La invención se refiere al tratamiento profiláctico o terapéutico de tumores de Ia piel en estadios iniciales. Más particularmente, Ia invención se refiere al uso de un péptido inhibidor del TGF-β1 para el tratamiento profiláctico o terapéutico de tumores de Ia piel en estadios iniciales, preferentemente mediante su aplicación tópica.

ESTADO DE LA TÉCN ICA ANTERIOR

El cáncer de piel es un crecimiento maligno de determinados tipos celulares de Ia piel que puede tener muchas causas, siendo Ia inducción por radiación solar una de las más conocidas. El cáncer de piel generalmente se desarrolla en Ia epidermis, Ia capa más externa de Ia piel, pudiendo también localizarse en dermis. Los tipos más comunes de cáncer de piel son el carcinoma de células básales (CCB), el carcinoma de células escamosas (CCE) y el melanoma. El carcinoma de células básales tiende a ser de crecimiento lento y raramente se propaga. El carcinoma de células escamosas suele ser más agresivo que el cáncer de células básales, siendo más probable que se extienda a otras partes del cuerpo. El tipo de cáncer de piel más peligroso es el melanoma, especialmente el melanoma maligno, que puede ser fatal si no se trata de forma temprana. El cáncer de piel es uno de los cánceres de crecimiento más rápido y supera en número al cáncer de pulmón, de mama, colorectal y de próstata.

El factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1 ) es una citoquina multifuncional que regula una variedad de procesos celulares, tales como Ia proliferación celular, Ia diferenciación, Ia apoptosis, Ia remodelación de tejidos y Ia angiogénesis.

Diferentes modelos experimentales con ratones genéticamente modificados (W. Cui et al., "TGFbetai inhibits the formation of benign skin tumors, but enhances progression to invasive spindle carcinomas in transgenic mice", CeII 1996, vol. 86, pp.531 -542), complementados por estudios in vitro en keratinocitos cultivados (G. Portella et al., "Transforming growth factor beta is essential for spindle cell conversión of mouse skin carcinoma in vivo: implications for tumor invasión", CeII. Growth. Differ. 1998, vol. 9, pp. 393- 404), sugieren que el TGF-β1 tiene una doble función en Ia carcinogénesis de Ia piel, actuando como un supresor de Ia formación de tumores benignos en los primeros estadios del desarrollo tumoral y como un estimulador de Ia progresión maligna en las últimas etapas de Ia carcinogénesis, promoviendo Ia invasión y Ia metástasis (RJ. Akhurst et al., "Genetic events and the role of TGF beta in epithelial tumour progression", J. Pathol. 1999, vol. 187, pp.82- 90). Por tanto, es de esperar que Ia inhibición de dicho factor en las últimas etapas de Ia carcinogénesis tenga un efecto supresor sobre Ia progresión maligna, mientras que su inhibición en los estadios iniciales del desarrollo tumoral debería tener un efecto estimulador en Ia formación de tumores benignos y en su progresión a carcinoma maligno.

En el documento WO 00/31135 se describe por primera vez el péptido P144 (cuya DCI es disitertida, SEQ ID NO: 1 ). También se describe que dicho péptido es útil para el tratamiento de enfermedades hepáticas, más concretamente para el tratamiento de Ia fibrosis hepática.

El documento WO07048857 describe el uso de Ia disitertida como agente modulador de Ia respuesta inmune y para el tratamiento del cáncer. El uso de disitertida para el tratamiento del cáncer está de acorde con los estudios mencionados anteriormente que sugieren el efecto estimulador del factor sobre Ia progresión maligna en las últimas etapas de Ia carcionogénesis.

Sin embargo, en Ia actualidad sigue existiendo una necesidad de alternativas terapéuticas de aplicación tópica para el tratamiento profiláctico o terapéutico de tumores de Ia piel en estadios iniciales, para evitar así Ia progresión a carcinoma, que sean efectivas y bien toleradas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Sorprendentemente, se ha encontrado que determinados péptidos inhibidores del TGF-β1 inhiben por una parte Ia formación de tumores de Ia piel en estadios iniciales y, por otra, su posterior progresión a carcinoma. Particularmente, se ha encontrado que Ia disitertida inhibe Ia formación de papilomas y retarda su progresión a carcinoma en ratones. Aunque se conoce que Ia disitertida podría ser útil para el tratamiento del cáncer en estadios avanzados, en el estado de Ia técnica no se menciona o sugiere nada relacionado con el uso de Ia disitertida para el tratamiento de tumores de Ia piel en estadios iniciales.

