Herstellung von Arzneimitteln

Die vorliegende Erfindung betrifft pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufrieden stellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Einen geeigneten Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, stellt der Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 ) dar, der häufig auch als Capsaicin-Rezeptor bezeichnet wird. Dieser Rezeptor wird u.a. durch Vanilloide wie z.B. Capsaicin, Hitze und Protonen stimuliert und spielt eine zentrale Rolle bei der Schmerzentstehung. Darüber hinaus ist er für eine Vielzahl weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse von Bedeutung wie beispielsweise Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen; kognitiven Erkrankungen; Angstzuständen; Epilepsie; Husten; Diarrhöe; Pruritus; Störungen des kardiovaskulären Systems; Störungen der Nahrungsaufnahme; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch und insbesondere Harninkontinenz.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich bevorzugt als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptoren) vermittelt werden.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Bekämpfung von Schmerzen eignen und eine ausgezeichnete Affinität zum Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1- Rezeptor) aufweisen und sich daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 ) vermittelt werden.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher pentafluorsulfanyl- substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I,

worin

n gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist;

R ¹ für einen oder mehrere Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I ₁ -CN, -NC, -NO ₂ , -SO ₃ H, -S(=O ₂ )NH ₂ , -NH ₂ , -OH, -SH, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -O-CH(CH ₃ ) ₂ , -O- C(CH ₃ ) ₃ , -S-CH ₃ , -S-C ₂ H ₅ , -S-CH(CH ₃ ) ₂ , -S-C(CH ₃ ) _3l -N(CH ₃ ) ₂ , -N(C ₂ Hs) ₂ , - NH-CH ₃ , -NH-C ₂ H ₅ , -NH-C(=O)-CH ₃ , -NH-C(O)-C ₂ H ₅ , -C(=O)-NH ₂ , -C(O)- CH ₃ , -C(O)-C ₂ H ₅ , -C(O)-OH, -C(O)-OCH ₃ und -C(O)-OC ₂ H ₅ steht;

R ² für eine Gruppe -A-B-D, -E-F oder -N(H)-G steht, die jeweils an die 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Position des Phenyl-Rests der allgemeinen Formel I gebunden sein kann;

oder für eine Gruppe -Q-B-D steht; wobei Q für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl und Imidazolyl steht, der mit dem Phenyl-Rest der allgemeinen Formel I kondensiert ist und somit einen ggf. substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl und Benzimidazolyl bildet;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N(R ³ )-C(=O)- N(R ⁴ )-, -N(R ³ )-C(=S)-N(R ⁴ )-, -N(R ⁵ )-C(=O)-, -N(R ⁵ )-C(=S)-,

steht,

B für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

steht, der ggf. mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl und n-Hexyl substituiert sein kann;

oder für einen Phenylen-Rest steht, der mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF ₃ , -OH, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CF ₃ , -0-CHF ₂ , -0-CF ₂ H, -S-CF ₃ , -S-CHF ₂ , -S- CF ₂ H, -NO ₂ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

D für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, [1 ,3,5]- Triazinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Pyrazinyl steht, der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF ₃ , -OH, - 0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CF ₃ , -0-CHF ₂ , -0-CF ₂ H, -S-CF ₃ , -S-CHF ₂ . -S-CF ₂ H, - NO ₂ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl,

n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, -NH-S(=O) ₂ -CH ₃ und -NH-S(=O) ₂ -C ₂ H ₅ substituiert sein kann;

E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH ₂ HCH ₂ )- N(R ⁷ )-C(=O)-N(R ⁸ )- _> -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ⁷ )-C(=S)-N(R ⁸ )-, -(CH ₂ )-N(R ⁹ )-C(=O)- N(R ¹⁰ )-, -(CH ₂ )-N(R ⁹ )-C(=S)-N(R ¹⁰ )-, -CH=CH-C(=O)-N(R ¹¹ )-, -CH=CH-C(=S)- N(R ¹¹ )-, -(CH ₂ HCH ₂ )-N(R ¹² )-C(=O)-N(R ¹³ )-(CH ₂ HCH ₂ )-, -{CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ¹² )- C(=S)-N(R ¹³ HCH ₂ HCH ₂ )-, -(CH ₂ )-N(R ¹⁴ )-C(=O)-N(R ¹⁵ HCH ₂ )-, -(CH ₂ )-N(R ¹⁴ )- C(=S)-N(R ¹⁵ HCH ₂ )-, -N(R ¹⁶ )-C(=O)-N(R ¹⁷ )-, -N(R ¹⁶ )-C(=S)-N(R ¹⁷ )-, -(CH ₂ )- N(R ¹⁸ )-C(=O)-CH(CH ₃ )-, -(CH ₂ )-N(R ¹⁸ )-C(=S)-CH(CH ₃ )-, -C(=O)-N(R ¹⁹ HCH ₂ )- , -C(=S)-N(R ¹⁹ )-(CH ₂ )-, -N(R ²⁰ )-(CH ₂ )-C(=O)-N(R ²¹ )- _I -N(R ²⁰ )-(CH ₂ )-C(=S)- N(R ²¹ )-, -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ²² )-C(=O)-, -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ²² )-C(=S)- _I -CH(CH ₃ )- N(R ²³ )-C(=O)-, -CH(CH ₃ )-N(R ²³ )-C(=S)-, -(CH ₂ )-N(R ²⁴ )-C(=O)-N(R ²⁵ )- CH(CH ₃ )- und -(CH ₂ )-N(R ²⁴ )-C(=S)-N(R ²⁵ )-CH(CH ₃ )- steht;

