Oxosubstituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen¬ schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische μ-Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam und von größter Bedeutung für die Schmerztherapie. Es kann jedoch von Vorteil sein, wenn neben dem μ-Opioid-Rezeptor auch andere Opioid-Rezeptoren, insbesondere der ORL-1 -Rezeptor, beeinflusst werden, da die reinen μ-Opioide auch unerwünschte Nebenwirkungen wie Obstipation und Atemdepression aufweisen, aber auch zu Abhängigkeit führen können. Auch die Opioid-Rezeptoren δ, K und ORL-1 sind am Schmerzgeschehen beteiligt (Opioids: Introduction, S. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002).

Darüber hinaus ist bekannt, dass eine sich eine Beeinflussung der Serotonin- und/oder Noradrenalin-Wiederaufnahme günstig auf das Wirk- und Nebenwirkungsspektrum von Opioiden auswirken kann (Beispiel: Tramadol, s. Opioids with Clinical Relevance: Tramadol, 228-230 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH 2002).

Der ORL1 -Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Manabe et al., Nature, 394, 1997, S. 577-581 ), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, S. 1858-1864) sowie zahlreiche weitere Prozesse. In einem Übersichtsartikel von CaIo et al. (BrJ. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1 -Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u.a.: Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf μ-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-Störungen, Epilepsie; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, arterieller Blutdruck, Wasserspeicher- Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.

Aus dem Stand der Technik (WO 02090317) sind strukturell verwandte Verbindungen bekannt, die eine Affinität zum ORL-1 -Rezeptor besitzen. Für diese Strukturklasse wurde bislang kein Einfluss auf die Noradrenalin- und Serotonin- Wiederaufnahme beschrieben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Opioid-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind. Daüber hinaus sollten die Verbindungen die Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme beeinflussen. Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate- Derivate der allgemeinen Formel I,

worin

R1 und R^1 unabhängig voneinander für H; C-^-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.ß-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkyl gebundenes Aryl, Cß.s-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;

oder die Reste R1 und R2 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3.6 stehen,

wobei R10 H; C 1.5-AIkVl1 jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.s-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Ci.ß-Alkyl gebundenes Aryl, Cß.ß-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(O)Phenyl, C(O)Heteroaryl, C(O)Ci-5-Alkyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;

jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.g-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über Ci.ß-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder Cß.g-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;

X für eine Alkylkette (CH2)n, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Aryl oder C3-8-Cycloalkyl, oder über eine C1-3-Alkylkette verknüpftes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, steht, mit n = 0, 1 , 2, 3, 4, 5,

R4 für C -j .5-AIkVl1 jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.g-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-μß-Alkyl gebundenes Aryl, Cß.g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, steht,

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Bindung an den μ-Rezeptor und den ORL-1 -Rezeptor, aber auch an andere Opioidrezeptoren. Überraschenderweise zeigte es sich, dass die Verbindungen auch gute Inhibitoren der Noradrenalin- und der Serotonin-Wiederaufnahme sind. Damit eignen sie sich auch zur Behandlung von Depressionen, und/oder Bulimie und/oder Anorexie und/oder Katalepsie und/oder zur Anxiolyse und/oder zur Vigilanz- und/oder Libidosteigerung. Die Ausdrücke "C-^-Alkyl" und "C-^-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen bzw. 1 , 2 oder 3 C-Atomen, d.h. C<|_5-Alkanyle, C2-S- Alkenyle und C2_5-Alkinyle bzw. C-j_3-Alkanyle, C2_3-Alkenyle und C2_3-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -C=C-CH3), 1 ,1-Dimethylethyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, Butenyl, Butinyl, Pentenyl und Pentinyl umfaßt.

Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "C3_g-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. In Bezug auf Cycloalkyl umfasst der Begriff auch gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle, in denen ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom S, N oder O ersetzt sind. Vorteilhaft ist C3_3-Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl, aber auch Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolinonyl und Pyrrolidinyl enthält.

Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ZU verstehen.