Así, un aspecto de Ia invención se refiere a un péptido inhibidor del TGF-β1 para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de Ia piel en estadios iniciales, donde el péptido es disitertida o un derivado de Ia misma.

Otro aspecto de Ia invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del péptido definido anteriormente, junto con al menos un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de Ia piel en estadios iniciales.

Finalmente, otro aspecto de Ia invención se refiere al uso del péptido definido anteriormente para Ia fabricación de un medicamento para el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de Ia piel en estadios iniciales en un mamífero, incluyendo un humano.

Este último aspecto de Ia invención se relaciona con un método para prevenir o tratar en un mamífero, incluido un humano, un tumor de Ia piel en un estadio inicial, en particular un papiloma o Ia queratosis actínica, donde el método comprende aplicar en Ia piel del mamífero una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del péptido definido anteriormente, junto con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida el mamífero presenta un tumor de Ia piel en un estadio inicial y el método comprende aplicar Ia composición en Ia piel del mamífero para tratar el tumor y evitar su progresión a carcinoma. En otra realización preferida el mamífero no presenta un tumor de Ia piel y el método comprende aplicar Ia composición en Ia piel del mamífero para prevenir el tumor.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Tal como se deriva de los ejemplos, Ia aplicación tópica de un péptido según Ia invención sobre Ia piel de ratones utilizados como modelo animal protege del desarrollo tanto de papilomas benignos como de CCEs inducidos por DMBA/TPA. Por tanto, dichos resultados demuestran que los péptidos de Ia presente invención son útiles en el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de Ia piel en estadios iniciales, tales como los papilomas o Ia queratosis actínica. Los péptidos de Ia invención son preferiblemente aplicables en Ia piel de un humano, aunque si se desea pueden aplicarse asimismo en Ia piel de mamíferos en general.

Entre los péptidos inhibidores de TGF-β1 de Ia presente invención se incluye Ia secuencia SEQ ID NO: 1 (disitertida) o un derivado de Ia misma. La disitertida (DCI del péptido P144) se describe por primera vez en el documento WO 00/31135. Tal como se describe en dicho documento, Ia disitertida comprende los aminoácidos 730-743 del receptor de tipo III del TGF-β1 (número de acceso Q03167, SwissProt).

El término "tumor en estadio inicial" se refiere a tumores confinados en el lugar de desarrollo que no han invadido tejidos circundantes, o a aquellos que han invadido pero en los que Ia zona de Ia invasión está confinada a un área localizada. Esta definición es aplicable a Ia gran mayoría de cánceres, incluido el cáncer de piel. La queratosis actínica o solar se considera el estadio más inicial para el desarrollo del cáncer de piel. Más concretamente, Ia queratosis actínica se considera un precáncer y es el principal precursor del CCE. Los papilomas de Ia piel se consideran otro tipo de tumor en estadio inicial, constituyendo tumores benignos no cancerosos.

El término "derivado de disitertida" incluye fragmentos, análogos y homólogos mamíferos de Ia secuencia SEQ ID NO: 1 , siempre y cuando mantengan su capacidad de inhibir Ia actividad biológica del TGF-β1. La capacidad de los péptidos de Ia invención de inhibir Ia actividad biológica del TGF-β1 se puede evaluar y, si se desea, cuantificar, mediante el ensayo de inhibición del crecimiento de Ia línea celular Mv-1 -Lu, una línea celular derivada de epitelio pulmonar de visón cuya proliferación es inhibida por el TGF-β1 , tal como se describe en WO 00/31135.