F für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, (1 ,3)- Benzdioxolyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydrochinolinyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1 H- benzimidazolyl, 2-Benzoxazolinonyl und 2-Benzothiazolinonyl steht, der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl ₁ Br, -CF ₃ , -OH, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CF ₃ , -O- CHF ₂ , -0-CF ₂ H, -S-CF ₃ , -S-CHF ₂ , -S-CF ₂ H, -NO ₂ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, -NH-S(=O) ₂ -CH ₃ und -NH-S(=O) ₂ -C ₂ H ₅ substituiert sein kann;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, [1 ,3,5]- Triazinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Pyrazinyl steht, der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F ₁ Cl, Br, -CF ₃ , -OH, 0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CF ₃ , -0-CHF ₂ , -0-CF ₂ H, -S-CF ₃ , -S-CHF ₂ , -S-CF ₂ H, - NO ₂ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, -NH-S(=O) ₂ -CH ₃ und -NH-S(O) ₂ -C ₂ H ₅ substituiert sein kann;

K für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, (1 ,2,3,6)- Tetrahydropyridinyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Azepanyl und Diazepanyl steht, der mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, -NH-CH ₃ , -NH-C ₂ H ₅ , -N(CH ₃ ) ₂ und -N(C ₂ H ₅ ) substituiert sein kann;

oder für eine -NR ²⁶ R ²⁷ -Gruppe steht;

M für einen Phenyl-Rest steht, der mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -SF ₅ , F, Cl, Br, -CF ₃ , -OH, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CF ₃ , -0-CHF ₂ , -0-CF ₂ H, -S-CF ₃ , -S- CHF ₂ , -S-CF ₂ H, -NO ₂ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert und/oder über eine -0-CH ₂ -, -S-CH ₂ -, -CH ₂ - CH ₂ -, -CH=CH- oder -CH ₂ -Gruppe gebunden sein kann;

R 3 _D 21 , ,

R ²² , R ²³ , R ²⁴ und R ²⁵ , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Wasserstoff-Rest

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n- Pentyl, sec-Pentyl und n-Hexyl stehen;

und

R ²⁶ und R ²⁷ , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n- Pentyl, sec-Pentyl und n-Hexyl stehen;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Besonders bevorzugt sind pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin

n gleich 0 ist,

R ² für eine Gruppe -A-B-D, -E-F oder -N(H)-G steht, die jeweils an die 4- Position des Phenyl-Rests der allgemeinen Formel I gebunden ist,

oder für eine Gruppe -Q-B-D steht; wobei Q für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl und Imidazolyl steht, der mit dem Phenyl-Rest der allgemeinen Formel I in der 4- und 5-Position kondensiert ist und somit einen ggf. substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl und Benzimidazolyl bildet,

A für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N(R ³ )-C(=O)- N(R ⁴ )-, -N(R ³ )-C(=S)-N(R ⁴ )-, -N(R ⁵ )-C(=O)-, -N(R ⁵ )-C(=S)-,

steht;

B für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

steht;

D für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH ₂ HCH ₂ )- N(R ⁷ )-C(=O)-N(R ⁸ )-, -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ⁷ )-C(=S)-N(R ⁸ )-, -(CH ₂ )-N(R ⁹ )-C(=O)- N(R ¹⁰ )-, -(CH ₂ )-N(R ⁹ )-C(=S)-N(R ¹⁰ )-, -CH=CH-C(=O)-N(R ¹¹ )-, -CH=CH-C(=S)- N(R ¹¹ )-, -(CH ₂ HCH ₂ )-N(R ¹² )-C(=O)-N(R ¹³ HCH ₂ )-(CH ₂ )-, -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ¹² )-

C(=S)-N(R ¹³ )-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-N(R ¹⁴ )-C(=O)-N(R ¹⁵ )-(CH ₂ )-, -(CH ₂ )-N(R ¹⁴ )- C(=S)-N(R ¹⁵ )-(CH ₂ )-, -N(R ¹⁶ )-C(=O)-N(R ¹⁷ )-, -N(R ¹⁶ )-C(=S)-N(R ¹⁷ )-, -(CH ₂ )- N(R ¹⁸ )-C(=O)-CH(CH ₃ )-, -(CH ₂ )-N(R ¹⁸ )-C(=S)-CH(CH ₃ )-, -C(=O)-N(R ¹⁹ )-(CH ₂ )- , -C(=S)-N(R ¹⁹ )-(CH ₂ )-, -N(R ²⁰ )-(CH ₂ )-C(=O)-N(R ²¹ )-, -N(R ²⁰ )-(CH ₂ )-C(=S)- N(R ²¹ )-, -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ²² )-C(=O)-, -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ²² )-C(=S)-, -CH(CH ₃ )- N(R ²³ )-C(=O)-, -CH(CH ₃ )-N(R ²³ )-C(=S)-, -(CH ₂ )-N(R ²⁴ )-C(=O)-N(R ²⁵ )-

CH(CH ₃ )- und

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

steht;

K für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

I— N N-CH ₃ ^■ 1-N NH ^■ !-N N-C ₂ H ₅

f— ( V-NHCH ₃ ■ \-→ { Y- N(CH ₃ J ₂ und | ^~ N^ ^-NHCH ₃

steht;

M für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehen aus

steht;

und

R ³ , , Pr\ ¹⁷ , Pr\ ¹⁸ , Pr\ ¹⁹ , r P\ ²⁰ , Pr\ ²¹ , r P\ ²² ,

R ²³ , R ²⁴ und R ²⁵ jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Ganz besonders bevorzugt sind pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

[1] N-{4-[3-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-thioureidomethyl]-2-fl uor-phenyl}- methansulfonamid

[2] ^(S-Chlor-pyridin^-ylJ-piperazin-i-carbonsäure^^pentafluors ulfanyl-phenyl)- amid