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung carbocyclische Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring, aber ohne Heteroatome in nur einem der Ringe, u.a. Phenyle, Naphthyle und Phenanthrenyle, Fluoranthenyle, Fluorenyle, Indanyle und Tetralinyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Besonders vorteilhaft sind Phenyl- oder Naphthyl-Reste.

Der Ausdruck , "Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Isoxazoyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Triazinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann.

Im Zusammenhang mit "Alkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste durch F, Cl, Br, I, -CN, =O, =S, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Cycloalkyl, NH-Alkyl- Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl- Heteroaryl)2, N(Cycloalkyl)2, N(Alkyl-OH)2, NH(C=O)Alkyl, NH(C=O)Aryl), NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Cycloalkyl, S-Alkyl- OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Cycloalkyl, O-Alkyl-OH, CHO, CC=O)C1.6-Alkyl, CC=S)C1.6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, CC=O)C1 _6-Alkyl-Aryl, CC=S)C1.6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heteroaryl, C(=S)- Heteroaryl, C(=O)-Cycloalkyl, C(=S)-Cycloalkyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Cycloalkyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Cycloalkyl)2, SO-Alkyl, SO2- Alkyl, SO2NH2, SO3H, PO(O-Ci-6-Alkyl)2, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z. B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH- CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Ggf. kann ein Substituent auch seinerseits substituiert sein; so umfaßt -OAlkyl u.a. auch -0-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH.

In Bezug auf "Aryl", "Heteroaryl" sowie "Cycloalkyl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- vier- oder fünffache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH- Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Cycloalkyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl- Aryl)2l N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Cycloalkyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Alkyl, S- Cycloalkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Cycloalkyl, S- Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Cycloalkyl, O-Alkyl-OH, CHO, CC=O)C1.6-Alkyl, C(=S)C1-6- Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, CC=O)-C1.6-Alkyl-Aryl, C(=S)C1_6-Alkyl-Aryl, C(=O)- Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=O)-Cycloalkyl, C(=S)-Cycloalkyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Cycloalkyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Cycloalkyl)2, S(O)-Alkyl, S(O)-Aryl, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2NH2, SO3H, CF3, =0, =S; -0-CH2-CH2-O- ; Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und/oder Heteroaryl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich, sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Phosphorsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz, das Citrat und das Hemicitrat.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid und das Citrat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.

Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate gilt, dass

R1 und R2 unabhängig voneinander für H; C<|_5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;

oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,

wobei R1 0 H; C<| .5-AIkVl1 gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet. Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, worin R* und R2 unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten, oder R1 und R2 für CH2CH2OCH2CH2, (CH2)4 oder (CH2)5 stehen.

Weiterhin bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, worin R3 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C<|_2-Alkyl-Gruppe gebundenen C5_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;

insbesondere

R3 Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Naphthyl, Benzyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C-|_2-Alkyl-Gruppe gebundenen Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, worin R3 für Phenyl, Phenethyl, Thiophenyl, Pyridyl oder Benzyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, steht, besonders bevorzugt für Phenyl, Thienyl, 4-Chlorbenzyl, Benzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2- Chlorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 3-Methylbenzyl, 2-Methylbenzyl, 3- Fluorbenzyl, 2-Fluorbenzyl oder Phenethyl. Darüber hinaus sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate bevorzugt, bei denen R4 für Ci-5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl.Cycloheptyl, Cyclooctyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furanyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thazinyl, Pyrazolyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Isochinolinyl, Phthalazin, Benzo[1 ,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Benzotriazol, Chinolinyl, Carbazol, Isoxazolyl, Oxazolyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C<|_2-Alkyl- Gruppe gebundenen Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,

insbesondere

R4 für Ci-5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furanyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Benzofuranyl, Isochinolinyl, Benzothiazol, Benzotriazol, Chinolinyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, bei denen R R44 f füürr P Phheennyyll,, I Innddcolyl oder Methyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.