El término "fragmento" significa cualquier secuencia de aminoácidos más corta en al menos un aminoácido que Ia secuencia de origen SEQ ID NO: 1 y que comprende una longitud de aminoácidos consecutivos, preferentemente de al menos 6 residuos, de Ia secuencia de origen.

El término "análogo" incluye péptidos en los que uno o más aminoácidos de Ia SEQ ID NO: 1 han sido reemplazados por un aminoácido diferente. Son preferidas las substituciones conservativas de aminoácidos. Las sustituciones conservativas son aquellas donde un residuo de aminoácido se sustituye por otro residuo biológicamente similar. Ejemplos de sustituciones conservativas incluyen Ia sustitución de un residuo hidrofóbico tal como isoleucina, valina, leucina o metionina por otro, o Ia sustitución de un residuo polar por otro tal como entre arginina y lisina, entre glutámico y aspártico o entre glutamina y asparragina. Las sustituciones conservativas también incluyen el uso de un aminoácido sustituido en lugar de un aminoácido no sustituido, siempre que se mantengan Ia capacidad del péptido de inhibir Ia actividad biológica del TGF-β1. También se incluyen como análogos, péptidos que presentan inserciones o deleciones de uno o más aminoácidos en Ia SEQ ID NO: 1. Estas modificaciones (sustituciones, deleciones o inserciones) pueden representarse en un grado de homología de un péptido determinado respecto a Ia SEQ ID NO: 1. Por tanto, entre los péptidos inhibidores de TGF-β1 de Ia presente invención también se incluyen péptidos que presenten al menos un 75% de homología con Ia secuencia de aminoácidos de Ia disitertida, preferentemente, al menos un 85% de homología y, más preferentemente, al menos un 90% de homología con dicho péptido, siempre y cuando se mantenga Ia capacidad de inhibir Ia actividad biológica del TGF-β1. Además, los péptidos de Ia invención pueden presentar modificaciones químicas en los aminoácidos. También se incluyen como análogos, péptidos de fusión híbridos o dímeros que comprendan Ia secuencia SEQ ID NO: 1 o sus fragmentos.

El término "homólogo de mamífero" incluye péptidos con Ia misma función biológica de especies diferentes a Ia humana. Así, un péptido homólogo de mamífero de Ia disitertida es el péptido P54, con secuencia SEQ ID NO: 2, que comprende los aminoácidos 731 -742 del receptor tipo III de rata del TGF-β1 (número de acceso P26342, SwissProt). De acuerdo con el documento WO 00/31135 Ia disitertida es equivalente al péptido P54. La capacidad tanto para Ia disitertida como para el péptido P54 para actuar como inhibidores del TGF-β1 ha sido demostrada previamente, tal como se describe en el documento WO 00/31135.

En una realización preferida, el péptido para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de Ia piel en estadios iniciales es disitertida (SEQ ID NO: 1 ).

Preferentemente, el péptido de Ia presente invención es útil como inhibidor de Ia generación de papilomas de Ia piel y de su progresión a carcinoma. Más preferentemente aún, el péptido de Ia presente invención es útil para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de Ia queratosis actínica.

Los péptidos de Ia invención pueden obtenerse por métodos convencionales, por ejemplo, mediante técnicas de síntesis química sobre fase sólida y purificarse mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), por ejemplo, tal como tal como se describe en WO 00/31135. Si se desea, se pueden analizar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante secuenciación y espectrometría de masas, análisis de aminoácidos, resonancia magnética nuclear, etc. Alternativamente, los péptidos de Ia invención pueden obtenerse mediante Ia tecnología del ADN recombinante.

Dentro del alcance de esta invención se encuentran las sales farmacéuticamente aceptables del péptido de Ia invención. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye las sales habitualmente utilizadas para formar sales metálicas o sales de adición de ácidos. La naturaleza de Ia sal no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables del péptido de Ia invención pueden obtenerse a partir de ácidos o bases, orgánicos o inorgánicos. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales bien conocidos por los técnicos en Ia materia.

La administración del péptido puede llevarse a cabo mediante cualquier vía de administración. Preferentemente, Ia administración del péptido de Ia invención se realiza por vía tópica.