[Sl ^S-Chlor-pyridin^-yO-piperazin-i-thiocarbonsäure^^pentafluo rsulfanyl-phenyl)- amid

[4] 3-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-N-(2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-acrylamid

[5] N-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-2-(3-fluor-4-methansulfonyla mino-phenyl)- propionamid

[6] (2R)-N-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-2-(3-fluor-4-methansulf onylamino-phenyl)- propionamid

[7] (2S)-N-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-2-(3-fluor-4-methansulf onylamino-phenyl)- propionamid

[8] N-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-4-pyridin-2-yl-benzamid

[9] 1 -(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-3-(7-hydroxy-naphthalen-1 -yl)-hamstoff

[10] 4-(3-Chlor-pyrazin-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -carbonsäure-(4- pentafluorsulfanyl-phenyl)-amid

[11 ] (4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-6-(2-trifluormethyl- benzyloxy)-[1 ,3,5]triazin-2-yl]-amin

[12] (4-Pentafluorsulfanyll-phenyl)-[6-(4-chlor-phenyl)-pyrimidin -4-yl]-amin

[13] 4-Pentafluorsulfanyl-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzoimidazol-5-ylmethyl)- benzamid

[14] (4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-{6-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-2 -(R)-methyl- piperazin-1-yl]-pyrimidin-4-yl}-amin

[15] 3'-Chlor-3,6-dihydro-2H-[1 ,2']bipyridinyl-4-carbonsäure-(4- pentafluorsulfanyl-phenyl)-amid

[16] 2-(4-Pentafluorsulfanyl-phenylamino)-N-(7-hydroxy-naphthalen -1 -yl)- acetamid

[17] (4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-[7-(3-trifluormethyl-pyridin-2 -yl)-

[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]-amin

[18] 1 -(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-3-isochinolin-5-yl-harnstoff

[19] 1 -[2-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-ethyl]-3-isochinolin-5-yl- hamstoff

[20] 1-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-3-(7-hydroxy-5,6 ₎ 7,8-tetrahydro- naphthalen-1 -yl)-harnstoff

[21] 1-[2-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-ethyl]-3-chinolin-5-yl-ha mstoff

[22] 1-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-3-(1-isochinolin-5-yl-pyrrol idin-3-yl)-

harnstoff

[23] 5-Pentafluorsulfanyl-2-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-benzooxazol und

[24] N-{4-[3-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-ureidomethyl]-2-fluor- phenyl}- methansulfonamid .

Des weiteren können erfindungsgemäße Verbindungen bevorzugt sein, die im FLIPR-Assay in einer Konzentration von 10 μM eine Hemmung des Ca ²⁺ -lonen- Einstroms in Dorsalwurzelganglien von Ratten von wenigstens 10 %, bevorzugt von wenigstens 30 %, besonders bevorzugt von wenigstens 50 %, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 70 %, noch weiter bevorzugt von wenigstens 90 %, im Vergleich zur maximal erreichbaren Hemmung des Ca ²⁺ -lonen-Einstroms mit Capsaicin in einer Konzentration von 10 μM aufweisen.

Dabei wird Im FLIPR-Assay der Ca ²⁺ -Einstrom mit Hilfe eines Ca ²⁺ -sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert, wie untenstehend beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine gute metabolische Stabilität aus, welche auf die Pentafluorsulfanyl-Gruppe zurückzuführen ist. Diese Gruppe wird überraschenderweise im Vergleich zu sterisch vergleichbaren Gruppen wie beispielsweise einer tert-Butyl-Gruppe langsamer abgebaut.

Die entsprechenden Strukturformeln der Verbindungen [1]-[24] sind im nachfolgenden Schema 1 angegeben.

10

11 12

13 14

15 16

17 18

19

20

21 22

23 24

Schema 1.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und X fUr -N=C=O, - N=C=S, -(CHz)-N=C=O, -(CH ₂ )-N=C=S, -(CH ₂ )-N=C=S, -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N=C=O, - (CH ₂ )-(CH ₂ )-N=C=S, -CH(CH ₃ )-N=C=O oder -CH(CH ₃ )-N=C=S steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Dimethylaminopyridin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel H-B-D; wobei die Gruppe H-B wenigstens eine -N(H)-Gruppe aufweist, H ₂ N-

B-D, H ₂ N-F, H ₂ N-(CH ₂ )-F, H ₂ N-(CH ₂ )-(CH ₂ )-F oder H ₂ N-CH(CH ₃ )-F; wobei B, D und F die vorstehend genannte Bedeutung haben;

oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und X fUr -NH ₂ , -(CH ₂ )-NH ₂ , -CH(CH ₃ )-NH ₂ oder -(CH2)-(CH ₂ )-N H ₂ steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Dimethylaminopyridin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel F- N=C=O, F-N=C=S, F-(CH ₂ )-N=C=O, F-(CH ₂ )-N=C=S, F-(CH) ₂ -(CH ₂ )-N=C=O, F- (CH ₂ )-(CH ₂ )-N=C=S, F-CH(CH ₃ )-N=C=O oder F-CH(CH ₃ )-N=C=S; wobei F die vorstehend genannte Bedeutung hat;

zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I; worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ² für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R ³ )-C(=O)-N(R ⁴ )- oder -N(R ³ )-C(=S)-N(R ⁴ )- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ⁷ )-C(=O)-N(R ⁸ )-, -(CH ₂ )-(CH ₂ )- N(R ⁷ )-C(=S)-N(R ⁸ )-, -(CH ₂ )-N(R ⁹ )-C(=O)-N(R ¹⁰ )-, -(CH ₂ )-N(R ⁹ )-C(=S)-N(R ¹⁰ )-, -(CH ₂ )- (CH ₂ )-N(R ¹² )-C(=O)-N(R ¹³ )-(CH ₂ )-(CH ₂ )-, -(CH ₂ HCH ₂ )-N(R ¹² )-C(=S)-N(R ¹³ HCH ₂ )- (CH ₂ )-, -(CH ₂ )-N(R ¹⁴ )-C(=O)-N(R ¹⁵ )-(CH ₂ )-, -(CH ₂ )-N(R ¹⁴ )-C(=S)-N(R ¹⁵ )-(CH ₂ )-, - N(R ¹⁶ )-C(=O)-N(R ¹⁷ )-, -N(R ¹⁶ )-C(=S)-N(R ¹⁷ )-, -(CH ₂ )-N(R ²⁴ )-C(=O)-N(R ²⁵ )-CH(CH ₃ )- und -(CH ₂ )-N(R ²⁴ )-C(=S)-N(R ²⁵ )-CH(CH ₃ )- steht; wobei R ³ , R ⁴ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ²⁴ und R ²⁵ jeweils für Wasserstoff stehen; und B, D und F die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,

und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I; worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ² für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R ³ )-C(=O)-N(R ⁴ )- oder -N(R ³ )-C(=S)-N(R ⁴ )- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ⁷ )-C(=O)-N(R ⁸ )-, -(CH ₂ MCH ₂ )- N(R ⁷ )-C(=S)-N(R ⁸ )-, -(CH ₂ )-N(R ⁹ )-C(=O)-N(R ¹⁰ )-, -(CH ₂ )-N(R ⁹ )-C(=S)-N(R ¹⁰ )-, -(CH ₂ )-

(CH2)-N(R ¹² )-C(=O)-N(R ¹³ )-(CH2)-(CH2)- _> -(CH ₂ HCH2)-N(R ¹² )-C(=S)-N(R ¹³ )-(CH ₂ )- (CH ₂ )-, -(CH ₂ )-N(R ¹⁴ )-C(=O)-N(R ¹⁵ )-(CH ₂ )-, -(CH ₂ )-N(R ¹⁴ )-C(=S)-N(R ¹⁵ )-(CH ₂ )-, - N(R ¹⁶ )-C(=O)-N(R ¹⁷ )-, -N(R ¹⁶ )-C(=S)-N(R ¹⁷ )-, -(CH ₂ )-N(R ²⁴ )-C(=O)-N(R ²⁵ )-CH(CH ₃ )- und -(CH ₂ )-N(R ²⁴ )-C(=S)-N(R ²⁵ )-CH(CH ₃ )- steht; wobei R ³ , R ⁴ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ²⁴ und R ²⁵ jeweils für Wasserstoff stehen; und B, D und F die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in Gegenwart eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel LG-R ³ , LG- R ⁴ , LG-R ⁷ , LG-R ⁸ , LG-R ⁹ , LG-R ¹⁰ , LG-R ¹² , LG-R ¹³ , LG-R ¹⁴ , LG-R ¹⁵ , LG-R ¹⁶ , LG-R ¹⁷ , LG-R ²⁴ und LG-R ²⁵ ; wobei R ³ , R ⁴ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ²⁴ und R ²⁵ die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff haben und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ² für -A- B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R ³ )-C(=O)-N(R ⁴ )- oder -N(R ³ )-C(=S)-N(R ⁴ )- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH ₂ HCH ₂ )- N(R ⁷ )-C(=O)-N(R ⁸ )-, -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ⁷ )-C(=S)-N(R ⁸ )-, -(CH ₂ )-N(R ⁹ )-C(=O)-N(R ¹⁰ )-, - (CH ₂ )-N(R ⁹ )-C(=S)-N(R ¹⁰ )- _I -(CH ₂ HCH ₂ )-N(R ¹² )-C(=O)-N(R ¹³ )-(CH ₂ )-(CH ₂ )-, -(CH ₂ )- (CH ₂ )-N(R ¹² )-C(=S)-N(R ¹³ HCH ₂ HCH ₂ )-, -(CH ₂ )-N(R ¹⁴ )-C(=O)-N(R ¹⁵ HCH ₂ )-, -(CH ₂ )- N(R ¹⁴ )-C(=S)-N(R ¹⁵ )-(CH ₂ )-, -N(R ¹⁶ )-C(=O)-N(R ¹⁷ )-, -N(R ¹⁶ )-C(=S)-N(R ¹⁷ )-, -(CH ₂ )- N(R ²⁴ )-C(=O)-N(R ²⁵ )-CH(CH ₃ )- und -(CH ₂ )-N(R ²⁴ )-C(=S)-N(R ²⁵ )-CH(CH ₃ )- steht; wobei R ³ , R ⁴ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ²⁴ und R ²⁵ jeweils die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff haben; und B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.

Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für -NH ₂ steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, XyIoI, Mesitylen, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, mit wenigstens einer Verbindung der Formel LG-G, worin G die vorstehend genannte Bedeutung hat und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, besonders bevorzugt ein Fluoratom oder ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ² für -N(H)-G, wobei G die vorstehend genannte Bedeutung hat, steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.

Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

worin R ¹ , n und Q die vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugweise für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Fluoratom oder Chloratom steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, XyIoI, Mesitylen, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und

Dimethylsulfoxid, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel H-B-D; wobei die Gruppe H-B wenigstens eine -N(H)-Gruppe aufweist und B und D die vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ² für -Q-B-D steht, wobei Q, B und D die vorstehend genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.

Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für -C(=O)-LG, - (CH ₂ )-C(=O)-LG, -(CH ₂ )-(CH ₂ )-C(=O)-LG, -CH(CH ₃ )-C(=O)-LG, -CH=CH-C(O)-LG und -N(R ²⁰ )-CH ₂ -C(=O)-LG steht, wobei LG für eine Abgangsgruppe, vorzugweise für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht und R ²⁰ die vorstehend genannte Bedeutung hat, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, XyIoI, Mesitylen, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Dimethylaminopyridin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel H-B-D; wobei die Gruppe H-B wenigstens eine -N(H)-Gruppe aufweist, H ₂ N- B-D, H ₂ N-F, H ₂ N-(CH ₂ )-F, H ₂ N-(CH ₂ )-(CH ₂ )-F oder H ₂ N-CH(CH ₃ )-F; wobei B, D und F die vorstehend genannte Bedeutung haben;

oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und X fUr-NH ₂ , -(CH ₂ J-NH ₂ , -CH(CH ₃ )-NH ₂ ,

-(CH ₂ )-(CH ₂ )-NH ₂ oder -CH=CH-NH ₂ steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, XyIoI, Mesitylen, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Dimethylaminopyridin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel F-C(=O)-LG, F-(CH ₂ )-C(=O)-LG, F-(CH ₂ )-(CH ₂ )-C(=O)-LG, F-CH(CH ₃ )- C(=O)-LG, F-CH=CH-C(=O)-LG und F-N(R ²⁰ )-CH ₂ -C(=O)-LG; wobei F, R ²⁰ und LG die vorstehend genannte Bedeutung haben;

zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ² für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R ⁵ )-C(=O)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-C(=O)-N(R ¹¹ ), -(CH ₂ )-N(R ¹⁸ )-C(=O)-CH(CH ₃ )-, -C(=O)-N(R ¹⁹ )-(CH ₂ )-, - N(R ²⁰ )-(CH ₂ )-C(=O)-N(R ²¹ )-, -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ²² )-C(=O)- und -CH(CH ₃ )-N(R ²³ )- C(O)- steht; wobei R ⁵ , R ¹¹ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ , R ²² und R ²³ jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen; und B, D und F die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I ₁ worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ² für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R ⁵ )-C(=O)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-C(=O)-N(R ¹¹ ), -(CH ₂ )-N(R ¹⁸ )-C(=O)-CH(CH ₃ )-, -C(=O)-N(R ¹⁹ )-(CH ₂ )-, - N(R ²⁰ )-(CH ₂ )-C(=O)-N(R ²¹ )-, -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ²² )-C(=O)- und -CH(CH ₃ )-N(R ²³ )- C(=0)- steht; wobei R ⁵ , R ¹¹ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ , R ²² und R ²³ jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen; und B, D und F die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, XyIoI, Mesitylen, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel LG-R ⁵ , LG- R ¹¹ , LG-R ¹⁸ , LG-R ¹⁹ , LG-R ²⁰ , LG-R ²¹ , LG-R ²² und LG-R ²³ , wobei R ⁵ , R ¹¹ , R ¹⁸ , R ¹⁹ ,

R ²⁰ , R ²¹ , R ²² und R ²³ die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ² für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R ⁵ )-C(=O)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-C(=O)-N(R ¹¹ ), -(CH ₂ )-N(R ¹⁸ )-C(=O)-CH(CH ₃ )-, -C(=O)- N(R ¹⁹ HCH ₂ )-, -N(R ²⁰ )-(CH ₂ )-C(=O)-N(R ²¹ )-, -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ²² )-C(=O)- und - CH(CH ₃ )-N(R ²³ )-C(=O)- steht; wobei R ⁵ , R ¹¹ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ , R ²² und R ²³ die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 haben; und B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

und ggf. eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ² für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R ⁵ )- C(=O)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH- C(=O)-N(R ¹¹ ), -(CH ₂ )-N(R ¹⁸ )-C(=O)-CH(CH ₃ )-, -C(=O)-N(R ¹⁹ )-(CH ₂ )-, -N(R ²⁰ )-(CH ₂ )- C(=O)-N(R ²¹ )-, -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ²² )-C(=O)- und -CH(CH ₃ )-N(R ²³ )-C(=O)- steht; wobei R ⁵ , R ¹¹ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ , R ²² und R ²³ die vorstehend genannte Bedeutung haben; und B, D und F die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, XyIoI, Mesitylen, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

IV worin die Phenyl-Reste jeweils mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenoxy, Cl, Methyl und Br, bevorzugt jeweils mit einem Phenoxy-Rest oder Methoxy-Rest, besonders bevorzugt jeweils mit einem Methoxy-Rest in para-Position, substituiert sind, oder mit Phosphorpentasulfid,

zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ² für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R ⁵ )-C(=S)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-C(=S)-N(R ¹¹ ), -(CH ₂ )-N(R ¹⁸ )-C(=S)-CH(CH ₃ )-, -C(=S)-N(R ¹⁹ )-(CH ₂ )-, - N(R ²⁰ )-(CH ₂ )-C(=S)-N(R ²¹ )-, -(CH ₂ )-(CH ₂ )-N(R ²² )-C(=S)- und -CH(CH ₃ )-N(R ²³ )- C(=S)- steht; wobei R ⁵ , R ¹¹ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ , R ²² und R ²³ die vorstehend genannte Bedeutung haben; und B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.

Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

worin R ¹ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für -NH ₂ oder - NHR ⁶ steht; wobei R ⁶ die vorstehend genannte Bedeutung hat; in einem Reaktionsmedium mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel A-B-D, worin B und D die vorstehend genannte Bedeutung haben und A für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

_LQ AAj ^' LG ^Λ Λ ^' uAA| ^Und LG ^Λ N'

steht; wobei LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Fluoratom oder Chloratom steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, XyIoI, Mesitylen, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I ₁ worin R ¹ , R ⁶ und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ² für -A-B-D steht, wobei B und D die vorstehend genannte Bedeutung haben und A die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von -N(R ³ )-C(=O)-N(R ⁴ )-, -N(R ³ )-C(=S)-N(R ⁴ )-, -N(R ⁵ )-C(=O)- und - N(R ⁵ )-C(=S)-, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.

Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formeln

II, III, IV, A-B-D; worin A für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

steht; H-B-D, H ₂ N-B-D, H ₂ N-F, H ₂ N-(CH ₂ )-F, H ₂ N-(CH ₂ )-(CH ₂ )-F, H ₂ N-CH(CH ₃ )-F, F-

N=C=O, F-N=C=S, F-(CH ₂ )-N=C=O, F-(CH ₂ )-N=C=S, F-(CH) ₂ -(CH ₂ )-N=C=O, F-

(CH ₂ )-(CH ₂ )-N=C=S, F-CH(CH ₃ )-N=C=O, F-CH(CH ₃ )-N=C=S,

F-C(=O)-LG, F-(CH ₂ )-C(=O)-LG, F-(CH ₂ )-(CH ₂ )-C(=O)-LG, F-CH(CH ₃ )-C(=O)-LG, F-

CH=CH-C(=O)-LG, F-N(R ²⁰ )-CH ₂ -C(=O)-LG, LG-R ³ , LG-R ⁴ , LG-R ⁷ , LG-R ⁸ , LG-R ⁹ ,

LG-R ¹⁰ , LG-R ¹² , LG-R ¹³ , LG-R ¹⁴ , LG-R ¹⁵ , LG-R ¹⁶ , LG-R ¹⁷ , LG-R ²⁴ , LG-R ²⁵ , LG-G,

LG-R ⁵ , LG-R ¹¹ , LG-R ¹⁸ , LG-R ¹⁹ , LG-R ²⁰ , LG-R ²¹ , LG-R ²² und LG-R ²³ sind ggf. jeweils am Markt käuflich erhältlich und können auch nach üblichen, dem

Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann analog zu den in den folgenden Druckschriften beschriebenen Verfahren erfolgen WO 2002/8221 , WO 2002/16318, WO 2002/16319, WO 2003/70247, WO 2003/80578, WO 2003/95420, WO 2004/24710, WO 2004/74290, WO 2004/89877, WO 2004/103954, WO 2004/108133, WO 2005/3084, WO 2005/7646, WO 2005/9980, WO 2005/9987, WO 2005/9977, WO 2005/16890, Park et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 787-791 , Ryu et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1751-1755, Park et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 631-634 und Shao et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 719-723 entnehmen. Die entsprechenden Beschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der vorliegenden Offenbarung.

Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können jeweils unter den üblichen dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die unter den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Die nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können jeweils, falls gewünscht und/oder erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und/oder isoliert werden. Geeignete Reinigungsverfahren sind beispielsweise Extraktionsverfahren und chromatographische Verfahren wie Säulenchromatographie oder präparative Chromatographie. Sämtliche der vorstehend genannten Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmossphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmossphäre, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I, sowie entsprechende Stereoisomere, können sowohl in Form ihrer freien Basen, ihrer freien Säuren wie auch in Form entsprechender Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze, isoliert werden. Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl- substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I sowie entsprechender Stereoisomere können beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure,

Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Die freien Basen der jeweiligen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ebenfalls mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.

Entsprechend können die freien Säuren der pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NH _x R ₄ - _X ] ⁺ , worin x = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten C- _M -Alkyl-Rest steht, genannt.

Die erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, nach üblichem, dem Fachmann bekannten Methoden auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise in Form ihrer Hydrate, erhalten werden.

Sofern die erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der

fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler stationärer Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10- Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens eine pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ₁ jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.

Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich insbesondere zur Vanilloid- Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, insbesondere zur Vanilloid-Rezeptor 1- (VR1/TRPV1 )-Hemmung oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1 )-Stimulation.

Ebenfalls bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.

Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; Nervenleiden;

Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.

Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen,

besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.

Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1 )-Stimulation.

Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne;

Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.

Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe

bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.

Noch weiter bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und Säuglingen. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpreßt, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.

Neben wenigstens einer pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder ggf. in Form eines entsprechenden Salzes oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche

pharmazeutische Hilfsstoffe, die beispielsweise ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.

Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen können, in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweilige erfindungsgemäße pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung auch verzögert freisetzen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen pentafluorsulfanyl- substituierten Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 75 mg/kg, besonders bevorzugt 0,05 bis 50 mg/kg, Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.

Pharmakologische Methoden:

I. Funktionelle Untersuchung am Vanilloid-Rezeptor 1 (VRI/TRPV1 -Rezeptor)

Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen am Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 ) der Spezies Ratte kann mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca ²⁺ -Einstrom durch den Rezeptorkanal mit Hilfe eines Ca ²⁺ -sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.

Methode:

Komplett-Medium:

10 Vol-% FCS (fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland, hitzeinaktiviert);

2mM L-Glutamin (Sigma, München, Deutschland);

1 Gew-% AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) und 25 ng/ml Medium NGF (2.5 S ₁ Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)

Zellkultur-Platte: Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) werden zusätzlich mit Laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet, indem Laminin auf eine Konzentration 100 μg/mL mit PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) verdünnt wird. Es werden Aliquots mit einer Konzentration von 100 μg/mL an Laminin entnommen und bei -20 ⁰ C gelagert. Die Aliquots werden mit PBS im Verhältnis 1 :10 auf 10 μg/mL Laminin verdünnt und jeweils 50 μL der Lösung in eine Vertiefung der Zellkultur-Platte pipettiert. Die Zellkultur-Platten werden mindestens zwei Stunden bei 37 ⁰ C inkubiert, die überstehende Lösung abgesaugt und die Vertiefungen werden jeweils zweimal mit PBS gewaschen. Die beschichteten Zellkultur-Platten werden mit überstehendem PBS aufbewahrt und dieses erst direkt vor der Aufgabe der Zellen entfernt.

