des tumeurs cancéreuses épithéliales.

[0010] De préférence, la combinaison d'un photon et du précurseur d'oxaziridine de formule I susmentionnée correspond à un dérivé'd'oxa. ziridine de formule II (II) dans laquelle X et Y représentent H ou un reste organique hydrocarboné linéaire incluant ou non des hétéroatomes, forment ensemble au moins un cycle organique incluant ou non des hétéroatomes.

[0011] Selon des formes d'exécution préférées de l'invention, le précurseur d'oxaziridine ou les dérivés d'oxaziridine de formule I et II correspondent à des précurseurs ou dérivés d'oxaziridine comportant une chaîne soit de formule III ou IV, soit de formule V ou VI dans lesquelles W et Z forment ensemble un cycle à 6 atomes de carbone, de préférence le cycle de formule XI dans lequel R3 est un halogène, de préférence le chlore.

[0012] Dans lesdits dérivés et précurseurs (prodrogues) d'oxaziridine susmentionnés, R1 représente H ou un groupement choisi parmi les groupes de type aryle ou alkyle et R2 est H, un halogène ou un groupe alkyle, de préférence un groupement éthyle ou un groupement méthyle.

[0013] Les dérivés ou précurseurs (prodrogues) préférés de l'invention sont des précurseurs de chlorodiazépoxide tels que repris dans les formules VII à X dans lesquels Rl, R2 et R3 ont les définitions susmentionnées.

[0014] Les différents composés actifs de l'invention sont de préférence incorporés dans une composition pharmaceutique comprenant un véhicule ou diluant pharmaceutique adéquat. Le photon de l'invention est présent avantageusement dans une ou plusieurs émission (s)

de rayonnement UV, de préférence de rayonnement W d'une longueur d'onde comprise entre environ 300 et environ 400 nanomètres (nm), plus particulièrement une longueur d'onde proche de environ 350 nanomètres (nm). En outre, ladite composition pharmaceutique de l'invention peut comprendre également un adjuvant adéquat tel qu'un produit antioxydant.

[0015] Le véhicule ou diluant pharmaceutique adéquat peut être choisi par l'homme de l'art en fonction du type d'administration et peut par exemple être sous forme solide, liquide, ou incorporé dans une composition gazeuse.

Le rapport entre la quantité de véhicule ou diluant pharmaceutique adéquat et le composé actif varie en fonction du nombre de doses d'administration, de la surface de peau à traiter et des éventuels effets secondaires du produit sur le patient. De préférence, le véhicule pharmaceutique adéquat est un solvant adéquat pour solubiliser les composés de l'invention, de préférence une solution d'alcool, de préférence d'une concentration de l'ordre de 2% dans de l'éthanol.

[0016] Selon l'invention, les tumeurs cancéreuses épithéliales traitées sont des tumeurs malignes ou bénignes affectant spécifiquement les épithéliums ou muqueuses, telles que les tumeurs cancéreuses épithéliales de la peau, du tube digestif telles que des tumeurs du rectum, du colon, de l'intestin, du duodénum, de l'estomac, de l'oesophage, de la gorge, des tumeurs du poumon ou des tumeurs affectant les muqueuses des organes génitaux ou urinaires, en particulier des tumeurs du col de l'utérus, les tumeurs de l'urètre, de l'uretère, de la vessie, etc.

[0017] Un autre aspect de la présente invention est relatif à une trousse d'éléments (kit of parts) comprenant lesdits précurseurs d'oxaziridine et/ou lesdits dérivés de l'invention ainsi'qu'un moyen adéquat d'émission de

rayonnement lumineux W. De préférence, ledit rayonnement lumineux UV présente la majorité de son émission à une longueur d'onde comprise entre 300 et 400 nanomètres, de préférence à une longueur d'onde proche de 350 nanomètres et le moyen d'émission est adapté pour permettre que le rayonnement lumineux soit dirigé vers les dérivés et/ou leurs précurseurs situés sur la partie du corps du patient à traiter.

[0018] Cette trousse d'éléments comprend également un endoscope (éventuellement incorporé à une ampoule) comprenant lesdits précurseurs et/ou lesdits dérivés pour permettre une administration topique aisée directement sur la partie du corps du patient à traiter. Lesdits composés de l'invention sont dissous dans une solution d'alcool de préférence d'une concentration de l'ordre de 2 % d'éthanol.

[0019] De préférence, l'ampoule comporte éventuellement diluée dans une solution adéquate une quantité suffisante desdits dérivés ou de leurs précurseurs pour effectuer un traitement complet de la tumeur cancéreuse.

[0020] De préférence, la composition pharmaceutique est sous forme liquide et le traitement vise à traiter la tumeur par un volume liquide comparable au volume de ladite tumeur.

[0021] Cette trousse d'éléments peut également comporter des endoscopes ou des micro-capsules (avalées par le patient) équipées éventuellement d'une caméra comme une gélule et permettant, dès que la gélule ou l'extrémité de l'endoscope est à proximité de la tumeur cancéreuse (après localisation et éventuellement visualisation de la tumeur par un personnel adéquat), une application des composés actifs de l'invention (précurseurs d'oxaziridine et photons (rayonnement lumineux) ou dérivés d'oxaziridine stabilisés sur la tumeur cancéreuse).