Por tanto, en otro aspecto, Ia invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del péptido de Ia invención junto con al menos un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de Ia piel en estadios iniciales. La composición farmacéutica de Ia presente invención puede contener uno o más péptidos de Ia invención, opcionalmente, junto con uno o más compuestos inhibidores del TGF-β1 alternativos. Dicha composición farmacéutica es útil para su administración en el cuerpo de un mamímero, preferentemente en el cuerpo humano. Preferentemente, Ia composición farmacéutica de Ia presente invención es una composición tópica, y puede presentarse, por ejemplo, en forma de loción, pomada, gel, crema, parche o spray.

La cantidad de péptido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que puede estar presente en Ia composición farmacéutica de Ia presente invención puede variar dentro de un amplio intervalo. La dosificación para el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de Ia piel en estadios iniciales con los péptidos y/o composiciones farmacéuticas de Ia invención dependerá de numerosos factores, incluyendo Ia edad, estado del paciente, Ia severidad de Ia enfermedad o alteración patológica, Ia ruta y frecuencia de administración y del péptido de Ia invención a administrar.

El uso de los péptidos de Ia invención en Ia elaboración de dicha composición farmacéutica constituye un aspecto adicional de esta invención.

En una realización preferida, Ia invención se relaciona con el uso de un péptido de Ia invención para Ia fabricación de un medicamento para inhibir Ia generación de papilomas y su progresión a carcinoma. En otra realización preferida, Ia invención se relaciona con el uso de un péptido de Ia invención para Ia fabricación de un medicamento para el tratamiento preventivo o terapéutico de Ia queratosis actínica.

A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos.

Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Fig. 1 representa imágenes de Ia piel dorsal de ratones tratados representativos de grupos diferentes, según se describen en los ejemplos.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de Ia presente invención.

EJEMPLO 1. Preparación de una formulación tópica Se preparó una formulación tópica vehículo y otra que contenía disitertida (300 μg/g). La formulación vehículo se preparó mezclando los siguientes componentes: un 10% de dimeticona, un 43,5 % de parafina líquida, un 0,02% de metilparabeno, un 0,01 % de propilparabeno, un 0,5% de cetrimida y un 1 ,5% de alcohol cetoestearílico. Esta mezcla se calentó a 50-60 ⁰ C y se emulsionó con agua purificada hasta el 100% (también a 50-60 ⁰ C). La formulación de disitertida se preparó de Ia misma manera, salvo porque el agua se sustituyó por una mezcla de agua más un 0,03% de disitertida previamente disuelta en 0,2 mi de dimetilsulfóxido (0,22% p/p).

EJEMPLO 2. Efecto de Ia disitertida sobre Ia formación de papilomas y sobre el desarrollo y progresión de papilomas va establecidos

MATERIALES Y MÉTODOS

Animales

Se utilizaron ratones albino suizo hembras (de 4-6 semanas de edad) adquiridos a Harían S. L. (Barcelona, España). Antes de ser tratados, los animales se sometieron a un período de adaptación de 1 -2 semanas bajo condiciones de temperatura y humedad convencionales. Se les proporcionó agua estéril y una dieta estándar ad libitum. Todos los experimentos animales fueron aprobados y realizados según las guías institucionales para el cuidado y uso de animales para experimentación.

Carcinogénesis química

Se utilizó el protocolo de carcinogénesis de Ia piel química en dos etapas en ratón. La piel de ratón es un tejido epitelial con ciertas ventajas como modelo experimental para estudiar los cambios asociados al desarrollo neoplásico. Dicho protocolo supone el tratamiento de ratones con una única dosis de un iniciador carcinógeno, concretamente 7,12-dimetilbenz(a)antraceno (DMBA), seguido de repetidas aplicaciones del promotor tumoral 12-O-tetradecanoil forbol-13-acetato (TPA). Este tratamiento da lugar a Ia aparición de tumores benignos (papilomas). La mayoría de los papilomas benignos desaparecen o regresan, pero una pequeña fracción de Io smismos (5-10%) progresan a carcinomas de células escamosas (CCE) malignos, que atraviesan Ia membrana basal e invaden progresivamente Ia dermis subyacente, el tejido subcutáneo y el músculo.