Präparation der Zellen:

Enthaupteten Ratten wird die Wirbelsäule entnommen und diese direkt in kalten, d. h. in einem Eisbad befindlichen, HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) versetzt mit 1 Vol-% (Volumenprozent) einer AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) gelegt. Die Wirbelsäule wird längs durchtrennt und zusammen mit Fascien dem Wirbelkanal entnommen. Anschließend werden die Dorsalwurzelganglien (DRGs; dorsal root ganglia) entnommen und wiederum in kaltem HBSS-Puffer versetzt mit 1 Vol-% einer AA-Lösung aufbewahrt. Die vollständig von Blutresten und Spinalnerven befreiten DRGs werden jeweils in 500 μl_ kalte Collagenase Typ 2 (PAA, Pasching, Österreich) überführt und 35 Minuten bei 37 ⁰ C inkubiert. Nach Zugabe von 2.5 VoI- % Trypsin (PAA, Pasching, Österreich) wird weitere 10 Minuten bei 37 ⁰ C inkubiert. Nach der vollständigen Inkubation wird die Enzymlösung vorsichtig ab pipettiert und die zurückgebliebenen DRGs werden jeweils mit 500 μl_ Komplett-Medium versetzt. Die DRGs werden jeweils mehrfach suspendiert, mittels einer Spritze durch Kanülen Nr. 1 , Nr. 12 und Nr. 16 gezogen und in 50 ml_ Falcon-Röhrchen überführt und dieses mit Komplett-Medium auf 15 mL aufgefüllt. Der Inhalt jedes Falcon-Röhrchen wird jeweils durch einen 70 μm Falcon-Filtereinsatz filtriert und 10 Minuten bei 1200 Umdrehungen und Raumtemperatur zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird jeweils in 250 μl_ Komplett-Medium aufgenommen und die Zellzahl ermittelt.

Die Anzahl der Zellen in der Suspension wird auf 3 mal 10 ⁵ pro mL eingestellt und jeweils 150 μL dieser Suspension in eine Vertiefung der wie vorstehend beschrieben beschichteten Zellkultur-Platten gegeben. Im Brutschrank werden die Platten bei 37 ⁰ C, 5 Vol-% CO ₂ und 95 % relativer Luftfeuchtigkeit zwei bis drei Tage stehen gelassen.

Anschließend werden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0,01 Vol-% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37 ⁰ C beladen, 3 x mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca ²⁺ -Messung im FLI PR-Assay eingesetzt. Die Ca ²⁺ -abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λ _ex = 488 nm, λ _em = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die

Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.

FLIPR-Assay:

Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Verbindungen (1 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca ²⁺ -Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 1 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca ²⁺ -Signal nach Zugabe von 1 μM Capsaicin (CP). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca ²⁺ ermittelt.

Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca ²⁺ -Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet.

Es werden Dreifach-Bestimmungen (n=3) durchgeführt und diese in mindestens 3 unabhängigen Experimenten wiederholt (N=4).

II. Funktionelle Untersuchungen am Vanilloid Rezeptor (VR1)

Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf Vanilloid Rezeptor (VR1 ) kann auch mit dem folgenden Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca ²⁺ -Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca ²⁺ - sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.

Methode:

Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 -Zellen, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Großbritannien) werden stabil mit dem VR1-Gen transfiziert. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) in einer Dichte von 25.000 Zellen/Loch ausplattiert. Über Nacht werden

die Zellen bei 37 ⁰ C und 5 % CO ₂ in einem Kulturmedium (Nutrient Mixture Ham's F12, 10 Vol-% FCS (Fetal calf serum), 18 μg/ml L-Prolin) inkubiert. Am folgenden Tag werden die Zellen mit Fluo-4 (Fluo-4 2 μM, Pluronic F127 0,01 Vol-%, Molecular Probes in HBSS (Hank's buffered saline Solution), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 Minuten bei 37 ⁰ C inkubiert. Anschließend werden die Platten 3 mal mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca ^2+' -Messung im FLIPR eingesetzt. Die Ca ²⁺ - abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe der zu untersuchenden Substanzen gemessen (Wellenlänge λ _ex =488 nm, λ _em ⁼ 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.

FLIPR-Assay:

Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Substanzen (10μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca ²⁺ -Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen (% Aktivierung bezogen auf das Ca ^2+" -Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca ²⁺ ermittelt.

Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führten zu einer Unterdrückung des Ca ²⁺ -Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsazepin berechnet.

III. Formalin-Test an der Maus

Die Untersuchung zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im Formalin-Test an männlichen Mäusen (NMRI, 20 bis 30 g Körpergewicht, Iffa, Credo, Belgien) durchgeführt.

Im Formalin-Test werden gemäß D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174 die erste (frühe) Phase (0 bis 15 Minuten nach der Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 bis 60 Minuten nach der Formalin-Injektion) unterschieden. Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für

Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259- 285). Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der zweiten Phase des Formalin- Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen auf chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.

In Abhängigkeit von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Applikationszeitpunkt der erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Formalin- Injektion gewählt. Die intravenöse Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht der Testsubstanzen erfolgt 5 Minuten vor der Formalin-Injektion. Diese erfolgt durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (20 μL, 1 %-ige wäßrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote, so dass bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert wird, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betreffenden Pfote äußert.

Anschließend wird für einen Untersuchungszeitraum von drei Minuten in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests (21 bis 24 Minuten nach der Formalin-Injektion) das nociceptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfasst. Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgt durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere in dem Untersuchungszeitraum ein Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigen.