[0022] Le traitement par les composés de l'invention peut consister également à imbiber une surface d'épithélium importante avec les composés de l'invention et à compléter le traitement par une irradiation lumineuse complète de la surface de l'épithélium traitée.

[0023] Dans le cas d'un traitement nécessitant l'émission de rayonnement lumineux W, de préférence à une longueur d'onde d'environ 350 nm, celui-ci est appliqué vers la partie du corps du patient à traiter pendant une durée suffisante mais avantageusement inférieure à 10 minutes, de préférence inférieure à 5 minutes, qui devrait suffire pour traiter ou éliminer complètement ladite tumeur. Cependant, en fonction de cas particuliers difficiles à traiter, des séances plus longues ou répétitives de traitement sont effectuées pour traiter efficacement et éliminer complètement ladite tumeur.

[0024] De manière avantageuse, les composés de l'invention permettent que l'émission lumineuse puisse être arrêtée de manière à ce que les composés actifs n'agressent pas les tissus et cellules sains et évitent ainsi de provoquer des brûlures ou autres blessures douloureuses pour le patient sur les parties traitées (y compris les muqueuses).

[0025] Un dernier aspect de la présente invention est relatif à un procédé de traitement des tumeurs cancéreuses épithéliales ou de prévention du développement des tumeurs cancéreuses épithéliales d'un patient, en particulier de l'homme, comprenant l'administration d'une quantité suffisante de photons et de précurseurs d'oxaziridine ou de dérivés d'oxaziridine susmentionnés (éventuellement incorporés dans une composition pharmaceutique comprenant un véhicule pharmaceutique adéquat) sur une partie du corps du patient, comprenant lesdites tumeurs épithéliales.

[0026] La présente invention sera décrite en détail dans les exemples mentionnés ci-dessous, présentés à titre d'illustrations non-limitatives de la portée de l'invention.

Exemple : [0027] Différents composés de l'invention ont été testés pour leurs activités anti-tumorales sur différentes lignées tumorales murines ou humaines et comparés à des produits anti-tumoraux connus.

[0028] Les lignées cellulaires testées sont la lignée de mélanome murin B16, la lignée de kératinocytes humains HaCaT et la lignée de mélanome humain HBL.

[0029] L'action anti-tumorale des composés de l'invention a été testée sur ces différentes lignées après différentes durées d'incubation (30 minutes, 2 heures, 3 heures, 48 heures ou 72 heures).

[0030] En outre, différents types d'irradiation, différentes durées d'irradiation (30 minutes ou 60 minutes) ainsi que différentes durées d'incubation ont été testés.

[0031] Les composés de l'invention testée sont le chlorodiazépoxide (CDZ), le demoxepan (DEM), le deschlorodiazépoxide, l'oxaziridine de chlorodiazépoxide, l'oxaziridine de demoxepan et l'oxaziridine de deschlorodiazépoxide.

[0032] Les différents composés de l'invention ont été comparés au Melphalan (TM).

[0033] Les différents résultats sont présentés dans le tableau 1 annexé. Lignée Repos Temps Source t° Temps Temps Incubation Composé testé Dose cellulaire après d'incubation lumineuse d'irra-d'irra- avant avant efficace mise en diation diation lavage test MTT DL50 culture B16 (Lignée 24 h 2 h --- --- --- --- 72 h Melphalan 12 µg/ml de mélanome murin) 24 h 72 h --- --- --- --- 0 h Melphalan 10 µg/ml 24 h 2 h --- --- --- --- 72 h chlorodiazepoxide, > 100 démoxépan, µg/ml deschlorodiazépoxide 24 h 72 h --- --- --- --- 0 h chlorodiazepoxide, > 100 démoxépan, µg/ml deschlorodiazépoxide 24 h 2 h --- --- --- --- 72 h oxaziridine du 32 µg/ml chlorodiazépoxide 24 h 72 h --- --- --- --- 0 h oxaziridine du 15 µg/ml chlorodiazépoxide 24 h 2 h --- --- --- --- 72 h oxaziridine du 22 µg/ml démoxépan 24 h 72 h --- --- --- --- 0 h oxaziridine du 11 µg/ml démoxépan 24 h 2 h --- --- --- --- 72 h oxaziridine du 14 µg/ml deschlorodiazépoxide 24 h 72 h --- --- --- --- 0 h oxaziridine du 8 µg/ml deschlorodiazépoxide B16 (Lignée 24 h 30 min lampe de RT 30 min 1 h 72 h chlorodiazépoxide 9 µg/ml de mélanome Wood murin) 24 h 30 min lampe de RT 30 min --- 72 h chlorodiazépoxide 7 µg/ml Wood HaCat 24 h 3 h --- 4°C 30 min --- 45 h chlorodiazépoxide > 100 (Lignée de µg/ml kératinocyte s humains) 24 h 3 h UVA Cléo 4°C 30 min --- 45 h chlorodiazépoxide 36 µg/ml + filtre UVB + polyéthy lène 24 h 3 h UVA Cléo 4°C 60 min --- 45 h chlorodiazépoxide 24 µg/ml + filtre UVB + polyéthy lène HBL (Lignée 24 h 3 h --- 4°C 30 min --- 45 h chlorodiazépoxide > 100 de mélanome µg/ml humain) 24 h 3 h VUA Cléo 4°C 60 min --- 45 h chlorodiazépoxide 12 µg/ml + filtre UVB + polyéthy lène