Los tumores se indujeron sobre Ia piel dorsal afeitada de ratones de 6-8 semanas de edad mediante una única aplicación tópica de DMBA (32 μg en 200 μl de acetona) seguida del tratamiento dos veces por semana con 12,5 μg de TPA en 200 μl de acetona (10 ⁴ M) durante 12 semanas. Grupos de ratones se trataron adicionalmente con una formulación tópica en forma de crema que contenía o no disitertida, tal como se especifica a continuación. Cada semana se registró el número de tumores de un diámetro superior a 2 mm en cada ratón. Al final del experimento los animales fueron anestesiados y sacrificados (32 semanas después de Ia iniciación con DMBA), y los tumores se fijaron en formaldehído al 10% y se embebieron en parafina para Ia realización de los estudios histológicos.

Diseño experimental para los tratamientos con disitertida

Con el fin de evaluar un potencial efecto promotor en tumores de Ia disitertida, se sustituyó el TPA por un tratamiento con una formulación tópica en forma de crema que contenía disitertida (grupo 2, formado por 5 animales) o únicamente con vehículo (grupo 1 , compuesto de 5 ratones) durante Ia fase de promoción de Ia carcinogénesis química. De forma similar, se analizó Ia posible actividad carcinógena de Ia disitertida sobre un grupo de 5 ratones mediante aplicaciones repetidas de disitertida cada dos días durante 23 semanas. Debido a que los papilomas aparecen alrededor de las 7-8 semanas post-iniciación, los ratones iniciados con DMBA y promovidos con TPA se trataron adicionalmente con disitertida cada 2 días durante 4 y 12 semanas (grupos de 5 y 6, respectivamente, 10 animales cada uno), con el fin de evaluar si Ia disitertida podría prevenir contra Ia carcinogénesis de Ia piel. El tratamiento con disitertida se inició en Ia misma semana en Ia que los ratones se iniciaron con DMBA (semana 0) y se realizaron aplicaciones en días alternos con respecto al TPA. Como control, un grupo de ratones (grupo 4, compuesto de 5 animales) se trató únicamente con vehículo (crema control) durante 12 semanas. Finalmente, un grupo de animales con tumores (grupo 7, compuesto de 10 animales) se trató con disitertida cada 2 días durante 20 semanas desde Ia semana 12 hasta Ia semana 32 después de Ia iniciación con DMBA. Este grupo de ratones se incluyó para evaluar un posible efecto anti-tumoral del péptido. La disitertida se aplicó a una dosis de 60 μg en 200 μl de Ia formulación tópica en forma de crema, excepto para los ratones del grupo 7 en el que Ia dosis de disitertida se aumentó hasta 120 μg (en 400 μl de crema).

Resultados

Grupos de ratones se sometieron a carcinogénesis química de Ia piel mediante iniciación con una dosis única de DMBA seguida de promoción dos veces por semana con TPA durante 12 semanas. Este tratamiento dio lugar a Ia aparición de múltiples papilomas desde las 8 semanas después de Ia iniciación con DMBA. Dos grupos de animales se trataron adicionalmente cada 2 días con una crema que contenía disitertida durante 4 y 12 semanas empezando el mismo día de Ia iniciación con DMBA (grupos 5 y 6, respectivamente). En ambos casos se observó una reducción del 30-60% en Ia aparición de papilomas benignos con respecto a los ratones no tratados (grupo 3) o los ratones tratados únicamente con vehículo (grupo 4), tal como puede verse a las 10 y 14 semanas post-iniciación (Tabla 1 , Fig. 1 ). De forma interesante, el tratamiento más corto con disitertida (4 semanas) tuvo un efecto más profundo en Ia inhibición del número y el tamaño de los papilomas.