Außerdem bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, bei denen X für C-ι-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder einen über eine verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte d-3-Alkylkette gebundenen Phenyl- oder C3-8-Cycloalkylrest , unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.

Weiterhin bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, bei denen n für 0 steht. Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate aus der Gruppe 5-Oxo-5-phenyl-valeriansäure (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-amid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-4-(4-fluor-ph enyl)-4-oxo-butyramid 2-(3-Benzoyl-phenyl)-N-(4-dimethylamino-4-phenethyl-cyclohex yl)-propionamid 5-Oxo-5-phenyl-pentansäure (4-dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexyl)-amid 2-(3-Benzoyl-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-c yclohexyl]- propionamid 5-Oxo-5-phenyl-valeriansäure [4-dimethylamino-4-(2-fIuor-benzyl)-cyclohexyl]-amid 2-(3-Benzoyl-phenyl)-N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl) -propionamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-phenyl)-cyclohexyl]-2-(1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid 2-(3-Acetyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-N-[4-dimethylamino-4-(2 -fluor-benzyl)- cyclohexyl]-acetamid 2-(3-Benzoyl-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)- cyclohexyl]- propionamid 2-(3-Benzoyl-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)- cyclohexyl]- propionamid N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-(4-chlor -phenyl)-4-oxo- butyramid 4-Oxo-4-phenyl-N-(4-phenyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-buty ramid 2-(3-Acetyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-N-[4-dimethylamino-4-(3 -methyl-benzyl)- cyclohexyl]-acetamid 4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-N-(4-phenyl-4-piperidin-1-yl-cycloh exyl)-butyramid 2-(3-Benzoyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-c yclohexyl]- propionamid 5-Oxo-5-phenyl-valeriansäure [4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-amid N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-4-(4-fluor -phenyl)-4-oxo- butyramid 2-(3-Benzoyl-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)- cyclohexyl]- propionamid N-(4-Dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexyl)-4-oxo-4-phenyl-bu tyramid N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-4-p henyl-butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-4-p henyl-butyramid N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-oxo-4-ph enyl-butyramid 5-Oxo-5-phenyl-valeιϊansäure (4-phenyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-amid 2-(3-Acetyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-N-[4-dimethylamino-4-(4 -methyl-benzyl)- cyclohexyl]-acetamid N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-4-(4-fluor-phenyl)-4 -oxo-butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-(1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid 5-Oxo-5-phenyl-valeriansäure [4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]- amid 4-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyc lohexyl]-4-oxo- butyramid 2-(3-Acetyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-N-[4-(4-chlor-benzyl)-4 -dimethylamino- cyclohexyl]-acetamid N-(4-Dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexyl)-2-(1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid 2-(3-Acetyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-N-[4-(3-chlor-benzyl)-4 -dimethylamino- cyclohexyl]-acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-4-ph enyl-butyramid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-(4-fluor -phenyl)-4-oxo- butyramid 2-(3-Acetyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-N-(4-benzyl-4-piperidin -1-yl-cyclohexyl)- acetamid 4-(4-Chlor-phenyl)rN-[4-dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-cy clohexyl]-4-oxo- butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-4-p henyl-butyramid N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-4-(4-chlor-phenyl)-4 -oxo-butyramid 5-Oxo-5-phenyl-valeriansäure [4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-amid 4-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cy clohexyl]-4-oxo- butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-4-(4-fluor -phenyl)-4-oxo- butyramid 4-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyc lohexyl]-4-oxo- butyramid 2-(3-Acetyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-N-(4-benzyl-4-dimethyla mino-cyclohexyl)- acetamid 5-Oxo-5-phenyl-valeriahsäure (4-morpholin-4-yl-4-phenyl-cyclohexyl)-amid N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-(1 H-indol-3-yl)-2-oxo- acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-(1 H-indol-3-yl)-2-oxo- acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-(1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(1 H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid 7-Oxo-octansäure (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-(4-fluor -phenyl)-4-oxo- butyramid 4-(4-Chlor-phenyl)-N-(4-morpholin-4-yl-4-phenyl-cyclohexyl)- 4-oxo-butyramid N-(4-Benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-4-oxo-4-phenyl-buty ramid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-(4-fluo r-phenyl)-4-oxo- butyramid N-(4-Benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-4-(4-fluor-phenyl)- 4-oxo-butyramid 7-Oxo-octansäure [4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-amid 6-Oxo-heptansäure ^-(S-chlor-benzylH-dimethylamino-cyclohexy^-amid 2-(3-Benzoyl-phenyl)-N-(4-benzyl-4-pyrrolidin-1-yl-cyclohexy l)-propionamid 2-(3-Benzoyl-phenyl)-N-(4-phenyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl )-propionamid 6-Oxo-heptansäure [4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-amid 6-Oxo-heptansäure (4-morpholin-4-yl-4-phenyl-cyclohexyl)-amid 4-(4-Chlorphenyl)-N-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-4-o xobutyramid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer 4-(4-Chlorphenyl)-N-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-4-o xobutyramid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer 5-Oxo-5-phenylpentansäure (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer 5-Oxo-5-phenylpentansäure (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)amid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen. Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten μ-Opioid-Rezeptor, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in einem Arzneimittel eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Cyclohexycarbonsäure-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applika¬ tionszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate verzögert freisetzen. Die erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z. B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden. Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,00005 bis 50 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin- Derivats appliziert.

Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem substituierten Cyclohexyl- 1 ,4-diamin-Derivat noch einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes substituiertes Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.

Der ORL-1 -Rezeptor, aber auch die anderen Opioid-Rezeptoren, wurden insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, Katalepsie, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis- Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem Opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.

Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl- 1 ,4-diamin-Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.

Die Reste R01 und R02 haben die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I für R^ und R2 angegebene Bedeutung und können zusätzlich unabhängig voneinander für eine Schutzgruppe stehen. Die übrigen Reste haben die in Formel I angegebene Bedeutung:

er

Z = OH, Cl, Aktivester

Zur Darstellung der erfindungsgemäßen Substanzen sind grundsätzlich die vielfältigen, dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Amiden geeignet. Das erfindungsgemäße Verfahren beruht bevorzugt darauf, substituierte Cyclohexan-1 ,4-diamine (WO 02090317) mit geeigneten Carbonsäuren und/oder Carbonsäurederivaten, insbesondere Carbonsäurechloriden oder -bromiden, zu verknüpfen und so in erfindungsgemäße Verbindungen zu überführen. Bei Umsetzungen mit Säurechloriden und -bromiden werden polare oder unpolare aprotischen Lösungsmitteln eingesetzt, denen eine organische oder anorganische Hilfsbase, vorzugsweise tertiäre Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder DMAP, zugesetzt wurde. Neben solchen Aminen ist auch beispielsweise Pyridin als Base und als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise werden Säurechloride mit Aminen bei -30 bis +40 0C in Dichlormethan oder Chloroform in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin und ggf. katalytischer Mengen DMAP umgesetzt. Für die Umsetzung von Carbonsäuren mit einem substituierten Cyclohexan-1 ,4- diamin (WO 02090317) steht ebenfalls die gesamte Bandbreite der dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Amiden zur Verfügung. Vorteilhaft ist dabei der Einsatz organischer oder anorganischer wasserentziehender Mittel wie z.B. Molsieb, Magnesiumsulfat, Schwefelsäure oder Carbodiimiden wie DCC oder DIC, letztere ggf. in Gegenwart von HOBt. Auch diese Umsetzungen werden vorzugsweise in polaren oder unpolaren aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen -30 und +110 0C1 bevorzugt -10 und +40 0C durchgeführt. Gegebenenfalls werden anschließend die Schutzgruppen abgespalten. Beispiele

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „EE" Ethylacetat und „DCM" Dichlor- methan. Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, „Zers." Zersetzung, „RT" Raumtemperatur , „abs." absolut (wasserfrei), ,"rac." racemisch , „konz." konzentriert, „min" Minuten, „h" Stunden, „d" Tage, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.