Der Vergleich erfolgt jeweils mit Kontrolltieren, die anstelle der erfindungsgemäßen Verbindungen Vehikel (0.9%-ige wäßrige Natriumchlorid-Lösung) vor Formalinapplikation erhalten. Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wird die Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung gegen die entsprechende Kontrolle in Prozent ermittelt.

Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinociceptiv wirksam sind, werden die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere, d. h. Lecken und Beißen, reduziert bzw. aufgehoben.

IV. Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit im Writhing-Test

Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus, modifiziert nach I.C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125. 237-240 durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Verbindungsdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der zu untersuchenden Verbindungen 0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen, Deutschland; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 Gew.-% Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 ^° C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhalten hatten. Alle Verbindungen wurden in der Standarddosierung von 10 mg/kg getestet.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Beispiele:

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, Solvias(Base, Schweiz für SF ₅ -haltige Reagenzien) AG,

TCI etc.) bezogen oder nach den für den Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.

Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.040 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt. Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt. Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben. Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und NMR.

Synthese von Beispielverbindung 1 :

N-{4-[3-(4-pentafluorsulfanyl-benzyl)-thioureidomethyl]-2 -fluor-phenyl}- methansulfonamid

1. Synthese von N-(4-Cyano-2-fluo-phenyl)-methansulfonamid

Eine Suspension aus N-(2-Fluoro-4-iodo-phenyl)-methansulfonamid (2.57 g, 8.15 mmol), Zink(ll)cyanid (570 mg, 4.89 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (470 mg, 0.41 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde 8 h bei 80 ⁰ C und 40 h bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (15 ml) versetzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Rückstände an Dimethylformamid wurden durch

Kodestillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde zur Kristallisation stehen gelassen. Es wurde das gewünschte Produkt als ein weißer Feststoff (1.15 g) erhalten.

2. Synthese von N-(4-Aminomethyl-2-fluor-phenyl)-methansulfonamid

In eine Hydrieranlage wurden der Katalysator (0.151 g Raney Nickel), N-(4-Cyano-2- fluo-phenyl)-methansulfonamid (1.15 g) und Methanol (25 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 2 bar Wasserstoffdruck über Nacht gerührt. Es wurden 0.26 ml Wasserstoff aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde über Filtererde abgesaugt und der Filterkuchen mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand getrocknet. Es wurde das gewünschte Produkt als Feststoff (476 mg) erhalten.

3. Synthese von N-{4-[3-(4-pentafluorsulfanyl-benzyl)-thioureidomethyl]-2-fl uor- phenyl}-methansulfonamid

N-(4-Aminomethyl-2-fluor-phenyl)-methansulfonamid (237 mg, 1.09 mmol) wurde in Dimethylformamid (1 ml) gelöst und mit Triethylamin (132 mg, 1.30 mmol) und 4- (Pentafluorsulfanyl)benzylisothiocyanat (300 mg, 1.09 mmol) gelöst in Dimethylformamid (1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in wenig Methanol gelöst. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 1 :5) wurde das Produkt als Feststoff (305 mg, 57 % der Theorie) erhalten.

Synthese von Beispielverbindung 2:

4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-(4-pent afluorsulfanyl-phenyl)- amid

1. Synthese von 1-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin

Piperazin (15 g, 174 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (309 g) gelöst und mit 2,3- Dichlorpyridin (23.4 g, 158 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 h bei 110 ⁰ C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde portionsweise mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lösung (insgesamt 250 ml) versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt. Das Filtrat wurde mehrfach mit Ethylacetat (jeweils 150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde bei 2,1 ^"1 mbar destilliert. Das Produkt wurde bei 95 ⁰ C Kopftemperatur und 155 ⁰ C Sumpftemperatur erhalten. Ausbeute: 9.6 g (28 % der Theorie)

2. Synthese von 4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-(4- pentafluorsulfanyl-phenyl)-amid

1-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin (403 mg, 2.04 mmol) wurde in Dimethylformamid (1 ml) gelöst und mit Triethylamin (247 mg, 2.48 mmol) und 4-(Pentafluorsulfanyl)- phenylisocyanat (500 mg, 2.039 mmol) gelöst in Dimethylformamid (1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in wenig Methanol gelöst. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 1 :1 ) wurde das Produkt als Feststoff (684 mg, 75 % der Theorie) erhalten.

Synthese von Beispielverbindung 3:

4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-thiocarbonsäure-(4- pentafluorsulfanyl- phenyl)-amid

1-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin (226 mg, 1 ,14 mmol) wurde in Dimethylformamid (1 ml) gelöst und mit Triethylamin (140 mg, 1.38 mmol) und 4-(Pentafluorsulfanyl)- phenylisothiocyanat (300 mg, 1.14mmol) gelöst in Dimethylformamid (1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in wenig Methanol gelöst. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 1 :1) wurde das Produkt als Feststoff (315 mg, 60 % der Theorie) erhalten.

Die folgenden Beispielverbindungen 9, 10, 18, 19, 20, 21 und 22 wurden analog zu den Beispielverbindungen 1 bis 3 hergestellt. Die benötigten Ausgangsstoffe sind dem Fachmann bekannt.

18 1-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-3-isochinolin-5-yl-hamstoff

19 1-[2-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-ethyl]-3-isochinolin-5-yl -harnstoff

20 1-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-3-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahy dro- naphthalen-1 -yl)-harnstoff

21 1-[2-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-ethyl]-3-chinolin-5-yl-ha rnstoff

22 1-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-3-(1-isochinolin-5-yl-pyrrol idin-3-yl)- harnstoff

23 5-Pentafluorsulfanyl-2-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-benzooxazol

24 N-{4-[3-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-ureidomethyl]-2-fluor- phenyl}- methansulfonamid

Pharmakologische Daten

Die Affinität der erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen zum Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptor) wurde wie vorstehend beschrieben bestimmt.