Asimismo se ensayó si Ia disitertida podía sustituir al TPA como promotor de Ia carcinogénesis. Con este objetivo, ratones iniciados con DMBA se promovieron con Ia crema que contenía disitertida o únicamente con vehículo durante 12 semanas (grupos 2 y 1 , respectivamente). Como resultado, no se indujo ningún tumor en estos grupos, exceptuando dos ratones del grupo 1 promovidos únicamente con vehículo que espontáneamente desarrollaron un tumor pequeño (< 5 mm de diámetro) cada uno a las 30 semanas postiniciación (Tabla 1 ). La disitertida tampoco mostró ningún efecto dañino en Ia piel normal después de repetidas aplicaciones cada 2 días durante más de 20 semanas (datos no mostrados). Estos resultados indican que Ia aplicación de Ia disitertida sobre Ia piel en una formulación tópica en forma de crema no inicia o promueve Ia carcinogénesis. Por el contrario, Ia aplicación tópica de Ia disitertida presentó un efecto protector frente a Ia carcinogénesis de Ia piel química.

Con el fin de analizar el efecto de Ia disitertida en el desarrollo y Ia progresión de papilomas ya establecidos, se incluyó un grupo de ratones (grupo 7) en el que Ia aplicación de Ia disitertida se inició en Ia semana 12 después de Ia iniciación con DMBA, cuando cada ratón tenía aproximadamente 7-8 papilomas de media (Tabla 1 ), y se prolongó durante 20 semanas. No se observó ninguna reducción significativa en el número o tamaño de papilomas en este grupo. De hecho, después de 14 semanas post-iniciación, el número medio de tumores de más de 2 mm de diámetro por ratón tendió a equipararse en todos los grupos (Tabla 1 ). Lo mismo ocurrió con el número medio de tumores de más de 5 mm de diámetro (Tabla 2). Sin embargo, a las 32 semanas post-iniciación, el número tanto de tumores de un diámetro superior a 2 mm como de tumores de un diámetro superior a 5 mm era, en general, más reducido en los grupos tratados con disitertida. De nuevo, Ia reducción más significativa se observó en el grupo tratado durante 4 semanas post-iniciación (Tablas 1 y 2).

Los papilomas iniciales son generalmente pequeños (ver Fig. 1 ), pero conforme crecen adoptan una estructura tipo coliflor con una base estrecha o una base ancha. Por otro lado, los CCEs son normalmente tumores endofíticos que se presentan como placas con una superficie ulcerada. En base a estas características, se examinó Ia presencia de carcinomas en cada ratón cada semana. Tal como se muestra en Ia Tabla 3, el primer carcinoma observable en los ratones de control (grupos 3 y 4) y en los ratones tratados con disitertida durante 4 semanas (grupo 5) se produjo en las semanas 17-18 post-iniciación. De forma remarcable, los ratones tratados con disitertida durante las semanas 12 a 32 (grupo 7, que tenían papilomas en el inicio del tratamiento, mostraron un retraso de unas 14 semanas en Ia primera aparición de carcinomas. Los ratones tratados con disitertida durante 12 semanas post-iniciación (grupo 6) tenían un retraso inferior de unas 6 semanas. Estos resultados demuestran que Ia aplicación de disitertida sobre Ia piel no sólo previene Ia formación de tumores sino que también pospone su conversión maligna.

Tabla 1. Efecto de Ia disitertida en el desarrollo de un tumor de Ia piel en ratón después carcinogénesis en dos etapas

Tabla 2. Evolución del tamaño del tumor en ratones sometidos a carcinogénesis con DMBA/TPA carcinogénesis y tratados o no con disitertida

Tabla 3. Aparición del primer carcinoma en ratones sometidos a carcinogénesis por DMBA/TPA y tratados o no con disitertida

El tiempo de aparición de los carcinomas se estimó mediante observación visual

Los resultados mencionados realizados en ratones muestran que Ia disitertida puede proteger contra Ia carcinogénesis de Ia piel química. La aplicación tópica de disitertida sobre Ia piel durante Ia promoción de tumores con TPA redujo Ia aparición temprana de papilomas benignos. Además, cuando Ia formulación tópica que comprendía disitertida se aplicó directamente sobre Ia superficie de los tumores, se retrasó su conversión de papilomas a carcinomas malignos. Estos resultados demuestran el efecto protector de Ia disitertida contra Ia aparición de cáncer de piel.