Die im folgenden eingesetzten Verbindungen waren entweder kommerziell erhältlich, oder ihre Herstellung ist aus dem Stand der Technik bekannt oder in für den Fachmann offensichtlicher Weise aus dem Stand der Technik abgeleitet worden.

Allgemeine Vorschrift: Zu 0,1 mmol des Cyclohexan-1 ,4-diamins wurden 0,1 mmol eines Säurechlorids, das aus den entsprechenden Carbonsäuren nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt wurde (s. Tabelle 1 ), in Gegenwart von 1 ,05 Equivalenten Triethylamin zugegeben. Es wurde 12 h gerührt und anschließend mit einer 1 M Natriumcarbonatlösung versetzt. Durch Extraktion mit je 3 x 2 ml Dichlormethan und

Entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt erhalten.

In Tabelle 1 sind die für den letzten Schritt eingesetzten Carbonsäuren für die

Beispiele genannt.

Tabelle 1: Auflistung der Beispiele und Abbildung der im letzten Syntheseschritt

eingesetzten Carbonsäuren

Beispiel eingesetzte Carbonsäure Name der Beispielverbindung 1 5-Oxo-5-phenyl-valeriansäure (4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexyl)-amid

N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-4-(4-fluor - phenyl)-4-oxo-butyramid

2-(3-Benzoyl-phenyl)-N-(4-dimethylamino-4-phenethyl- cyclohexyl)-propionamid

5-Oxo-5-phenyl-pentansäure (4-dimethylamino-4-phenethyl- cyclohexyl)-amid

2-(3-Benzoyl-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl )- cyclohexyl]-propionamid

5-Oxo-5-phenyl-valeriansaure [4-dimethylamino-4-(2-fluor- benzyl)-cyclohexyl]-amid

2-(3-Benzoyl-phenyl)-N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohex yl)- propionamid

N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-phenyl)-cyclohexyl]-2-(1 H-indol- 3-yl)-2-oxo-acetamid

2-(3-Acetyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-N-[4-dimethylamino-4 -(2- Λ4- o fluor-beπzyl)-cyclohexyl]-acetamid

10 2-(3-Benzoyl-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-propionamid

Beispiel eingesetzte Carbonsäure Name der Beispielverbindung 24 5-Oxo-5-phenyl-valeriansäure (4-phenyl-4-piperidin-1 -yl- cyclohexyl)-amid

25 2-(3-Acetyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-N-[4-dimethylamino-4-(4 - methyl-benzyl)-cyclohexyl]-acetamid

26 N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-4-(4-fluor-phenyl)-4 - oxo-butyramid

27 N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-(1 H-indol- 3-yl)-2-oxo-acetamid

28 5-Oxo-5-phenyl-valeriansäure [4-dimethylamino-4-(4-methyl- benzyl)-cyclohexyl]-amid

29 4-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-4-oxo-butyramid

30 2-(3-Acetyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-N-[4-(4-chlor-benzyl)-4 - dimethylamino-cyclohexyl]-acetamid

31 N-(4-Dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexyl)-2-(1 H-indol-3-yl)- 2-oxo-acetamid

32 2-(3-Acetyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-N-[4-(3-chlor-benzyl)-4 - dimethylamino-cyclohexyl]-acetamid

33 N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-4- phenyl-butyramid

34 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-(4-fluor - phenyl)-4-oxo-butyramid

35 2-(3-Acetyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-N-(4-benzyl-4-piperidin -1-yl- cyclohexyl )-acetam id

36 4-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-4-oxo-butyramid Beispiel eingesetzte Carbonsäure Name der Beispielverbindung 37 N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-4- phenyl-butyramid

38 N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-4-(4-chlor-phenyl)-4 - oxo-butyramid

39 5-Oxo-5-phenyl-valeriansäure [4-(4-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexyl]-amid

40 4-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-4-oxo-butyramid

41 N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-4-(4-fluor - phenyl )-4-oxo-butyram id

42 4-(4-Chlor-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-4-oxo-butyram id

43 2-(3-Acetyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-N-(4-benzyl-4- dimethylamino-cyclohexyl)-acetamid

44 5-Oxo-5-phenyl-valeriansäure (4-morpholin-4-yl-4-phenyl- cyclohexyl)-amid

45 N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-(1 H- indol-3-yl)-2-oxo-acetamid

46 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyI-benzyl)-cyclohexyl]-2-(1 H- indol-3-yl)-2-oxo-acetamid

47 N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-(1 H-indol- 3-yl)-2-oxo-acetamid

48 N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(1 H-indol- 3-yl)-2-oxo-acetamid

49 7-Oxo-octansäure (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid

Beispiel 61 : 4-(4-Chlorphenyl)-N-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-4-o xobutyr-

amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

Zu 350 mg des unpolareren Diastereoisomeren von N,N-Dimethyl-1-phenylcyclo-

hexan-1 ,4-diamin, 230 μl N.N-Diisopropylcarbodiimid (DIC, 1 Moläquivalent) und

200 μg 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt, 1 Moläquivalent) wurden unter Rühren bei 0 0C 310 mg 3-(4-Chlorbenzoyl)propionsäure (4-(4-Chlorphenyl)-4-oxobuttersäure, 1 Moläquivalent) gelöst in 1 ,6 ml DMF (5 Moläquivalente) zugegeben. Nach drei Stunden bei dieser Temperatur wurde über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde einmolare Natriumcarbonat- lösung zugegeben (pH > 10) und das Rohprodukt (855 mg) durch Extraktion mit Ethylacetat/THF (V:V = 1 :1), anschließende Trocknung über Natriumsulfat und Einengen isoliert. Die nach Säulenchromatographie an Kieselgel (4,0 x 18 cm) mit Methanol/Ethylacetat/n-Hexan (V:V:V = 1 :1 :1 ) erhaltene Hauptfraktion von 447 mg wurde in 45 ml Ethylacetat gelöst und durch Zugabe von 20 μl Wasser und 140 μl Chlortrimethylsilan in das korrespondierende Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomeren von 4-(4-Chlorphenyl)-N-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-4- oxobutyramid überführt (353 mg weißer Feststoff, Smp. 177 - 180 0C).

Beispiel 62: 4-(4-Chlorphenyl)-N-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-4-o xobutyr- amid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer

Wie für Beispiel 61 beschrieben wurden zu 350 mg des polareren Diastereoisomeren von N,N-Dimethyl-1-phenylcyclohexan-1 ,4-diamin, 230 μl N1N-Di- isopropylcarbodiimid und 200 μg 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) unter Rühren bei 0 °C 310 mg 3-(4-Chlorbenzoyl)propionsäure gelöst in 1 ,6 ml DMF zugegeben. Nach drei Stunden bei dieser Temperatur wurde über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde einmolare Natriumcarbonat- lösung zugegeben (pH > 10) und das Rohprodukt (1 ,193 mg) durch Extraktion mit Ethylacetat/THF (V:V = 1 :1), anschließende Trocknung über Natriumsulfat und Einengen isoliert. Die nach Säulenchromatographie an Kieselgel (4,0 x 18 cm) mit Methanol/Ethylacetat/n-Hexan (V:V:V = 1 :1 :1 ) erhaltene Hauptfraktion von 413 mg wurde in 41 ml Ethylacetat gelöst und durch Zugabe von 18 μl Wasser und 130 μl Chlortrimethylsilan in das korrespondierende Hydrochlorid des polareren Diastereoisomeren von 4-(4-Chlorphenyl)-N-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-4- oxobutyramid überführt (321 mg weißer Feststoff). Beispiel 63: 5-Oxo-5-phenylpentansäure (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

Zu 350 mg des unpolareren Diastereoisomeren von N.N-Dimethyl-1-phenylcyclo- hexan-1 ,4-diamin, 230 μl N,N-Diisopropylcarbodiimid und 200 μg 1-Hydroxybenzo- triazol (HOBt) wurden unter Rühren bei ca. 5 0C 280 mg 4-Benzoylbuttersäure (5- Oxo-5-phenylpentansäure) gelöst in 1 ,4 ml DMF zugegeben. Nach drei Stunden bei dieser Temperatur wurde über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde einmolare Natriumcarbonatlösung zugegeben (pH > 10) und das Rohprodukt (674 mg) durch Extraktion mit Ethylacetat, anschließende Trocknung über Natriumsulfat und Einengen isoliert. Die nach Säulenchromatographie an Kieselgel (4,0 x 18 cm) mit Methanol/Ethylacetat/n- Hexan (V:V:V = 1 :1 :1 ) erhaltene Hauptfraktion von 295 mg wurde in 135 ml Ethylacetat gelöst und durch Zugabe von 12 μl Wasser und 90 μl Chlortrimethylsilan in das korrespondierende Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomeren von 5- Oxo-5-phenylpentansäure (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)amid überführt (310 mg weißer Feststoff, Smp. 127 - 137 0C).

Beispiel 64: 5-Oxo-5-phenylpentansäure (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)amid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer

Wie für Beispiel 63 beschrieben wurden zu 350 mg des polareren Diastereoisomeren von N,N-Dimethyl-1-phenylcyclohexan-1 ,4-diamin, 230 μl N1N-Di- isopropylcarbodiimid und 200 μg 1-Hydroxybenzothazol (HOBt) wurden unter Rühren bei 5 0C 280 mg 5-Oxo-5-phenylpentanoylchlorid gelöst in 1 ,6 ml DMF zugegeben. Nach drei Stunden bei dieser Temperatur wurde über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde einmolare Natriumcarbonat¬ lösung zugegeben (pH > 10) und das Rohprodukt (794 mg) durch Extraktion mit Ethylacetat anschließende Trocknung über Natriumsulfat und Einengen isoliert. Die nach Säulenchromatographie an Kieselgel (4,0 x 18 cm) mit Methanol/Ethylacetat/n- Hexan (V:V:V = 1 :1 :1 ) erhaltene Hauptfraktion von 410 mg wurde in 41 ml Ethylacetat gelöst und durch Zugabe von 19 μl Wasser und 130 μl Chlortrimethylsilan in das korrespondierende Hydrochlorid des polareren Diastereoisomeren von 5-Oxo-5-phenylpentansäure (4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexyl)amid überführt (322 mg weißer Feststoff).

Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Messung der ORL1 -Bindung Die Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I wurden in einem Rezeptor- bindungsassay mit ^H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51 , 1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von ^H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 μg Membranprotein je 200 μl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1 -Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei RT und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als nanomolarer Kj-Wert in oder % Inhibition bei c=1 μM angegeben.

Messung der μ-Bindunq Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wurde in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu wurden Verdünnungsreihen des jeweils zu prüfenden substituierten substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivates mit einer Rezeptormembranpräparation (15-40 μg Protein pro 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM- Rezeptormembran-Präparation der Firma NEN, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der Firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wurde 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,05 Gew.-% Natriumazid und mit 0,06 Gew.-% bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde zusätzlich 25 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit wurden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wurde die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als prozentuale Hemmung (%Hemmung) der spezifischen Bindung angegeben. Teilweise wurden ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I IC5O Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten.

Messung der Serotonin-Wiederaufnahme

Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V. P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den 5HT-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus der Medulla + Pons-Region von männlichen Rattengehirnen isoliert.

Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (Nl), 11 , 1029-1036).

Messung der Noradrenalin-Wiederaufnahme

Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.

Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11 , 1029-1036). Beispielhaft wurden die folgenden Bindungsdaten bestimmt:

Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1,4-

diamin-Derivats 38 g eines der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Dehvate, hier Beispiel 1 , wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.